Lirtonen 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Lirtonen je indiciran u odraslih za prevenciju kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika koji boluju od hipertenzije s tri popratna čimbenika kardiovaskularnog rizika, normalnim do blago povišenim razinama kolesterola, bez klinički izraţene koronarne bolesti srca, pri čemu se kombinirana primjena amlodipina i niske doze atorvastatina smatra prikladnom, u skladu s trenutačnim smjernicama za liječenje (vidjeti dio 5,1).

Lirtonen treba primjenjivati kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere neadekvatan.

Doziranje

Uobičajena početna doza je 5 mg/10 mg jednom dnevno.

Ako se utvrdi da bolesniku treba bolja kontrola krvnog tlaka, moţe se primijeniti 10 mg/10 mg

jednom dnevno.

1

Lirtonen moţe se primjenjivati sam ili u kombinaciji s antihipertenzivima, ali se ne smije uzimati u kombinaciji s drugim blokatorom kalcijevih kanala ili drugim statinom.

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.4 i dio 5,2).

Oštećenje jetre

Lirtonen je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije amlodipin/atorvastatin u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Stoga se primjena lijeka Lirtonen ne preporučuje u ovim populacijama.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Primjena u kombinaciji s drugim lijekovima

Ako se primjenjuje istodobno s ciklosporinom, doza atorvastatina ne smije biti veća od 10 mg (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir (antivirusne lijekove protiv hepatitisa C) ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija, doza atorvastatina ne smije biti veća od 20 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjena atorvastatina ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

Lirtonen se primjenjuje peroralno.

Lijek moţete uzimati u bilo koje doba dana s hranom ili bez nje.

Lirtonen je kontraindiciran u bolesnika:

- koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, djelatne tvari amlodipin i atorvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.;

- koji imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjiva trajna povišenja serumskih transaminaza koje premašuje vrijednosti 3 puta veće od gornje granice normale

- tijekom trudnoće i dojenja i u ţena reproduktivne dobi, a koje ne upotrebljavaju primjerene mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6);

- u kombinaciji s itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (vidjeti dio 4.5); - koji imaju tešku hipotenziju;

- koji su u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok);

- koji imaju opstrukciju izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. visoki stupanj stenoza aorte); - koji imaju hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda;

- koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

*amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala

Zatajenje srca

Bolesnici sa zatajenjem srca moraju se oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA klasa III i IV) prijavljena incidencija plućnog edema bila je veća u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrtnosti.

Oštećenje jetre

Pretrage jetrene funkcije potrebno je provesti prije početka liječenja, periodički nakon toga i u bolesnika koji razviju bilo kakve znakove ili simptome koji upućuju na oštećenje jetre. U slučaju povišenih razina transaminaza potrebno je provesti praćenje sve dok se abnormalnosti ne povuku.

Ako povišenje vrijednosti ALT-a ili AST-a koji za tri puta premašuje gornju granicu normale (GGN) potraje, liječenje treba prekinuti.

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, produljeno je vrijeme poluţivota amlodipina te su veće AUC vrijednosti; preporuke za doziranje nisu utvrĎene.

Zbog djelatne tvari atorvastatina, u bolesnika koji konzumiraju prekomjerne količine alkohola, u bolesnika s narušenom funkcijom jetre i/ili s poviješću bolesti jetre Lirtonen treba primjenjivati uz oprez.

Učinci na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin moţe utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mijalgiju, miozitis i miopatiju koje se u rijetkim slučajevima mogu razviti u rabdomiolizu, koja je karakterizirana izrazito povišenim razinama kreatin kinaze (CK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što moţe dovesti do zatajenja bubrega i u rijetkim situacijama moţe biti smrtonosno.

Ne preporučuje se redovita kontrola razine CK-a ili drugih mišićnih enzima u asimptomatskih bolesnika koji se liječe statinima. Preporučuje se praćenje CK-a prije početka bilo kakvog liječenja statinima, u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu i u onih s mišićnim simptomima, te tijekom liječenja statinima (vidjeti dolje).

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima, vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelima na reduktazu HMG-CoA i poboljšanjem stanja nakon primjene imunosupresiva.

Prije liječenja

Lirtonen treba propisivati uz oprez u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj za rabdomiolize. Prije početka liječenja statinom potrebno je izmjeriti razinu kreatin kinaze (CK) u sljedećim situacijama:

- Oštećena funkcija bubrega - Hipotireoidizam

- Nasljedni mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

- Prethodna mišićna toksičnost u povijesti bolesti uslijed primjene statina ili fibrata - Ranija povijest bolesti jetre i/ili konzumiranje znatnih količina alkohola.

- U starijih osoba (dob > 70 godina) potrebno je razmotriti nuţnost takvog mjerenja, ovisno o prisutnosti predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu.

- Situacije u kojima moţe doći do povećanja razine u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i posebne populacije uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U tim situacijama, rizik liječenja treba razmotriti u odnosu na moguće koristi i preporučeno je kliničko praćenje.

Ako je početna vrijednost razine CK-a značajno povišena (> 5 puta GGN), liječenje se ne smije započeti.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon naporne vjeţbe ili u prisutnosti uvjerljivog drugog uzroka porasta CK-a jer bi to moglo oteţati tumačenje vrijednosti. Ako je vrijednost CK-a prije početka liječenja značajno povišena (> 5 puta GGN), razine treba sustavno ponovno mjeriti unutar 5 do 7 dana kasnije kako bi se potvrdili rezultati.

Tijekom liječenja

- Bolesnike treba traţiti da odmah prijave neobjašnjivu bol u mišićima, grčeve u mišićima ili slabost, osobito ako su popraćeni malaksalošću ili vrućicom.

- Ako se takvi simptomi jave dok bolesnik prima Lirtonen, potrebno mu je izmjeriti razinu CK-a. Ako se ustanovi da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje treba prekinuti.

- Ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CK-a povišene na  5 x GGN, treba razmotriti prekid liječenja.

- Ako se simptomi povuku i razine CK-a vrate na normalnu vrijednost, moţe se razmotriti ponovno uvoĎenje lijeka Lirtonen uz najniţu dozu i uz paţljivo praćenje.

- Uzimanje lijeka Lirtonen mora se prekinuti ako doĎe do klinički značajnog povećanja razine CK-a (> 10 x ULN) ili ako se dijagnosticira ili se sumnja na rabdomiolizu.

Nema učinka amlodipina na laboratorijske parametre.

Miastenija gravis i okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Lirtonen potrebno je prekinuti

u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Kao i kod drugih lijekova iz skupine statina, rizik od rabdomiolize povećan je kada se Lirtonen primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su: snaţni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije takoĎer moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina. Ako je moguće, treba razmotriti alternativna liječenja (bez interakcije) umjesto ovih lijekova.

U slučajevima gdje je istodobna primjena tih lijekova i lijeka Lirtonen nuţna, treba paţljivo razmotriti koristi i rizike istovremenog liječenja i preporučeno je odgovarajuće kliničko praćenje tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Lirtonen se ne smije primjenjivati istodobno s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra nuţnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su istovremeno uzimali fusidatnu kiselinu i statine (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba uputiti da odmah potraţi liječničku pomoć ako ima ikakve simptome mišićne slabosti, boli ili osjetljivosti.

Liječenje statinima se moţe ponovno započeti sedam dana nakon primjene posljednje doze fusidatne kiseline.

Istodobna primjena lijeka Lirtonen i fusidatne kiseline moţe se razmotriti samo u iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, na primjer za liječenje teških infekcija, uz individualnu procjenu pojedinog slučaja te pod strogim liječničkim nadzorom.

(Prevencija moţdanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moţdanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moţdani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA), postojala je veća incidencija hemoragičnog moţdanog udara u bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom od 80 mg u usporedbi s placebom. Povećan rizik posebno je primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragičnim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku ispitivanja. Za bolesnike s prethodnim hemoragičnim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteţa rizika i koristi atorvastatina od 80 mg nije sigurna, a potencijalni rizik od hemoragičnog moţdanog udara treba paţljivo razmotriti prije početka liječenja (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska plućna bolest

Prijavljeni su iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti kod primjene nekih statina, posebno kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Značajke koje prikazuje mogu uključivati dispneju, neproduktivan kašalj i narušavanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne teţine i vrućica). Ako se posumnja se da je bolesnik obolio od intersticijske plućne bolesti, liječenje statinom treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na zaključak da statini kao klasa povećavaju razinu glukoze u krvi i, kod nekih bolesnika izloţenih visokom riziku budućeg dijabetesa, mogu izazvati razinu hiperglikemije koja zahtijeva mjere liječenja dijabetesa. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina nadmašuje rizik nastanka dijabetesa i stoga ne bi trebao biti razlog prekida liječenja statinima. Bolesnike izloţene riziku (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase (BMI) > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba paţljivo pratiti, klinički i biokemijski, sukladno nacionalnim smjernicama.

Lirtonen sadrţi natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije povezane s kombiniranim lijekom

Podaci istraţivanja interakcije izmeĎu lijekova koja je uključivala 10 mg amlodipina i 80 mg atorvastatina u zdravih ispitanika pokazuju da se farmakokinetika amlodipina ne mijenja kada se lijekovi

60492649817100

4594225145349 istodobno primjenjuju. Nije pokazan učinak amlodipina na Cmax atorvastatina, ali se AUC atorvastatina povećao za 18 % (IC 90 % [109 – 127 %]) u prisutnosti amlodipina.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Lirtonen i drugim lijekovima, iako su provedena ispitivanja s pojedinačnim komponentama amlodipina i atorvastatina kao što je opisano u nastavku:

Interakcije povezane s amlodipinom

Kombinacija koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija)

U ţivotinja su opaţeni slučajevi smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularnog kolapsa povezanih s hiperkalemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika osjetljivih na malignu hipertermiju i u liječenju maligne hipertermije. Ekstrapolacijom treba izbjegavati kombinaciju amlodipina i dantrolena (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza

Baklofen

Povećanje antihipertenzivnog učinka. Praćenje arterijskog tlaka i po potrebi prilagodba doze antihipertenziva.

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) moţe dovesti do značajnog povećanja izloţenosti amlodipinu što rezultira povećanim rizikom od hipotenzije. Klinička translacija ovih farmakokinetičkih promjena moţe biti izraţenija u starijih osoba. Zbog toga moţe biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi moţe varirati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti regulaciju doze tijekom i nakon istodobne primjene lijekova, osobito jakih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon).

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer se bioraspoloţivost moţe povećati u nekih bolesnika što moţe rezultirati pojačanim sniţenjem krvnog tlaka.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na sniţavanje krvnog tlaka pridodaju se učincima sniţavanja krvnog tlaka drugih lijekova s antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je to prikladno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mechanistic target of rapamycin, mTOR)

Inhibitori mTOR-a kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus supstrati su CYP3A.

6

Amlodipin je slabi inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu mTOR inhibitora, amlodipin moţe povećati izloţenost mTOR inhibitorima.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije o kojima treba voditi računa:

Alfa-1 blokatori koji se primjenjuju u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin) Povećanje hipotenzivnog učinka. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Povećanje hipotenzivnog učinka zbrajanjem nuspojava.

Imipraminski antidepresivi, antipsihotici

Povećani antihipertenzivni učinak i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Beta-blokatori koji se primjenjuju pri zatajenju srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Rizik od hipotenzije i zatajenja srca u bolesnika s latentnim ili nekontroliranim zatajenjem srca (in vitro negativni inotropni učinak dihidropiridina, razlikuje se ovisno o proizvodima, koji moţe povećati negativne inotropne učinke beta-blokatora). Prisutnost liječenja beta-blokatorima moţe smanjiti refleksnu simpatičku reakciju koja se pokreće u slučaju pretjeranih hemodinamskih posljedica.

Kortikosteroid, tetrakozaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (učinak kortikosteroida na zadrţavanje vode i natrija).

Ostali antihipertenzivi

Istodobna primjena amlodipina s drugim antihipertenzivnim lijekom (beta-blokator, blokator angiotenzin II receptora (ARB), diuretik, ACE inhibitor) moţe povećati hipotenzivni učinak amlodipina. Liječenje organskim nitratima (npr. gliceril trinitratom) ili drugim vazodilatatorima potrebno je razmotriti s oprezom.

Sildenafil

Jedna doza sildenafila od 100 mg u ispitanika s esencijalnom hipertenzijom nije utjecala na farmakokinetičke parametre amlodipina. Tijekom kombinirane primjene amlodipina i sildenafila, svaki je lijek neovisno jedan o drugome imao vlastiti učinak sniţavanja krvnog tlaka.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili u drugim populacijama s iznimkom bolesnika s transplantiranim bubregom, kod kojih su primijećena varijabilna povećanja najniţe koncentracije (prosječno 0 % – 40 %) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razine ciklosporina u bolesnika s transplantiranim bubregom na liječenju amlodipinom, a dozu ciklosporina treba smanjiti prema potrebi.

U ispitivanjima interakcija takoĎer je pokazano da cimetidin, atorvastatin, aluminijeve/magnezijeve soli i digoksin nisu utjecali na farmakokinetiku amlodipina.

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i prijenosnika 1B3 (OATP1B3). Metaboliti

atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer identificiran kao supstrat efluksnog transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), koji mogu ograničiti intestinalnu apsorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina moţe dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik takoĎer moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazalo se da snaţni inhibitori CYP3A4 dovode do izrazito povišenih koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i specifične informacije u nastavku). Istodobnu primjenu snaţnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HCV-a

(npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbjegavati ako je moguće. U slučajevima kada se istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom ne moţe izbjeći, treba razmotriti niţe početne i maksimalne doze atorvastatina i preporučeno je odgovarajuće kliničko praćenje tih bolesnika (vidjeti tablicu 1).

Blagi inhibitori CYP3A4: (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti tablicu 1). Opaţen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija kojima bi se procijenili učinci amiodarona ili verapamila na atorvastatin. Poznato je da i amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i da istodobna primjena s atorvastatinom moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti niţu maksimalnu dozu atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika pri istodobnoj primjeni s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon) moţe uzrokovati varijabilno smanjenje koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija prijenosnika unosa hepatocita OATP1B1), preporučuje se istodobni početak primjene atorvastatina i rifampicina, jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem u koncentracijama atorvastatina u plazmi. MeĎutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima je nepoznat i ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, bolesnike je potrebno paţljivo pratiti u pogledu učinkovitosti.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sustavnu izloţenost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori prijenosnika uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloţenosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Učinak inhibicije prijenosnika unosa u jetru na izloţenost atorvastatinu u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna

primjena ne moţe izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje učinkovitosti (vidjeti Tablicu 1).

Primjena atorvastatina ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima povremeno je povezana s mišićnim dogaĎajima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih dogaĎaja moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako

se istodobna primjena ne moţe izbjeći, potrebno je primijeniti najniţu dozu atorvastatina za postizanje terapijskog cilja, a bolesnike je potrebno odgovarajuće pratiti (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Monoterapija ezetimibom povremeno je povezana s mišićnim dogaĎajima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od ovih dogaĎaja moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih bolesnika.

Kolestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niţe (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. MeĎutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad su se oba lijeka primjenjivala zasebno.

Fusidatna kiselina

Rizik miopatije uključujući rabdomiolizu moţe se povećati konkomitantnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička ili oboje) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke smrtne ishode) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog razdoblja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin

Iako nisu provedena ispitivanja interakcija atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolhicina, te je potreban oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.

Učinak atorvastatina na istodobno primijenjene lijekove

Digoksin

Pri istodobnoj primjeni više doza digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe blago su porasle. Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je odgovarajuće nadzirati.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkom istraţivanju bolesnika koji su primali kroničnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina od 80 mg dnevno s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja koje se vratilo na normalnu vrijednost unutar 15 dana liječenja atorvastatinom.

Iako su prijavljeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajnih interakcija s antikoagulansima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastatinom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često u ranoj fazi liječenja kako bi se osiguralo da ne doĎe do značajne promjene protrombinskog vremena. Nakon što se dokumentira stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se moţe pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Ako se doza atorvastatina promijeni ili prekine, treba ponoviti isti postupak.

Liječenje atorvastatinom ne povezuje se s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

1054912-6338062Istodobno primijenjeni lijek i reţim doziranja Atorvastatin Doza (mg) Omjer AUC& Klinička preporuka# Sok od grejpa, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Ne preporučuje se istodobni unos velikih količina soka od grejpa i atorvastatina. Diltiazem 240 mg OD, 28 dana 40 mg, SD 1,51 Nakon početka ili nakon prilagodbe doze diltiazema, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih bolesnika. Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 10 mg, SD 1,33 Preporučuje se kliničko praćenje ovih bolesnika. Cimetidin 300 mg QID, 2 tjedna 10 mg OD, 2 tjedna 1,00 Nema posebne preporuke. Kolestipol 10 g BID, 24 tjedna 40 mg OD, 8 tjedna 0,74** Nema posebne preporuke Antacidna suspenzija magnezijevog i aluminijevog hidroksida, 30 ml QID, 17 dana 10 mg OD, 15 dana 0,66 Nema posebne preporuke. Efavirenz 600 mg OD, 14 dana 10 mg tijekom 3 dana 0,59 Nema posebne preporuke. Rifampicin 600 mg OD, 7 dana (istodobna primjena) 40 mg SD 1,12 Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, preporučuje se istodobna primjena atorvastatina i rifampicina, uz kliničko praćenje. Rifampicin 600 mg OD, 5 dana (odvojene doze) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 40 mg SD 1,35 Preporučuje se kliničko praćenje ovih bolesnika. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dana 40 mg SD 1,03 Preporučuje se kliničko praćenje ovih bolesnika. Boceprevir 800 mg TID, 7 dana 40 mg SD 2,3 Preporučuje se niţa početna doza i odgovarajuće kliničko praćenje ovih bolesnika. Doza atorvastatina ne smije prijeći dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom. & Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samog atorvastatina). # Za klinički značaj vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

* Sadrţi jednu ili više tvari koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentracije lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml takoĎer je rezultiralo smanjenjem AUC-a od 20,4 % za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatne tvari (atorvastatin i metaboliti).

** Omjer temeljen na jednom uzorku uzetom 8 – 16 sati nakon doziranja.

OD = jednom dnevno; SD = jedna doza; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

60492649817100

900988146050Atorvastatin i reţim doziranja Istodobno primijenjeni lijek Lijek/doza (mg) Omjer AUC& Klinička preporuka 80 mg OD, 10 dana Digoksin 0,25 mg OD, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je odgovarajuće nadzirati. 40 mg OD, 22 dana Oralni kontraceptiv OD, 2 mjeseca - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 µg 1,28 1,19 Nema posebne preporuke. 80 mg OD, 15 dana * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Nema posebne preporuke. 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID / ritonavir 200 mg BID, 7 dana 1,08 Nema posebne preporuke. 10 mg OD, 4 dana Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dana 0,73 Nema posebne preporuke. 10 mg OD, 4 dana Fosamprenavir 700 mg BID / ritonavir 100 mg BID, 14 dana 0,99 Nema posebne preporuke. Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samog atorvastatina).

* Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nikakav mjerljivi učinak na klirens fenazona. OD = jednom dnevno; SD = jedna doza; BID = dva puta dnevno

Lirtonen je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Sigurnost u trudnica nije utvrĎena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Primljena su rijetka izvješća o kongenitalnim anomalijama nakon intrauterine izloţenosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su toksičnost za reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Liječenje majke atorvastatinom moţe smanjiti fetalne razine mevalonata koji je prekursor biosinteze kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces i obično bi prekid uzimanja lijekova za sniţavanje lipida tijekom trudnoće trebao imati mali utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Iz tih razloga, Lirtonen se ne smije primjenjivati u ţena koje su trudne, pokušavaju zatrudnjeti ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom Lirtonen treba obustaviti tijekom trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da ţena nije trudna (vidjeti dio 4.3.)

U slučaju otkrivanja trudnoće tijekom liječenja, uzimanje lijeka Lirtonen mora se odmah prekinuti.

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procjena udjela majčine doze koju je primilo dojenče izračunata je interkvartilnim rasponom od 3 – 7 %, maksimalno 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin/metaboliti u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih nuspojava, ţene koje uzimaju Lirtonen ne bi trebale dojiti svoju djecu (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama atorvastatin nije utjecao na plodnost muţjaka ili ţenki (vidjeti dio 5.3).

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabiljeţene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci su nedostatni u pogledu mogućeg učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima utvrĎeni su štetni učinci na plodnost muţjaka (vidjeti dio 5.3).

Nije provedeno istraţivanje za utvrĎivanje učinka kombinacije amlodipin/atorvastatin na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Atorvastatin u lijeku Lirtonen ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

MeĎutim, na temelju farmakodinamičkih svojstava amlodipina u lijeku Lirtonen, potrebno je uzeti u obzir moguću pojavu omaglice, glavobolje, umora ili mučnine tijekom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sigurnost kombinacije amlodipin/atorvastatin procijenjena je u 1092 bolesnika u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima na liječenju istodobne hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima kombinacije amlodipin/atorvastatin nisu uočene nuspojave svojstvene ovoj kombinaciji. Nuspojave su ograničene na one koje su prethodno prijavljene za amlodipin i/ili atorvastatin (pogledajte odgovarajuće tablice nuspojava u nastavku).

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog kliničkih nuspojava ili laboratorijskih abnormalnosti bio je potreban samo u 5,1 % bolesnika liječenih i amlodipinom i atorvastatinom u usporedbi s 4,0 % bolesnika koji su primali placebo.

Sljedeće nuspojave, navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, odnose se pojedinačno na amlodipin i atorvastatin:

Vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 do  1/10); manje često ( 1/1000 do  1/100); rijetko ( 1/10 000 do  1/1000); vrlo rijetko ( 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

60492649817100

774192-6657467MedDRA Klasifikacija organskih sustava Nuspojave Učestalost Amlodipin Atorvastatin Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Oticanje zglobova (uključujući oticanje gleţnja) Često Često Grčevi u mišićima Često Često Artralgija, mijalgija (vidjeti dio 4.4) Manje često Često Bol u leĎima Manje često Često Bol u vratu - Manje često Bol u ekstremitetima - Često Zamor mišića - Manje često Miozitis (vidjeti dio 4.4) - Rijetko Rabdomioliza, miopatija (vidjeti dio 4.4) - Rijetko Ruptura mišića - Rijetko Tendinopatija, u rijetkim slučajevima ruptura tetive - Rijetko Sindrom sličan lupusu - Vrlo rijetko Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija - Nepoznato (vidjeti dio 4.4) Poremećaji bubrega i mokraćnog trakta Poremećaj mokrenja, nokturija, povećana učestalost mokrenja Manje često - Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Impotencija Manje često Manje često Ginekomastija Manje često Vrlo rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edem Vrlo često Manje često Periferni edem - Manje često Umor Često Manje često Astenija Često Manje često Bol u prsima Manje često Manje često Bol Manje često - Malaksalost Manje često Manje često Pireksija - Manje često Pretrage Povećanje vrijednosti jetrenih enzimima ALT, AST (uglavnom u skladu s kolestazom) Vrlo rijetko Često Povišene razine CK-a u krvi (vidjeti dio 4.4) - Često Pozitivni leukociti u urinu - Manje često * dijabetes melitus je prijavljen s nekim statinima: učestalost ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, povijest hipertenzije).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3213227319776nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

16

60492649817100

Nema podataka o predoziranju kombinacijom amlodipin/atorvastatin u ljudi.

Amlodipin

Za amlodipin, iskustvo s namjernim predoziranjem u ljudi je ograničeno. Ozbiljno predoziranje moţe dovesti do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabiljeţena je izraţena i najvjerojatnije produljena sustavna hipotenzija do i uključujući pojavu šoka sa smrtnim ishodom.. Rijetko je prijavljen nekardiogeni plućni edem kao posljedica predoziranja amlodipinom koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24 – 48 sati nakon uzimanja) i zahtijevati ventilacijsku potporu. Rane reanimacijske mjere (uključujući preopterećenje tekućinom) za odrţavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Svaka hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahtijeva praćenje u kardiološkoj jedinici za intenzivno liječenje. Vazokonstriktor moţe pomoći u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veţe za proteine, dijaliza vjerojatno neće biti korisna.

Atorvastatin

Za predoziranje atorvastatinom nije dostupno specifično liječenje. Ako doĎe do predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i prema potrebi primijeniti suportivne mjere. Potrebno je napraviti pretrage jetrene funkcije i pratiti razine CK-a u serumu. Zbog opseţnog vezanja lijeka na proteine plazme, hemodijaliza ne bi trebala značajno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Ostale kombinacije inhibitora HMG-KoA reduktaze (atorvastatin i amlodipin), ATK oznaka: C10 BX03

Mehanizam djelovanja

Lirtonen ima dvostruki mehanizam djelovanja; amlodipin kao dihidropiridinski kalcijev antagonist (antagonist kalcijevih iona ili blokator sporih kanala) i atorvastatin kao inhibitor HMG-CoA reduktaze. Amlodipin u lijeku Lirtonen inhibira transmembranski influks iona kalcija u vaskularni glatki mišić i srčani mišić. Atorvastatin u lijeku Lirtonen je selektivan kompetitivan inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu koji pretvara -03-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući kolesterol.

Nije zabiljeţena promjena učinka amlodipina na sistolički krvni tlak s kombinacijom amlodipin/atorvastatin u usporedbi sa samim amlodipinom.

Na isti način nije zabiljeţena promjena učinka atorvastatina na LDL-C s kombinacijom amlodipin/atorvastatin u usporedbi sa samim atorvastatinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (Anglo-skandinavsko ispitivanje srčanih ishoda (ASCOT)) je randomizirano ispitivanje uz 2x2 faktorijalni dizajn u kojemu su se usporedila dva antihipertenzivna reţima u ukupno 19.257 bolesnika (skupina za sniţavanje krvnog tlaka – ASCOT-BPLA), kao i učinak dodatka 10 mg atorvastatina u usporedbi s placebom u 10.305 bolesnika (skupina za sniţavanje lipida –

ASCOT-LLA) u smrtonosnim i nesmrtonosnim koronarnim dogaĎajima:

17

Učinak atorvastatina na smrtonosne i nesmrtonosne koronarne dogaĎaje procijenjen je u randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom istraţivanju (ASCOT-LLA) u 10.305 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 40 do 79 godina koji nisu imali infarkt miokarda ili nisu liječili anginu i s razinom ukupnog kolesterola (UK) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi su bolesnici imali najmanje 3 od sljedećih unaprijed definiranih čimbenika kardiovaskularnog rizika: muški spol, dob (55 godina), pušenje, dijabetes, povijest preuranjene koronarne bolesti srca meĎu roĎacima u prvom koljenu, UK:HDL 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni dogaĎaj, specifične EKG abnormalnosti, proteinurija/albuminurija.

Bolesnici su liječeni antihipertenzivnim reţimima koji su se temeljili na amlodipinu (5 – 10 mg) ili atenololu (50-100 mg). Da bi se postigli daljnje ciljne vrijednosti krvnog tlaka (BP) (< 140/90 mm Hg za bolesnike bez dijabetesa, < 130/80 mm Hg za bolesnike s dijabetesom), skupini amlodipina mogao se u terapiju dodati perindopril (4 – 8 mg), a skupini atenolola bendroflumetiazid kalij (1,25 – 2,5 mg). Terapija treće linije bila je doksazosin GITS (4 – 8 mg) za obje skupine. U skupini koja je primala atorvastatin bilo je 5168 bolesnika (2584 bolesnika primalo je amlodipin, a 2584 bolesnika primalo je atenolol) i 5137 u skupini koja je primala placebo (2554 bolesnika primalo je amlodipin, a 2583 bolesnika primalo je atenolol).

Kombinacija amlodipina s atorvastatinom rezultirala je značajnim smanjenjem rizika u kompozitnoj primarnoj mjeri ishoda smrtonosne koronarne bolesti srca i nesmrtonosnog infarkta miokarda za:

• 53 % (95 % interval pouzdanosti 31 % do 68 %, p<0,0001) u usporedbi s amlodipinom + placebom,

• 39 % (95 % interval pouzdanosti 8 % do 59 %, p<0,016) u usporedbi s atenololom+ atorvastatinom.

Krvni tlak značajno se smanjio za oba reţima liječenja i značajno više za reţim na bazi amlodipina i atorvastatina nego za reţim na bazi atenolola i atorvastatina (-26,5/-15,6 mmHg za amlodipin i atorvastatin u odnosu na -24,7/-13,6 mmHg za atenolol i atorvastatin). P vrijednosti razlika izmeĎu dvije skupine bile su 0,0036 (za sistolički krvni tlak) i < 0,0001 (za dijastolički krvni tlak).

The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (Ispitivanje antihipertenziva i liječenja sniţavanjem lipida za sprječavanje srčanog udara (ALLHAT))

Randomizirano dvostruko slijepo istraţivanje naziva Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je kako bi se usporedili učinci amlodipina ili lizinoprila s klortalidonom kao prva linija terapije u bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Ukupno 33.357 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55 ili više godina bilo je randomizirano i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moţdani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentaciju o drugim aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima (ukupno 51,5 %), dijabetes tipa 2 (36,1 %), HDL-kolesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofiju lijeve klijetke koja je dijagnosticirana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9 %), aktualno pušenje cigareta (21,9 %).

Primarna mjera ishoda bila je kombinacija smrtonosne koronarne bolesti srca ili nesmrtonosnog infarkta miokarda. 11,3 % bolesnika u skupini koja je primala amlodipin postiglo je primarnu mjeru ishoda u odnosu na 11,5 % u skupini koja je primala klortalidon (RR od 0,98, 95 % CI [0,90 – 1,07] p=0,65). MeĎu sekundarnim mjerama ishoda:

 stope smrtnosti uslijed svih uzroka iznosile su 17,3 % u skupini koja je primala klortalidon i

16,8 % u skupini koja je primala amlodipin (amlodipin u odnosu na klortalidon RR 0,96, 95 % CI [0,89 – 1,02] p=0,20)

 incidencija zatajenja srca (komponenta kompozitne kombinirane kardiovaskularne mjere ishoda) bila je značajno viša u skupini koja je primala amlodipin u usporedbi sa skupinom koja je primala klortalidon (10,2 % % naspram 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25 – 1,52] p<0,001).

Ispitivanje nije pokazalo superiornost nijednog lijeka u odnosu na primarnu mjeru ishoda, analiza rezultata provedena a posteriori pokazala je da amlodipin smanjuje primarne mjere ishoda smrtonosne koronarne bolesti srca i nesmrtonosnog infarkta miokarda te smrtnost uslijed svih uzroka sekundarne mjere ishoda u sličnoj mjeri kao klortalidon.

U ispitivanju Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (SPARCL)), učinak atorvastatina od 80 mg dnevno ili placeba na moţdani udar procijenjen je u 4731 bolesnika koji su imali moţdani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA) unutar prethodnih 6 mjeseci i nisu imali povijest koronarne bolesti srca (CHD). Bolesnici su bili 60 % muškarci, u dobi od 21 do 92 godine (prosječna dob 63 godine) i imali su prosječnu početnu vrijednost LDL-a od 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Prosječna vrijednost LDL-kolesterola iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijekom liječenja atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) tijekom liječenja placebom. Medijan praćenja nakon liječenja bio je 4,9 godina.

Atorvastatin od 80 mg smanjio je rizik primarne mjere ishoda smrtonosnog ili nesmrtonosnog moţdanog udara za 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72 – 1,00; p=0,05 ili 0,84; 95 % CI, 0,71 – 0,99; p=0,03 nakon prilagodbe za osnovne faktore) u usporedbi s placebom. Smrtnost uslijed svih uzroka iznosila je 9,1 % (216/2365) za atorvastatin naspram 8,9 % (211/2366) za placebo.

U post-hoc analizi, atorvastatin od 80 mg smanjio je incidenciju ishemijskog moţdanog udara (218/2365, 9,2 % naspram 274/2366, 11,6 %, p=0,01) i povećao incidenciju hemoragičnog moţdanog udara (55/2365, 2,3 % naspram 33/2366, 1,4 %, p=0,02) u usporedbi s placebom.

- Rizik od hemoragijskog moţdanog udara bio je povećan u bolesnika koji su pristupili ispitivanju s prethodnim hemoragičnim moţdanim udarom (7/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog moţdanog udara bio je sličan za sve skupine (3/45 za atorvastatin naspram 2/48 za placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27 – 9,82).

- Rizik od hemoragičnog moţdanog udara bio je povećan u bolesnika koji su pristupili ispitivanju s prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin naspram 4/701 za placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71 – 14,61), ali se rizik od ishemijskog moţdanog udara takoĎer smanjio u ovih bolesnika (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95 % CI, 0,57 – 1,02). Moguće je da je neto rizik od moţdanog udara povećan u bolesnika s prethodnim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin 80 mg/dan.

Smrtnost uslijed svih uzroka iznosila je 15,6% (7/45) za atorvastatin naspram 10,4 % (5/48) za placebo u podskupini bolesnika s prethodnim hemoragičnim moţdanim udarom. Smrtnost uslijed svih uzroka bila je 10,9 % (77/708) za atorvastatin naspram 9,1 % (64/701) za placebo u podskupini bolesnika s prethodnim lakunarnim infarktom.

Podaci o kombinaciji amlodipin/atorvastatin

Nakon oralne primjene uočene su dvije različite vršne koncentracije u plazmi. Prva unutar 1 do 2 sata od primjene moţe se pripisati atorvastatinu, druga izmeĎu 6 i 12 sati nakon doziranja moţe se pripisati amlodipinu. Brzina i opseg apsorpcije (bioraspoloţivost) amlodipina i atorvastatina pri uzimanju kombinacije amlodipin/atorvastatin ne razlikuju se značajno od bioraspoloţivosti amlodipina i atorvastatina pri istodobnoj primjeni tableta amlodipina i atorvastatina.

6388354465543 Bioraspoloţivost amlodipina iz kombinacije amlodipin/atorvastatin nije se promijenila nakon obroka. Iako hrana smanjuje brzinu i opseg apsorpcije atorvastatina iz kombinacije amlodipin/atorvastatin za pribliţno 32 %, odnosno 11 %, prema procjeni Cmax i AUC, slična smanjenja koncentracija u plazmi nakon obroka uočena su s atorvastatinom bez smanjenja učinka na LDL-kolesterol (vidjeti dolje).

Podaci o amlodipinu

Apsorpcija

Nakon oralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, apsorpcija dovodi do vršnih koncentracija u plazmi izmeĎu 6 – 12 sati nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloţivost procijenjena je na izmeĎu 64 i 80 %. Volumen raspodjele lijeka otprilike je 21 l/kg. Prisutnost hrane ne mijenja bioraspoloţivost amlodipina.

Distribucija

Ispitivanja in vitro s amlodipinom pokazala su da se pribliţno 97,5 % lijeka u cirkulaciji veţe na proteine plazme u hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj mjeri (oko 90 %) pretvara u neaktivne metabolite metaboliziranjem u jetri.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30 –

50 sati. Razine stanja dinamičke ravnoteţe plazme postiţu se nakon 7 do 8 dana uzastopnog doziranja. 10% ishodišnog spoja amlodipina i 60% metabolita amlodipina izlučuje se u mokraći.

Podaci o atorvastatinu

Apsorpcija

Atorvastatin se brzo apsorbira, maksimalne koncentracije u plazmi postiţu se unutar 1 do 2 sata. Opseg apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina (osnovni lijek) je pribliţno 12 %, a sistemska dostupnost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je pribliţno 30 %. Niska sistemska dostupnost pripisuje se presistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu apsorpcije lijeka za pribliţno 25 % i opseg apsorpcije lijeka za pribliţno 9 %, prema procjeni Cmax i AUC, smanjenje LDL-kolesterola je slično bez obzira na to daje li se atorvastatin s hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi niţe su (pribliţno 30% za Cmax i AUC) nakon večernje primjene lijeka u usporedbi s jutarnjom. MeĎutim, smanjenje LDL-kolesterola- je jednako bez obzira na doba dana kada se lijek primjenjuje.

Distribucija

Srednji volumen distribucije atorvastatina je pribliţno 381 litara. Otprilike 95 % atorvastatina vezano je na proteine plazme.

6049264159089

Biotransformacija

Atorvastatin se u velikoj mjeri metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i razne produkte beta-oksidacije. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima

odgovara onoj atorvastatina. Otprilike 70 % cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin i njegovi metaboliti eliminiraju se prvenstveno u ţuč nakon metabolizacije u jetri i/ili izvan jetre. MeĎutim, čini se da lijek ne prolazi kroz značajnu enterohepatičku recirkulaciju. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi je pribliţno 14 sati, ali poluvrijeme inhibicijske aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita. Manje od 2 % doze atorvastatina prikuplja se u mokraći nakon oralne primjene.

Atorvastatin je supstrat jetrenih prijenosnika, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i prijenosnika 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer identificiran kao supstrat efluksnih prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), koji mogu ograničiti intestinalnu apsorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Podaci o amlodipinu i atorvastatinu u posebnim populacijama

Starije osobe

Vrijeme za postizanje vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjenja s rezultirajućim povećanjem AUC-a i poluvremena eliminacije u starijih bolesnika. Povećanja AUC-a i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bila su očekivana za ispitanu dobnu skupinu bolesnika.

Koncentracije atorvastatina u plazmi više su (pribliţno 40 % za Cmax i 30 % za AUC) u zdravih starijih ispitanika (u dobi od 65 godina) nego u mladih odraslih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stupanj sniţenja LDL-a pri bilo kojoj dozi atorvastatina u starije populacije u usporedbi s mlaĎim odraslim osobama (vidjeti dio 4.4).

Spol

Koncentracije atorvastatina u ţena razlikuju se (pribliţno 20 % više za Cmax i 10 % niţe za AUC) od onih u muškaraca. Te razlike nisu bile klinički značajne, što nije rezultiralo klinički značajnim razlikama u učincima lipida meĎu muškarcima i ţenama.

Oštećenje bubrega

Oštećenje funkcija bubrega ne utječe značajno na farmakokinetiku amlodipina. Amlodipin se ne moţe dijalizirati. Stoga bolesnici sa zatajenjem bubrega mogu primiti uobičajenu početnu dozu amlodipina.

U istraţivanjima s atorvastatinom, bubreţna bolest nije utjecala na koncentracije u plazmi ili smanjenje LDL-C atorvastatina, stoga nije potrebna prilagodba doze atorvastatina u bolesnika s bubreţnom disfunkcijom.

Oštećenje jetre

6049264800173Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s rezultirajućim povećanjem AUC-a od pribliţno 40 – 60 %. Terapijski odgovor na atorvastatin je nepromijenjen u bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom jetre, ali je izloţenost lijeku znatno povećana. Koncentracije atorvastatina u plazmi značajno su povećane (pribliţno 16 puta u Cmax i 11 puta u AUC) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh B).

Polimorfizam gena SLOC1B1

Unos u jetru svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, uključuje djelovanje transportnog enzima OATP1B1. U bolesnika s polimorfizmom gena SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloţenosti atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam u genu koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta višom izloţenošću atorvastatinu (AUC) nego u osoba bez ove varijante genotipa (c.521TT). U ovih bolesnika takoĎer je mogući genetski narušeni unos atorvastatina u jetru. Moguće posljedice za učinkovitost nisu poznate.

Nisu provedena neklinička ispitivanja s fiksnom kombinacijom amlodipina i atorvastatina. Pretklinički podaci o amlodipinu ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju uobičajenih ispitivanja sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala. U ispitivanjima reproduktivne toksikologije s amlodipinom, u štakora je primijećeno produljeno trajanje poroda i veća perinatalna smrtnost.

Atorvastatin nije bio genotoksičan (in vitro i in vivo) niti kancerogen u štakora. Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja na miševima, učestalost hepatocelularnog adenoma u muţjaka i hepatocelularnog karcinoma u ţenki bila je povećana pri maksimalnoj korištenoj dozi, za koju je sustavna izloţenost bila 6 do 11 puta veća od najviše doze za ljude na temelju AUC-a ( 0 – 24). Postoje dokazi iz ispitivanja na ţivotinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija ili fetusa. Razvoj potomaka štakora bio je odgoĎen, a postnatalno preţivljavanje smanjeno tijekom izlaganja ţenki atorvastatinu u dozama iznad

20 mg/kg/dan (klinička sistemska izloţenost). Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u majčinom mlijeku štakora bile su pribliţno jednake onima u plazmi majki. Atorvastatin nije imao učinak na plodnost muţjaka ili ţenki u dozama do 175 odnosno 225 mg/kg/dan i nije bio teratogen.

Reproduktivna toksikologija

Istraţivanja reproduktivnosti na štakorima i miševima pokazale su odgoĎen datum poroda, produljeno trajanje trudova i smanjeno preţivljavanje mladunaca pri dozama pribliţno 50 puta većima od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovi mg/kg.

Smanjenje plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora liječenih amlodipinom (muţjaci 64 dana i ţenke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* najveća preporučena doza za ljude od 10 mg na mg/m2 osnovice). U drugom istraţivanju na štakorima u kojoj su muški štakori bili liječeni amlodipin besilatom tijekom 30 dana u dozi usporedivoj s dozom za ljude temeljenom na mg/kg, uočeno je smanjenje plazmatskog folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustoće sperme te broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

60492649817100

Karcinogeneza, mutageneza

Amlodipin primijenjen u prehrani štakora i miševa tijekom dvije godine, u koncentracijama izračunatima za osiguravanje dnevne doze razine od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije ukazao na karcinogenost. Najviša doza (za miševe, slična, a za štakore dvostruko* veća od najveće preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovi mg/m2) bila je blizu maksimalne tolerirane doze za miševe, ali ne i za štakore. Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala nikakve učinke povezane s lijekom ni na razini gena ni na razini kromosoma.

*Na osnovi teţine bolesnika od 50 kg

Jezgra tablete:

Kalcijev karbonat Celuloza, mikrokristalična Karmelozanatrij, umreţena Hidroksipropilceluloza Polisorbat 80

Škrob, prethodno geliran

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijev stearat

5 mg/10 mg filmom obložene tablete:

Opadry II white 85F18422 sadrţi:

- Poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran - Makrogol 4000

- Titanijev dioksid (E171) - Talk

10 mg/10 mg filmom obložene tablete:

Opadry II blue 85F20400 sadrţi:

- Poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran - Makrogol 4000

- Titanijev dioksid (E171) - Talk

- Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

2 godine

23

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetla.

Lirtonen 5 mg/10 mg filmom obloţene tablete:

Tablete su pakirane u blisterima od materijala OPA/Al/PVC/aluminijska folija. Kartonska kutija sadrţi 30 ili 90 filmom obloţenih tableta u blisterima i uputu o lijeku.

Lirtonen 10 mg/10 mg filmom obloţene tablete:

Tablete su pakirane u blisterima od materijala OPA/Al/PVC/aluminijska folija. Kartonska kutija sadrţi 30 ili 90 filmom obloţenih tableta u blisterima i uputu o lijeku.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Lirtonen se primjenjuje za sprječavanje kardiovaskularnih dogaĎaja (npr. angine, srčanog udara) u odraslih bolesnika s visokim krvnim tlakom koji imaju dodatne kardiovaskularne čimbenike rizika kao što su pušenje, prekomjerna tjelesna težina, povišen kolesterol u krvi, obiteljska povijest bolesti srca ili dijabetes. Postojanje takvih čimbenika rizika povezanih s visokim krvnim tlakom izlaže bolesnike povećanom riziku od kardiovaskularnih dogaĎaja.

Lirtonen je lijek koji sadrži dvije djelatne tvari: amlodipin (antagonist kalcija) i atorvastatin (statin) a primjenjuje se kada Vaš liječnik smatra da je prikladno primijeniti oba lijeka. Amlodipin se primjenjuje za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije), a atorvastatin snižava kolesterol.

Visoki krvni tlak (hipertenzija) je zdravstveno stanje kada je krvni tlak konstantno abnormalno visok i jedan je od čimbenika rizika za kardiovaskularne dogaĎaje (angina, srčani udar, moždani udar).

Kolesterol se prirodno stvara u tijelu i neophodan je za normalan rast. MeĎutim, ako

postoji previše kolesterola u krvi, on se može nakupiti na stijenkama krvnih žila, povećavajući rizik od krvnih ugrušaka i kardiovaskularnih dogaĎaja. To je jedan od najčešćih uzroka bolesti srca.

Nemojte uzimati Lirtonen

 ako ste alergični na amlodipin ili atorvastatin ili bilo koji drugi blokator kalcijevih kanala ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako trenutačno imate bolest koja utječe na jetru (ako ste u prošlosti imali bolest koja utječe na jetru, pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza” u nastavku)

 ako imate poremećene bilo koje testove jetrene funkcije nerazjašnjenog uzroka  ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili ako dojite

 ako uzimate neki od sljedećih lijekova: ketokonazol, itrakonazol (lijekovi za liječenje infekcija uzrokovanih gljivicama ili mikozama), telitromicin (antibiotik)

 ako imate izrazito nizak krvni tlak (hipotenziju)

 ako imate suženje aortalnog srčanog zaliska (aortalnu stenozu) ili kardiogeni šok (stanje u kojem vaše srce ne može opskrbiti tijelo dovoljnom količinom krvi)

 ako patite od nestabilnog zatajenja srca nakon srčanog udara

 ako koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete Lirtonen:  ako bolujete od kongestivnog zatajenja srca

 ako bolujete od teškog zatajenja disanja

 ako uzimate ili ste u zadnjih 7 dana uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za bakterijske infekcije) oralno ili injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i Lirtonena može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza).

 ako imate probleme s bubrezima

 ako imate smanjenu aktivnost štitnjače (hipotireoza)

 ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabošću mišića, uključujući, u nekim slučajevima, mišiće koji se upotrebljavaju pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidi dio 4)

 ako patite od opetovanih ili neobjašnjenih bolova u mišićima, ako imate osobnu ili obiteljsku povijest nasljednih problema s mišićima

 ako ste prethodno imali problema s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje kolesterola (lipida) (npr. drugim lijekovima iz skupine statina” odnosno „fibrata”)

 ako redovito konzumirate velike količine alkohola

 ako ste u prošlosti imali bolest koja je utjecala na vašu jetru  ako ste stariji od 70 godina

 ako ste prethodno imali moždani udar s krvarenjem u mozgu ili imate male nakupine tekućine u mozgu od prethodnih moždanih udara

Ako se nešto od navedenog odnosi na vas, Vaš će liječnik morati napraviti krvnu pretragu prije i možda tijekom liječenja s lijekom Lirtonen kako bi predvidio rizik od nuspojava povezanih s mišićima. Rizik od nuspojava povezanih s mišićima, npr. rabdomiolize dokazano se povećava ako se odreĎeni lijekovi uzimaju u isto vrijeme (vidjeti dio „Drugi lijekovi i Lirtonen”).

TakoĎer se obratite svojem liječniku ili ljekarniku ako imate konstantnu mišićnu slabost. Za dijagnosticiranje i liječenje mogu biti potrebne dodatne pretrage i lijekovi.

Dok uzimate ovaj lijek, Vaš liječnik će Vas pažljivo nadzirati ako imate dijabetes ili ste izloženi riziku razvoja dijabetesa. Vjerojatno ste izloženi riziku razvoja dijabetesa ako imate visoke razine šećera i masti u Vašoj krvi, ako je Vaša tjelesna težina prekomjerna i ako imate visok krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Sigurnost i djelotvornost kombinacije amlodipin/atorvastatin u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Stoga se primjena lijeka Lirtonen ne preporučuje u ovim populacijama.

Drugi lijekovi i Lirtonen

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje neki lijekovi koji mogu stupiti u interakciju s lijekom Lirtonen. Zbog te interakcije jedan ili oba lijeka mogu biti manje učinkovita. Osim toga može povećati rizik ili ozbiljnost nuspojava, uključujući važno stanje razgradnje mišića poznato kao rabdomioliza i miopatiju (opisano u dijelu 4):

 Neki antibiotici, npr. rifampicin, fusidatna kiselina ili „makrolidni antibiotici”, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin ili neki lijekovi koji se primjenjuju za liječenje infekcija uzrokovanih gljivicama npr. ketokonazol, itrakonazol

 Lijekovi za kontrolu razine lipida: fibrati (npr. gemfibrozil) ili kolestipol  Lijekovi za kontrolu srčanog ritma, npr. amiodaron, diltiazem i verapamil

 Antikonvulzivi, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin,primidon

 Lijekovi koji se primjenjuju za potiskivanje imunološkog odgovora, npr. ciklosporin, takrolimus,sirolimus, temsirolimus, everolimus

 Lijekovi kao što su ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd., nelfinavir koji se primjenjuju za liječenje HIV-a

 Neki lijekovi koji se primjenjuju za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir

 Letermovir, lijek koji pomaže spriječiti razvoj bolesti koju uzrokuje citomegalovirus  Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje depresije, npr. nefazodon i imipramin

 Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje mentalnih poremećaja, npr. antipsihotici

 Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje zatajenja srca, npr. beta blokatori (npr. bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

 Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje visokog krvnog tlaka, npr. blokatori angiotenzin II receptora (ARB), ACE inhibitori, organski nitrati (npr. gliceril trinitrat) ili drugi vazodilatatori, verapamil i diuretici

 Alfa blokatori koji se primjenjuju za liječenje visokog krvnog tlaka i problema s prostatom (npr. prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

 Ostali lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije s lijekom Lirtonen uključuju ezetimib (koji snižava kolesterol), varfarin (koji smanjuje zgrušavanje krvi), digoksin (primjenjuje se kod zatajenja srca), oralne kontraceptive, stiripentol (lijek protiv epilepsije), cimetidin (primjenjuje se za žgaravicu i čireve na želucu), fenazon (lijek protiv bolova), kolhicine (primjenjuju se za liječenje gihta) i antacide (lijekovi za probavne smetnje koji sadrže aluminij ili magnezij)

 Amifostin (primjenjuje se za liječenje raka)  Sildenafil (za erektilnu disfunkciju)

 Dantrolen i baklofen (miorelaksansi)  Kortikosteroidi ili tetrakozaktid

 Gospina trava koja se izdaje bez recepta

 Ako trebate oralno uzeti fusidatnu kiselinu radi liječenja bakterijske infekcije, trebate privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Vaš liječnik će vam reći kada je sigurno nastaviti uzimati Lirtonen. Uzimanje lijeka Lirtonen s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do slabosti, osjetljivosti ili bolova u mišićima (rabdomioliza). Pogledajte više informacija o rabdomiolizi u dijelu 4.

Lirtonen može još više sniziti vaš krvni tlak ako već uzimate druge lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući lijekove koji se izdaju bez recepta.

Lirtonen s hranom, pićem i alkoholom

Lirtonen možete uzimati u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Sok od grejpa

Nemojte piti više od jedne ili dvije čaše soka od grejpa dnevno jer velike količine soka od grejpa mogu promijeniti djelovanje lijeka Lirtonen.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje previše alkohola dok uzimate Lirtonen. Za više informacija pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza”.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Lirtonen ako ste trudni, dojite ili pokušavate zatrudnjeti.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju poduzeti odgovarajuće mjere kontracepcije tijekom uzimanja ovog ili bilo kojeg drugog lijeka. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti ili upravljati strojevima ako osjećate omaglicu nakon uzimanja ovog lijeka.

Lirtonen sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Uobičajena početna doza lijeka Lirtonen za odrasle je jedna tableta od 5 mg/10 mg dnevno. Vaš će liječnik po potrebi povisiti dozu lijeka Lirtonen do najviše jedne tablete od 10 mg/10 mg dnevno.

Tabletu Lirtonen treba progutati cijelu s malo vode. Tablete možete uzimati u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. MeĎutim, nastojte uzimati tabletu u isto vrijeme svakoga dana.

Nastavite se pridržavati liječničkih savjeta o prehrani, osobito prehrane s ograničenim unosom masti, izbjegavajte pušenje i redovito vježbajte.

Ako smatrate da je učinak tableta Lirtonen prejak ili preslab, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Primjena u djece i adolescenata

Ovaj se lijek ne preporučuje djeci i adolescentima.

Ako uzmete više lijeka Lirtonen nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta Lirtonen (više od vaše uobičajene dnevne doze), obratite se svom liječniku ili najbližoj bolnici za savjet. Ponesite sa sobom sve preostale tablete, spremnik i cijelu kutiju kako bi bolničko osoblje moglo jednostavno odrediti koji ste lijek uzeli.

Višak tekućine može se nakupiti u plućima (plućni edem) i uzrokovati zaduhu koja se može razviti do 24 – 48 sati nakon uzimanja.

Ako ste zaboravili uzeti Lirtonen

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite sljedeću predviĎenu dozu u pravo vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako prestanete uzimati Lirtonen

Nemojte prestati uzimati lijek Lirtonen osim ako liječnik to ne odredi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka ili prestankom liječenja, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se dogodi nešto od sljedećeg, prestanite uzimati Lirtonen i odmah obavijestite svog liječnika  oticanje lica, jezika i dušnika koje može uzrokovati velike poteškoće pri disanju

 Ako imate bilo kakvu neobjašnjivu mišićnu slabost, osjetljivost mišića, bol ili puknuće u mišićima ili crveno-smeĎu boju mokraće, a u isto vrijeme se osjećate loše ili imate visoku temperaturu. (U rijetkom slučajevima ova kombinacija nuspojava može se razviti u rabdomiolizu, ozbiljno stanje opasno po život).

 sindrom bolesti sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i utjecaj na krvne stanice)

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 oticanje ruku, šaka, nogu, zglobova i/ili stopala (edem)

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  alergijska reakcija (preosjetljivost)

 glavobolja (osobito na početku liječenja), omaglica, osjećaj umora, osjećaj slabosti (astenija), pospanost

 crvenilo

 palpitacije (osjećaj lupanja srca), zaduha

 upala nosne šupljine, bol u grlu, krvarenje iz nosa

 mučnina, bolovi u trbuhu, probavne smetnje, promjene u pražnjenju crijeva (uključujući proljev,

zatvor i plinove)

 bolovi u mišićima i zglobovima, grčevi i spazmi mišića, bolovi u leĎima, bolovi u ekstremitetima  povećanje razine šećera u krvi (ako imate dijabetes, trebali biste nastaviti pažljivo pratiti razinu

šećera u krvi), povećanje kreatin kinaze u krvi, rezultati krvnih pretraga koji pokazuju da funkcija vaše jetre može postati abnormalna

 problemi s vidom (uključujući dvosliku)

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba  hepatitis (upala jetre)

 gubitak apetita (anoreksija), pad razine šećera u krvi (ako imate dijabetes, trebate nastaviti

pažljivo pratiti razinu šećera u krvi), povećanje ili smanjenje tjelesne težine

 poteškoće sa spavanjem, noćne more, promjene raspoloženja (uključujući tjeskobu), depresija, tremor, umrtvljenost ili trnci u prstima ruku i nogu, gubitak pamćenja

 zamućeni vid

 zvonjenje ili zujanje u ušima, nesvjestica, pojačano znojenje, nizak krvni tlak  suhoća u ustima, promjene osjeta okusa, povraćanje, podrigivanje

 gubitak kose, modrice ili male točkice na koži, promjena boje kože, smanjenje osjeta kože na dodir ili bol, kožni osip, urtikarija ili svrbež

 poremećaji mokrenja (uključujući prekomjerno noćno mokrenje i učestalo mokrenje), impotencija, povećanje muških grudi

 osjećaj tjelesne nelagode, umor mišića, pankreatitis (upala gušterače koja uzrokuje bol u trbuhu), bol, bol u vratu, bol u prsima

 pretrage mokraće koje su pozitivne na bijele krvne stanice  abnormalni srčani ritam

 curenje nosa, kašalj, groznica

Rijetke nuspojave: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

 neočekivano krvarenje ili modrice (smanjenje broja trombocita u krvi)

 upala ili oticanje skeletnih mišića (miozitis), mišićna slabost (miopatija) ili ruptura mišića, što vrlo rijetko može dovesti do rabdomiolize (razaranja mišićnih stanica), praćeno vrlo jakom boli u mišićima. Abnormalna razgradnja mišića ne nestaje uvijek, čak ni nakon što ste prestali uzimati lijek, a može biti opasna po život i dovesti do problema s bubrezima.

 upala tetive, ozljeda tetive

 ozljeda osjetnih živaca (smanjena osjetljivost) u rukama i nogama  problemi s jetrom (žutilo kože i bjeloočnica)

 teške kožne reakcije alergijskog podrijetla, crvenilo kože, osip s mjehurićima, ljuštenje kože koje se može brzo proširiti na cijelo tijelo i može započeti simptomima sličnima gripi praćenima visokom temperaturom (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza)

 kožna bolest s crvenilom i/ili mjehurićima (bulozni dermatitis uključujući multiformni eritem) oticanje dubokih slojeva kože – uključujući oticanje usana, vjeĎa, lica, usta, jezika ili grla, koje može uzrokovati iznenadno piskanje, otežano disanje i kolaps (angioedem (ili vrlo rijetko Quinckeov edem))

 zbunjenost

Vrlo rijetke nuspojave: mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba

 anafilaksija (alergijska reakcija koja uzrokuje iznenadno piskanje i bol ili stezanje u prsima, oticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps)

 smanjen broj bijelih krvnih stanica

 ukočenost ili napetost mišića (hipertonija)  srčani udar

 upala malih krvnih žila (vaskulitis)

 bol u želucu (gastritis), rast desni, krvarenje desni  gubitak sluha

 zatajenje jetre, žutica

 upala kože s mjehurićima i ljuštenjem kože (eksfolijativni dermatitis)  fotosenzitivnost (osjetljivost kože na svjetlost)

 Sindrom bolesti sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i utjecaj na krvne stanice)

Učestalost nije poznata: učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka  slabost mišića koja je stalna (imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija)

 problemi pri disanju uključujući ustrajno kašljanje i/ili zaduhu ili vrućicu (intersticijska plućna bolest)

 poremećaji koji kombiniraju ukočenost, tremor i/ili poremećaje kretanja (ekstrapiramidalni sindrom)

 dijabetes. Veća vjerojatnost za to je ako imate visoke razine šećera i masti u vašoj krvi, ako je vaša tjelesna težina prekomjerna i ako imate visok krvni tlak. Vaš liječnik će vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića uključujući, u nekim slučajevima, mišiće koji se upotrebljavaju pri disanju)

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka).

Obratite se svojem liječniku ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvosliku ili spuštanje kapaka, teškoće pri gutanju ili zaduhu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.* Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25 C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako odložiti u otpad lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lirtonen sadrži

- Djelatne tvari su amlodipin i atorvastatin.

Lirtonen 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

- Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcija trihidrata).

Lirtonen 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

- Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcija trihidrata).

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: Kalcijev karbonat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, polisorbat 80, prethodno geliran škrob, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat

5 mg/10 mg filmom obložene tablete: Opadry II white 85F18422 (djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), makrogol 4000, titanijev dioksid (E171), talk)

10 mg/10 mg filmom obložene tablete: Opadry II blue 85F20400 (djelomično hidrolizirani poli(vinilni alkohol), makrogol 4000, titanijev dioksid (E171), talk, Indigo carmine aluminium lake (E132))

Kako Lirtonen izgleda i sadržaj pakiranja

Lirtonen 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

Okrugle, bijele do sivobijele, bikonveksne, filmom obložene tablete promjera 6,0 mm ± 0,3 mm.

Lirtonen 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Okrugle, plave, bikonveksne, filmom obložene tablete promjera 6,0 mm ± 0,3 mm.

Tablete su pakirane u blisterima od materijala OPA/Al/PVC/aluminijska folija. Kartonska kutija sadrži 30 ili 90 filmom obloženih tableta u blisterima i uputu o lijeku.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče, Slovenija Tel.: + 386 1 300 42 90

Fax: + 386 1 300 42 91 email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj je lijek odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Slovenija

Bugarska

Hrvatska

Lirtonen 5 mg/10 mg filmsko obložene tablete Lirtonen 10 mg/10 mg filmsko obložene tablete Lirtonen 5 mg/10 mg film-coated tablets Lirtonen 10 mg/10 mg film-coated tablets Lirtonen 5 mg/10 mg filmom obložene tablete

Lirtonen 10 mg/10 mg filmom obložene tablete Rumunjska Lirtonen 5 mg/10 mg comprimate filmate

Lirtonen 10 mg/10 mg comprimate filmate

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2023.