MabThera*

MabThera je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenom i relapsirajućom/refraktornom kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL). Dostupni su samo ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za bolesnike prethodno liječene monoklonskim antitijelima, uključujući lijek MabThera, kao i za bolesnike refraktorne na prethodno liječenje lijekom MabThera u kombinaciji s kemoterapijom.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

MabThera se treba primjenjivati pod izravnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje (vidjeti dio 4.4).

Prije svake primjene lijeka MabThera uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvaća antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se MabThera ne primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Doziranje

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u odraslih bolesnika je jedna supkutana injekcija lijeka u fiksnoj dozi od 1600 mg, neovisno o površini tijela bolesnika.

88

Prije početka primjene supkutanih injekcija lijeka MabThera, svi bolesnici uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom primiti cijelu dozu lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnici prije prijelaza na formulaciju za supkutanu primjenu nisu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti primati formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza.

Stoga je prijelaz na formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.

Važno je provjeriti tekst na pakiranju lijeka kako bi se osiguralo da bolesnik primi odgovarajuću formulaciju (formulaciju za intravensku ili supkutanu primjenu) i jačinu lijeka, u skladu s onime što je propisano.

Formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo supkutanom injekcijom. Jačina od 1600 mg namijenjena je za supkutanu primjenu isključivo kod KLL-a.

Za bolesnike s KLL-om preporučuje se profilaksa primjerenom hidracijom i primjenom lijekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline 48 sati prije početka terapije kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. U bolesnika s KLL-om koji imaju broj limfocita > 25 x 109/l preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno prije primjene lijeka MabThera kako bi se smanjila stopa i težina akutne infuzijske reakcije i/ili sindroma otpuštanja citokina.

Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji s kemoterapijom za prethodno neliječene bolesnike i bolesnike koji nisu odgovorili na liječenje ili su u relapsu iznosi 375 mg/m2 tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog ciklusa liječenja, nakon čega slijedi injekcija formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1600 mg po ciklusu primijenjena 1. dana svakog sljedećeg ciklusa (ukupno: 6 ciklusa). Kemoterapiju treba primijeniti nakon primjene lijeka MabThera.

Prilagodba doze tijekom liječenja

Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka MabThera. Kad se MabThera primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, moraju se primijeniti uobičajena smanjenja doze kemoterapijskih lijekova (vidjeti dio 4.8).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka MabThera u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (u dobi od 65 i više godina).

Način primjene

Supkutane injekcije

MabThera od 1600 mg u formulaciji za supkutanu primjenu smije se primijeniti isključivo u obliku supkutane injekcije tijekom približno 7 minuta. Hipodermička igla za injekciju smije se pričvrstiti za štrcaljku samo neposredno prije primjene kako bi se izbjeglo moguće začepljenje igle.

89

MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu injicira se supkutano u trbušnu stijenku, ali nikada na područjima gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir ili tvrda niti na područjima gdje ima madeža ili ožiljaka.

Nema dostupnih podataka o injiciranju lijeka na drugim mjestima na tijelu pa primjenu injekcija treba ograničiti na trbušnu stijenku.

Tijekom ciklusa liječenja lijekom MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu, druge lijekove za supkutanu primjenu poželjno je davati na drugim mjestima.

Ako se injekcija prekine, njezina se primjena može nastaviti na istome mjestu ili, po potrebi, na nekom drugom mjestu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, mišje proteine, hijaluronidazu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Teško imunokompromitirani bolesnici.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Informacije u dijelu 4.4 odnose se na primjenu lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u odobrenim indikacijama Liječenje ne-Hodgkinova limfoma (jačina od 1400 mg) i Liječenje kronične limfocitne leukemije (jačina od 1600 mg). Za informacije povezane s drugim indikacijama vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Primjena lijeka MabThera može biti povezana s povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Bolesnici se moraju redovito nadzirati zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ako se sumnja na PML, daljnju primjenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Liječnik treba pregledati bolesnika kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indicirano, valja razmotriti konzultaciju s neurologom.

Postoji li dvojba, treba razmotriti provođenje daljnjih pretraga, uključujući MR oslikavanje, po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora na DNA JC virusa i ponavljanje neuroloških pretraga.

Liječnik treba osobitu pozornost pokloniti simptomima koji ukazuju na PML, a koje bolesnik ne mora zamijetiti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Bolesnicima također treba savjetovati da obavijeste partnera ili njegovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

Ako se u bolesnika razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti.

Opažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovne uspostave funkcije imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PML-a i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda.

90

Reakcije na infuziju/primjenu

Primjena lijeka MabThera povezuje se s reakcijama na infuziju/primjenu, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora te anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, opisuje se u nastavku. One nisu posebno povezane s određenim putem primjene lijeka MabThera pa je njihova pojava moguća kod primjene obiju formulacija.

Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njezina stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. Kod tih su reakcija bile karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8).

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina očituje se teškom dispnejom, često popraćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz vrućicu, zimicu, tresavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim značajkama sindroma lize tumora, primjerice hiperuricemijom, hiperkalijemijom, hipokalcijemijom, hiperfosfatemijom, akutnim zatajenjem bubrega, povišenom razinom laktat dehidrogenaze (LDH), kao i s akutnim zatajenjem dišnog sustava i smrću. Akutno zatajenje dišnog sustava mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticija ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskoj snimci grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primjene prve infuzije. Bolesnici s ranijom respiratornom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod te ih treba liječiti s povećanim oprezom. U bolesnika u kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primjena infuzije (vidjeti dio 4.2) i primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti pogoršanje, takvi se bolesnici moraju pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Daljnje liječenje bolesnika nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Bolesnike s velikom zahvaćenošću tumorom ili visokim brojem (≥ 25 x 109/l) cirkulirajućih zloćudnih stanica, poput bolesnika s KLL-om, u kojih može postojati povećan rizik od osobito teškog sindroma otpuštanja citokina, treba liječiti uz izniman oprez. Te bolesnike treba vrlo pažljivo nadzirati tijekom cijeloga trajanja prve infuzije. U tih bolesnika treba razmotriti smanjenje brzine infuzije pri primjeni prve doze ili raspodjelu doziranja u dva dana tijekom prvog ciklusa, ali i bilo kojeg sljedećeg ciklusa ako je broj limfocita i dalje > 25 x 109/l.

Nakon intravenske primjene proteina bolesnicima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lijekovi za liječenje reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu u slučaju alergijske reakcije tijekom primjene lijeka MabThera. Klinička slika anafilaksije može nalikovati kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (opisan prethodno). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih uz otpuštanje citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvaćale su infarkt miokarda, fibrilaciju atrija, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

S obzirom da tijekom infuzije lijeka MabThera može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati prije davanja infuzije.

U 77% bolesnika liječenih lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu primijećene su nuspojave vezane uz primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i

91

bronhospazmom u 10% bolesnika), vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije lijeka MabThera i primjene antipiretika, antihistaminika te ponekad kisika, intravenske primjene fiziološke otopine ili bronhodilatatora te po potrebi glukokortikoida. O teškim nuspojavama vidjeti u prethodnom odlomku o sindromu otpuštanja citokina.

Reakcije na primjenu primijećene su u do 50% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Reakcije koje su se javljale unutar 24 sata nakon supkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrbež, osip i reakcije na mjestu injekcije, poput boli, oticanja i crvenila, a u načelu su bile blage ili umjerene težine (stupnja 1 ili 2) te prolazne (vidjeti dio 4.8).

Lokalne kožne reakcije bile su vrlo česte u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrbež i osip (vidjeti dio 4.8). Neke lokalne kožne reakcije pojavile su se više od

24 sata nakon supkutane primjene lijeka MabThera. Lokalne kožne reakcije zabilježene nakon primjene formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu većinom su bile blage ili umjerene težine i povukle su se bez posebnoga liječenja.

Prije početka primjene supkutanih injekcija lijeka MabThera, svi bolesnici uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom primiti cijelu dozu formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primjenu općenito je primijećen u prvom ciklusu liječenja. Započinjanje liječenja intravenskom infuzijom lijeka MabThera omogućuje bolje zbrinjavanje reakcija na primjenu lijeka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.

Ako bolesnici prije prijelaza na formulaciju za supkutanu primjenu nisu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u sljedećim ciklusima moraju nastaviti primati formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela intravenska doza. Stoga je prijelaz na formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja.

Kao i kod formulacije za intravensku primjenu, formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu treba primjenjivati u okruženju u kojem su izravno dostupni svi uređaji za oživljavanje te pod izravnim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika. Prije svake doze formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu treba uvijek primijeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Treba razmotriti i premedikaciju glukokortikoidima.

Bolesnike treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon supkutane primjene lijeka MabThera. Taj će nadzor možda biti potrebno produljiti u bolesnika s povećanim rizikom od reakcija preosjetljivosti.

Bolesnike treba uputiti da se odmah obrate liječniku koji ih liječi ako se u bilo kojem trenutku nakon primjene lijeka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosjetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.

Srčani poremećaji

U bolesnika liječenih lijekom MabThera pojavljivali su se angina pektoris, srčane aritmije poput undulacije i fibrilacije atrija, zatajenje srca i/ili infarkt miokarda. Stoga treba pomno nadzirati bolesnike koji u anamnezi imaju bolest srca i/ili kardiotoksičnu kemoterapiju.

Hematološke toksičnosti

Iako MabThera primijenjena u monoterapiji nema mijelosupresivan učinak, potreban je oprez kada se razmatra liječenje bolesnika s brojem neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita < 75 x 109/l jer je kliničko iskustvo u liječenju takvih bolesnika ograničeno. MabThera u formulaciji za intravensku primjenu primijenjena je u 21 bolesnika s autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim skupinama bolesnika s pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

92

Tijekom terapije lijekom MabThera potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tijekom terapije lijekom MabThera (vidjeti dio 4.8). MabThera se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).

Liječnici trebaju biti oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera u bolesnika s anamnezom rekurentnih ili kroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8).

U osoba koje su primale formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina je tih bolesnika bila izložena i citotoksičnoj kemoterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om ukazuju da liječenje lijekom MabThera može također pogoršati ishod primarne infekcije hepatitisom B. Sve bolesnike uvijek se mora prije početka liječenja lijekom MabThera testirati na HBV. Kao minimum trebaju biti uključeni HBsAg-status i

HBcAb-status. Oni mogu biti nadopunjeni ostalim odgovarajućim markerima, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnom hepatitis B bolešću ne smiju biti liječeni lijekom MabThera. Bolesnici s pozitivnom hepatitis B serologijom (bilo HBsAg, bilo HBcAb) moraju prije početka liječenja konzultirati liječnika specijalistu za jetrene bolesti i moraju biti praćeni i vođeni u skladu s lokalnim medicinskim standardima u smislu prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Nakon stavljanja formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu u promet prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi PML-a u bolesnika s KLL-om (vidjeti dio 4.8). Većina bolesnika primala je rituksimab u kombinaciji s kemoterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Nakon primjene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Lažno negativni nalazi seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih nalaza seroloških testova na infekcije, potrebno je uzeti u obzir druge dijagnostičke metode u bolesnika sa simptomima koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom zapadnog Nila i neuroboreliozu.

Imunizacija

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana u bolesnika s NHL-om i KLL-om pa se cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje. Bolesnici liječeni lijekom MabThera mogu primiti neživa cjepiva; međutim, stope odgovora na neživo cjepivo mogu biti smanjene. U nerandomiziranom ispitivanju, bolesnici u relapsu NHL-a niskog stupnja malignosti koji su primali monoterapiju lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu su u usporedbi sa zdravim neliječenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na cijepljenje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 69% kada se mjerilo više nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među bolestima, može se pretpostaviti da bi rezultati za bolesnike s KLL-om bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zaušnjaci, rubela i varičela) prije terapije održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera.

93

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonova sindroma, neke od njih sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost s lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti.

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lijekova s lijekom MabThera.

U bolesnika s KLL-om, čini se da istodobna primjena lijeka MabThera nije utjecala na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utječu na farmakokinetiku lijeka MabThera.

U bolesnika s titrima ljudskog antimišjeg antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) mogu nastupiti alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti prilikom primjene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitijela.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba u bolesnika s deplecijom B-stanica, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom MabThera.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prelaze posteljičnu barijeru.

Razine B-stanica u ljudske novorođenčadi nakon izloženosti majke lijeku MabThera nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolirani podaci iz ispitivanja u trudnica, no u neke dojenčadi čije su majke tijekom trudnoće bile izložene lijeku MabThera prijavljene su prolazna deplecija B-stanica i limfocitopenija. Slični su učinci primijećeni i u istraživanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog tih se razloga MabThera ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist od liječenja nadilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mlijeko ukazuju na vrlo niske koncentracije rituksimaba u mlijeku (relativna doza u dojenčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene djece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za dojenčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni idućih 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke rituksimaba niti rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lijeka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, iako farmakološka aktivnost i dosad prijavljene nuspojave ukazuju na to da MabThera ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

94

Informacije u ovom dijelu odnose se na primjenu lijeka MabThera u onkologiji.

Za informacije povezane s primjenom lijeka u indikacijama autoimunih bolesti vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog programa, sigurnosni profil formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu bio je usporediv sa sigurnosnim profilom formulacije za intravensku primjenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija. Lokalne kožne reakcije, uključujući reakcije na mjestu primjene injekcije, bile su vrlo česte u bolesnika koji su primali formulaciju lijeka MabThera za supkutanu primjenu. U ispitivanju faze 3 nazvanom SABRINA (BO22334), lokalne kožne reakcije bile su prijavljene u do 20% bolesnika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka MabThera. Najčešće lokalne kožne reakcije u skupini liječenoj formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu bile su eritem na mjestu injekcije (13%), bol na mjestu injekcije (7%) i edem na mjestu injekcije (4%). Događaji primijećeni nakon supkutane primjene bili su blage ili umjerene težine, izuzev u jednog bolesnika koji je prijavio lokalnu kožnu reakciju 3. stupnja težine (osip na mjestu injekcije) nakon prve supkutane primjene lijeka MabThera (2. ciklus). Lokalne kožne reakcije bilo kojega stupnja u skupini liječenoj supkutanom formulacijom lijeka MabThera bile su najčešće tijekom prvoga ciklusa supkutane primjene (2. ciklus), a zatim tijekom drugog ciklusa, te se incidencija kod sljedećih injekcija smanjivala. Slični događaji primijećeni su i u ispitivanju provedenom u bolesnika s KLL-om pod nazivom SAWYER (BO25341), gdje su prijavljeni u do 42% bolesnika u skupini liječenoj formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Najčešće lokalne kožne reakcije bile su eritem na mjestu injekcije (26%), bol na mjestu injekcije (16%) i oticanje na mjestu injekcije (5%). U dva su se bolesnika u ispitivanju SAWYER javile lokalne kožne reakcije stupnja 3 (eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije i oticanje na mjestu injekcije).

Nuspojave prijavljene pri uporabi formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu

Rizik od akutnih reakcija povezanih s primjenom supkutane formulacije lijeka MabThera ocijenjen je u trima kliničkim ispitivanjima: SparkThera i SABRINA (dva ispitivanja provedena u bolesnika s NHL-om) te SAWYER (ispitivanje provedeno u bolesnika s KLL-om).

U ispitivanju SABRINA, teške reakcije povezane s primjenom (≥ stupnja 3) prijavljene su u dva bolesnika (2%) nakon primjene formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu. Ti su događaji bili osip na mjestu injekcije 3. stupnja i suha usta.

U ispitivanju SparkThera nisu prijavljene teške reakcije povezane s primjenom.

U ispitivanju SAWYER (BO25341), teške reakcije povezane s primjenom (≥ stupnja 3) prijavljene su u četiri bolesnika (5%) nakon primjene supkutane formulacije lijeka MabThera. Ti su događaji bili trombocitopenija stupnja 4 te anksioznost, eritem na mjestu injekcije i urtikarija stupnja 3.

Nuspojave prijavljene kod primjene formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu

Iskustva s primjenom u ne-Hodgkinovu limfomu i kroničnoj limfocitnoj leukemiji

Ukupan sigurnosni profil lijeka MabThera u liječenju ne-Hodgkinova limfoma i KLL-a temelji se na podacima o bolesnicima koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su bolesnici liječeni lijekom MabThera u monoterapiji (početno liječenje ili terapija održavanja nakon početnog liječenja) ili u kombinaciji s kemoterapijom.

Najčešće opažene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom MabThera bile su reakcije povezane s infuzijom, koje su se u većine bolesnika pojavile pri prvoj infuziji. Incidencija simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjuje u sljedećim infuzijama te nakon osam doza lijeka MabThera iznosi manje od 1%.

95

Infekcije (pretežno bakterijske i virusne) nastupile su tijekom kliničkih ispitivanja u približno 30-55% bolesnika s NHL-om te u 30-50% bolesnika tijekom kliničkog ispitivanja bolesnika s KLL-om.

Najčešće prijavljene ili opažene ozbiljne nuspojave na lijek bile su:

• reakcije povezane s infuzijom (uključujući sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4

• infekcije, vidjeti dio 4.4

• kardiovaskularni poremećaji, vidjeti dio 4.4.

Druge prijavljene ozbiljne nuspojave na lijek uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4).

Učestalost nuspojava prijavljenih pri primjeni lijeka MabThera u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeta je u Tablici 1. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave koje su uočene samo tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i za koje nije moguće procijeniti učestalost svrstane su u kategoriju „nepoznato“, vidjeti bilješke.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 1

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s NHL-om i KLL-om koji su lijek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji s kemoterapijom

96

97

903732-3740162MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica, zimica, astenija, glavobolja bol u predjelu tumora, navale crvenila, malaksalost, sindrom prehlade, +umor, +drhtavica, +zatajenje više organa5 bol na mjestu infuzije Pretrage smanjene razine IgG-a Za svaku se nuspojavu izračun učestalosti temelji na reakcijama svih stupnjeva težine (od blagih do teških), osim za nuspojave označene znakom „+“, za koje se izračun učestalosti temelji samo na teškim reakcijama (stupanj ≥ 3 prema općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak). Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tijekom ispitivanja. 1 Uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost se temelji na R-FC režimu u relapsirajućem/refraktornom KLL-u. 2 Vidjeti i dio o infekcijama u nastavku. 3 Primijećeno tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. 4 Vidjeti i dio o hematološkim nuspojavama u nastavku. 5 Vidjeti i dio o reakcijama povezanima s infuzijom u nastavku. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom. 6 Znakovi i simptomi kranijalne neuropatije. Pojavili su se u različito vrijeme do nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja lijekom MabThera. 7 Primijećeno najčešće u bolesnika s prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom kemoterapijom i najčešće vezano uz reakcije povezane s infuzijom. 8 Obuhvaća slučajeve sa smrtnim ishodom.

Sljedeće su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja, no njihova je incidencija bila slična ili manja u skupinama koje su primale lijek MabThera u odnosu na kontrolne skupine: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija mokraćnih puteva, poremećaj osjeta, vrućica.

Znakovi i simptomi koji upućuju na reakcije povezane s infuzijom prijavljeni su u više od 50% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu, a uglavnom su primijećeni za vrijeme prve infuzije, obično tijekom prvih sat ili dva. Simptomi su najčešće obuhvaćali vrućicu, zimicu i tresavicu. Ostali simptomi obuhvaćali su navale crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, svrbež, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju te obilježja sindroma lize tumora. Teške reakcije povezane s infuzijom (npr. bronhospazam i hipotenzija) pojavile su se u najviše 12% slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, fibrilacija atrija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih bolesti, npr. angine pektoris i kongestivnog zatajenja srca, ili teški srčani poremećaji (zatajenje srca, infarkt miokarda, fibrilacija atrija), plućni edem, višeorgansko zatajenje, sindrom lize tumora, sindrom otpuštanja citokina, zatajenje bubrega i zatajenje dišnog sustava prijavljeni su s manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidencija pojave simptoma povezanih s infuzijom znatno se smanjila u narednim intravenskim infuzijama te je do osmog ciklusa terapije koja je sadržavala lijek MabThera iznosila < 1%.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

MabThera uzrokuje depleciju B-stanica u oko 70-80% bolesnika, ali se povezuje sa smanjenom razinom serumskih imunoglobulina samo kod malog broja bolesnika.

Lokalizirane infekcije kandidom te herpes zoster u randomiziranim su ispitivanjima prijavljeni s većom incidencijom u skupinama koje su primale lijek MabThera. Teške infekcije prijavljene su u oko 4% bolesnika liječenih monoterapijom lijeka MabThera. Tijekom terapije održavanja lijekom MabThera u trajanju do 2 godine primijećena je veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije stupnja 3 i 4, u usporedbi s opservacijskom skupinom. Nije zabilježena kumulativna toksičnost u smislu infekcija prijavljenih tijekom dvogodišnje terapije. Nadalje, tijekom liječenja lijekom MabThera prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novima, reaktivaciji

98

ili egzacerbaciji postojećih infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina je bolesnika primala lijek MabThera u kombinaciji s kemoterapijom ili u sklopu presađivanja hematopoetskih matičnih stanica. Primjeri takvih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije izazvane herpes virusima (citomegalovirus, varičela zoster virus i herpes simpleks virus), JC virusom (PML), enterovirusom (meningoencefalitis) te virusom hepatitisa C (vidjeti dio 4.4.). Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, većina njih u bolesnika koji su primali lijek MabThera u kombinaciji s citotoksičnom kemoterapijom. U bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om incidencija hepatitis B infekcije stupnja 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) iznosila je 2% kod primjene R-FC terapije u odnosu na 0% kod primjene FC terapije. Progresija Kaposijeva sarkoma primijećena je u bolesnika izloženih lijeku MabThera koji su imali Kaposijev sarkom prije početka liječenja. Ovi su se slučajevi pojavili kod liječenja u neodobrenim indikacijama, a većina je bolesnika bila HIV pozitivna.

Hematološke nuspojave

U kliničkim ispitivanjima primjene lijeka MabThera u monoterapiji kroz 4 tjedna hematološki poremećaji su se pojavili u manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija (stupanj 3/4) prijavljena je u 4,2%, anemija u 1,1%, a trombocitopenija u 1,7% bolesnika. Tijekom terapije održavanja lijekom MabThera u trajanju do najviše 2 godine leukopenija (5% naspram 2%, stupanj 3/4) i neutropenija (10% naspram 4%, stupanj 3/4) su prijavljene učestalije nego u opservacijskoj skupini. Incidencija trombocitopenije bila je niska (< 1%, stupanj 3/4) i nije se razlikovala između dviju skupina. Za vrijeme liječenja u ispitivanjima lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom obično su s većom učestalošću u usporedbi s primjenom samo kemoterapije prijavljene: leukopenija stupnja 3/4 (R-CHOP 88% naspram CHOP 79%; R-FC 23% naspram

FC 12%), neutropenija stupnja 3/4 (R-CVP 24% naspram CVP 14%; R-CHOP 97% naspram CHOP 88%; R-FC 30% naspram FC 19% kod prethodno neliječenog KLL-a), pancitopenija stupnja 3/4

(R-FC 3% naspram FC 1% kod prethodno neliječenog KLL-a). Međutim, veća incidencija neutropenije u bolesnika liječenih lijekom MabThera i kemoterapijom nije bila povezana s većom incidencijom infekcija i infestacija u usporedbi s bolesnicima liječenima samo kemoterapijom. Ispitivanjima lijeka Mabthera u formulaciji za intravensku primjenu kod prethodno neliječenog i relapsirajućeg/refraktornog KLL-a utvrdilo se da je u do 25% bolesnika koji su primali R-FC neutropenija bila produljena (definirano kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1 x 109/l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definirano kao broj neutrofila niži od 1 x 109/l nakon više od 42 dana od posljednje doze u bolesnika koji ranije nisu imali produljenu neutropeniju ili u onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja lijekom MabThera u kombinaciji s FC-om. Nije prijavljena različita incidencija anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odgođene neutropenije koja se pojavila nakon više od četiri tjedna od posljednje infuzije lijeka MabThera. U ispitivanju prve linije liječenja KLL-a, bolesnici u stadiju C bolesti prema Binetovoj klasifikaciji koji su primali R-FC imali su više nuspojava u usporedbi s onima koji su primali FC (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U ispitivanju kod relapsirajućeg/refraktornog KLL-a trombocitopenija stupnja 3/4 prijavljena je u 11% bolesnika u skupini koja je primala R-FC u usporedbi s 9% bolesnika u skupini koja je primala FC.

U ispitivanjima primjene lijeka MabThera u bolesnika s Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja serumske razine IgM-a nakon početka liječenja, što može biti povezano s hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje razine IgM-a obično se vratilo barem na početnu razinu u roku od 4 mjeseca.

Kardiovaskularne nuspojave

Kardiovaskularne reakcije tijekom kliničkih ispitivanja monoterapije lijekom MabThera prijavljene su u 18,8% bolesnika, pri čemu su najčešće reakcije bile hipotenzija i hipertenzija. Prijavljeni su i slučajevi aritmije stupnja 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) te angine pektoris za vrijeme infuzije. Tijekom terapije održavanja incidencija srčanih poremećaja stupnja 3/4 bila je slična u bolesnika liječenih lijekom MabThera i onih u opservacijskoj skupini. Srčani događaji su prijavljeni kao ozbiljne nuspojave (uključujući fibrilaciju atrija, infarkt miokarda, zatajenje lijeve klijetke i ishemiju miokarda) u 3% bolesnika liječenih lijekom MabThera u usporedbi s < 1% bolesnika u opservacijskoj skupini. U ispitivanjima primjene lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom incidencija pojave srčanih aritmija stupnja 3 i 4, uglavnom supraventrikularnih aritmija

99

kao što su tahikardija i undulacija/fibrilacija atrija, bila je veća u skupini liječenoj kombinacijom

R-CHOP (14 bolesnika, 6,9%) u usporedbi sa skupinom koja je primala CHOP (3 bolesnika, 1,5%). Sve su se te aritmije pojavile vezano uz infuziju lijeka MabThera ili su bile povezane s predisponirajućim stanjima kao što su vrućica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeća bolest dišnog i kardiovaskularnog sustava. Nisu zamijećene razlike između skupina koje su primale R-CHOP odnosno CHOP s obzirom na incidenciju drugih srčanih poremećaja stupnja 3 i 4, uključujući zatajenje srca, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. Kod KLL-a je ukupna incidencija srčanih poremećaja stupnja 3 ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4% R-FC, 3% FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (4% R-FC, 4% FC).

Dišni sustav

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tijekom razdoblja liječenja (razdoblje uvodnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tijekom najviše osam ciklusa) četvero bolesnika (2%) iz R-CHOP skupine, svi s kardiovaskularnim faktorima rizika, doživjelo je cerebrovaskularnu tromboemboliju tijekom prvog ciklusa liječenja. Nije bilo razlika u učestalosti drugih tromboembolijskih događaja među liječenim skupinama. Nasuprot tome, u CHOP skupini su tri bolesnika (1,5%) doživjela cerebrovaskularne događaje, i to u razdoblju praćenja nakon liječenja. Kod KLL-a je ukupna incidencija poremećaja živčanog sustava stupnja 3

ili 4 bila niska i u ispitivanju prve linije liječenja (4% R-FC, 4% FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (3% R-FC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvaćali su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napadaje i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest bolesnika, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili kemoterapiju.

Probavni poremećaji

U bolesnika koji su primali lijek MabThera za liječenje ne-Hodgkinova limfoma (NHL) zabilježene su gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini tih slučajeva MabThera je primijenjena u kombinaciji s kemoterapijom.

Razine IgG-a

U kliničkom ispitivanju terapije održavanja lijekom MabThera u relapsirajućem/refraktornom folikularnom limfomu, medijan vrijednosti IgG-a nakon početne terapije bio je ispod donje granice normalnih vrijednosti (< 7 g/l) i u opservacijskoj skupini i u skupini koja je primala lijek MabThera. U opservacijskoj se skupini medijan vrijednosti IgG-a potom povisio iznad donje granice normalnih vrijednosti, dok je u skupini koja je primala lijek MabThera ostao nepromijenjen. Udio bolesnika s razinom IgG-a ispod donje granice normalnih vrijednosti bio je oko 60% u skupini koja je primala lijek MabThera tijekom cjelokupnog dvogodišnjeg razdoblja liječenja, dok se u opservacijskoj skupini smanjio (36% nakon 2 godine).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo su rijetko prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Podskupine bolesnika – monoterapija lijekom MabThera Starije osobe (65 i više godina):

Incidencija nuspojava svih stupnjeva i nuspojava na lijek stupnja 3/4 bila je slična u starijih bolesnika i mlađih bolesnika (ispod 65 godina).

Prošireni tumori:

U bolesnika s proširenim tumorima incidencija nuspojava stupnja 3/4 bila je veća nego u bolesnika

100

bez proširenih tumora (25,6% naspram 15,4%). Incidencija nuspojava na lijek bilo kojeg stupnja bila je slična u tim dvjema skupinama.

Ponovno liječenje:

Postotak bolesnika koji su prijavili nuspojave na lijek nakon ponovnog liječenja dodatnim ciklusima lijeka MabThera bio je sličan postotku bolesnika koji su prijavili nuspojave nakon početnog liječenja (nuspojave na lijek svih stupnjeva i nuspojave stupnja 3/4).

Podskupine bolesnika – liječenje lijekom MabThera u kombinaciji Starije osobe (65 i više godina)

Incidencija hematoloških i limfatičkih nuspojava stupnja 3/4 bila je veća u starijih bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima (ispod 65 godina) s prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim KLL-om.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322590900684482610Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Iz kliničkih ispitivanja u ljudi dostupno je ograničeno iskustvo s primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera. Najviša do sada ispitivana intravenska doza lijeka MabThera u ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze u bolesnika s KLL-om. Nisu uočeni dodatni sigurnosni signali.

U bolesnika u kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.

U ispitivanju SABRINA (BO22334), u kojem se ispitivala formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu kod NHL-a, u tri je bolesnika intravenskim putem slučajno primijenjena formulacija za supkutanu primjenu u dozi koja je sadržavala najviše 2780 mg rituksimaba, ali nisu zabilježeni štetni učinci.

Bolesnike u kojih dođe do predoziranja ili medikacijske pogreške kod primjene lijeka MabThera treba pažljivo nadzirati.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljena nijedna nuspojava. Dvije prijavljene nuspojave odnosile su se na simptome nalik gripi pri dozi od 1,8 g rituksimaba te na zatajenje dišnog sustava sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka; ATK oznaka: L01FA01

Formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i apsorpcije istodobno primijenjenih lijekova kada se oni primjenjuju supkutano.

101

Mehanizam djelovanja

Rituksimab se veže isključivo za transmembranski antigen CD20, neglikozilirani fosfoprotein smješten na pre-B i zrelim B-limfocitima. Antigen je izražen u > 95% svih B-staničnih

ne-Hodgkinovih limfoma.

CD20 se može pronaći i na normalnim i na malignim B-stanicama, ali ne i na hematopoetskim matičnim stanicama, pro-B stanicama, normalnim plazma stanicama ili u drugom normalnom tkivu. Nakon vezanja antitijela ovaj se antigen ne internalizira i ne odvaja od stanične površine. Budući da ne cirkulira plazmom kao slobodni antigen, CD20 se ne natječe za vezanje antitijela.

Fab domena rituksimaba veže se na antigen CD20 na B-limfocitima, a Fc domena može pokrenuti funkcije imunološkog efektora na posredovanje lize B-stanice. Mogući mehanizmi stanične lize posredovane efektorom uključuju citotoksičnost ovisnu o komplementu, nastalu kao rezultat vezanja C1q, i staničnu citotoksičnost ovisnu o antitijelima, posredovanu jednim ili više Fcg receptora na površini granulocita, makrofaga i NK-stanica. Također se pokazalo da vezanje rituksimaba na antigen CD20 na B-limfocitima može inducirati staničnu smrt putem apoptoze.

Farmakodinamički učinci

Broj perifernih B-stanica nakon primjene prve doze lijeka MabThera smanjio se ispod granice normale. U bolesnika liječenih zbog hematoloških zloćudnih bolesti obnova B-stanica počela je unutar 6 mjeseci od liječenja te su se vratile na normalnu razinu unutar 12 mjeseci nakon završetka liječenja, iako u nekih bolesnika to može trajati dulje (do medijana vremena obnove od 23 mjeseca nakon indukcijske terapije). U oboljelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna deplecija B-stanica u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1000 mg lijeka MabThera u razmaku od 14 dana. Broj

B-stanica u perifernoj krvi počinje se povećavati od 24. tjedna, a dokaz repopulacije stanica u većine je bolesnika zamijećen do 40. tjedna, pri monoterapiji lijekom MabThera i u kombinaciji s metotreksatom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u liječenju kronične limfocitne leukemije

U bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om provedeno je dvodijelno, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze Ib s paralelnim skupinama (SAWYER BO25341) radi ocjenjivanja neinferiornosti farmakokinetičkog profila te djelotvornosti i sigurnosti lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu u kombinaciji s kemoterapijom.

Cilj 1. dijela ispitivanja bio je odabrati dozu supkutane formulacije lijeka MabThera koja će dovesti do usporedivih vrijednosti Ctrough lijeka MabThera u serumu kao i intravenska formulacija. Ispitivanje je obuhvatilo ukupno 64 bolesnika s KLL-om, koji su bili uključeni u bilo kojem trenutku prije 5. ciklusa liječenja intravenskom formulacijom lijeka MabThera u kombinaciji s kemoterapijom. Za 2. dio ispitivanja odabrana je doza supkutane formulacije lijeka MabThera od 1600 mg.

Cilj 2. dijela ispitivanja bio je utvrditi neinferiornost opaženih vrijednosti Ctrough kod primjene odabrane doze supkutane formulacije lijeka MabThera i referentne doze intravenske formulacije lijeka MabThera. Ukupno je 176 bolesnika s KLL-om bilo randomizirano u sljedeće dvije terapijske skupine:

· MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu (n=88): u 1. ciklusu primjenjivala se intravenska formulacija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji s kemoterapijom, a zatim se u sljedećim ciklusima (2. – 6.) primjenjivala formulacija lijeka MabThera za supkutanu primjenu u dozi od 1600 mg u kombinaciji s kemoterapijom.

102

· MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (n=88): u 1. ciklusu primjenjivala se intravenska formulacija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji s kemoterapijom, nakon čega je uslijedilo do 5 ciklusa liječenja formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 500 mg/m2 u kombinaciji s kemoterapijom.

U Tablici 2 prikazane su stope odgovora prema analizi podataka o 176 bolesnika u 2. dijelu ispitivanja SAWYER.

Tablica 2

Rezultati za djelotvornost u ispitivanju SAWYER (BO25341) (populacija predviđena za liječenje)

906780-3103995 2. dio N = 176 Rituksimab, intravenska formulacija (n = 88) Rituksimab, supkutana formulacija (n = 88) ORRa Procjena jednim brojem 80,7% (n = 71) 85,2% (n = 75) 95% CI [70,9%; 88,3%] [76,1%; 91,9%] CRRa Procjena jednim brojem 31,8% (n = 28) 27,3% (n = 24) 95% CI [22,3%; 42,6%] [18,3%; 37,8%] PFSb Udio bolesnika s događajem PFS-a 42,0% (n = 37) 34,1% (n = 30) 95% CI 0,76 [0,47%; 1,23%] ORR – stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate) CRR – stopa potpunog odgovora ( engl. Complete Response Rate)

PFS – preživljenje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival) (udio bolesnika s događajem: progresija/relaps bolesti ili smrt zbog bilo kojeg uzroka)

a – pri posjetu radi praćenja u 3. mjesecu (2. dio)

b – u trenutku provođenja završne analize (medijan praćenja: 53 mjeseca)

Sveukupno su rezultati potvrdili da supkutana formulacija lijeka MabThera u dozi od 1600 mg ima profil koristi/rizika usporediv s profilom intravenske formulacije lijeka MabThera u dozi od

500 mg/m2.

Imunogenost

Podaci iz razvojnog programa formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu pokazuju da je nastanak antitijela na rituksimab nakon supkutane primjene usporediv s onim primijećenim nakon intravenske primjene. U ispitivanju SAWYER (BO25341), incidencija liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rituksimab bila je slična u obje liječene skupine: 15% u skupini liječenoj intravenskom formulacijom te 12% u skupini koja je primala supkutanu formulaciju. Incidencija liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rHuPH20, koja se određivala samo u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom, iznosila je 12%. Nijedan od bolesnika s pozitivnim nalazom antitijela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutralizirajuća antitijela.

Klinički značaj razvoja antitijela na rituksimab ili antitijela na rHuPH20 nakon liječenja formulacijom lijeka MabThera za supkutanu primjenu nije poznat. Prisutnost antitijela na rituksimab ili rHuPH20 nije imala utjecaja na sigurnost, djelotvornost ni farmakokinetiku lijeka MabThera.

103

Klinička djelotvornost i sigurnost MabThera koncentrata za otopinu za infuziju u liječenju KLL-a

U dva otvorena randomizirana klinička ispitivanja ukupno je 817 prethodno neliječenih bolesnika i 552 bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om randomizirano da primaju FC kemoterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, prva tri dana) svaka 4 tjedna kroz 6 ciklusa, ili lijek MabThera u kombinaciji s FC kemoterapijom (R-FC). MabThera se primjenjivala u dozi od

375 mg/m2 u prvom ciklusu jedan dan prije kemoterapije i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sljedećeg ciklusa. Bolesnici su isključeni iz ispitivanja relapsirajućeg/refraktornog KLL-a ako su prethodno liječeni monoklonskim antitijelima, ili ako nisu odgovorili (nisu postigli djelomičnu remisiju tijekom najmanje šest mjeseci) na fludarabin ili bilo koji nukleozidni analog. Analizom djelotvornosti obuhvaćeno je ukupno 810 bolesnika (403 R-FC, 407 FC) u ispitivanju prve linije liječenja (Tablica 2a i Tablica 2b) i 552 bolesnika (276 R-FC, 276 FC) u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (Tablica 3).

U ispitivanju u prvoj liniji liječenja, nakon medijana promatranja od 48,1 mjeseca, medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 55 mjeseci u R-FC skupini i 33 mjeseca u FC skupini (p < 0,0001, log-rang test). Analiza ukupnog preživljenja pokazala je značajnu korist R-FC terapije u odnosu na primjenu samo FC kemoterapije (p = 0,0319, log-rang test) (Tablica 2a). Korist u smislu PFS-a dosljedno se opažala u većini podskupina bolesnika analiziranih prema početnom riziku bolesti (Binet stadiji A-C) (Tablica 2b).

Tablica 2a Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije

Pregled rezultata djelotvornosti za lijek MabThera + FC u odnosu na samo FC (medijan vremena promatranja je 48,1 mjesec)

972311-2288399Parametar djelotvornosti Kaplan-Meierova procjena medijana vremena do pojave događaja (mjeseci) Smanjenje rizika FC (N = 409) R-FC (N = 408) Log-rang p-vrijednost Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) 32,8 55,3 <0,0001 45% Ukupno preživljenje ND ND 0,0319 27% Preživljenje bez događaja 31,3 51,8 <0,0001 44% Stopa odgovora (CR, nPR, ili PR) CR stope 72,6% 16,9% 85,8% 36,0% <0,0001 <0,0001 n.p. n.p. Trajanje odgovora* 36,2 57,3 <0,0001 44% Preživljenje bez bolesti (DFS)** 48,9 60,3 0,0520 31% Vrijeme do novog liječenja 47,2 69,7 <0,0001 42% Stopa odgovora i CR stope analizirane su uz pomoć hi-kvadrat testa. ND: nije dostignuto; n.p.: nije primjenjivo *: primjenjivo samo za bolesnike koji su postigli CR, nPR ili PR

**: primjenjivo samo za bolesnike koji su postigli CR

Tablica 2b Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije

Omjeri hazarda za preživljenje bez progresije bolesti prema Binetovom stadiju (ITT populacija) – medijan vremena promatranja je 48,1 mjesec

972311-1036212Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) Broj bolesnika Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost (Waldov test, bez prilagođavanja) FC R-FC Binet stadij A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet stadij B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001 Binet stadij C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224 CI: interval pouzdanosti

104

U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog KLL-a medijan preživljenja bez progresije bolesti (primarna mjera ishoda) bio je 30,6 mjeseci u skupini R-FC i 20,6 mjeseci u skupini FC (p = 0,0002, log-rang test). Korist u smislu PFS-a bila je uočena u gotovo svim podskupinama bolesnika analiziranima prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljenja u R-FC skupini u usporedbi s FC skupinom.

Nema dostupnih farmakokinetičkih/kliničkih podataka o bolesnicima s refraktornom ili relapsirajućom bolešću.

Tablica 3

Liječenje relapsirajuće/refraktorne kronične limfocitne leukemije – pregled rezultata djelotvornosti za lijek MabThera + FC u odnosu na samo FC (medijan vremena promatranja je 25,3 mjeseca)

972311-2836125Parametar djelotvornosti Kaplan-Meierova procjena medijana vremena do pojave događaja (mjeseci) Smanjenje rizika FC (N = 276) R-FC (N = 276) log-rang p-vrijednost Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Ukupno preživljenje 51,9 ND 0,2874 17% Preživljenje bez događaja 19,3 28,7 0,0002 36% Stopa odgovora (CR, nPR, ili PR) CR stope Trajanje odgovora* Preživljenje bez bolesti (DFS)** Vrijeme do novog liječenja KLL-a 58,0% 13,0% 27,6 42,2 34,2 69,9% 24,3% 39,6 39,6 ND 0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 0,0024 n.p. n.p. 31% -6% 35% Stopa odgovora i CR stope analizirane su uz pomoć hi-kvadrat testa.

*: primjenjivo samo za bolesnike koji su postigli CR, nPR ili PR; ND: nije dostignuto; n.p.: nije primjenjivo **: primjenjivo samo za bolesnike koji su postigli CR

Rezultati iz ostalih ispitivanja u kojima se primjenjivala MabThera u kombinaciji s drugim kemoterapijskim protokolima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i/ili bolesnika s relapsirajućim/refraktornim KLL-om također su pokazali visoke stope ukupnog odgovora i korist liječenja u smislu stopa PFS-a, iako s nešto višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ova ispitivanja podupiru primjenu lijeka MabThera s bilo kojom kemoterapijom.

Podaci o približno 180 bolesnika prethodno liječenih lijekom MabThera pokazali su kliničku korist liječenja (uključujući CR) i podupiru ponovno liječenje lijekom MabThera.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s KLL-om. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija

MabThera u fiksnoj dozi od 1600 mg primjenjivala se supkutano tijekom 5 ciklusa u 4-tjednim intervalima, nakon prvog ciklusa liječenja formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu, u kombinaciji s kemoterapijom (fludarabin i ciklofosfamid, FC) u prethodno neliječenih bolesnika s KLL-om. Serumski Cmax lijeka MabThera u 6. ciklusu bio je niži u skupini liječenoj supkutanom

105

formulacijom nego u onoj koja je primala intravensku formulaciju: geometrijske srednje vrijednosti (CV%) iznosile su 202 (36,1) µg/ml odnosno 280 (24,6) µg/ml, uz omjer geometrijskih srednjih vrijednosti (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) 0,719 (90% CI: 0,653; 0,792). Geometrijska srednja vrijednost tmax u skupini koja je primala supkutanu formulaciju lijeka MabThera iznosila je približno 3 dana, dok je tmax u skupini koja je primala intravensku formulaciju lijeka MabThera nastupio na kraju ili pri kraju infuzije. Geometrijska srednja vrijednost Cthrough (CV%) u 5. ciklusu (prije primjene doze u 6. ciklusu) bila je veća u skupini koja je primala supkutanu formulaciju lijeka MabThera nego u onoj koja je primala intravensku formulaciju: 97,5 µg/ml (42,6) naspram 61,5 µg/ml (63,9), uz prilagođen omjer geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] od 1,53 [1,27 – 1,85]. Slično tome, geometrijska srednja vrijednost AUC-a (CV%) u 6. ciklusu bila je veća među bolesnicima liječenima supkutanom formulacijom nego onima koji su primala intravensku formulaciju: 4088 µg·dan/ml (34,2) naspram 3630 µg·dan/ml (32,8), uz prilagođen omjer geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] od 1,10 [0,98 – 1,24].

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz ispitivanja BO25341 (SAWYER) procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 68,4%.

Distribucija/eliminacija

Procijenjen poluvijek supkutane formulacije lijeka MabThera od 1600 mg iznosi 30 dana, procijenjen klirens 0,22 l/dan, a volumen distribucije u središnjem odjeljku 4,65 l.

Posebne populacije

Kao što je i uobičajeno za monoklonska antitijela, farmakokinetički parametri rituksimaba ovisili su o površini tijela. Svi parametri za klirens i volumen povećavali su se s površinom tijela. Osim toga, središnji volumen bio je nešto manji (9%) u žena nego u muškaraca. Parametri apsorpcije supkutane formulacije smanjivali su se s povećanjem ITM-a. Uvjetne simulacije koje su sažeto prikazale utjecaj svih parametara koji ovise o veličini tijela na izloženost rituksimabu pokazale su da iako primjena fiksne supkutane doze dovodi do većih razlika u izloženosti (Ctrough i AUCτ) između ispitanika male i onih velike veličine tijela u usporedbi s intravenskim dozama prilagođenima tjelesnoj težini, supkutana primjena fiksne doze omogućuje održavanje vrijednosti Ctrough i AUCτ kod svih veličina tijela na razinama koje nisu niže od onih koje se postižu intravenskim dozama, čime se omogućuje postizanje ciljne zasićenosti koja je najmanje jednaka onoj koja se postiže intravenskom primjenom. U ispitanika tjelesne težine > 90 kg, vrijednosti Ctrough bile su iste kod intravenskog i supkutanog režima liječenja. U ispitanika tjelesne težine 60 – 90 kg i < 60 kg, prosječne vrijednosti Ctrough nakon intravenske primjene bile su približno 16% odnosno 34% niže nego nakon supkutane primjene. Slično tome, vrijednosti Ctrough u ispitanika s velikom površinom tijela (gornja trećina) bile su jednake kod intravenskog i supkutanog režima liječenja. U ispitanika sa srednjom i malom površinom tijela (srednja i donja trećina), prosječne vrijednosti Ctrough nakon intravenske primjene bile su približno 12% odnosno 26% niže nego nakon supkutane primjene.

Osim što ovisi o veličini tijela, vremenski uvjetovan klirens bio je viši u ispitanika s većom početnom veličinom tumora, što je u skladu s eliminacijom posredovanom vezivanjem za ciljno mjesto. Veća vrijednost vremenski uvjetovanog klirensa u ispitanika s većim opterećenjem bolešću doveo bi do niže početne izloženosti i duljeg vremena potrebnog za postizanje izloženosti jednake onoj koja se postiže u bolesnika s manjim opterećenjem bolešću.

Rituksimab se pokazao visoko specifičnim za CD20 antigen na B-stanicama. Ispitivanja toksičnosti na makaki majmunima nisu pokazala druge učinke osim očekivane farmakološke deplecije B-stanica u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti koja su provedena na makaki majmunima pri dozama do 100 mg/kg (primjena od 20. do 50. dana gestacije) nisu pokazala znakove toksičnosti za fetus koju bi uzrokovao rituksimab. Ipak, primijećena je o dozi ovisna farmakološka deplecija B-stanica u limfoidnim organima fetusa, koja se nastavila postnatalno i bila popraćena smanjenjem razine IgG-a u

106

novorođenih životinja. Broj B-stanica u tih se životinja vratio na normalnu razinu unutar 6 mjeseci od rođenja te nije ugrozio reakciju na cijepljenje.

Nisu provedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti jer takvi testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Nisu provedena dugoročna istraživanja na životinjama kako bi se ustanovio kancerogeni potencijal rituksimaba.

Nisu provedena specifična istraživanja kojima bi se utvrdio učinak rituksimaba ili rHuPH20 na plodnost. U istraživanjima opće toksičnosti na makaki majmunima nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka niti ženki. Također, nisu primijećeni ni učinci rHuPH20 na kvalitetu sperme.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja na miševima rHuPH20 je uzrokovao smanjenje tjelesne težine ploda te gubitak zametaka pri razinama sistemske izloženosti znatno većima od terapijske izloženosti u ljudi. Nema dokaza dismorfogeneze (tj. teratogeneze) kao posljedice sistemske izloženosti rHuPH20.

rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20) L-histidin

L-histidinklorid hidrat α,α-trehaloza dihidrat L-metionin

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

Nisu zamijećene inkompatibilnosti između lijeka MabThera u formulaciji za supkutanu primjenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za štrcaljke kao ni igala za izvlačenje i injiciranje od nehrđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.

Neotvorena bočica 3 godine

Nakon prvog otvaranja

Kada se izvuče iz bočice u štrcaljku, otopina formulacije lijeka MabThera za supkutanu primjenu fizički je i kemijski stabilna 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i neizravnoj sunčevoj svjetlosti.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne namjerava primijeniti odmah, lijek treba pripremiti u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Vrijeme i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

107

Staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) s butil gumenim čepom, aluminijskim zaštitnim zatvaračem i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.

MabThera je dostupna u sterilnim, jednokratnim apirogenim bočicama, bez konzervansa. Za pripremu lijeka MabThera upotrijebite sterilnu iglu i štrcaljku. Na bočicama se nalazi odvojiva naljepnica na kojoj su navedeni jačina, put primjene i indikacija. Tu naljepnicu treba prije primjene odlijepiti s bočice i zalijepiti na štrcaljku. Nužno je strogo se pridržavati sljedećih smjernica povezanih s uporabom i odlaganjem štrcaljki i drugih oštrih medicinskih predmeta:

· Igle i štrcaljke nikada se ne smiju ponovno upotrijebiti.

· Sve upotrijebljene igle i štrcaljke treba odložiti u spremnik za oštre predmete (neprobojan spremnik za jednokratnu uporabu).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je MabThera

MabThera sadrži djelatnu tvar „rituksimab“. To je vrsta proteina koji se naziva „monoklonskim protutijelom“. Veže se na površinu jedne vrste bijelih krvnih stanica koje se zovu „B-limfociti“. Kada se rituksimab veže na površinu stanice, ona umire.

MabThera je dostupna kao lijek koji se daje ukapavanjem u venu (MabThera 100 mg ili MabThera 500 mg, koncentrat za otopinu za infuziju) i kao lijek koji se injicira pod kožu (MabThera 1400 mg ili MabThera 1600 mg, otopina za supkutanu injekciju).

Za što se MabThera koristi

MabThera 1600 mg se koristi za liječenje kronične limfocitne leukemije kod odraslih.

· Kronična limfocitna leukemija (KLL) je najčešći oblik leukemije u odraslih. Kronična limfocitna leukemija zahvaća određenu vrstu bijelih krvnih stanica zvanih B-limfociti, koji nastaju u koštanoj srži, a razvijaju se u limfnim čvorovima. Bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom imaju previše abnormalnih limfocita, koji se uglavnom nakupljaju u koštanoj srži i krvi. Bujanje tih abnormalnih B-limfocita uzrokuje simptome koje možda imate.

MabThera u kombinaciji s kemoterapijom uništava te stanice, koje se postupno uklanjaju iz tijela biološkim procesima.

Primit ćete lijek MabThera 1600 mg u kombinaciji s drugim lijekovima koji se nazivaju „kemoterapijom“.

Lijek MabThera ćete na početku liječenja uvijek primiti ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Nakon toga ćete lijek MabThera primati injekcijom pod kožu. Liječnik će odlučiti kada započeti s primjenom injekcija lijeka MabThera.

Nemojte primati lijek MabThera

· ako ste alergični na rituksimab, druge proteine slične rituksimabu ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako ste alergični na hijaluronidazu (enzim koji pomaže povećati apsorpciju injicirane djelatne tvari)

· ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju

· ako imate oslabljen imunološki sustav

Nemojte primiti lijek MabThera ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek MabThera.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek MabThera:

· ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju hepatitisom. Naime, u nekim slučajevima MabThera može ponovno aktivirati hepatitis B, što u vrlo rijetkim slučajevima može biti smrtonosno. Liječnik će pažljivo nadzirati bolesnike koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znakove infekcije.

· ako ste ikada imali srčane tegobe (poput angine pektoris, osjećaja lupanja srca ili zatajenja srca) ili dišne tegobe.

Ako se nešto od gore navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek MabThera. Liječnik će Vas možda morati osobito pažljivo nadzirati tijekom liječenja lijekom MabThera.

Također se obratite svom liječniku ako mislite da ćete u bliskoj budućnosti morati primiti neko cjepivo, uključujući ono koje je obavezno prije putovanja u druge zemlje. Neka se cjepiva ne smiju davati istodobno s lijekom MabThera ili nekoliko mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera. Vaš će liječnik provjeriti morate li primiti neko cjepivo prije nego što primite lijek MabThera.

Djeca i adolescenti

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite ovaj lijek ako ste Vi ili Vaše dijete mlađi od 18 godina. Naime, nema mnogo informacija o primjeni lijeka MabThera u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i MabThera

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta i biljne lijekove. To je važno jer MabThera može utjecati na način djelovanja nekih lijekova. Isto tako neki lijekovi mogu utjecati na način djelovanja lijeka MabThera.

Osobito je važno da kažete liječniku:

· ako uzimate lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka. Možda te lijekove nećete smjeti uzeti

12 sati prije primjene lijeka MabThera zato što nekim bolesnicima može pasti krvni tlak tijekom primjene lijeka MabThera

· ako ste ikada uzimali lijekove koji mogu utjecati na imunološki sustav, kao što su kemoterapija ili lijekovi koji potiskuju imunološki sustav (imunosupresivi).

Ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek MabThera.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, o tome morate obavijestiti svog liječnika ili medicinsku sestru. To je potrebno zato što MabThera može proći kroz posteljicu i naškoditi djetetu.

Ako ste u dobi kada možete zatrudnjeti, Vi i Vaš partner morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom MabThera. Morate to činiti i još 12 mjeseci nakon posljednje primjene lijeka MabThera.

MabThera se u vrlo malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Budući da dugoročni učinci na dojenčad nisu poznati, dojenje se iz predostrožnosti ne preporučuje tijekom liječenja lijekom MabThera i još 6 mjeseci nakon liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije poznato utječe li MabThera na sposobnost upravljanja vozilima ili rada s alatima i strojevima.

MabThera sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici od 13,4 ml, tj. zanemarive količine natrija.

Kako se MabThera primjenjuje

Lijek MabThera će Vam dati liječnik ili medicinska sestra s iskustvom u primjeni te vrste lijekova. Pažljivo će Vas nadzirati dok budete primali lijek kako bi uočili pojavu mogućih nuspojava.

Lijek MabThera ćete na početku liječenja uvijek primiti ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Nakon toga ćete lijek MabThera primati injekcijom pod kožu (supkutana injekcija) tijekom otprilike 7 minuta. Na staklenoj bočici nalazi se odvojiva naljepnica na kojoj je točno navedeno o kojem se lijeku radi. Vaš liječnik ili medicinska sestra zalijepit će tu naljepnicu na štrcaljku prije injekcije.

Liječnik će odlučiti kada započeti s primjenom injekcija lijeka MabThera.

Kada se injicira pod kožu, lijek se mora dati na području trbuha i ne smije se primijeniti ni na jednom drugom mjestu na tijelu. Lijek se ne smije primijeniti na onim područjima trbuha gdje je koža crvena, prekrivena modricama, bolna na dodir, tvrda ili prekrivena madežima ili ožiljcima.

Lijekovi koji se daju prije svake primjene lijeka MabThera

Prije nego primite lijek MabThera, primit ćete druge lijekove (premedikaciju) koji sprječavaju ili ublažavaju moguće nuspojave.

Koliko ćete lijeka primiti i koliko često

Kada se liječite lijekom MabThera u kombinaciji s kemoterapijom, primit ćete infuziju lijeka MabThera nultog dana prvog ciklusa, a zatim supkutanu injekciju prvog dana svakog sljedećeg ciklusa tijekom ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Kemoterapiju treba dati nakon primjene lijeka MabThera.

Vaš liječnik će odlučiti trebate li primiti popratnu potpornu terapiju.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave su većinom blage do umjerene, ali neke mogu biti ozbiljne i zahtijevati liječenje. U rijetkim slučajevima neke od tih reakcija imale su smrtni ishod.

Reakcije na mjestu injiciranja lijeka

U mnogih se bolesnika javljaju lokalne nuspojave na mjestu gdje se MabThera injicira. One uključuju bol, oticanje, nastanak modrica, krvarenje, crvenilo kože, svrbež i osip.

Vaš liječnik može odlučiti prekinuti liječenje lijekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavijestite liječnika ako dobijete znakove infekcije, uključujući:

· vrućicu, kašalj, grlobolju, žareću bol prilikom mokrenja, slabost ili opće loše osjećanje

· gubitak pamćenja, smetnje pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida – ove nuspojave mogu biti posljedica vrlo rijetke i ozbiljne infekcije mozga, koja može završiti smrću (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML)

· vrućicu, glavobolju i ukočen vrat, nekoordiniranost (ataksija), promjenu osobnosti, halucinacije, izmijenjeno stanje svijesti, napadaje ili komu – ove nuspojave mogu biti posljedica ozbiljne infekcije mozga (enterovirusni meningoencefalitis), koja može biti smrtonosna.

Tijekom liječenja lijekom MabThera možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je riječ o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća ili infekcije mokraćnih putova. One se navode u dijelu „Ostale nuspojave“.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· bakterijske ili virusne infekcije, upala bronha (bronhitis)

· nizak broj bijelih krvnih stanica, sa ili bez vrućice, nizak broj krvnih pločica koje se zovu „trombociti“

· mučnina

· mjesta na vlasištu bez kose, zimica, glavobolja

· oslabljen imunitet – posljedica niskih razina protutijela zvanih „imunoglobulini“ (IgG) u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· infekcije krvi (sepsa), upala pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronha, gljivične infekcije, infekcije nepoznata uzroka, upala sinusa, hepatitis B

· nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija), nizak broj svih krvnih stanica

· alergijske reakcije (preosjetljivost)

· povišena razina šećera u krvi, gubitak tjelesne težine, oticanje lica i tijela, povišene razine enzima „LDH“ u krvi, niska razina kalcija u krvi

· neuobičajeni osjeti na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, žarenje, osjećaj da nešto gmiže po koži, smanjen osjet dodira

· nemir, teškoće s usnivanjem

· jako crvenilo u licu i na drugim dijelovima kože kao posljedica proširenja krvnih žila

· osjećaj omaglice ili tjeskobe

· pojačano suzenje, tegobe sa suznim kanalima, upala oka (konjunktivitis)

· zvonjava u ušima, bol u uhu

· srčane tegobe – kao što su srčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca

· visok ili nizak krvni tlak (pad krvnog tlaka osobito nakon podizanja u uspravan položaj)

· stezanje mišića u dišnim putovima koje uzrokuje piskanje pri disanju (bronhospazam), upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak zraka, curenje iz nosa

· povraćanje, proljev, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava vrijedova u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, probavne tegobe

· poremećaji u prehrani, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka težine

· koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje

· mišićne tegobe – kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima

· bol u predjelu tumora

· opća nelagoda, uznemirenost ili umor, drhtanje, znakovi gripe

· zatajenje više organa.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· tegobe sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih stanica i pojačano uništavanje crvenih krvnih stanica (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili povećani limfni čvorovi

· neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza

· tegobe s osjetom okusa – poput promjena u okusu

· srčane tegobe – kao što su usporeno kucanje srca ili bol u prsnom košu (angina)

· astma, dotok premale količine kisika u tjelesne organe

· oticanje trbuha.

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba):

· kratkotrajno povišenje količine nekih vrsta protutijela u krvi (imunoglobulina – IgM), kemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih stanica raka

· oštećenje živaca u rukama i nogama, paraliza lica

· zatajenje srca

· upale krvnih žila, uključujući one koje izazivaju kožne simptome

· zatajenje disanja

· oštećenje stijenke crijeva (perforacija)

· teški problemi s kožom uz stvaranje mjehurića na koži koji mogu biti opasni po život

· zatajenje bubrega

· težak gubitak vida (znak oštećenja moždanih živaca).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· smanjenje broja bijelih krvnih stanica koje ne nastupa odmah

· smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u rijetkim slučajevima može imati i smrtni ishod

· gubitak sluha, gubitak drugih osjeta

· infekcija/upala mozga i moždanih ovojnica (enterovirusni meningoencefalitis).

MabThera može uzrokovati i promjene u nalazima laboratorijskih pretraga koje provodi Vaš liječnik.

Ako lijek MabThera primate zajedno s drugim lijekovima, neke od nuspojava koje će se možda pojaviti mogu biti uzrokovane drugim lijekovima.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što MabThera 1600 mg otopina za supkutanu injekciju sadrži

· Djelatna tvar je rituksimab. Jedna bočica sadrži 1600 mg/13,4 ml rituksimaba. Jedan ml sadrži 120 mg rituksimaba.

· Drugi sastojci su rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20), L-histidin, L-histidinklorid hidrat, α,α-trehaloza dihidrat, L-metionin, polisorbat 80 i voda za injekcije. Pogledajte odlomak „MabThera sadrži natrij“ u dijelu 2.

Kako MabThera 1600 mg otopina za supkutanu injekciju izgleda i sadržaj pakiranja MabThera je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta tekućina spremna za uporabu, dostupna u obliku otopine za supkutanu injekciju u bezbojnoj staklenoj bočici s butilnim gumenim čepom zabrtvljenim aluminijskim prstenom i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem.

Jedna bočica sadrži 1600 mg/13,4 ml rituksimaba. Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1

79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Kύπρος

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7 039831

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.