Keppra*

Keppra je indicirana kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih i adolescenata od 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom.

Keppra je indicirana kao dodatna terapija

· u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece od 4. godine života s epilepsijom.

· u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od 12. godine života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.

· u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od 12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.

Keppra koncentrat je alternativa za bolesnike kod kojih oralna primjena privremeno nije moguća.

Doziranje

Liječenje lijekom Keppra može se započeti intravenskom ili peroralnom primjenom.

Prijelaz na ili sa peroralne na intravensku primjenu može se učiniti izravno bez titracije. Treba održavati ukupnu dnevnu dozu i učestalost primjene.

Parcijalni napadaji

Preporučena doza za monoterapiju (od 16. godine života) i dodatnu terapiju je ista; kao što je navedeno u nastavku.

Sve indikacije

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više

87

Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta na dan. Tom dozom može se započeti prvog dana liječenja. Međutim, može se dati niža početna doza od 250 mg dva puta na dan na temelju procjene liječnika o smanjenju napadaja naspram potencijalnih nuspojava. Doza se može povećati na 500 mg dva puta na dan nakon dva tjedna. 1943354766343424116038544305

Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, dnevna doza može se povećati do 1500 mg dva puta na dan. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna.

Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine manje od 50 kg i djeca od 4 godine starosti

Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s tjelesnom težinom, dobi i dozom. Vidjeti dio Pedijatrijska populacija za prilagodbu doze ovisno o tjelesnoj težini.

Trajanje liječenje

Nema iskustva s levetiracetamom primijenjenim intravenski u razdoblju duljem od 4 dana.

Prekid liječenja

Ako treba prekinuti liječenje levetiracetamom, preporučuje se postupni prekid (npr. u odraslih i adolescenata tjelesne težine veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna;

u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg: smanjenje doze za ne više od 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna).

Posebne populacije

Stariji (65 godina i stariji)

U starijih bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti “Oštećenje funkcije bubrega” ispod).

Oštećenje funkcije bubrega

Dnevna doza mora se odrediti za svakog bolesnika pojedinačno u skladu s bubrežnom funkcijom.

Za odrasle bolesnike prilagodite dozu prema sljedećoj tablici. Da biste mogli upotrijebiti ovu tablicu za doziranje, potrebna je procjena bolesnikova klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. Klirens kreatinina u ml/min može se procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl), za odrasle i adolescente tjelesne težine 50 kg ili više, pomoću sljedeće formule:

CLcr (ml/min) =

[140 – dob (godine)] x tjelesna težina (kg)

72 x kreatinin u serumu (mg/dl)

(x 0,85 za žene)

Potom se klirens kreatinina prilagodi za površinu tijela (PT) prema sljedećem:

CLcr (ml/min/1,73 m2) =

CLcr (ml/min)

PT bolesnika (m2)

x 1,73

Prilagođavanje doze za odrasle bolesnike i adolescente tjelesne težine veće od 50 kg s oštećenom bubrežnom funkcijom:

88

241160338116518994647188208994641046733

Skupina

Normalna bubrežna funkcija Blago oštećenje

Umjereno oštećenje Teško oštećenje

Bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi (1)

Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m2) ≥ 80

50 – 79 30 – 49 < 30

-

Doza i učestalost primjene

500 do 1500 mg dva puta na dan 500 do 1000 mg dva puta na dan 250 do 750 mg dva puta na dan 250 do 500 mg dva puta na dan 500 do 1000 mg jedanput na dan (2)

8903201482(1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg. (2) Nakon dijalize preporučuje se dopunska doza od 250 ili 500 mg.

Kod djece s oštećenjem funkcije bubrega treba prilagoditi dozu levetiracetama s obzirom na bubrežnu funkciju jer je klirens levetiracetama povezan s bubrežnom funkcijom. Ta preporuka zasnovana je na ispitivanju u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Klirens kreatinina u ml/min/1,73 m2 može se za mlade adolescente i djecu procijeniti iz vrijednosti serumskoga kreatinina (mg/dl) s pomoću sljedeće formule (Schwartzova formula):

CLcr (ml/min/1,73 m2) =

Visina (cm) x ks

kreatinin u serumu (mg/dl)

ks = 0,55 za djecu mlađu od 13 godina i za adolescente ženskog spola; ks = 0,7 za adolescente muškog spola

Prilagođavanje doze kod djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg s oštećenom bubrežnom funkcijom:

902512-1968043Skupina Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m2) Doza i učestalost primjene Djeca od 4. godine i adolescenti tjelesne težine manje od 50 kg Normalna bubrežna funkcija ≥ 80 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dva puta na dan Blago oštećenje 50 – 79 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dva puta na dan Umjereno oštećenje 30 – 49 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dva puta na dan Teško oštećenje < 30 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dva puta na dan Bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi -- 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) jedanput na dan (1) (2) (1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (2) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre klirens kreatinina može lažno pokazati niži stupanj bubrežne insuficijencije. Stoga se preporučuje 50%-tno smanjenje dnevne doze održavanja ako je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2.

Pedijatrijska populacija

Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s dobi, tjelesnom težinom i dozom.

89

Monoterapija

Kod monoterapije u djece i adolescenata mlađih od 16 godina sigurnost i djelotvornost lijeka Keppra nije dokazana.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (starosti 16 i 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više s parcijalnim napadajima sa ili bez sekundarne generalizacije s novodijagnosticiranom epilepsijom

Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više.

Dodatna terapija za djecu u dobi od 4 do 11 godina i adolescente (12 do 17 godina) tjelesne težine manje od 50 kg

Početna terapijska doza iznosi 10 mg/kg dva puta na dan.

Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati do 30 mg/kg dva puta na dan. Promjena doze ne smije premašiti povećanja ili smanjenja za 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna. Za sve indikacije treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu.

Doza u djece od 50 kg ili više ista je kao i u odraslih za sve indikacije.

Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više za sve indikacije.

Preporučene doze za djecu i adolescente:

902512-997580Tjelesna težina Početna doza: 10 mg/kg dva puta na dan Najveća doza: 30 mg/kg dva puta na dan 15 kg (1) 150 mg dva puta na dan 450 mg dva puta na dan 20 kg (1) 200 mg dva puta na dan 600 mg dva puta na dan 25 kg 250 mg dva puta na dan 750 mg dva puta na dan Iznad 50 kg (2) 500 mg dva puta na dan 1500 mg dva puta na dan (1) U djece od 25 kg ili manje liječenje je najbolje započeti Keppra 100 mg/ml oralnom otopinom. (2) Doza u djece i adolescenata od 50 kg ili više jednaka je kao u odraslih.

Dodatna terapija za dojenčad i djecu manju od 4 godine

Sigurnost i djelotvornost Keppra koncentrata za otopinu za infuziju u dojenčadi i djece mlađe od 4 godine nisu utvrđeni.

Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no nema preporuka za doziranje.

Način primjene

Keppra koncentrat je samo za intravensku primjenu i preporučena doza se mora razrijediti u najmanje 100 ml kompatibilne otopine za razrjeđivanje i primijeniti intravenski kao 15-minutna intravenska infuzija (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neki drugi pirolidonski derivat ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno prilagođavanje doze levetiracetama. U bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom treba odrediti funkciju bubrega prije odabira doze (vidjeti dio 4.2).

90

Akutno oštećenje bubrega

Primjena levetiracetama vrlo je rijetko bila povezana s akutnim oštećenjem bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka primjene.

Krvna slika

Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih stanica (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani s primjenom levetiracetama, obično na početku liječenja. Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku u bolesnika koji imaju značajnu slabost, vrućicu, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (dio 4.8).

Samoubojstvo

Samoubojstvo, pokušaj samoubojstva te samoubilačke ideje i ponašanje bili su prijavljivani kod bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima (uključujući levetiracetam). Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih studija antiepileptičkih lijekova pokazala je mali porast rizika od samoubilačkih misli i ponašanja. Mehanizam tog rizika je nepoznat.

Stoga se kod bolesnika moraju pratiti znakovi depresije i/ili samoubilačke ideje i ponašanje te razmotriti prikladan oblik liječenja. Bolesnicima (i njihovim starateljima) treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi depresije i/ili samoubilačke ideje ili ponašanja.

Abnormalna i agresivna ponašanja

Levetiracetam može uzrokovati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Bolesnike liječene levetiracetamom potrebno je nadzirati radi razvoja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na važne promjene raspoloženja i/ili osobnosti. Ako se takva ponašanja primijete, potrebno je razmotriti prilagodbu ili postupni prekid liječenja. Ako se razmatra prekid liječenja, molimo pogledajte dio 4.2.

Pogoršanje napadaja

Kao i kod drugih vrsta antiepileptičkih lijekova, primjena levetiracetama u rijetkim slučajevima može dovesti do egzacerbacije učestalosti ili težine napadaja. Taj paradoksalni učinak uglavnom je prijavljen unutar mjesec dana nakon početka primjene ili povećanja doze levetiracetama te je bio reverzibilan nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze. Bolesnike treba savjetovati da se u slučaju pogoršanja epilepsije odmah obrate liječniku.

Nedostatak djelotvornosti ili pogoršanje napadaja zabilježeni su na primjer u bolesnika s epilepsijom povezanom s mutacijama alfa podjedinice 8 naponom kontroliranog natrijevog kanala (SCN8A).

Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi produljenja QT intervala na EKG-u. Potrebno je oprezno primjenjivati levetiracetam u bolesnika s produljenjem QTc-intervala, u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji utječu na QTc-interval ili u bolesnika s relevantnim od ranije postojećim srčanim bolestima ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka u djece nisu pokazali da utječe na rast i pubertet. Međutim, nisu poznati dugoročni učinci kod djece na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 2,5 mmola (ili 57 mg) natrija u najvećoj jednokratnoj dozi (0,8 mmol (ili 19 mg) u jednoj bočici) što odgovara 2,85% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Bolesnici na dijeti s ograničenim unosom natrija trebaju to uzeti u obzir.

91

Antiepileptici

Rezultati kliničkih studija na odraslim bolesnicima prije stavljanja lijeka u promet pokazuju da levetiracetam ne utječe na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproatna kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) te da ti antiepileptici ne utječu na farmakokinetiku levetiracetama.

Kako ni u odraslih, tako ni u pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali do 60 mg/kg/dan levetiracetama, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama s lijekovima.

Na temelju retrospektivne procjene farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (4 do 17 godina) potvrđeno je da dodatno oralno liječenje levetiracetamom ne utječe na ravnotežne serumske koncentracije istodobno primijenjenog karbamazepina i valproata. Međutim, podaci su pokazali da antiepileptici koji induciraju enzimsku aktivnost kod djece povisuju klirens levetiracetama za 20%. Prilagođavanje doze nije potrebno.

Probenecid

Probenecid (500 mg četiri puta na dan), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens glavnog metabolita levetiracetama ali ne i samog levetiracetama. Koncentracija tog metabolita ipak ostaje niska.

Metotreksat

Pri istodobnoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/zadržanu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih razina. Razine metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti u bolesnika istodobno liječenih s ova dva lijeka.

Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije

Levetiracetam primijenjen u dozi od 1000 mg na dan nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela); endokrini pokazatelji (luteinizirajući hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg na dan nije utjecao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Istodobna primjena levetiracetama s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama.

Alkohol

Ne postoje podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati specijalist. Liječenje levetiracetamom treba razmotriti kada žena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptičnih lijekova, potrebno je izbjegavati iznenadni prekid terapije levetiracetamom jer to može uzrokovati probojne napadaje koji bi mogli imati ozbiljne posljedice za ženu i nerođeno dijete. Poželjna je monoterapija kad god je to moguće jer bi terapija kombinacijama antiepileptika mogla biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o dotičnim antiepilepticima.

Trudnoća

Velika količina podataka nakon stavljanja lijeka u promet o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od njih 1800 od kojih su više od 1500 bile izložene levetiracetamu tijekom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika za velike kongenitalne malformacije. Dostupni su ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izložene monoterapiji levetiracetamom

in utero. Podaci iz dvaju opservacijskih ispitivanja temeljenih na analizi podataka iz registara, uglavnom preuzetih iz istog skupa podataka iz nordijskih zemalja, a koja su obuhvatila više od 1000 djece rođene od majki oboljelih od epilepsije i prenatalno izložene monoterapiji levetiracetamom, ne ukazuju na povećanje rizika od autističkog spektra poremećaja ili intelektualnih teškoća u usporedbi s

92

djecom rođenom od majki oboljelih od epilepsije koja nisu bila izložena antiepileptičkom lijeku

in utero. Srednje vrijeme praćenja djece iz skupine izložene levetiracetamu bilo je kraće nego za djecu iz skupine koja nije bila izložena nijednom antiepileptičkom lijeku (npr. 4,4 godine u odnosu na 6,8 godina u jednom od ispitivanja).

Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive procjene smatra da je to klinički neophodno. U takvom slučaju se preporučuje najniža učinkovita doza.

Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Tijekom trudnoće su primijećena sniženja koncentracija levetiracetama u plazmi. To smanjenje koncentracije bilo je više izraženo tijekom trećeg trimestra (do 60 % u odnosu na početnu koncentraciju prije trudnoće). Mora se omogućiti prikladno kliničko vođenje trudnica koje uzimaju levetiracetam.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi pa se dojenje ne preporučuje. Međutim, ako je liječenje levetiracetamom potrebno tijekom dojenja, treba procijeniti omjer koristi i rizika liječenja uzimajući u obzir važnost dojenja.

Plodnost

U studijama provedenim na životinjama nije utvrđen utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, a mogući rizik za ljude nije poznat.

Levetiracetam malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uslijed mogućih razlika u osjetljivosti među pojedincima u nekih bolesnika može se javiti somnolencija ili drugi simptomi vezani za središnji živčani sustav, osobito na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Stoga je kod takvih bolesnika potreban oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što je upravljanje vozilima i strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju vozilima i strojevima sve dok se ne ustanovi da im sposobnost za obavljanje tih aktivnosti nije narušena.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i omaglica. Profil nuspojava opisan niže temelji se na analizi objedinjenih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja za sve ispitivane indikacije, u kojima je s levetiracetamom liječeno ukupno 3416 bolesnika. Ti podaci dopunjeni su s podacima iz odgovarajućih ispitivanja otvorenog produžetka o primjeni levetiracetama, kao i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Sigurnosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim dobnim skupinama (odrasli i pedijatrijski bolesnici) i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. S obzirom na ograničenu izloženost intravenskoj primjeni lijeka Keppra i s obzirom da su oralni i intravenski oblici bioekvivalentni, sigurnosni podaci za lijek Keppra primijenjen intravenski se oslanjaju na lijek Keppra primijenjen oralno.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih studija (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad starija od 1 mjeseca) ili iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici s obzirom na organski sustav i učestalost. Nuspojave su prikazane u padajućem nizu s obzirom na ozbiljnost i njihova učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

93

94

902512718820MedDRA, klasifikacija organskih sustava Kategorija učestalosti Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko sustava prsišta sredopr, i sja Poremećaj probavnog sustava i Bol u trbuhu, dijareja, dispepsija, povraćanje, mučnina Pankreatitis Poremećaji jetre i žuči Abnormalni nalazi jetrene funkcije Zatajenje jetre, hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Alopecija, ekcem, pruritis, Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićna slabost, mijalgija Rabdomioliza i povišena kreatin fosfokinaza u krvi(3) Pore bubr mokr sustamećaji ega i aćnog va Akutno oštećenje bubrega Opći poreme reakcij mjestu primjenćaji i e na e Astenija/umor Ozljede, trovanja procedur kompliki alneacije Ozljeda

(1) Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

(2) Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi razvoja opsesivno-kompulzivnih poremećaja (OKP-a) u bolesnika s OKP-om ili psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti.

(3) Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla.

Opis izdvojenih nuspojava

Multisistemske reakcije preosjetljivosti na lijek

Multisistemske reakcije preosjetljivosti na lijek (tzv. reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, od engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) rijetko su prijavljivane u bolesnika liječenih levetiracetamom. Kliničke manifestacije mogu se razviti od 2 do 8 tjedana nakon početka liječenja. Te su reakcije različite izraženosti, ali se obično javljaju s vrućicom, osipom, edemom lica, limfadenopatijama, hematološkim abnormalnostima i mogu biti povezane sa

95

zahvaćenošću različitih organskih sustava, uglavnom jetre. Ako se posumnja na multisistemsku reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti primjenu levetiracetama.

Rizik anoreksije veći je ako se levetiracetam uzima istodobno s topiramatom.

U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je levetiracetam ukinut. U nekim slučajevima pancitopenije utvrđena je supresija koštane srži.

Slučajevi encefalopatije općenito su se pojavljivali na početku liječenja (u razdoblju od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) i bili su reverzibilni nakon prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 1 mjeseca do manje od 4 godine, ukupno 190 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebom kontroliranim i ispitivanjima otvorenog produžetka. Šezdeset od tih bolesnika bilo je liječeno s levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U bolesnika u dobi 4-16 godina, ukupno 645 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebom kontroliranim i ispitivanjima otvorenog produžetka. 233 od tih bolesnika bilo je liječeno s levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U obje od tih pedijatrijskih dobnih skupina, ti podaci dopunjeni su s iskustvom primjene levetiracetama nakon stavljanja lijeka u promet.

Dodatno, 101 dojenče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet. Nisu utvrđeni novi problemi u vezi sa sigurnošću primjene levetiracetama u dojenčadi mlađe od 12 mjeseci s epilepsijom.

Profil nuspojava levetiracetama općenito je sličan u svim dobnim skupinama i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. Sigurnosni rezultati u pedijatrijskih bolesnika u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu sa sigurnosnim profilom levetiracetama u odraslih osim za nuspojave ponašanja i psihijatrijske nuspojave koje su bile češće u djece nego u odraslih. U djece i adolescenata u dobi 4 do 16 godina povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često, 2,1%), labilnost afekta (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim rasponima ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu. U dojenčadi i djece u dobi od 1 mjeseca do manje od 4 godine, razdražljivost (vrlo često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim skupinama ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu.

Dvostruko-slijepa i placebom kontrolirana pedijatrijska studija o sigurnosti s neinferiornim dizajnom ocijenila je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece od 4. do 16. godine života s parcijalnim napadajima. Zaključeno je da se Keppra u populaciji po protokolu nije razlikovala od placeba (nije bio inferioran) s obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja dobivenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati ocjene funkcioniranja ponašanja i emocionalnog funkcioniranja uputili su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u skupini koja je uzimala levetiracetam, ocijenjenog na standardiziran i sistematičan način koristeći validirani instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) na standardiziran i sistematičan način. Međutim, u ispitanika koji su uzimali levetiracetam tijekom dugoročne, otvorene studije provedene praćenjem u prosjeku nije bilo pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja; osobito nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098322983899464484527Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

96

Simptomi

Kod predoziranja lijekom Keppra primijećena je somnolencija, agitacija, agresivnost, smanjena razina svijesti, depresija disanja i koma.

Postupak kod predoziranja

Ne postoji specifični antidot za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i može uključiti hemodijalizu. Ekstrakcijska učinkovitost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74% za njegov primarni metabolit.

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14.

Djelatna tvar, levetiracetam, jest derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin-acetamida), kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razriješen. Eksperimenti in vitro i in vivo pokazuju da levetiracetam ne utječe na osnovna svojstva stanica i normalnu neurotransmisiju. Studije in vitro pokazuju da levetiracetam utječe na razinu Ca2+ u neuronima na način da djelomično inhibira N-tip protoka Ca2+ i smanjuje otpuštanje Ca2+ iz skladišta u neuronima. Također djelomično poništava smanjenje GABA- i glicin-posredovanih protoka, inducirano cinkom i β-karbolinima. Nadalje, studijama in vitro pokazano je da se levetiracetam veže za specifično mjesto u moždanom

tkivu glodavaca. Vezno je mjesto sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se smatra da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi s različitim se afinitetom vežu za sinaptički vezikularni protein 2A, a to je, u mišjem modelu audiogene epilepsije, povezano s potencijalom zaštite od napada. Iz toga proizlazi da interakcija levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerojatno pridonosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.

Farmakodinamički učinci

Levetiracetam štiti od napadaja kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja te nema prokonvulzijske učinke. Primarni je metabolit neaktivan. Kod ljudi je njegova aktivnost u stanjima i parcijalne i generalizirane epilepsije (epileptiformno izbijanje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila širok spektar farmakološkog profila levetiracetama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece od navršene 4. godine života s epilepsijom.

Djelotvornost levetiracetama dokazana je u odraslih u 3 dvostruko slijepe i placebom kontrolirane studije gdje su bolesnici tokom liječenja 18 tjedana dobivali 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, podjeljeno na dvije doze. Analizom zbirnih podataka utvrđeno je da je postotak bolesnika kod kojih je postignuto 50 %-tno ili više smanjenje od početne učestalosti parcijalnih napadaja tjedno uz konstantnu dozu (12/14 tjedana) bio 27,7% kod uzetih 1000 mg, 31,6% kod uzetih 2000 mg i 41,3% kod uzetih 3000 mg levetiracetama te 12,6% kod uzimanja placeba.

97

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika (4. do 16. godina života) djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji koja je trajala 14 dana i uključivala 198 bolesnika. Bolesnici su u toj studiji dobivali konstantnu dozu od 60 mg/kg/dan (doziranje dva puta na dan).

U 44,6% bolesnika liječenih levetiracetamom i 19,6% bolesnika koji su dobivali placebo zapaženo je 50 %-tno ili više smanjenje od početne učestalosti parcijalnih napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 11,4% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci, a 7,2% barem 1 godinu bez napadaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima lijeku je bilo izloženo 35 dojenčadi mlađe od 1 godine s parcijalnim napadajima, a samo je njih 13 bilo u dobi ˂ 6 mjeseci.

Monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u bolesnika od navršene 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom.

Djelotvornost levetiracetama za samostalno liječenje dokazana je kod paralelnih grupa u dvostruko- slijepoj usporedbi neinferiornosti s karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR, controlled release) na 576 bolesnika s 16 godina ili starijih s novo- ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje ili samo generalizirane toničko-kloničke napadaje. Bolesnici su randomizirani za dobivanje 400 – 1200 mg karbamazepina s kontroliranim otpuštanjem (CR) na dan ili 1000 – 3000 mg levetiracetama na dan, liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

73,0% bolesnika liječenih levetiracetamom i 72,8% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) bilo je šest mjeseci bez napadaja: prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je 0,2% (95% CI: 7,8 8,2). Više od pola ispitanika 12 mjeseci nije imalo napadaje (56,6% bolesnika koji su dobivali levetiracetam i 58,5% ispitanika koji su dobivali karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem).

U studiji koja je bila odraz kliničke prakse bilo je moguće prekinuti istodobno antiepileptičko liječenje u ograničenog broja bolesnika koji su odgovorili na dodatno liječenje levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolesnika).

Dodatna terapija u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od navršene 12 godine života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.

Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj 16-tjednoj studiji u koju su bili uključeni bolesnici od 12 godina života i stariji s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju.

Primijenjena doza kod studije bila je 3000 mg/dan podjeljeno na dvije doze.

58,3% bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je barem 50 %-tno smanjenje broja dana s miokloničkim napadajima tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 28,6% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci i 21,0% barem 1 godinu bez miokloničkih napadaja.

Dodatna terapija u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od navršene 12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.

Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji u trajanju od 24 tjedna, koja je uključivala odrasle, adolescente i ograničeni broj djece s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s primarno generaliziranim toničko-kloničkim (PGTK) napadajima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, epilepsija s apsansima dječje i juvenilne dobi ili epilepsija s grand mal napadajima kod buđenja). Doza levetiracetama u toj studiji bila je 3000 mg na dan za odrasle i adolescente a za djecu 60 mg/kg/dan, podjeljeno na dvije doze.

U 72,2% bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2% bolesnika koji su dobivali placebo primijećeno je 50 %-tno ili više smanjenje učestalosti PGTK napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 47,4% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci i 31,5% barem 1 godinu bez toničko-kloničkih napadaja.

98

Farmakokinetički profil je okarakteriziran nakon peroralne primjene. Jednokratna doza 1500 mg levetiracetama razrijeđenog u 100 ml kompatibilne otopine za razrjeđivanje i infundiranog intravenski tijekom 15 minuta je bioekvivalentna 1500 mg levetiracetama uzetog peroralno, danog kao tri tablete od 500 mg.

Procijenjena je intravenska primjena doza do 4000 mg razrijeđenih u 100 ml 0,9 % natrijevog klorida infundiranih tijekom 15 minuta i doza do 2500 mg razrijeđenih u 100 ml 0,9 % natrijevog klorida infundiranih tijekom 5 minuta. Farmakokinetički i sigurnosni profili nisu identificirali nikakvu zabrinutost glede sigurnosti primjene.

Levetiracetam je lako topiva i permeabilna tvar. Farmakokinetički profil je linearan, a varijabilnost je niska i među različitim bolesnicima, i za istog bolesnika. Ponovljena primjena ovog lijeka ne uzrokuje promjene klirensa. Farmakokinetički profil levetiracetama neovisan o vremenu također je utvrđen prema intavenskoj infuziji 1500 mg dva puta na dan tijekom 4 dana.

Nema dokaza da postoji značajna varijabilnost vezana uz spol, rasu ili cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil zdravih dobrovoljaca i bolesnika s epilepsijom jest usporediv.

Odrasli i adolescenti

Distribucija

Vršna koncentracija u plazmi (Cmax) uočena u 17 ispitanika nakon jednokratne intravenske doze od 1500 mg infundirane tijekom 15 minuta bila je 51 ± μg/ml (aritmetička sredina ± standardna devijacija).

Nema podataka o raspodjeli ovog lijeka u tkivima kod ljudi.

Levetiracetam kao ni njegov primarni metabolit ne vežu se značajno za proteine plazme (<10%). Volumen distribucije levetiracetama približno je 0,5 do 0,7 l/kg, što približno odgovara ukupnom volumenu tjelesne vode.

Biotransformacija

Levetiracetam se kod ljudi ne metabolizira značajno. Glavni je metabolički put (24% doze) enzimska hidroliza acetamidne skupine. Nastajanje primarnog metabolita, ucb L057, nije ovisno o izoformama jetrenog citokroma P450. Hidroliza acetamidne skupine odvija se u brojnim tkivima uključujući krvne stanice. Metabolit ucb L057 farmakološki je neaktivan.

Također su pronađena dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostali neidentificirani metaboliti odgovaraju samo 0,6% doze.

Interkonverzije enantiomera nisu utvrđene in vivo ni za levetiracetam ni za njegov glavni metabolit.

In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost glavnih izoformi humanog citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Levetiracetam ne utječe na glukuronidaciju valproatne kiseline in vitro.

U kulturi ljudskih hepatocita levetiracetam je imao malen utjecaj ili nije imao utjecaja na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 ili CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom upućuju na to da nije očekivana značajna indukcija enzima in vivo. Iz toga proizlazi da interakcija lijeka Keppra s drugim tvarima, i obrnuto, nije vjerojatna.

99

Eliminacija

Kod ljudi poluvijek levetiracetama u plazmi iznosi 7±1 sati i ne varira ovisno o dozi, putu primjene ili ponovljenoj primjeni. Srednja vrijednost ukupnog tjelesnog klirensa iznosi 0,96 ml/min/kg.

Levetiracetam se uglavnom izlučuje putem urina, i to 95% doze (približno 93% doze izluči se za 48 sati). Samo 0,3% doze izlučuje se fecesom.

Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita urinom iznosi 66% odnosno 24% doze tijekom prvih 48 sati.

Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 jest 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon čega dolazi do tubularne reapsorpcije te da se glavni metabolit osim glomerularnom filtracijom izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama povezana je s klirensom kreatinina.

Starije osobe

U starijih osoba poluvijek u plazmi povećan je za oko 40% (10 do 11 sati), što je u svezi sa smanjenjem bubrežne funkcije unutar te populacije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita povezan je s klirensom kreatinina. Stoga se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja lijeka Keppra s obzirom na klirens kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

U odraslih bolesnika s anuričnom krajnjom fazom bubrežne bolesti poluvijek iznosi približno 25 i 3,1 sati u razdoblju između dijalize, odnosno tijekom dijalize.

Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51% tijekom uobičajene četverosatne dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

U osoba s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre klirens levetiracetama nije bitno promijenjen. U većine osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre klirens levetiracetama smanjen je za više od 50% uslijed popratnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Djeca (4 do 12 godina)

Farmakokinetika nakon intravenske primjene u pedijatrijskih bolesnika nije proučavana. No, na temelju farmakokinetičkih karakteristika levetiracetama, farmakokinetike u odraslih nakon intravenske primjene i farmakokinetike u djece nakon oralne primjene, očekuje se da je izloženost (AUC) levetiracetama u pedijatrijskih bolesnika u dobi 4 do 12 godina slična nakon intravenske i oralne primjene.

Nakon primjene jedne oralne doze (20 mg/kg) u djece s epilepsijom (6 do 12 godina), poluvijek levetiracetama bio je 6,0 sati. Prividni tjelesni klirens korigiran za tjelesnu težinu bio je približno 30% veći nego u odraslih s epilepsijom.

Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/na dan) u djece s epilepsijom (4 do 12 godina) levetiracetam se brzo apsorbira. Vršna koncentracija u plazmi postignuta je 0,5 do 1,0 sat nakon uzimanja lijeka. Za vršne koncentracije u plazmi i površinu ispod krivulje primijećena su linearna povećanja i proporcionalna s dozom. Poluvijek eliminacije iznosilo je oko 5 sati. Prividni tjelesni klirens bio je 1,1 ml/min/kg.

100

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Štetni učinci s mogućim značajem za kliničku primjenu koji nisu primijećeni tijekom kliničkih studija, a koji su nađeni kod štakora i u manjoj mjeri kod miševa izloženih razinama sličnim razinama izloženosti kod ljudi, bili su promjene jetre koje su upućivale na prilagodbeni odgovor kao na primjer povećana tjelesna težina i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povišene razine jetrenih enzima u plazmi.

Kod mužjaka i ženki štakora roditeljske i F1 generacije nisu primijećeni štetni učinci na plodnost ili na reprodukciju u dozama do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2 ili na osnovnu izloženosti).

Provedene su dvije studije embrio-fetalnog razvoja (engl. embryo-foetal development, EFD) u štakora s dozama od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg/dan samo je u jednoj od dvije EFD studije uočeno blago smanjenje fetalne težine povezano s marginalnim porastom varijacija kostura/malih anomalija. Nije bilo utjecaja na smrtnost zametaka, niti se povećala pojavnost malformacija. NOAEL (engl. No Observed Adverse Effect Level, razina pri kojoj se ne uočava štetni učinak) za gravidne štakorice iznosila je 3600 mg/kg/dan, a za fetuse 1200 mg/kg/dan (12-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2).

Četiri studije embrio-fetalnog razvoja provedene su u kunića s dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan izazvala je znatnu maternalnu toksičnost i smanjenje fetalne težine, povezane s povećanom pojavnošću fetusa s anomalijama srčano-žilnog sustava i kostura. NOAEL je za gravidne ženke iznosila <200 mg/kg/dan, a za fetuse 200 mg/kg/dan (što je jednako MRHD-u, engl. Maximum Recommended Human Dose, izraženom u mg/m2).

Studija peri- i postnatalnog razvoja provedena je u štakora dozama levetiracetama od 70, 350 i

1800 mg/kg/dan. NOAEL je iznosila ≥ 1800 mg/kg/dan za F0 ženke, te za preživljenje, rast i razvoj za F1 potomstvo do odbića (6-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2).

Neonatalne i juvenilne studije na štakorima i psima pokazale su da nema nuspojava u uobičajenim mjerama ishoda razvoja ili sazrijevanja kod primjene doza do 1800 mg/kg/dan (6-erostruka do

17-erostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m2).

natrijev acetat

acetatna kiselina, ledena natrijev klorid

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

3 godine.

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primjeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti prije primjene su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

101

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica (tip I) od 5 ml zatvorena neobloženim sivim brombutilnim gumenim čepom i zapečaćena s aluminijskim/polipropilenskim „flip“ zatvaračem.

Jedna kutija sadrži 10 bočica.

Kako bi se osigurala ukupna dnevna doza od 500 mg, 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg u dvije podijeljene doze pogledati Tablicu 1 za preporučenu pripremu i primjenu Keppra koncentrata za otopinu za infuziju.

Tablica 1. Priprema i primjena Keppra koncentrata za otopinu za infuziju

902512-1803154Doza Volumen koji se treba izvući iz bočice Volumen otopine za razrjeđivanje Vrijeme infuzije Učestalost primjene Ukupna dnevna doza 250 mg 2,5 ml (pola bočice od 5 ml) 100 ml 15 minuta Dva puta na dan 500 mg/dan 500 mg 5 ml (jedna bočica od 5 ml) 100 ml 15 minuta Dva puta na dan 1000 mg/dan 1000 mg 10 ml (dvije bočice od 5 ml) 100 ml 15 minuta Dva puta na dan 2000 mg/dan 1500 mg 15 ml (tri bočice od 5 ml) 100 ml 15 minuta Dva puta na dan 3000 mg/dan

Ovaj lijek je samo za jednokratnu primjenu, neupotrijebljena otopina mora se odbaciti.

Utvrđeno je da je Keppra koncentrat za otopinu za infuziju fizikalno kompatibilan i kemijski stabilan tijekom barem 24 sata kada se pomiješa sa sljedećim otopinama za razrjeđivanje i ako se čuva u PVC vrećama pri kontroliranoj sobnoj temperaturi od 15-25°C.

Otopine za razrjeđivanje:

· natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) otopina za injekciju

· Ringerov laktat otopina za injekciju

· glukoza 50 mg/ml (5 %) otopina za injekciju

Lijek koji sadrži čestice ili je promijenio boju ne smije se upotrijebiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Levetiracetam jest antiepileptik (lijek koji se koristi u liječenju epileptičkih napadaja).

Keppra se koristi:

· samostalno u odraslih i adolescenata od 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom, u liječenju određenog oblika epilepsije. Epilepsija je stanje u kojem bolesnici imaju ponavljane epileptičke napadaje. Levetiracetam se koristi za oblik epilepsije u kojem napadaji započinju u jednoj strani mozga, ali se nakon toga mogu proširiti na veće područje u obje strane mozga (parcijalni napadaj sa ili bez sekundarne generalizacije). Vaš liječnik Vam je propisao levetiracetam kako bi se smanjio broj napadaja.

· kao dodatna terapija uz druge antiepileptike u liječenju:

§ parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece od 4. godine života

§ miokloničkih napadaja (kratki, iznenadni trzaji mišića ili skupine mišića) u odraslih i adolescenata starijih od 12. godine života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom

§ primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja (veliki napadaji, dovode do gubitka svijesti) u odraslih i adolescenata starijih od 12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom (oblik epilepsije za koju se smatra da je genetski uvjetovana).

Keppra koncentrat za otopinu za infuziju je druga mogućnost za bolesnike kada primjena antiepileptičkog lijeka Keppra kroz usta privremeno nije moguća.

Nemojte koristiti lijek Keppra

· ako ste alergični na levetiracetam, derivate pirolidona ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego počnete dobivati lijek Keppra

· ako patite od bubrežnih problema, slijedite upute svog liječnika koji će odlučiti treba li prilagoditi Vašu dozu.

· ako primijetite usporen rast ili neočekivan razvoj djeteta u pubertetu, obavijestite svog liječnika.

· mali broj ljudi liječenih antiepilepticima kao što je Keppra imali su misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. Ako imate bilo kakve simptome depresije i/ili samoubilačke ideje, obavijestite svog liječnika.

· ako u obiteljskoj ili osobnoj povijesti bolesti imate nepravilnost srčanog ritma (vidljivu na elektrokardiogramu) ili ako imate bolest i/ili primate liječenje zbog kojeg ste skloni nepravilnostima otkucaja srca ili neravnotežama soli.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako bilo koja od sljedećih nuspojava postane ozbiljna ili traje duže od nekoliko dana:

· neuobičajene misli, osjećaj razdražljivosti ili reagiranje agresivnije nego obično, ili ako Vi ili Vaša obitelj i prijatelji primijete važne promjene raspoloženja ili ponašanja.

· Pogoršanje epilepsije:

Napadaji se u rijetkim slučajevima mogu pogoršati ili se javljati češće, uglavnom unutar prvih mjesec dana od početka liječenja ili povećanja doze.

Kod vrlo rijetkog oblika epilepsije rane životne dobi (epilepsije povezane s mutacijama SCN8A) koja uzrokuje više vrsta napadaja i gubitak vještina, možete primijetiti da su napadaji i dalje prisutni ili da se pogoršavaju tijekom liječenja.

Ako Vam se javi bilo koji od ovih novih simptoma tijekom uzimanja lijeka Keppra, što prije se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

· U djece i adolescenata mlađih od 16 godina Keppra se ne primjenjuje samostalno (monoterapija).

Drugi lijekovi i Keppra

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ne uzimajte makrogol (lijek koji se koristi kao laksativ) jedan sat prije i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama zbog toga što se može smanjiti učinak levetiracetama.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Levetiracetam se može koristiti u trudnoći samo ako nakon pažljive procjene Vaš liječnik smatra da je to potrebno.

Ne smijete prekinuti liječenje bez savjetovanja sa svojim liječnikom.

Ne može se u potpunosti isključiti rizik uzrokovanja urođenih defekata za Vaše nerođeno dijete. Podaci iz dva ispitivanja ne ukazuju na povećanje rizika od autizma ili intelektualnih teškoća u djece rođene od majki liječenih levetiracetamom tijekom trudnoće. No dostupni podaci o utjecaju levetiracetama na neurološki razvoj djece ograničeni su.

Tijekom liječenja ne preporučuje se dojenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako vozite ili upravljate alatima ili vozilima potreban je oprez jer se pri uzimanju lijeka Keppra može javiti osjećaj pospanosti. To se češće javlja na početku liječenja ili nakon povećanja doze. Ne smijete voziti ili se koristiti strojevima dok se ne utvrdi da uzimanje lijeka Keppra ne utječe na Vaše sposobnosti za to.

Keppra sadrži natrij

Jedna najveća pojedinačna doza Keppra koncentrata sadrži 2,5 mmola (ili 57 mg) natrija (0,8 mmola (ili 19 mg) natrija po bočici). To odgovara 2,85% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. To treba uzeti u obzir ako ste na dijeti s ograničenim unosom natrija.

3. Kako se Keppra daje

Liječnik ili medicinska sestra će Vam primijeniti lijek Keppra u obliku intravenske infuzije.

Keppra se mora primijeniti dva puta na dan, jednom ujutro i jednom navečer, u približno isto vrijeme svaki dan.

Intravenski oblik predstavlja drugu mogućnost Vašoj primjeni kroz usta. Možete se prebaciti s filmom obloženih tableta ili s oralne otopine na intravenski oblik ili obrnuto direktno bez prilagođavanja doze. Ukupna dnevna doza i učestalost primjene ostaju jednaki.

Dodatna terapija i monoterapija (od 16. godine života)

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više: Preporučena doza: između 1000 mg i 3000 mg svaki dan.

Kad prvi put počnete uzimati lijek Keppra, liječnik će Vam propisati manju dozu tijekom 2 tjedna prije davanja najmanje dnevne doze.

Doza u djece (4 do 11 godina) i adolescenata (12 do 17 godina) koji imaju manje od 50 kg: Preporučena doza: između 20 mg na kg tjelesne težine i 60 mg na kg tjelesne težine svaki dan.

Način i put primjene:

Keppra se daje u venu (intravenski).

Preporučena doza mora biti razrijeđena u najmanje 100 ml kompatibilne otopine za razrjeđivanje i nakon toga primijenjena infuzijom kroz 15 minuta.

Za liječnike i medicinske sestre, detaljnija uputa za pravilnu primjenu lijeka Keppra nalazi se u poglavlju 6.

Trajanje liječenja:

· Nema iskustva s levetiracetamom primijenjenim intravenski u razdoblju duljem od 4 dana.

Ako prestanete dobivati lijek Keppra

Ako prekidate liječenje lijekom Keppra, kao i u slučaju drugih antiepileptika, prekid mora biti postupan kako bi se izbjeglo pojačanje napadaja. Ako Vaš liječnik odluči prekinuti liječenje lijekom Keppra, uputit će Vas kako postupno prekinuti liječenje lijekom Keppra.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Keppra se mora uzimati dva puta na dan, jednom ujutro i jednom navečer, u približno isto vrijeme svaki dan.

Uzmite oralnu otopinu kako je liječnik propisao.

Monoterapija (od 16. godine života)

Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (od 16. godine života):

Za bolesnike u dobi od 4 godine i starije, odgovarajuću dozu odmjerite koristeći štrcaljku od 10 ml koja je priložena u pakiranju.

Preporučena doza: Keppra se uzima dva puta na dan, u dvije jednako podijeljene doze, a svaku pojedinu dozu treba odmjeriti između 5 ml (500 mg) i 15 ml (1500 mg).

Kad prvi put počnete uzimati lijek Keppra, liječnik će Vam propisati manju dozu tijekom 2 tjedna prije davanja najmanje dnevne doze.

Dodatna terapija

Doza u odraslih i adolescenata (12 do 17 godina):

Za bolesnike u dobi od 4 godine i starije, odgovarajuću dozu odmjerite koristeći štrcaljku od 10 ml koja je priložena u pakiranju.

Preporučena doza: Keppra se uzima dva puta na dan, u dvije jednako podijeljene doze, a svaku pojedinu dozu treba odmjeriti između 5 ml (500 mg) i 15 ml (1500 mg).

Doza u djece u dobi od 6 mjeseci i starije:

Liječnik će propisati najprikladniji farmaceutski oblik lijeka Keppra sukladno dobi, tjelesnoj težini i dozi.

Za djecu u dobi od 6 mjeseci do 4 godine, odmjerite odgovarajuću dozu koristeći štrcaljku od 5 ml koja je priložena u pakiranju.

Za djecu u dobi iznad 4 godine, odmjerite odgovarajuću dozu koristeći štrcaljku od 10 ml koja je priložena u pakiranju.

Preporučena doza: Keppra se uzima dva puta na dan, u dvije jednako podijeljene doze, a svaku pojedinu dozu treba odmjeriti između 0,1 ml (10 mg) i 0,3 ml (30 mg), po kg tjelesne težine djeteta. (pogledajte tablicu ispod za primjere doziranja).

Doza u djece u dobi od 6 mjeseci i starije:

Doza u dojenčadi (od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci starosti):

Za dojenčad u dobi od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci, odmjerite odgovarajuću dozu koristeći štrcaljku od 1 ml koja je priložena u pakiranju.

Preporučena doza: Keppra se uzima dva puta na dan, u dvije jednako podijeljene doze, a svaku pojedinu dozu treba odmjeriti između 0,07 ml (7 mg) i 0,21 ml (21 mg), po kg tjelesne težine dojenčeta. (pogledajte tablicu ispod za primjere doziranja).

Doza u dojenčadi (od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci starosti):

Način primjene:

Nakon odmjeravanja točne doze s odgovarajućom štrcaljkom, Keppra oralna otopina može se razrijediti u čaši vode ili u dječjoj bočici. Lijek Keppra možete uzeti sa ili bez hrane. Nakon primjene kroz usta možete očekivati gorak okus levetiracetama.

Upute za uporabu štrcaljke:

· Otvorite bocu: pritisnite zatvarač i okrenite ga suprotno od smjera kazaljke na satu (slika 1).

· Slijedite sljedeće korake prilikom prve primjene lijeka Keppra: - Skinite nastavak sa štrcaljke za usta (slika 2).

- Postavite nastavak na vrh boce (slika 3). Provjerite da je dobro pričvršćen na mjestu. Nije potrebno ukloniti nastavak nakon uporabe.

· Slijedite sljedeće korake prilikom svake primjene lijeka Keppra:

- Postavite štrcaljku za usta u otvor nastavka za štrcaljku (slika 4).

- Okrenite bocu naopačke (slika 5).

- U jednoj ruci držite bocu okrenutu prema dolje, a drugom rukom napunite štrcaljku za usta.

- Povucite klip prema dolje kako biste napunili štrcaljku za usta malom količinom otopine (slika

5A).

- Zatim klip pritisnite gore kako biste uklonili moguće mjehuriće zraka (slika 5B).

- Izvucite klip dolje do oznake koja označava količinu u mililitrima (ml) na štrcaljki za usta koju

je propisao Vaš liječnik (slika 5C). Klip će se možda podići natrag u tijelo štrcaljke kod punjenja prve doze. Stoga vodite računa da klip ostane na mjestu dok se štrcaljka za doziranje ne odvoji od boce.

- Vratite bocu u uspravan položaj (slika 6A). Uklonite štrcaljku s nastavka za štrcaljku (slika

6B).

- Ispraznite sadržaj štrcaljke u čašu vode ili u dječju bočicu potiskivanjem klipa do dna štrcaljke

(slika 7).

- Popijte cijeli sadržaj čaše/dječje bočice.

- Zatvorite bocu plastičnim navojnim zatvaračem (ne trebate ukloniti nastavak).

- Kako biste očistili štrcaljku, isperite je samo hladnom vodom, pomičući klip nekoliko puta gore i dolje kako biste uvukli i izbacili vodu, pritom ne odvajajući dvije komponente (slika 8).

- Čuvajte bocu, štrcaljku za usta i uputu o lijeku u pakiranju.

Trajanje liječenja:

· Keppra se koristi za dugotrajno liječenje. Trebate nastaviti liječenje lijekom Keppra onoliko dugo koliko je liječnik odredio.

· Nemojte prekinuti liječenje bez savjeta liječnika jer to može pojačati napadaje.

Ako uzmete više lijeka Keppra nego što ste trebali

Moguće su nuspojave predoziranja lijekom Keppra pospanost, uznemirenost, agresija, smanjena pozornost, smetnje disanja i koma.

Obavijestite liječnika ako ste uzeli veću količinu lijeka Keppra nego što ste trebali. Vaš će liječnik odrediti najbolji mogući način liječenja predoziranja.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Keppra

Obavijestite liječnika ako ste zaboravili uzeti jednu ili više doza. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Keppra

Ako prekidate liječenje lijekom Keppra, prekid mora biti postupan kako bi se izbjeglo pojačanje napadaja. Ako Vaš liječnik odluči prekinuti liječenje lijekom Keppra, uputit će Vas kako postupno prekinuti liječenje lijekom Keppra.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Recite odmah svom liječniku ili otiđite do najbliže hitne pomoći ako iskusite:

· slabost, osjećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili poteškoće s disanjem, budući da to mogu biti znakovi ozbiljne alergične (anafilaktičke) reakcije

· oticanje lica, usana, jezika i grla (Quinckeov edem)

· simptome nalik gripi i osip na licu popraćen proširenim osipom s visokom tjelesnom temperaturom, povećane vrijednosti jetrenih enzima u krvnim testovima, povećanje posebne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija), povećane limfne čvorove i zahvaćenost drugih tjelesnih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima [DRESS]).

· simptome kao što je smanjen volumen mokraće, umor, mučninu, povraćanje, smetenost i oticanje u nogama, gležnjevima ili stopalima jer to može biti znak naglog smanjenja bubrežne funkcije

· kožni osip koji može tvoriti mjehure i izgledati poput malih meta (središnje tamne mrlje okružene svijetlim područjem, s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem)

· rasprostranjeni osip s mjehurićima i kožom koja se ljušti, posebice oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom)

· puno teži oblik osipa koji uzrokuje ljuštenje kože u više od 30 % površine tijela (toksična epidermalna nekroliza)

· znakove ozbiljnih mentalnih promjena ili ako netko oko vas primijeti kod vas znakove smetenosti, izrazitu pospanost, amneziju (gubitak pamćenja), slabljenje pamćenja (zaboravljivost), abnormalno ponašanje ili druge neurološke znakove uključujući nevoljne ili nekontrolirane pokrete. To mogu biti simptomi oštećenja mozga.

Najčešće prijavljene nuspojave su nazofaringitis, izrazita pospanost, glavobolja, umor i omaglica. Na početku liječenja ili nakon povećanja doze nuspojave poput pospanosti, umora i omaglice, mogu se javiti češće. Te bi se nuspojave vremenom trebale smanjiti.

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 ljudi

· nazofaringitis;

· somnolencija (pospanost), glavobolja.

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 ljudi

· anoreksija (gubitak apetita);

· depresija, netrpeljivost ili agresivnost, tjeskoba, nesanica, nervoza ili razdražljivost;

· konvulzije, poremećaj ravnoteže, omaglica (osjećaj nestabilnosti), letargija (nedostatak energije i elana), tremor (nevoljno drhtanje);

· vrtoglavica (osjećaj vrtnje);

· kašalj;

· bol u trbuhu, proljev, dispepsija (probavne tegobe), povraćanje, mučnina;

· osip;

· astenija /umor (zamaranje).

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 ljudi

· smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj bijelih krvnih stanica;

· gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne težine;

· pokušaj samoubojstva i suicidalne misli, mentalni poremećaj, poremećaj ponašanja, halucinacije, srditost, smetenost, napadaj panike, emocionalna nestabilnost/promjene raspoloženja, uznemirenost;

· amnezija (gubitak pamćenja), smetnje pamćenja (zaboravljivost), poremećaj koordinacije/ataksija (poremećaj koordinacije pokreta), parestezija (trnci), smetnje u koncentraciji (gubitak koncentracije);

· diplopija (dvoslike), zamagljen vid;

· povišene/promijenjene vrijednosti testova jetrene funkcije;

· gubitak kose, ekcem, svrbež;

· slabost mišića, mijalgija (bol u mišićima);

· ozljeda.

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 ljudi

· infekcija;

· smanjen broj svih vrsta krvnih stanica;

· teške alergijske reakcije (DRESS, anafilaktička reakcija [teška i ozbiljna alergijska reakcija], angioedem [oticanje lica, usana, jezika i grla];

· snižena koncentracija natrija u krvi;

· samoubojstvo, poremećaj osobnosti (problemi u ponašanju), poremećaj mišljenja (sporo razmišljanje, nemogućnost koncentriranja);

· delirij;

· oštećenje mozga (encefalopatija, za detaljan opis simptoma pogledajte podnaslov „Recite odmah svom liječniku“);

· napadaji se mogu pogoršati ili se javljati češće;

· nekontrolirani mišićni grčevi koji zahvaćaju glavu, trup i ekstremitete, teškoće u kontroliranju pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost);

· promjena srčanog ritma (elektrokardiogram);

· upala gušterače;

· zatajenje jetre, hepatitis;

· iznenadno smanjenje bubrežne funkcije

· crvenilo kože koje može tvoriti mjehure i izgledati kao male mete (sa središnjim tamnim točkama okruženim bljeđim područjem i tamnim prstenom oko ruba) (erythema multiforme), jako rasprostranjen osip s mjehurima i kožom koja se ljušti, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom), i mnogo teži oblik koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30% površine tijela (toksična epidermalna nekroliza);

· rabdomioliza (oštećenje mišićnog tkiva) i povezano povećanje kreatinin fosfokinaze u krvi. Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla;

· šepanje ili poteškoće s hodom;

· kombinacija vrućice, ukočenosti mišića, nestabilnog krvnog tlaka i brzine otkucaja srca, zbunjenosti, niske razine svijesti (mogu biti znakovi poremećaja koji se naziva neuroleptični maligni sindrom). Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla.

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 ljudi

· neželjene, ponavljajuće misli ili osjeti ili poriv da nešto iznova ponavljate (opsesivno-kompulzivni poremećaj).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Što Keppra sadrži

Djelatna tvar zove se levetiracetam. Jedan ml sadrži 100 mg levetiracetama.

Drugi sastojci su: natrijev acetat, ledena acetatna kiselina, natrijev klorid, voda za injekcije.

Kako Keppra izgleda i sadržaj pakiranja

Keppra koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat) je bistra, bezbojna tekućina. Keppra koncentrat za otopinu za infuziju je pakiran u kartonsku kutiju s 10 bočica od 5 ml.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussels, Belgija.

Proizvođač

UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgija

ili Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia 15, I-10044 Pianezza, Italija.

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Bъlgariя

Ю SI BI Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 (0) 2 962 30 49

Česká republika UCB s.r.o.

Tel: + 420 221 773 411

Danmark

UCB Nordic A/S

Tlf.: + 45 / 32 46 24 00

Deutschland

UCB Pharma GmbH

Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti

OÜ Medfiles

Tel: +372 730 5415

Ελλάδα UCB Α.Ε.

Τηλ: + 30 / 2109974000

España

UCB Pharma, S.A.

Tel: + 34 / 91 570 34 44

France

UCB Pharma S.A.

Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Lietuva

UAB Medfiles

Tel: +370 5 246 16 40

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Magyarország

UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd.

Tel: + 356 / 21 37 64 36

Nederland

UCB Pharma B.V.

Tel: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Österreich

UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00

Polska

UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20

Portugal

UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

România

UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o.

Tel: + 386 1 589 69 00

Ísland

UCB Nordic A/S

Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia

UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40

Latvija

Medfiles SIA

Tel: +371 67 370 250

Slovenská republika

UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland

UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Sverige

UCB Nordic A/S

Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {mjesec/GGGG}

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: Upute za pravilnu primjenu lijeka Keppra nalaze se u dijelu 3.

Jedna bočica Keppra koncentrata sadrži 500 mg levetiracetama (5 ml koncentrata od 100 mg/ml). Vidjeti Tablicu 1 za preporučenu pripremu i primjenu Keppra koncentrata kako bi se postigla ukupna dnevna doza od 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, ili 3000 mg u dvije podijeljene doze.

Tablica 1. Priprema i primjena Keppra koncentrata

Ovaj lijek je samo za jednokratnu primjenu, neupotrijebljena otopina mora se odbaciti.

Rok valjanosti nakon prvog razrjeđivanja: s mikrobiološkog stajališta lijek treba upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene razrijeđene otopine odgovornost su korisnika ako se ista ne upotrijebi odmah i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na 2 do 8°C, osim ako razrijeđena otopina nije bila u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Utvrđeno je da je Keppra koncentrat fizikalno kompatibilan i kemijski stabilan kada se pomiješa sa sljedećim otopinama za razrjeđivanje tijekom barem 24 sata i ako se čuva u PVC vrećama pri kontroliranoj sobnoj temperaturi 15-25°C.

Otopine za razrjeđivanje:

· natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopina za injekciju

· Ringerov laktat otopina za injekciju

· glukoza 50 mg/ml (5%) otopina za injekciju

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za levetiracetam, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke iz opservacijskih ispitivanja temeljenih na analizi podataka iz registara koji sadrže novije informacije o riziku od neurorazvojnih poremećaja u djece prenatalno izložene levetiracetamu, PRAC je zaključio da se informacije o lijeku za lijekove koji sadrže levetiracetam trebaju izmijeniti u skladu s time.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za levetiracetam, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) levetiracetam nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.