Lyvam 500 mg filmom obložene tablete

Lyvam je indiciran kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih i adolescenata od 16. godine ţivota s novo dijagnosticiranom epilepsijom.

Lyvam je indiciran kao dodatna terapija u liječenju:

 parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s epilepsijom;

 miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od 12. godine ţivota s juvenilnom miokloničkom epilepsijom;

 primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od 12. godine ţivota s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.

8827004419Doziranje

Parcijalni napadaji

Preporučena doza za monoterapiju (od 16. godine ţivota) i dodatnu terapiju je ista; kao što je navedeno u nastavku.

Sve indikacije

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili više

Početna terapijska doza je 500 mg dva puta na dan. S tom dozom se moţe započeti prvog dana liječenja. MeĎutim, moţe se dati niţa početna doza od 250 mg dva puta na dan na temelju procjene liječnika o smanjenju napadaja naspram potencijalnih nuspojava. Doza se moţe povećati na 500 mg dva puta na dan nakon dva tjedna.

Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, dnevna doza se moţe povećati na 1500 mg dva puta na dan. Doza se moţe povećavati ili smanjivati za po 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna.

Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne teţine manje od 50 kg

Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s tjelesnom teţinom, dobi i dozom. Vidjeti dio Pedijatrijska populacija za prilagodbu doze ovisno o tjelesnoj teţini.

Prekid liječenja

Ako treba prekinuti liječenje lijekom Lyvam, preporučuje se postupni prekid (npr. u odraslih i adolescenata tjelesne mase 50 kg ili više: smanjenje za 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna;

5469001459u djece i adolescenata tjelesne mase manje od 50 kg smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta na dan svaka 2 tjedna).

8827005922

Posebne populacije

8827003936Stariji (65 godina i stariji)

U starijih bolesnika sa smanjenom bubreţnom funkcijom preporučuje se prilagoĎavanje doze (vidjeti niţe u tekstu pod "Bolesnici s oštećenjem bubreţne funkcije").

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Dnevna doza odreĎuje se za svakog bolesnika pojedinačno u skladu s bubreţnom funkcijom.

Za odrasle bolesnike prilagodite dozu prema sljedećoj tablici. Da biste mogli upotrijebiti ovu tablicu za doziranje, potrebna je procjena bolesnikova klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. Klirens kreatinina u ml/min moţe se procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl), za odrasle i adolescente tjelesne mase 50 kg ili više, pomoću sljedeće formule:

[140 - dob (godine) ] x tjelesna masa (kg)

8827003977CLcr (ml/min) = (x 0,85 za ţene)

72 x serumski kreatinin (mg/dl)

Zatim se CLcr dodatno podešava prema površini tijela (PT) na sljedeći način:

CLcr (ml/min)

2261870114821CLcr (ml/min/1,73m2) = x 1,73

PT bolesnika (m2)

8827004513Skupina Klirens kreatinina (ml/min/1,73m2) Doza i učestalost primjene Normalna bubreţna funkcija >80 500 do 1500 mg dva puta na dan Blago oštećenje 50-79 500 do 1000 mg dva puta na dan Umjereno oštećenje 30-49 250 do 750 mg dva puta na dan Teško oštećenje <30 250 do 500 mg dva puta na dan Bolesnici u terminalnoj fazi bubreţne bolesti koji su na dijalizi(1) - 500 do 1000 mg jednom na dan(2)

PrilagoĎavanje doze za odrasle bolesnike i adolescente tjelesne mase veće od 50 kg, s oštećenom bubreţnom funkcijom:

(1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg. (2) Nakon dijalize preporučuje se dopunska doza od 250 ili 500 mg.

U djece s oštećenjem bubrega, dozu levetiracetama treba prilagoditi s obzirom na bubreţnu funkciju, jer je klirens levetiracetama povezan s bubreţnom funkcijom. Ta preporuka zasnovana je na ispitivanju u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Klirens kreatinina u ml/min/1,73 m2 moţe se za mlade adolescente i djecu procijeniti iz vrijednosti serumskoga kreatinina (mg/dl) pomoću sljedeće formule (Schwartzova formula):

Visina (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------------

kreatinin u serumu (mg/dl)

882700-635ks = 0,55 za djecu mlaĎu od 13 godina i za adolescente ţenskog spola; ks = 0,7 za adolescente muškog spola

PrilagoĎavanje doze kod djece i adolescenata s manje od 50 kg tjelesne mase s oštećenom bubreţnom funkcijom:

900988-2527921Skupina Klirens kreatinina (ml/min/1,73m2) Doza i učestalost primjene (1) Normalna bubreţna funkcija >80 10 do 30 mg/kg dva puta na dan Blago oštećenje 50-79 10 do 20 mg/kg dva puta na dan Umjereno oštećenje 30-49 5 do 15 mg/kg dva puta na dan Teško oštećenje <30 5 do 10 mg/kg dva puta ma dan Bolesnici u terminalnoj fazi bubreţne bolesti koji su na dijalizi - 10 do 20 mg/kg jednom na dan (2) (3) (1) Za doze ispod 250 mg, za doze koje nisu višekratnici 250 mg, odnosno kada se preporučeno doziranje ne moţe postići uzimanjem većeg broja tableta i u bolesnika koji ne mogu gutati tablete treba koristiti levetiracetam oralnu otopinu.

(2) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg. (3) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg .

8827002992Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavanje doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens kreatinina moţe laţno pokazati niţi stupanj bubreţne insuficijencije. Stoga se preporučuje 50 % - tno smanjenje dnevne doze odrţavanja ako je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2.

Pedijatrijska populacija

Liječnik treba propisati farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s dobi, tjelesnom masom i dozom.

Farmaceutski oblik tableta nije prilagoĎen za primjenu u dojenčadi i djece mlaĎe od 6 godina. Najprikladniji farmaceutski oblik za primjene u toj populaciji je levetiracetam oralna otopina.

Monoterapija

Kod monoterapije u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina sigurnost i djelotvornost levetiracetama nije dokazana. Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (starosti 16 i 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više s parcijalnim napadajima sa ili bez sekundarne generalizacije s novodijagnosticiranom epilepsijom.

8827002030Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više.

Dodatna terapija za djecu (6 - 11 godina) i adolescente (12 - 17 godina) tjelesne mase manje od 50 kg

8827001268Treba koristiti najniţu učinkovitu dozu. Početna doza za dijete ili adolescenta od 25 kg treba biti 250 mg dva puta na dan uz maksimalnu dozu od 750 mg dva puta na dan.

Doza u djece tjelesne mase 50 kg ili više jednaka je kao u odraslih.

60492649817100

8827003936U djece od 6 godina i starije levetiracetam oralnu otopinu treba primjenjivati za doze ispod 250 mg, doze koje nisu višekratnici 250 mg, odnosno kada se preporučeno doziranje ne moţe postići uzimanjem većeg broja tableta, te u bolesnika koji ne mogu gutati tablete.

Za sve indikacije treba primijeniti najniţu učinkovitu dozu. Početna doza za dijete ili adolescenta od 25 kg treba biti 250 mg dva puta na dan uz maksimalnu dozu od 750 mg dva puta na dan.

8827004077

Doza u djece od 50 kg ili više ista je kao i u odraslih za sve indikacije.

Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne teţine 50 kg ili više za sve indikacije.

Način primjene

Lyvam filmom obloţene tablete moraju se uzimati peroralno i progutati s dovoljnom količinom tekućine, a mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Nakon peroralne primjene moţe se očekivati gorak okus levetiracetama. Dnevna doza primjenjuje se podijeljeno u dvije jednake doze.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge derivate pirolidona, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

8827003991Oštećenje funkcije bubrega

Pri primjeni levetiracetama u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije moţe postojati potreba za prilagoĎavanjem doze. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se preciznija procjena bubreţne funkcije prije konačnog odreĎivanja doze lijeka (vidjeti dio 4.2.).

Akutno oštećenje bubrega

Primjena levetiracetama vrlo je rijetko bila povezana s akutnim oštećenjem bubrega, a moţe se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka primjene.

Krvna slika

Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih stanica (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani s primjenom levetiracetama, obično na početku liječenja. Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku u bolesnika koji imaju značajnu slabost, vrućicu, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (dio 4.8.).

Suicid

U bolesnika liječenih antiepilepticima (uključujući levetiracetam), zabiljeţeni su suicid, pokušaji suicida te suicidalne ideje i ponašanje. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika je pokazala malo povećanje rizika od pojave suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam nastanka istog nije utvrĎen.

Stoga bolesnike treba promatrati radi pojave znakova depresije i/ili suicidalnih ideja i ponašanja, te po potrebi uvesti prikladno liječenje. Bolesnike (i njihove skrbnike) treba savjetovati da zatraţe liječničku pomoć pojave li se simptomi depresije i/ili suicidalne ideje i ponašanje.

Abnormalna i agresivna ponašanja

Levetiracetam moţe uzrokovati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući razdraţljivost i agresivnost. Bolesnike liječene levetiracetamom potrebno je nadzirati radi razvoja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na vaţne promjene raspoloţenja i/ili osobnosti. Ako se takva ponašanja primijete, potrebno je razmotriti prilagodbu ili postupni prekid liječenja. Ako se razmatra

prekid liječenja, molimo pogledajte dio 4.2.

5

8827003936Pogoršanje napadaja

Kao i kod drugih vrsta antiepileptičkih lijekova, primjena levetiracetama u rijetkim slučajevima moţe dovesti do egzacerbacije učestalosti ili teţine napadaja. Taj paradoksalni učinak uglavnom je prijavljen unutar mjesec dana nakon početka primjene ili povećanja doze levetiracetama te je bio reverzibilan nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze. Bolesnike treba savjetovati da se u slučaju pogoršanja epilepsije odmah obrate liječniku.

Nedostatak djelotvornosti ili pogoršanje napadaja zabiljeţeni su na primjer u bolesnika s epilepsijom povezanom s mutacijama alfa podjedinice 8 naponom kontroliranog natrijevog kanala (SCN8A).

Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu

Nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su rijetki slučajevi produljenja QT intervala na EKG-u. Potrebno je oprezno primjenjivati levetiracetam u bolesnika s produljenjem QTc-intervala, u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji utječu na QTc-interval ili u bolesnika s relevantnim od ranije postojećim srčanim bolestima ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

8827004204Tableta, kao farmaceutski oblik, nije prilagoĎena za primjenu u dojenčadi i djece mlaĎe od 6 godina.

Dostupni podaci u djece ne navode na zaključak da levetiracetam ima utjecaj na rast i pubertet. No, dugoročni učinci na učenje, inteligenciju, rast, endokrine funkcije, pubertet i reproduktivni potencijal u djece ostaju i dalje nepoznati.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

8827004331Lyvam 750 mg filmom obloţene tablete sadrţe boju Sunset yellow FCF aluminium lake (E110), koja moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Antiepileptici

8827003569Podaci iz kliničkih ispitivanja provedenih na odraslim bolesnicima prije stavljanja u promet lijekova koji sadrţe levetiracetam, ukazuju na to da levetiracetam nije imao utjecaj na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoina, karbamazepina, valproatne kiseline, fenobarbitala, lamotrigina, gabapentina i primidona), te da isto tako ti antiepileptici nisu utjecali na farmakokinetiku levetiracetama.

Kao ni u odraslih, tako ni u pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali levetiracetam u dozama do 60 mg/kg/dan, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama s drugim lijekovima.

Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (4 do 17 godina) je potvrdila da dodatno peroralno liječenje levetiracetamom nije utjecalo na serumske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe istovremeno primjenjivanih karbamazepina i valproata. MeĎutim, podaci upućuju na 20% veći klirens levetiracetama u djece koja uzimaju antiepileptike koji induciraju enzime. Nije potrebna prilagodba doze.

Probenecid

8827003501Pokazalo se da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), inhibitor renalne tubularne sekrecije, inhibira bubreţni klirens glavnog metabolita levetiracetama, ali ne i samog levetiracetama. Unatoč tome, koncentracija tog metabolita ostaje niska.

Metotreksat

Pri istodobnoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/zadrţanu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih razina. Razine metotreksata i levetiracetama u krvi treba paţljivo pratiti u bolesnika istodobno liječenih s ova dva lijeka.

60492649817100

8827003936

Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije

8827003936Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije imao utjecaja na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije utjecao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Istovremena primjena s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje izolirane prijave smanjenja djelotvornosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol primjenjivao istodobno s oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne smije uzimati peroralno jedan sat prije i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

Hrana ne utječe na opseg apsorpcije levetiracetama, ali blago smanjuje brzinu apsorpcije.

Nisu dostupni podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom.

8827005388Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi treba savjetovati specijalist. Liječenje levetiracetamom treba razmotriti kada ţena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptika, potrebno je izbjegavati iznenadni prekid terapije levetiracetamom jer to moţe uzrokovati probojne napadaje koji bi mogli imati ozbiljne posljedice za ţenu i neroĎeno dijete. Poţeljna je monoterapija kad god je to moguće jer bi terapija kombinacijama antiepileptika mogla biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o dotičnim antiepilepticima.

Trudnoća

Velika količina podataka nakon stavljanja lijeka u promet o trudnicama koje su bile izloţene monoterapiji levetiracetamom (više od njih 1800 od kojih su više od 1500 bile izloţene levetiracetamu tijekom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika od razvoja velikih kongenitalnih malformacija.

Dostupni su samo ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izloţene monoterapiji levetiracetamom in utero. MeĎutim, trenutna epidemiološka ispitivanja (na pribliţno 100 djece) ne ukazuju na povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja ili kašnjenja u razvoju.

Levetiracetam se moţe koristiti u trudnoći ako se nakon paţljive procjene smatra da je to klinički neophodno. U takvom slučaju se preporučuje najniţa učinkovita doza.

Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Tijekom trudnoće su primijećena sniţenja koncentracija levetiracetama u plazmi. To smanjenje koncentracije bilo je više izraţeno tijekom trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početnu koncentraciju prije trudnoće). Mora se omogućiti prikladno kliničko voĎenje trudnica koje uzimaju levetiracetam.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko, stoga se ne preporučuje dojiti za vrijeme trajanja terapije. No, ako je liječenje levetiracetamom nuţno tijekom dojenja, treba odvagnuti omjer rizika i koristi uzimajući u obzir i vaţnost dojenja.

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama nije utvrĎen utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, a mogući rizik za ljude nije poznat.

7

87812868981334084954731418440849547939278

8827003632Levetiracetam malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uslijed mogućih razlika u osjetljivosti pojedinaca, u nekih bolesnika bi se mogla pojaviti somnolencija ili neki drugi simptom vezan za središnji ţivčani sustav, posebice na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Stoga se u tih bolesnika preporučuje oprez pri izvoĎenju radnji za koje je potrebna vještina, primjerice upravljanju vozilima ili strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju vozilima i strojevima dok se ne utvrdi da lijek nema utjecaja na njihovu sposobnost za obavljanje tih aktivnosti.

Saţetak sigurnosnog profila

8827003950Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i omaglica. Profil nuspojava opisan niţe temelji se na analizi zbirnih placebom kontroliranih kliničkih istraţivanja za sve ispitivane indikacije, u kojima je ukupno 3416 bolesnika liječeno levetiracetamom. Ti podaci dopunjeni su podacima iz odgovarajućih ispitivanja otvorenog produţetka o primjeni levetiracetama, kao i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Sigurnosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim dobnim skupinama (odrasli i pedijatrijski bolesnici) i u svim odobrenim indikacijama epilepsije.

Tablični popis nuspojava

8827004204Nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad starija od mjesec dana), zajedno s onima iz postmarketinškog praćenja razvrstane su u sljedećoj tablici prema organskim sustavima i učestalosti.

Nuspojave su prikazane u padajućem nizu s obzirom na ozbiljnost i njihova učestalost je definirana kako slijedi:

Vrlo često (≥1/10); Često (≥1/100 i <1/10);

Manje često (≥1/1000 i <1/100); Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); Vrlo rijetko (<1/10 000).

853744913891Povećanje tjelesne mase, gubitak tjelesne mase Poremećaji metabolizma i prehrane Anoreksija Hiponatrijemija Depresija, netrpeljivost/ agresivnost, anksioznost, nesanica, nervoza/ razdraţljivost Pokušaj suicida, suicidalne ideje, psihotični poremećaj, poremećaji ponašanja, halucinacije, ljutnja, konfuzno stanje, napadaj panike, labilnost afekta/promjene raspoloţenja, agitacija Počinjeno samoubojstvo, poremećaj osobnosti, poremećaj mišljenja, delirij Opsesivno-kompulzivni poremećaj** Psihijatrijski poremećaji Somnolencija, glavobolja Konvulzije, poremećaj ravnoteţe, omaglica, letargija, tremor Amnezija, smetnje pamćenja, poremećaj koordinacije/ ataksija, parestezije, smetnje koncentracije Koreoatetoza, diskinezija, hiperkinezija, poremećaji hoda, encefalopatija, pogoršanje napadaja, neuroleptični maligni sindrom* Poremećaji živčanog sustava Poremećaji oka Diplopija, zamućenje vida Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica Srčani poremećaji Produljen QT interval na elektrokardiogramu Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu, proljev, dispepsija, mučnina, povraćanje Pankreatitis Poremećaji jetre i žuči Abnormalne vrijednosti testova jetrene funkcije Zatajenje jetre, hepatitis Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Akutno oštećenje bubrega

853744-2901188Alopecija, ekcem, pruritus Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem Mišićna slabost, mialgija Rabdomioliza i povišena kreatin fosfokinaza u krvi* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija/umor Ozljeda Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

* Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla

** Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su vrlo rijetki slučajevi razvoja opsesivno-kompulzivnih poremećaja (OKP-a) u bolesnika s OKP-om ili psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti.

Opis izdvojenih nuspojava

Rizik pojave anoreksije je veći kod istovremene primjene topiramata s levetiracetamom.

U nekoliko slučajeva alopecije, zabiljeţen je oporavak nakon prekida primjene levetiracetama. U nekim slučajevima pancitopenije zabiljeţena je supresija koštane srţi.

Slučajevi encefalopatije su se općenito pojavile na početku liječenja (od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) te su bile reverzibilne kada je liječenje prekinuto.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 190 bolesnika u dobi od 1 mjeseca do manje od 4 godine liječeno je levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima otvorenog produţetka. Šezdeset od tih bolesnika bilo je liječeno levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. Ukupno 645 bolesnika u dobi od 4 do 16 godina liječeno je levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima i ispitivanjima otvorenog produţetka. 233 od tih bolesnika bilo je liječeno levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U obje pedijatrijske dobne skupine, ti su podaci dopunjeni postmarketinškim iskustvom primjene levetiracetama.

Dodatno, 101 dojenče mlaĎe od 12 mjeseci bilo je izloţeno lijeku u postmarketinškom ispitivanju sigurnosti primjene levetiracetama. Nisu utvrĎeni novi problemi u vezi sa sigurnošću primjene levetiracetama u dojenčadi mlaĎe od 12 mjeseci s epilepsijom.

Profil nuspojava povezanih s primjenom levetiracetama općenito je sličan u svim dobnim skupinama i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati koji su se odnosili na sigurnost primjene levetiracetama u pedijatrijskih bolesnika u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu sa sigurnosnim profilom levetiracetama u odraslih, osim nuspojava povezanih s promjenama u ponašanju i psihijatrijskih nuspojava, koje su bile češće u djece nego u odraslih. U djece i adolescenata u dobi od 4 do 16 godina, povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloţenja (često, 2,1%), labilnost afekta (često, 1,7%), agresivnost (često, 8.2 %), poremećaj ponašanja (često, 5,6%), i letargija (često, 3,9%) bili su prijavljivani češće nego u drugim dobnim skupinama ili u odnosu na ukupni sigurnosni profil lijeka. U

dojenčadi i djece u dobi od 1 mjeseca do manje od četiri godine, razdraţljivost (vrlo često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) bili su prijavljivani češće nego u drugim dobnim skupinama ili u odnosu na ukupni sigurnosni profil.

Dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano pedijatrijsko ispitivanje sigurnosti s neinferiornim dizajnom ocjenjivalo je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece u dobi od 4 do 16 godina s parcijalnim napadajima. Zaključeno je da se levetiracetam u populaciji po protokolu nije razlikovao od placeba (nije bio manje vrijedan) s obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja dobivenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati ocjene funkcioniranja ponašanja i emocionalnog funkcioniranja uputili su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u skupini koja je uzimala levetiracetam, ocijenjenog validiranim instrumentom (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist) na standardiziran i sustavan način. No, u ispitanika koji su uzimali levetiracetam tijekom dugoročne, otvorene studije provedene praćenjem nije bilo, u prosjeku, pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja; osobito nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4801489319545navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava

8827005424Simptomi

Kod predoziranja levetiracetamom zabiljeţeni su: somnolencija, agitacija, agresivnost, smanjena razina svijesti, depresija disanja i koma.

Postupak kod predoziranja

Nakon akutnog predoziranja, ţeludac se moţe isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i moţe uključivati hemodijalizu. Ekstrakcijska učinkovitost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74 % za njegov primarni metabolit.

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14.

8827005225Djelatna tvar, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), koji je kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razjašnjen. Pokusi in vitro i in vivo navode na zaključak da levetiracetam ne mijenja osnovne karakteristike stanice, kao niti normalnu neurotransmisiju.

Ispitivanja in vitro pokazuju da levetiracetam utječe na intraneuronsku razinu Ca2+ parcijalnom inhibicijom Ca2+ protoka N-tipa, te smanjivanjem otpuštanja Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, on djelomično poništava redukciju protoka kroz GABA i glicinske kanale, induciranu cinkom i β-karbolinima. Nadalje, u in vitro ispitivanjima je pokazano da se levetiracetam veţe na specifično mjesto u moţdanom tkivu glodavaca. To mjesto vezanja je protein 2A sinaptičkih vezikula , za koji se vjeruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju stupnjeviti afinitet za vezanje na protein 2A sinaptičkih vezikula , što korelira s

jačinom njihove antikonvulzivne zaštite u audiogenom modelu epilepsije u miševa. Ova zapaţanja navode na zaključak da interakcija izmeĎu levetiracetama i proteina 2A sinaptičkih vezikula vjerojatno pridonosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.

8827004077Farmakodinamički učinci

Levetiracetam inducira zaštitu od epileptičkih napadaja na širokom spektru ţivotinjskih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja, bez prokonvulzivnog učinka. Primarni metabolit je neaktivan.

Kod ljudi je djelovanje na parcijalna i generalizirana epileptička stanja (epileptiformno praţnjenje/fotoparoksiozmalni odgovor) potvrdilo širok spektar farmakološkog profila levetiracetama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi od 1. mjeseca života nadalje, koji boluju od epilepsije.

U odraslih je djelotvornost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja pri dozi od 1000 mg, 2000 mg, ili 3000 mg/dan, koja je davana u 2 podijeljene doze, uz trajanje liječenja do 18 tjedana. U zbirnoj analizi, postotak bolesnika koji su postigli 50%-tno ili veće smanjenje početne učestalosti parcijalnih napadaja po tjednu pri stabilnoj dozi (12/14 tjedana) iznosilo je 27,7%, 31,6% odnosno 41,3% u bolesnika koji su dobivali 1000, 2000, odnosno 3000 mg levetiracetama, te 12,6% u bolesnika koji su dobivali placebo.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 16 godina), djelotvornost levetiracetama je dokazana dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjem, koje je uključivalo 198 bolesnika koji su se liječili 14 tjedana. U tom ispitivanju bolesnici su dobivali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (uz doziranje 2 puta dnevno).

44,6% bolesnika koji su liječeni levetiracetamom i 19,6% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je 50%-tno ili veće smanjenje početne učestalosti parcijalnih napadaja po tjednu. S nastavkom dugotrajnog liječenja, 11,4% bolesnika nije imalo napadaje najmanje 6 mjeseci, a 7,2% bolesnika nije imalo napadaje najmanje godinu dana.

U pedijatrijskih bolesnika (1 mjesec do manje od 4 godine ţivota), djelotvornost levetiracetama dokazana je dvostruko-slijepom i placebom kontroliranom studijom u 116 bolesnika, koji su lijek dobivali 5 dana. U toj je studiji bolesnicima propisana oralna otopina u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg prema shemi titriranja ovisnoj o dobi. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana je do 40 mg/kg/dan u dojenčadi u dobi od jednog do manje od 6 mjeseci, a doza od 25 mg/kg/dan titrirana je do 50 mg/kg/dan u dojenčadi i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 4 godine. Ukupna se dnevna doza davala dva puta na dan.

Primarna mjera učinkovitosti bila je stopa bolesnika s odgovorom (postotak bolesnika u kojih je dnevna prosječna učestalost napadaja smanjena za ≥ 50% u odnosu na početno stanje) odreĎena središnjim pregledavanjem 48-satnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao tko je dobivao placebo, a tko lijek. Analizom djelotvornosti obuhvaćeno je 109 bolesnika u kojih je snimljen barem 24-satni EEG na početku i na kraju razdoblja procjene. Ocijenjeno je da je na liječenje odgovorilo 43,6% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 19,6% onih koji su uzimali placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim dobnim skupinama. Dugoročno je liječenje pokazalo da 8,6% bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 6 mjeseci, a njih 7,8% nije imalo napadaje tijekom najmanje 1 godine.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima levetiracetamu je bilo izloţeno 35 dojenčadi mlaĎe od 1 godine s parcijalnim napadajima, a samo je njih 13 bilo u dobi ˂ 6 mjeseci.

Monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u

8827003936bolesnika starijih od 16 godina s novodijagnosticiranom epilepsijom.

Djelotvornost monoterapije levetiracetamom je utvrĎena u dvostruko slijepom ispitivanju paralelnih skupina, u kojem je usporeĎivana neinferiornost u odnosu na karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem (CR, Controlled Release) u 576 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novodijagnosticiranom ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje ili samo generalizirane toničko-kloničke napadaje. Nasumce su izabrani bolesnici kojima je davan karbamazepin CR 400 - 1200 mg/dan ili levetiracetam 1000 - 3000 mg/dan, a liječenje je trajalo do 121 tjedan, ovisno o kliničkom odgovoru.

Šestomjesečni period bez napadaja je postignut u 73,0% bolesnika koji su dobivali levetiracetam i 72,8% bolesnika koji su dobivali karbamazepin CR; prilagoĎena apsolutna razlika izmeĎu dva liječenja je bila 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Više od polovine ispitanika 12 mjeseci nije imalo napadaje (56,6% ispitanika koji su dobivali levetiracetam i 58,5% koji su dobivali karbamazepin CR).

U jednom ispitivanju, koje je bilo odraz kliničke prakse, istodobna primjena drugih antiepileptika je mogla biti ukinuta kod ograničenog broja bolesnika koji su reagirali na dodatno liječenje levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolesnika).

Dodatna terapija u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.

Djelotvornost levetiracetama je utvrĎena u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 16 tjedana, provedenom na bolesnicima starijim od 12 godina koji su bolovali od idiopatske generalizirane epilepsije s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju.

8827003469U tom ispitivanju doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan i davana je u 2 podijeljene doze. 58,3% bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je najmanje 50%-tno smanjenje tjedne učestalosti miokloničkih napadaja. Nastavkom kontinuiranog liječenja, 28,6% bolesnika nije imalo miokloničke napadaje najmanje 6 mjeseci, a 21,0% bolesnika nije imalo miokloničke napadaje najmanje 1 godinu.

Dodatna terapija u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.

Djelotvornost levetiracetama je utvrĎena u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna, provedenom na odraslim, adolescentnima i ograničenom broju djece, koji su bolovali od idiopatske generalizirane epilepsije s primarno generaliziranim toničko-kloničkim napadajima (engl. PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna mioklonička epilepsija, epilepsija s apsansima dječje i juvenilne dobi ili epilepsija s grand-mal napadajima pri buĎenju). U ovom ispitivanju, doza levetiracetama je iznosila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, odnosno 60 mg/kg/dan za djecu, i bila je davana u 2 podijeljene doze.

72,2% bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je 50%-tno ili veće smanjenje tjedne učestalosti PGTC napadaja. Nastavkom kontinuiranog liječenja, 47,4% bolesnika nije imalo toničko-kloničke napadaje najmanje 6 mjeseci, a 31,5% bolesnika nije imalo toničko-kloničke napadaje najmanje godinu dana.

8827004859Levetiracetam je lako topiva i permeabilna tvar. Farmakokinetički profil je linearan s malom intra- i interindividualnom varijabilnosti. Nema promjena klirensa nakon ponovljene primjene. Nema dokaza o značajnijoj varijabilnosti po spolu, rasi ili cirkadijalnom ritmu. Farmakokinetički profil u zdravih dobrovoljaca usporediv je s onim u bolesnika s epilepsijom.

Uslijed potpune i linearne apsorpcije, moguće je predvidjeti razinu u plazmi na temelju oralne doze levetiracetama izraţene u mg/kg tjelesne mase. Stoga nema potrebe za praćenjem razine

8827003936levetiracetama u plazmi.

Dokazana je značajna korelacija izmeĎu koncentracije u slini i one u plazmi u odraslih i u djece (omjer koncentracija slina/plazma se kretao od 1 do 1,7 za farmaceutski oblik tablete, te nakon 4 sata od uzimanja lijeka u obliku oralne otopine).

Odrasli i adolescenti

Apsorpcija

Levetiracetam se brzo apsorbira nakon peroralne primjene. Oralna apsolutna bioraspoloţivost je gotovo 100%.

Vršne plazmatske koncentracije (Cmax) postiţu se nakon 1,3 sata od doziranja. Stanje dinamičke ravnoteţe postiţe se nakon dvodnevnog reţima doziranja dva puta na dan.

Vršne koncentracije (Cmax) uglavnom su 31 µg/ml nakon jednokratne doze od 1000 mg i 43 µg/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta na dan.

Stupanj apsorpcije ne ovisi o dozi, niti se mijenja u prisutnosti hrane.

Distribucija

Nema podataka o distribuciji ovog lijeka u tkivima u ljudi.

Levetiracetam, kao ni njegov primarni metabolit se ne veţu značajno na proteine plazme (<10 %). Volumen distribucije levetiracetama je pribliţno 0,5 do 0,7 l/kg, što je vrijednost pribliţna ukupnom volumenu vode u tijelu.

Biotransformacija

Levetiracetam se u ljudi ne metabolizira u velikoj mjeri. Glavni metabolički put (24 % doze) je enzimska hidroliza acetamidne skupine. Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, nije posredovano izoformnim enzimima jetrenog citokroma P450. Hidroliza acetamidne skupine odvija se u brojnim tkivima, uključujući krvne stanice. Metabolit ucb L057 je farmakološki inaktivan.

TakoĎer su identificirana dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6 % doze) a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9 % doze). Na druge neidentificirane metabolite otpada samo 0,6 % doze.

Nije dokazana enantiomerska interkonverzija in vivo za levetiracetam, kao ni za njegov primarni metabolit.

In vitro se pokazalo da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju aktivnost glavnih izoformi jetrenog citokroma P450 u ljudi (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGT1A1 i UGTIA6) i epoksid hidroksilaze. Nadalje, levetiracetam ne utječe na in vitro glukuronidaciju valproatne kiseline.

U kulturama ljudskih hepatocita, levetiracetam je imao malen ili nikakav učinak na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. Podaci o in vitro, te in vivo interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom ukazuju na to da se ne očekuje značajna indukcija enzima in vivo. Stoga, nisu vjerojatne interakcije levetiracetama s drugim tvarima, i obratno.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 7±1 sati u odraslih, te ne varira ovisno o dozi, putu primjene ili ponovljenoj primjeni. Srednja vrijednost ukupnog tjelesnog klirensa iznosi 0,96 ml/min/kg.

Glavni put eliminacije levetiracetama je putem urina, na što otpada u prosjeku 95 % doze (pribliţno 93 % doze izluči se unutar 48 sati). Na eliminaciju fecesom otpada svega 0,3 % doze.

Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita putem urina obuhvaća 66 %, odnosno 24 % doze unutar prvih 48 sati.

8827003936Bubreţni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6 odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom, ali se nakon toga u tubulima dijelom reapsorbira, dok se primarni metabolit uz glomerularnu filtraciju dodatno izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama korelira s klirensom kreatinina.

Starije osobe

U starijih, poluvrijeme eliminacije je produljeno za pribliţno 40 % (10 do 11 sati), što je povezano sa smanjenjem bubreţne funkcije u toj populaciji (vidjeti dio 4.2.).

Oštećenje bubrega

Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog primarnog metabolita korelira s klirensom kreatinina. Stoga se preporučuje prilagoditi dnevnu dozu odrţavanja levetiracetama u odnosu na klirens kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).

U anuričnih odraslih bolesnika u terminalnom stadiju bubreţne bolesti, poluvrijeme eliminacije je pribliţno 25 sati tijekom razdoblja izmeĎu dijaliza, odnosno 3,1 sat tijekom dijalize.

Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51 % tijekom uobičajene 4-satne dijalize.

Oštećenje jetre

U ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre klirens levetiracetama nije značajno promijenjen. U većine ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre klirens levetiracetama smanjen je za više od 50 % zbog istodobnog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Djeca (4 do 12 godina)

Nakon primjene jednokratne oralne doze (20 mg/kg) u djece s epilepsijom (6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama iznosilo je 6,0 sati. Prividni klirens nakon usklaĎivanja s tjelesnom masom je bio oko 30 % viši nego u odraslih s epilepsijom.

Nakon primjene ponovljene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) u djece s epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetam se brzo apsorbira. Vršne plazmatske koncentracije postignute su 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Vršne koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje povećavale su se linearno, proporcionalno s dozom. Poluvrijeme eliminacije je bilo pribliţno 5 sati. Ukupan tjelesni klirens je bio 1,1 ml/min/kg.

Dojenčad i djeca (1 mjesec do 4. godine)

Nakon primjene jednokratne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralne otopine u djece sa epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), levetiracetam se brzo apsorbirao, i vršne koncentracije u plazmi su opaţene pribliţno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati su ukazivali na to da je poluvrijeme eliminacije bilo kraće (5,3 h) nego u odraslih (7,2 h), te da je ukupan klirens bio brţi (1,5 ml/min/kg) nego u odraslih (0,96 ml/min/kg).

Farmakokinetička analiza populacije obavljena u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do 16 godina pokazala je značajnu korelaciju tjelesne mase s prividnim klirensom (klirens se povećavao s porastom tjelesne mase) i s prividnim volumenom distribucije. Na oba pokazatelja je utjecala i dob. Taj je utjecaj bio izraţeniji u mlade dojenčadi i s porastom dobi je slabio, da bi oko 4. godine ţivota postao zanemariv.

U obje farmakokinetičke analize populacije prividni klirens levetiracetama se povećao za oko 20% kada se lijek davao istodobno s antiepileptikom koji inducira enzime.

8827005656

8827004272Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja

88270070184018827007661529882700798347460492649817100

8827003936sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Štetni učinci s mogućim značajem za kliničku primjenu, a koji nisu zapaţeni u kliničkim ispitivanjima, ali su uočeni u štakora i u manjoj mjeri u miševa izloţenih razinama sličnim razinama izloţenosti u ljudi, te koji bi mogli imati značaj u kliničkoj upotrebi, bili su promjene na jetri, koje ukazuju na odgovor prilagodbe poput povećane teţine i centrilobularne hipertrofije, masne infiltracije i povišenih plazmatskih vrijednosti jetrenih enzima.

Nisu opaţeni učinci na plodnost i reproduktivnu sposobnost muţjaka ili ţenki štakora pri dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6 maksimalna preporučena doza za ljude izraţena u mg/m2 ili na temelju izloţenosti) u roditeljskoj i F1 generaciji.

Provedena su dva ispitivanja embrio-fetalnog razvoja (embryo-fetal development, EFD) na štakorima s dozama od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg/dan, samo je u jednom od dva ispitivanja embrio-fetalnog razvoja uočeno neznatno smanjenje fetalne mase povezano s marginalnim povećanjem koštanih promjena/manjih anomalija. Nije bilo utjecaja na embriomortalitet i nije bilo povećane pojave malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - razina pri kojoj se ne uočavaju štetni učinci) je bila 3600 mg/kg/dan za gravidne ţenke štakora (x 12 maksimalna preporučena doza za ljude izraţena u mg/m2) i 1200 mg/kg/dan za fetuse.

Provedena su četiri ispitivanja embrio-fetalnog razvoja na kunićima s dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Razina doze od 1800 mg/kg/dan izazvala je značajnu toksičnost u majci i sniţenje fetalne mase povezano s povećanom incidencijom fetusa s kardiovaskularnim/koštanim anomalijama. NOAEL je bila <200 mg/kg/dan za gravidne ţenke kunića i 200 mg/kg/dan za fetuse (jednako maksimalno preporučenoj dozi za ljude izraţenoj u mg/m2).

Ispitivanje peri- i postnatalnog razvoja provedeno je na štakorima s dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je bila ≥ 1800 mg/kg/dan za F0 ţenke te za preţivljavanje, rast i razvoj F1 potomaka do prestanka dojenja (x 6 maksimalna preporučena doza za ljude izraţena u mg/m2).

Ispitivanja na tek okoćenim i mladim ţivotinjama, provoĎena na štakorima i psima, pokazala su da nije bilo neţeljenih učinaka niti na jednoj od standardnih krajnjih točaka razvoja i sazrijevanja u dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6-17 maksimalna preporučena doza za ljude izraţena u mg/m2).

Jezgra kukuruzni škrob

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umreţena

povidon

celuloza, mikrokristalična PH 102 talk

magnezijev stearat

Film-ovojnica

Lyvam 250 mg filmom obloţene tablete Opadry blue AMB 84F80803:

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol 3350 makrogol 6000 talk

16

8827003936boja FDC blue No.2/indigo carmine aluminium lake (E132)

Lyvam 500 mg filmom obloţene tablete Opadry yellow AMB 84F82508: poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol 3350 makrogol 6000 talk

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Lyvam 750 mg filmom obloţene tablete Opadry pink AMB 84F84674:

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol 3350 makrogol 6000 talk

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

boja Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Lyvam 1000 mg filmom obloţene tablete Opadry white AMB 84F58775:

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol 3350 makrogol 6000 talk

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Lyvam 250 mg filmom obloţene tablete

60 (6x10) filmom obloţenih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lyvam 500 mg filmom obloţene tablete

60 (6x10) filmom obloţenih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lyvam 750 mg filmom obloţene tablete

60 (6x10) filmom obloţenih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lyvam 1000 mg filmom obloţene tablete

60 (6x10) filmom obloţenih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lyvam sadrži djelatnu tvar levetiracetam, koja pripada skupini antiepileptika (lijekova koji se koriste u liječenju epileptičkih napadaja).

Lyvam se koristi:

 samostalno u odraslih i adolescenata od 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom u liječenju odreĎenog oblika epilepsije. Epilepsija je stanje u kojem bolesnici imaju ponavljane epileptičke napadaje. Levetiracetam se koristi za oblik epilepsije u kojem napadaji započinju u jednoj strani mozga, ali se nakon toga mogu proširiti na veće područje u obje strane mozga (parcijalni napadaj sa ili bez sekundarne generalizacije ). Liječnik Vam je propisao levetiracetam kako bi se smanjio broj napadaja.

 kao dodatna terapija uz druge antiepileptike u liječenju:

- parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina;

- miokloničkih napadaja (kratki, iznenadni trzaji mišića ili skupine mišića) u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom;

- primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja (veliki napadaji, uključujući gubitak svijesti) u odraslih i adolescenata starijih od 12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom (oblik epilepsije za koji se smatra da je genetski uvjetovan).

Nemojte uzimati Lyvam

 ako ste alergični na levetiracetam, derivate pirolidona ili neki drugi sastojak ovog lijeka

(naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Lyvam:

 ako patite od bubrežnih problema; slijedite upute liječnika koji će odlučiti treba li prilagoditi Vašu dozu;

 ako primijetite usporen rast ili neočekivan razvoj djeteta u pubertetu, obavijestite svog liječnika;  mali broj ljudi liječenih antiepilepticima kao što je Lyvam imali su misli o samoozljeĎivanju ili

samoubojstvu. Ako imate bilo kakve simptome depresije i/ili samoubilačke ideje, obavijestite svog liječnika;

 ako u obiteljskoj ili osobnoj povijesti bolesti imate nepravilnost srčanog ritma (vidljivu na elektrokardiogramu) ili ako imate bolest i/ili primate liječenje zbog kojeg ste skloni nepravilnostima otkucaja srca ili neravnotežama soli.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako bilo koja od sljedećih nuspojava postane ozbiljna ili traje duže od nekoliko dana:

 Neuobičajene misli, osjećaj razdražljivosti ili reagiranje agresivnije nego obično, ili ako Vi ili Vaša obitelj i prijatelji primijete važne promjene raspoloženja ili ponašanja.

 Pogoršanje epilepsije: Napadaji se u rijetkim slučajevima mogu pogoršati ili se javljati češće, uglavnom unutar prvih mjesec dana od početka liječenja ili povećanja doze.

Kod vrlo rijetkog oblika epilepsije rane životne dobi (epilepsije povezane s mutacijama SCN8A) koja uzrokuje više vrsta napadaja i gubitak vještina, možete primijetiti da su napadaji i dalje prisutni ili da se pogoršavaju tijekom liječenja.

Ako Vam se javi bilo koji od ovih novih simptoma tijekom uzimanja lijeka Lyvam, što prije se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

 U djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina Lyvam se ne primjenjuje samostalno (kao monoterapija).

Drugi lijekovi i Lyvam

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ne uzimajte makrogol (lijek koji se koristi kao laksativ) jedan sat prije i jedan sat nakon uzimanja ovog lijeka zbog toga što može doći do smanjenja učinka levetiracetama.

Lyvam s hranom, pićem i alkoholom

Lyvam možete uzeti s hranom ili bez nje. Kao mjeru opreza, nemojte uzimati Lyvam s alkoholom.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Levetiracetam se može koristiti u trudnoći samo ako nakon pažljive procjene liječnik smatra da je to potrebno. Ne smijete prekinuti liječenje bez savjetovanja sa svojim liječnikom.

Ne može se u potpunosti isključiti rizik uzrokovanja uroĎenih defekata za Vaše neroĎeno dijete. Tijekom liječenja ne preporučuje se dojenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako vozite ili rukujete alatima ili upravljate strojevima potreban je oprez jer se pri uzimanju Lyvama može pojaviti osjećaj pospanosti. To se češće pojavljuje na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Ne smijete voziti ili raditi sa strojevima dok se ne utvrdi da uzimanje Lyvama ne utječe na Vaše sposobnosti za to.

Lyvam tablete sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Lyvam 750 mg tablete sadrže boju Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Boja Sunset yellow FCF aluminium lake (E110) može uzrokovati alergijske reakcije.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzmite onoliko tableta koliko je liječnik propisao.

Lyvam se mora uzimati dva puta na dan, jednom ujutro i jednom navečer, u približno isto vrijeme svaki dan.

Dodatna terapija i monoterapija (od 16. godine života)

 Doza u odraslih (≥18 godina) i adolescenta (12 do 17 godina) koji imaju 50 kg ili više: Preporučena doza: izmeĎu 1000 mg i 3000 mg svaki dan, podijeljeno u dvije doze.

Kad prvi put počnete uzimati Lyvam, liječnik će Vam propisati manju dozu tijekom 2 tjedna prije davanja najmanje dnevne doze.

Na primjer: ako je Vaša dnevna doza 1000 mg, Vaša smanjena početna doza je 1 tableta od 250 mg ujutro i 1 tableta od 250 mg navečer, a doza će se postupno povećavati kako bi dostigla 1000 mg dnevno nakon 2 tjedna.

 Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili manje:

Liječnik će propisati najprikladniji farmaceutski oblik levetiracetama sukladno tjelesnoj težini i dozi.

 Doza u djece (6 do 11 godina) i adolescenata (12 do 17 godina) koji imaju manje od 50 kg Liječnik će propisati najprikladniji farmaceutski oblik levetiracetama sukladno dobi, tjelesnoj težini i dozi.

Lyvam filmom obložene tablete nisu namijenjene za primjenu u dojenčadi i djece mlaĎe od 6 godina.

Oralna otopina je prikladniji farmaceutski oblik za primjenu u dojenčadi i djece mlaĎe od 6 godina te u djece i adolescenata (6-17 godina) tjelesne težine manje od 50 kg, odnosno kada se tabletama ne može postići točno doziranje.

Način primjene

Progutajte Lyvam tablete s dovoljnom količinom tekućine (npr. s čašom vode). Lyvam tablete možete uzeti s hranom ili bez nje. Lyvam tablete imaju urez na jednoj strani. Urez služi samo da Vam pomogne prelomiti tabletu, ako je ne možete progutati cijelu. Nakon primjene kroz usta možete očekivati gorak okus levetiracetama.

Trajanje liječenja

 Lyvam se koristi za kronično liječenje. Trebate nastaviti liječenje Lyvamom onoliko dugo koliko je liječnik odredio.

 Nemojte prekinuti liječenje bez savjeta liječnika jer to može pojačati napadaje.

Ako uzmete više Lyvam tableta nego što ste trebali

Moguće nuspojave predoziranja lijekom Lyvam su pospanost, uznemirenost, agresija, smanjena pozornost, smetnje disanja i koma.

Obavijestite liječnika ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali. Liječnik će Vam odrediti najbolji mogući način liječenja predoziranja.

Ako ste zaboravili uzeti Lyvam tablete

Obavijestite liječnika ako ste zaboravili uzeti jednu ili više doza. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Lyvam

Ako prekidate liječenje lijekom Lyvam, kao i u slučaju drugih antiepileptika, prekid mora biti postupan kako bi se izbjeglo pojačanje napadaja. Ako liječnik odluči prekinuti liječenje, uputit će Vas kako postupno prekinuti liječenje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Recite odmah svom liječniku ili otiĎite do najbliže hitne pomoći ako se pojave sljedeći simptomi i znakovi:

 slabost, osjećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili poteškoće s disanjem, budući da to mogu biti znakovi ozbiljne alergične (anafilaktičke) reakcije;

 oticanje lica, usana, jezika i grla (vrsta alergijske reakcije koja se naziva angioedem ili Quinckeov edem);

 simptome nalik gripi i osip na licu popraćen proširenim osipom s visokom tjelesnom temperaturom, povećane vrijednosti jetrenih enzima u krvnim testovima, povećanje broja posebne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) i povećane limfne čvorove (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima [DRESS]);

 simptome kao što su smanjen volumen mokraće, umor, mučnina, povraćanje, smetenost i oticanje u nogama, gležnjevima ili stopalima jer to može biti znak naglog smanjenja bubrežne funkcije;

 kožni osip koji može tvoriti mjehure i izgledati poput malih meta (središnje tamne mrlje okružene svijetlim područjem, s tamnim prstenom oko ruba), a može biti praćen stvaranjem mjehura (multiformni eritem);

 rasprostranjeni osip s mjehurićima i kožom koja se ljušti, posebice oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom);

 puno teži oblik osipa koji uzrokuje ljuštenje kože u više od 30 % površine tijela (toksična epidermalna nekroliza);

 znakove ozbiljnih mentalnih promjena ili ako netko oko Vas primijeti kod Vas znakove smetenosti, izrazitu pospanost, amneziju (gubitak pamćenja), slabljenje pamćenja (zaboravljivost), abnormalno ponašanje ili druge neurološke znakove uključujući nevoljne ili nekontrolirane pokrete. To mogu biti simptomi oštećenja mozga.

U nastavku su navedene ostale nuspojave koje su zabilježene tijekom liječenja levetiracetamom. Nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja.

Najčešće prijavljene nuspojave su nazofaringitis (očituje se simptomima slični prehladi), izrazita pospanost, glavobolja, umor i omaglica. Na početku liječenja ili nakon povećanja doze nuspojave poput pospanosti, umora i omaglice mogu se javiti češće. Te bi se nuspojave vremenom trebale smanjiti.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - nazofaringitis

- somnolencija (pospanost), glavobolja

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - anoreksija (gubitak apetita);

- depresija, netrpeljivost ili agresivno ponašanje, tjeskoba, nesanica, nervoza ili razdražljivost;

- konvulzije, poremećaj ravnoteže, omaglica (osjećaj nestabilnosti), letargija (nedostatak energije

- vrtoglavica (osjećaj vrtnje); - kašalj;

- bol u trbuhu, proljev, dispepsija (probavne tegobe), povraćanje, mučnina; - osip;

- opća slabost/umor (zamaranje).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj bijelih krvnih stanica; - povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne težine;

- pokušaj samoubojstva i suicidalne misli, mentalni poremećaj, poremećaj ponašanja, halucinacije, ljutnja, smetenost, napadaj panike, emocionalna nestabilnost / promjene raspoloženja, uznemirenost;

- amnezija (gubitak pamćenja), smetnje pamćenja (zaboravljivost), poremećaj koordinacije/ataksija (poremećaj koordinacije pokreta), parestezija (trnci), smetnje u koncentraciji (gubitak koncentracije);

- diplopija (dvoslike), zamagljen vid;

- povišene/promijenjene vrijednosti u nalazima testova funkcije jetre; - gubitak kose, ekcem, svrbež;

- mialgija (bol u mišićima), slabost mišića; - ozljeda.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - infekcija;

- smanjen broj svih vrsta krvnih stanica;

- teške alergijske reakcije (DRESS, anafilaktička reakcija [teška i ozbiljna alergijska reakcija], angioedem [oticanje lica, usana, jezika i grla];

- snižena koncentracija natrija u krvi;

- samoubojstvo, poremećaji osobnosti (problemi u ponašanju), poremećaj mišljenja (sporo razmišljanje, nemogućnost koncentriranja);

- delirij;

- oštećenje mozga (encefalopatija, za detaljan opis simptoma pogledajte podnaslov „Recite odmah svom liječniku“);

- napadaji se mogu pogoršati ili se javljati češće;

- nekontrolirani mišićni grčevi koji zahvaćaju glavu, trup i ekstremitete, teškoće u kontroliranju pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost);

- promjena srčanog ritma (elektrokardiogram); - upala gušterače;

- zatajenje jetre, hepatitis;

- iznenadno smanjenje bubrežne funkcije;

- crvenilo kože koje može tvoriti mjehure i izgledati kao male mete (sa središnjim tamnim točkama okruženim bljeĎim područjem i tamnim prstenom oko ruba) (erythema multiforme), jako rasprostranjen osip s mjehurima i kožom koja se ljušti, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom), i mnogo teži oblik koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30% površine tijela (toksična epidermalna nekroliza);

- rabdomioliza (oštećenje mišićnog tkiva) i, povezano s tim, povećanje kreatin fosfokinaze u krvi. Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla.

- šepanje ili poteškoće s hodom;

- kombinacija vrućice, ukočenosti mišića, nestabilnog krvnog tlaka i brzine otkucaja srca, zbunjenosti, niske razine svijesti (mogu biti znakovi poremećaja koji se naziva neuroleptični maligni sindrom). Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- neželjene, ponavljajuće misli ili osjeti ili poriv da nešto iznova ponavljate (opsesivno-kompulzivni poremećaj).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake ''EXP''. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lyvam filmom obložene tablete sadrže

- Djelatna tvar je levetiracetam. Lyvam 250 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 250 mg levetiracetama. Lyvam 500 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg levetiracetama. Lyvam 750 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 750 mg levetiracetama. Lyvam 1000 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.

- Drugi sastojci su: Jezgra

Kukuruzni škrob, bezvodni koloidni silicijev dioksid, umrežena karmelozanatrij, povidon, mikrokristalična celuloza PH 102, talk, magnezijev stearat.

Film-ovojnica

Lyvam 250 mg filmom obložene tablete

Opadry blue AMB 84F80803: djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, makrogol 6000, talk, boja FDC blue No.2/indigo carmine aluminium lake (E132).

Lyvam 500 mg filmom obložene tablete

Opadry yellow AMB 84F82508: djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, makrogol 6000, talk, žuti željezov oksid (E172).

Lyvam 750 mg filmom obložene tablete

Opadry pink AMB 84F84674: djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, makrogol 6000, talk, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), boja Sunset yellow FCF aluminium lake (E110).

Lyvam 1000 mg filmom obložene tablete

Opadry white AMB 84F58775: djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171),

makrogol 3350, makrogol 6000, talk.

Kako Lyvam filmom obložene tablete izgledaju i sadržaj pakiranja 6

Lyvam 250 mg filmom obložene tablete

Plave, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s otisnutim „250“ na jednoj strani, te urezom na drugoj strani tablete. Dimenzije tableta su 14,5 × 6,7 mm. Urez služi samo da Vam pomogne prelomiti tabletu, ako je ne možete progutati cijelu.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lyvam 500 mg filmom obložene tablete

Žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s otisnutim „500“ na jednoj strani, te urezom na drugoj strani tablete. Dimenzije tableta su 18 × 7,8 mm. Urez služi samo da Vam pomogne prelomiti tabletu, ako je ne možete progutati cijelu.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lyvam 750 mg filmom obložene tablete

Duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete boje breskve, s otisnutim „750“ na jednoj strani, te urezom na drugoj strani tablete. Dimenzije tableta su 19,7 × 9,1 mm. Urez služi samo da Vam pomogne prelomiti tabletu, ako je ne možete progutati cijelu.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Lyvam 1000 mg filmom obložene tablete

Bijele ili gotovo bijele, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete s otisnutim „1000“ na jednoj strani, te urezom na drugoj strani tablete. Dimenzije tableta su 22,45 × 10,55 mm. Urez služi samo da Vam pomogne prelomiti tabletu, ako je ne možete progutati cijelu.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u PVC/Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Alkaloid d.o.o. Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 63 11 920 Fax: +385 1 63 11 922

E-mail: [email protected]

ProizvoĎač: ALKALOID-INT d.o.o. Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana – Črnuče, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2024.