Caduet 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Caduet je indiciran za sprječavanje kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika koji boluju od hipertenzije te imaju tri prateća čimbenika kardiovaskularnog rizika, normalnu do blago povišenu razinu kolesterola, bez klinički jasne koronarne bolesti srca kod kojih se prikladnim smatra kombinirana primjena amlodipina i niske doze atorvastatina, u skladu s aktualnim smjernicama liječenja (vidjeti dio 5.1).

Caduet bi se trebao primjenjivati tek kada dijeta i druge nefarmakološke mjere nisu dovele do dostatnog odgovora.

Caduet je kontraindiciran u bolesnika:

 koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

 koji imaju aktivnu bolest jetre ili nerazjašnjeno trajno povećanje serumskih transaminaza koje premašuje vrijednosti 3 puta veće od gornje granice normale

 tijekom trudnoće, dojenja i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.6.);

 koji se istodobno liječe itrakonazolom, ketokonazolom, telitromicinom (vidjeti dio 4.5);  koji imaju tešku hipotenziju;

 koji su u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok);

 koji imaju opstrukciju izlaznog dijela lijeve klijetke (npr. visoki stupanj stenoze aorte);  koji imaju hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda;  koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

*amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijevih kanala

Zatajenje srca

6049264655028Bolesnike sa zatajenjem srca treba liječiti s oprezom. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajanjem srca (NYHA klase III i IV) zabilježena incidencija plućnih edema bila je viša u skupini koja je primala amlodipin nego u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika

2

s kongestivnim zatajenjem srca, obzirom da mogu povećati rizik za buduće kardiovaskularne dogaĎaje i mortalitet.

Oštećenje jetre

Pretrage jetrene funkcije trebaju se obaviti prije početka liječenja, periodički nakon početka liječenja, kao i u bolesnika u kojih se razviju znakovi ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre. U slučaju povećane razine transaminaza, potrebno je praćenje sve dok se vrijednosti ne vrate u granice normale.

Ako povećanje vrijednosti ALT-a ili AST-a koje premašuje vrijednosti 3 puta veće od gornje granice normale (GGN) perzistira, liječenje se mora prekinuti.

U bolesnika s poremećenom funkcijom jetre, produljeno je vrijeme poluživota amlodipina te su veće AUC vrijednosti; preporuke o doziranju nije moguće dati.

Zbog djelatne tvari atorvastatina, Caduet se mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji konzumiraju značajne količine alkohola, u bolesnika s oštećenjem jetre i/ili onih koji imaju bolest jetre u anamnezi.

Učinci na poprečno-prugaste mišiće

Kao i ostali inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može djelovati na poprečno prugaste mišiće te uzrokovati mijalgiju, miozitis i miopatiju koji rijetko mogu uznapredovati do rabdomiolize, koju karakterizira značajno povišena razina kreatin fosfokinaze, CPK (> 10 puta viša od GGN), mioglobinemija i mioglobinurija, što može dovesti do zatajenja bubrega te u rijetkim slučajevima biti smrtonosno.

Redovita kontrola razina CPK ili ostalih mišićnih enzima ne preporuča se u asimptomatskih bolesnika koji se liječe statinom. Ipak, preporučuje se praćenje razine CPK prije početka svakog liječenja statinima te za vrijeme liječenja, u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj rabdomiolize i u onih s mišićnim simptomima, koje mogu razviti i tijekom liječenja (vidjeti niže).

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelom na HMG CoA reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne lijekove.

Prije liječenja

Caduet se mora propisati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj rabdomiolize. Razinu kreatin fosfokinaze (CPK) treba izmjeriti prije početka liječenja statinom u slijedećim situacijama:

 oštećena bubrežna funkcija;  hipotiroidizam;

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja;

 prethodna mišićna toksičnost u povijesti bolesti izazvana statinom ili fibratom;  prethodna bolest jetre i/ili kad se konzumiraju značajne količine alkohola;

 u starijih (dob >70 godina); treba razmotriti potrebu tih mjera u skladu s faktorima rizika za nastanak rabdomiolize;

 u slučajevima kada može doći do povećanja koncentracije u plazmi, npr. kod interakcija (vidjeti

dio 4.5.) i u posebnih populacija, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2.).

U ovim situacijama mora se uzeti u obzir rizik liječenja u odnosu na moguću korist te je preporučeno kliničko praćenje.

Ako su razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN) na početku liječenja, liječenje se ne smije započinjati.

6049264354995

3

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) se, zbog otežanog tumačenja nalaza, ne smije mjeriti nakon naporne vježbe ili u prisutnosti bilo kakvog vjerojatnog alternativnog uzroka povećanja CPK. Ako su prije početka liječenja razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), razine treba sustavno ponovo izmjeriti u roku od 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike se mora zatražiti da odmah prijave pojavu bilo kakve neobjašnjive boli u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ako ih prati opće loše stanje ili vrućica.

Ako se takvi simptomi pojave za vrijeme liječenja s lijekom Caduet, potrebno je odrediti razinu CPK. Ako se izmjerene razine pokažu značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.

Ako su mišićni simptomi teški te uzrokuju dnevnu nelagodu, čak i ako su razine CPK povišene ≤ 5 puta GGN, mora se razmotriti prekid liječenja.

Ako simptomi nestanu te se razine CPK vrate na normalu, tada se može razmotriti ponovno liječenje lijekom Caduet, uz najniže doze i pomno praćenje.

Treba prekinuti primjenu lijeka Caduet kod klinički značajnog povećanja razine CPK (>10x GGN), ili u slučaju dijagnosticirane ili suspektne rabdomiolize.

Amlodipin nema učinka na laboratorijske parametre.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Kao i kod drugih lijekova iz skupine statina, rizik od rabdomiolize povećava se kada se Caduet primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povisiti plazmatske koncentracije atorvastatina, poput potentnih inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delaviridin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.).

Rizik od miopatije može se takoĎer povećati istodobnim uzimanjem gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira), eritromicina, nijacina, ezetimiba ili kolhicina. Ako je moguće, treba razmotriti alternativne (neinterakcijske) metode liječenja umjesto ovih lijekova.

U slučajevima gdje je neophodna istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Caduet, trebaju se pažljivo razmotriti koristi i rizici istodobne terapije te se preporučuje odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Caduet se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se primjena sistemske fusidatne kiseline smatra nužnom, potrebno je prekinuti liječenje statinima za vrijeme cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu u kombinaciji sa statinima prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) (vidjeti dio 4.5). Potrebno je savjetovati bolesniku da odmah zatraži savjet liječnika ako se pojave bilo kakvi simptomi slabosti, boli ili osjetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, istodobna primjena lijeka Caduet i fusidatne kiseline može doći u obzir samo u pojedinačnim slučajevima, i to pod pažljivim liječničkim nadzorom.

6049264421251Prevencija moždanog udara agresivnim smanjivanjem razina kolesterola (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

4

60492649815830

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku, incidencija hemoragijskog moždanog udara bila je veća u bolesnika koji su počeli uzimati atorvastatin u dozi od 80 mg, nego u skupini koja je primala placebo. Povećan rizik zabilježen je osobito u bolesnika koji su pri uključenju u ispitivanje već imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar. Za bolesnike s prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom nije siguran omjer koristi i rizika primjene atorvastatina u dozi od 80 mg, a prije početka liječenja treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Kod primjene nekih statina, naročito kod dugotrajnog liječenja, zabilježeni su sporadični slučajevi intersticijske bolesti pluća (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu obuhvaćati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak tjelesne mase i vrućicu). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.

Diabetes mellitus

Neki pokazatelji upućuju na to da statini, kao skupina, povisuju glukozu u krvi te u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja dijabetesa mogu izazvati razinu hiperglikemije koja zahtijeva formalnu kontrolu dijabetesa. MeĎutim, smanjeni vaskularni rizik zbog primjene statina prevladava ovaj rizik i stoga ne smije biti razlog prestanka terapije statinima. Potreban je klinički i biokemijski nadzor bolesnika s povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija), sukladno nacionalnim smjernicama.

Miastenija gravis

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Caduet potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije vezane uz kombinaciju lijekova

Podaci iz ispitivanja u kojem su se ispitivale interakcije izmeĎu oba lijeka (djelatnih tvari) u kojem je primjenjivano 10 mg amlodipina i 80 mg atorvastatina u zdravih ispitanika, ukazuju na to da se farmakokinetika amlodipina ne mijenja pri istodobnoj primjeni lijekova. Nije primijećen utjecaj amlodipina na Cmax atorvastatina, ali se AUC (površina ispod krivulje) atorvastatina povećala za 18% (IC90% [109-127%]) u prisutnosti amlodipina.

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Caduet i ostalih lijekova iako su provedena ispitivanja s pojedinačnim sastojcima amlodipinom i atorvastatinom kako je i opisano niže.

Interakcije vezane uz amlodipin

Kombinacija koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): u životinja su uočavani slučajevi smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularnog kolapsa povezanih s hiperkalemijom, kada su verapamil i dantrolen primijenjeni iv. putem. Zbog rizika od hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala, kao što je amlodipin, u bolesnika kod kojih postoji sumnja na malignu hipertermiju i u liječenju maligne hipertermije.

Uz ekstrapolacije, kombinaciju amlodipina i dantrolena treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez:

5

Baklofen: povećan antihipertenzivni učinak. Praćenje arterijskog tlaka i prilagodba doze antihipertenzivnog lijeka ako je to potrebno.

2046986149625Inhibitori CYP3A4: Istodobna primjena amlodipina s potentnim ili umjereno potentnim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Klinička translacija ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženija u starijih osoba. Može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Induktori CYP3A4: Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa, jer u nekih bolesnika može doći do povećanja bioraspoloživosti, što dovodi do povećanog učinka snižavanja krvnog tlaka.

Djelovanje amlodipina na druge lijekove

Djelovanje amlodipina na snižavanje krvnog tlaka zbraja se s djelovanjem ostalih lijekova s antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus: postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kad se primjenjuje zajedno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istodobne primjene s amlodipinom potrebno je pratiti razine takrolimusa u krvi i prema potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije o kojima treba voditi računa:

Alfa-1 blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): povećanje hipotenzivnog učinka. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin: povećanje hipotenzivnog učinka uz zbrajanjem štetnih učinaka.

Imipraminski antidepresivi, neuroleptici: antihipertenzivni učinak i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Beta blokatori kod zatajivanja srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Rizik od hipotenzije i zatajenja srca u bolesnika s latentnim ili nekontroliranim srčanim zatajenjem (in vitro negativni inotropni učinak dihidropiridina varira ovisno o lijekovima koji mogu doprinijeti negativnom inotropnom učinku beta blokatora). Liječenje beta blokatorima može umanjiti pokretanje refleksne simpatičke reakcije u slučaju prekomjernih hemodinamskih posljedica.

6049264103516

Kortikosteroid, tetrakozaktid: smanjenje antihipertenzivnog učinka (kortikosteroidni učinak zadržavanja vode i natrija).

Ostali antihipertenzivni lijekovi: istodobna primjena amlodipina s drugim antihipertenzivnim lijekom (beta blokator, blokator angiotenzina II, diuretik, ACE-inhibitor) može povećati hipotenzivni učinak amlodipina. Liječenje trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima mora se pažljivo razmotriti.

Sildenafil: u ispitanika s esencijalnom hipertenzijom, jedna doza od 100 mg sildenafila nije imala učinak na farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada su amlodipin i sildenafil bili primjenjivani u kombinaciji, svaki je lijek neovisno ispoljavao vlastiti učinak na smanjenje krvnog tlaka.

U ispitivanjima interakcija pokazano je takoĎer kako cimetidin, atorvastatin, aluminijeve/magnezijeve soli i digoksin i nisu imali učinak na farmakokinetiku amlodipina.

Učinak istodobne primjene lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih bjelančevina može dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik može porasti i pri istodobnoj primjeni atorvastatina i drugih lijekova koji mogu izazvati miopatiju, poput derivata fibratne kiseline i ezetimiba (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazalo se da potentni inhibitori CYP3A4 dovode do znatnog povišenja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1. i specifične informacije u nastavku). Istodobnu primjenu potentnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd. ako je moguće treba izbjegavati. U slučajevima kada to nije moguće, treba razmotriti mogućnost primjene niže početne i nižih najviših terapijskih doza atorvastatina, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika (vidjeti Tablicu 1.).

Umjereno potentni inhibitori CYP3A4: (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1.). Pri istodobnoj primjeni

eritromicina i statina primijećen je porast rizika od razvoja miopatije. Ispitivanja interakcija amiodarona ili verapamila na atorvastatin kako bi se procijenio učinak nisu provedena. Poznato je da i amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te njihova istodobna primjena s

atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga, pri

istodobnoj primjeni atorvastatina i umjereno potentnih inhibitora CYP3A4 valja razmotriti

mogućnost primjene niže najviše doze atorvastatina, a bolesnika se preporučuje odgovarajuće klinički pratiti. Odgovarajuće kliničko praćenje svakako se preporučuje nakon uvoĎenja ili prilagoĎavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina i induktora citokroma P4503A (npr. efavirenza, rifampicina, gospine trave) može dovesti do sniženja koncentracija atorvastatina u plazmi različitoga stupnja.

6049264905044Zbog dvojnoga mehanizma interakcija do kojeg dolazi u kombinaciji s rifampicinom (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija transportne bjelančevine OATP1 B1 odgovorne za ulazak lijeka u hepatocite), preporučuje se istodobni početak primjene atorvastatina i rifampicina, jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniženjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat

7

60492649815830

te, ukoliko istodobnu terapijsku primjenu nije moguće izbjeći, bolesnika valja pomno pratiti kako bi se pratila djelotvornost liječenja.

Inhibitori transportnih bjelančevina

Inhibitori transportnih bjelančevina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih bjelančevina koje sudjeluju u rasporeĎivanju atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, te dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1.). Učinak inhibicije transportnih bjelančevina

odgovornih za unos u jetru na izloženost atorvastatinu u hepatocitima nije poznat. Ako istodobnu terapijsku primjenu nije moguće izbjeći, dozu atorvastatina potrebno je sniziti, a klinički pratiti djelotvornost liječenja (vidjeti Tablicu 1.).

Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline

Monoterapija fibratima ponekad je povezana s dogaĎajima vezanim uz mišićni sustav, uključujući rabdomiolizu. Pri istodobnoj primjeni derivata fibratne kiseline i atorvastatina, rizik ovih nuspojava može biti povišen. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, valja primijeniti najnižu dozu atorvastatina koja će postići terapijski cilj, a bolesnike primjereno pratiti

(vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Monoterapija ezetimibom povezana je s dogaĎajima vezanim uz mišićni sustav, uključujući rabdomiolizu. Stoga pri istodobnoj primjeni ezetimiba i atorvastatina rizik ovih dogaĎaja može biti povišen. Bolesnike liječene kombinacijom navedenih lijekova potrebno je primjereno klinički pratiti.

Kolestipol

Pri istodobnoj primjeni kolestipola i atorvastatina, koncentracije atorvastatina i njegovih

aktivnih metabolita u plazmi bile su snižene (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74). MeĎutim, pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolestipola hipolipemički učinci bili su izraženiji negoli pri monoterapiji svakim od navedenih lijekova.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan kada se istodobno uz statine sistemski primjenjuje fusidatna kiselina. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička, ili obje) nije još poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.

Ako je potrebno liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom sve dok traje liječenje fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin

Premda ispitivanja interakcije atorvastatina i kolhicina nisu provedena, prijavljeni su slučajevi miopatije za vrijeme istodobne primjene atorvastatina i kolhicina. Stoga je nužan oprez prilikom

propisivanja atorvastatina s kolhicinom.

Učinak atorvastatina na istodobno primijenjene lijekove

Digoksin

8

Pri opetovanoj primjeni digoksina u kombinaciji s 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su blago povišene. Bolesnike koji uz atorvastatin uzimaju i digoksin valja primjereno pratiti.

Oralni kontraceptivi

Pri istodobnoj primjeni atorvastatina i oralnih kontraceptiva dolazi do porasta koncentracija noretindrona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika dugoročno liječenih varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan prouzročila je malo smanjenje protrombinskoga vremena (za oko 1,7 sekundi). Ovo je uočeno u prva 4 dana kombiniranoga liječenja, a normalizacija protrombinskoga vremena uslijedila je unutar 15 dana liječenja atorvastatinom.

lako su izvješća o klinički značajnim antikoagulacijskim interakcijama vrlo rijetka, u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme prije početka, i dovoljno često u ranoj fazi liječenja atorvastatinom, kako bi se dokazalo da se protrombinsko vrijeme nije značajno promijenilo. Kada se dokaže stabilno

protrombinsko vrijeme, dalje ga se može kontrolirati u vremenskim intervalima koji se inače preporučuju u bolesnika s kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se dozu atorvastatina promijeni ili se liječenje prekine, ovaj postupak kontrole protrombinskoga vremena valja ponoviti. U bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse, liječenje atorvastatinom nije bilo povezano s pojavom krvarenja ili promjenama protrombinskoga vremena.

Tablica 1: Učinak istodobne primjene drugih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

60492649815830

& Predstavlja omjer liječenja (uz atorvastatin istodobno primijenjeni lijek naprama samog atorvastatina). # Podatke o kliničkom značaju vidjeti u dijelovima 4.4. i 4.5.

* Sadrži jednu ili više tvari koje inhibiraju CYP3A4 te u plazmi može povisiti koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Konzumacija jedne čaše (240 ml) soka od grejpa dovela je do smanjenja površine ispod krivulje aktivnoga ortohidroksi metabolita od

20,4%, (AUC; od eng. Area under Curve). Konzumacija velikih količina soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno kroz 5 dana) povećala je AUC atorvastatina 2,5 puta te AUC djelatnih tvari (atorvastatina i metabolita).

**Omjer se temelji na jednom uzorku uzetom 8-16 sati nakon uzimanja lijeka.

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

900988-3570504Atorvastatin i režim doziranja Istodobno primijenjeni lijek Lijek/Doza (mg) Omjer AUC&-a Klinička preporuka 80 mg jednom dnevno kroz 10 dana Digoksin 0,25 mg jednom dnevno, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimaju digoksin valja odgovarajuće pratiti. 40 mg jednom dnevno kroz 22 dana Oralni kontraceptiv jednom dnevno, 2 mjeseca - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 µg 1,28 1,19 Nema posebne preporuke. 80 mg jednom dnevno kroz 15 dana * Fenazon, 600 mg jednokratna doza 1,03 Nema posebne preporuke 10 mg, jednokratna doza Tipranavir 500 mg dvaput dnevno/ritonavir 200 mg dvaput dnevno kroz 7 dana 1,08 Nema posebne preporuke. 10 mg, jednom dnevno kroz 4 dana Fosamprenavir 1400 mg dvaput dnevno kroz 14 dana 0,73 Nema posebne preporuke. 10 mg jednom dnevno kroz 4 dana Fosamprenavir 700 mg dvaput dnevno/ritonavir 100 mg dvaput dnevno kroz 14 dana 0,99 Nema posebne preporuke.

& Predstavlja omjer liječenja (uz atorvastatin istodobno primijenjeni lijek naprama samog atorvastatina).

* Istodobna višekratna primjena atorvastatina i fenazona imala je malen učinak na klirens fenazona ili se taj učinak uopće nije mogao detektirati..

11

Caduet je kontraindiciran tijekom trudnoće i tijekom dojenja.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Sigurnost u trudnica nije utvrĎena. U trudnica nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja s atorvastatinom. Nakon intrauterine izloženosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA, rijetko su prijavljene kongenitalne anomalije. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kod primjene atorvastatina u trudnice, u fetusa se može sniziti razina mevalonata, prekursora biosinteze kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te će prekid primjene hipolipemika tijekom trudnoće imati mali utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Iz tih razloga Caduet ne smiju koristiti trudnice, žene koje pokušavaju zanijeti ili žene koje misle da bi mogle biti trudne. Liječenje lijekom Caduet treba prekinuti tijekom trudnoće, odnosno dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

U slučaju utvrĎivanja trudnoće tijekom liječenja odmah treba prestati s primjenom lijeka Caduet.

Dojenje

2127758321406Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Utjecaj amlodipina na dojenčad nije poznat. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njihovi metaboliti u majčino mlijeko. U štakora, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi slične su onima u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti razvoja ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju Caduet ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3). Tijekom dojenja kontraindicirana je primjena atorvastatina (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima provedenim na životinjama, atorvastatin nije imao utjecaja na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala prijavljene su reverzibilne biokemijske promjene u glaviću spermatozoida. Klinički podaci su nedovoljni za utvrĎivanje mogućeg utjecaja amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježeni su neželjeni učinci na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nije provedeno ispitivanje kako bi se utvrdio učinak lijeka Caduet na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Atorvastatin, sastojak lijeka Caduet ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Ipak, s obzirom na farmakodinamiku amlodipina, sastojka lijeka Caduet, moguća je pojava omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, koje treba uzeti u obzir tijekom upravljanja vozilom ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

6049264593064Sigurnost primjene lijeka Caduet je ispitivana u 1092 bolesnika u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima istodobno liječenih od hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima s lijekom Caduet nisu primijećeni štetni dogaĎaji koji bi bili neobični za ovu

12

4030091297865753806092978657

kombinaciju. Prijavljeni štetni dogaĎaji bili su oni koji su i ranije primijećeni kod amlodipina i/ili atorvastatina (molimo pogledati tablice sa štetnim dogaĎajima ispod).

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, prekid liječenja zbog kliničkih štetnih dogaĎaja ili odstupanja u laboratorijskim nalazima zahtijevao se u samo 5,1% bolesnika liječenih amlodipinom i atorvastatinom u odnosu na 4,0% bolesnika koji su dobivali placebo.

Sljedeće su nuspojave navedene prema učestalosti i klasifikaciji nuspojava prema organskim sustavima (MedDRA), a odnose se na amlodipin i atorvastatin zasebno.

Vrlo često: ≥ 1/10, često: ≥ 1/100 i < 1/10, manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100, rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000, vrlo rijetko: < 1/10 000, nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1289556364108Poremećaji oka Zamagljen vid - Manje često Poremećaji vida (uključujući diplopiju) Često Rijetko Okularna miastenija - Nepoznato Poremećaji uha i labirinta Tinitus Manje često Manje često Gubitak sluha - Vrlo rijetko Srčani poremećaji Palpitacije Često - Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i fibrilaciju atrija) Manje često - Angina pectoris Rijetko - Infarkt miokarda Vrlo rijetko - Krvožilni poremećaji Crvenilo praćeno osjećajem vrućine Često - Hipotenzija Manje često - Vaskulitis Vrlo rijetko - Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Faringolaringealna bol - Često Epistaksa - Često Dispneja Često - Rinitis Manje često - Kašalj Manje često - Intersticijska bolest pluća, osobito kod dugotrajnog liječenja - Nepoznato Poremećaji probavnog sustava Hiperplazija gingiva Vrlo rijetko - Mučnina Često Često Bolovi u gornjem i donjem abdomenu Često Manje često Povraćanje Manje često Manje često Dispepsija Često Često Poremećaji u uobičajenom radu crijeva (uključujući dijareju i konstipaciju) Često - Suha usta Manje često - Disgeuzija Manje često - Proljev, konstipacija, flatulencija - Često Gastritis Vrlo rijetko - Pankreatitis Vrlo rijetko Manje često Podrigivanje - Manje često Poremećaji jetre i žuči Hepatitis Vrlo rijetko Manje često Kolestaza - Rijetko Zatajenje jetre - Vrlo rijetko Žutica Vrlo rijetko - 60492649460865

14

53166014337684

1289556-3234684reproduktivnog sustava i dojki Ginekomastija Manje često Vrlo rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edem Vrlo često Manje često Periferni edem - Manje često Umor Često Manje često Astenija Često Manje često Bol u prsištu Manje često Manje često Bol Manje često - Malaksalost Manje često Manje često Pireksija - Manje često Pretrage Povećanje vrijednosti jetrenih enzima ALT, AST (većinom podudarni s kolestazom) Vrlo rijetko Često Povećane razine CPK u krvi (vidjeti dio 4.4.) - Često Pozitivni leukociti u urinu - Manje često

* kod nekih statina zabilježen je diabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918325703900988487247Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ne postoje podaci o predoziranju lijekom Caduet u ljudi.

Amlodipin

Za amlodipin, iskustva s namjernim predoziranjem u ljudi su ograničena. Primjena velike doze može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Zabilježena je značajna te vjerojatno produljena sustavna hipotenzija, uključujući šok s letalnim ishodom. Svaka hipotenzija koju je uzrokovalo predoziranje amlodipinom zahtijeva praćenje na odjelu za kardiološku intenzivnu njegu.

Vazokonstriktor može pomoći u normalizaciji vaskularnog tonusa i krvnog tlaka. Kalcij glukonat primijenjen i.v. može biti djelotvoran u obrtanju učinaka blokatora kalcijevih kanala. Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri veže uz proteine, ne može se ukloniti dijalizom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Atorvastatin

6049264399939Specifično liječenje predoziranja atorvastatinom nije dostupno. Ako doĎe do toga, bolesnika treba simptomatski liječiti te treba primijeniti suportivnu terapiju prema potrebi. Moraju se načiniti testovi

16

60492649815830

jetrene funkcije i pratiti razinu CPK u serumu. Zbog opsežnog vezanja lijeka na proteine u plazmi, hemodijaliza najvjerojatnije neće znatno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Ostale kombinacije inhibitora HMG-KoA reduktaze (atorvastatin i amlodipin), ATK oznaka: C10 BX03

Mehanizam djelovanja

Caduet ima dvostruki mehanizam djelovanja: djelovanje amlodipina kao dihidropiridinskog antagonista kalcija (antagonist kalcijevih iona ili blokator sporih kanala) te inhibicija HMG-KoA reduktaze atorvastatinom. Sastojak lijeka Caduet amlodipin, inhibira utok kalcijevih iona kroz membranu u glatki mišić krvnih žila i srčani mišić. Sastojak lijeka Caduet atorvastatin, je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-KoA reduktaze, enzima o kojem ovisi brzina konverzije -03-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući i kolesterol.

Kod lijeka Caduet, u usporedbi sa samim amlodipinom, nije primijećena modifikacija učinka amlodipina na sistolički krvni tlak.

Na isti način, kod lijeka Caduet, u usporedbi sa samim atorvastatinom, nije primijećena modifikacija učinka atorvastatina na LDL-kolesterol.

The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je bilo randomizirano kliničko ispitivanje uz 2x2 faktorijalni dizajn, u kojoj su usporeĎivana dva različita antihipertenzivna režima liječenja u ukupno 19 257 bolesnika (ASCOT-BPLA–blood pressure lowering arm), kao i učinak dodatka 10 mg atorvastatina u usporedbi s placebom u 10 305 bolesnika (ASCOT-LLA – lipid lowering arm) na smrtonosne i nesmrtonosne koronarne dogaĎaje.

Učinak atorvastatina na smrtonosne i nesmrtonosne koronarne dogaĎaje ispitan je u randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ASCOT-LLA) u 10 305 hipertenzivnih bolesnika u dobi izmeĎu 40 i 79 godina bez prethodnog infarkta miokarda (IM) ili liječenja angine pectoris te s razinom ukupnog kolesterola (UK) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Nadalje, svi su bolesnici imali najmanje 3 od sljedećih predefiniranih kardiovaskularnih čimbenika rizika: muški spol, dob (≥55 godina), pušenje, dijabetes, povijest preuranjene KBS (koronarne bolesti srca) meĎu roĎacima prvog koljena, UK:HDL ≥6, bolest perifernih krvnih žila, hipertrofija lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni dogaĎaj, specifične EKG abnormalnosti, proteinurija/albuminurija.

Bolesnici su liječeni antihipertenzivnim režimom koji se temeljio na amlodipinu (5-10mg) ili atenololu (50-100 mg). Kako bi se postigle ciljne vrijednosti krvnog tlaka (<140/90 mmHg za bolesnike bez dijabetesa, odnosno <130/80 mmHg za dijabetičare), u skupini koja je dobivala amlodipin mogao se u terapiju dodati perindopril (4-8 mg), a u skupini koja je dobivala atenolol bendroflumetijazid kalij (1,25-2,5 mg). Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg) u obje skupine. U skupini s atorvastatinom bilo je 5168 bolesnika (2584 bolesnika je dobivalo amlodipin, a 2584 atenolol), a u placebo skupini 5137 bolesnika (2554 je dobivalo amlodipin, a 2583 atenolol).

Kombinacija amlodipina i atorvastatina imala je za posljedicu značajno smanjenje rizika kompozitnog primarnog ishoda smrtonosne koronarne bolesti srca i ne-smrtonosnog infarkta miokarda :

 53% (95%-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) 31% do 68%, p<0,0001) u usporedbi sa skupinom amlodipin + placebo,

 39% (95% CI 8% do 59%, p<0,016) u usporedbi sa skupinomatenolol + atorvastatin.

17

Krvni se tlak značajno smanjio u oba antihipertenzivna režima liječenja, meĎutim, značajno više u režimu koji se temeljio na amlodipinu uz dodatak atorvastatina u odnosu na onaj koji se temeljio na atenololu uz dodatak atorvastatina ( -26,5/-15,6 mmHg u odnosu na -24,7/-13,6 mmHg). Vrijednosti p za razlike izmeĎu dvije skupine bile su 0,0036 (za sistolički krvni tlak) i <0,0001 (za dijastolički krvni tlak).

The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Herat Attack Trial (ALLHAT); Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje nazvano ALLHAT, provedeno je kako bi se usporedili učinci amlodipina ili lizinoprila s klortalidonom, kao prvom linijom liječenja, kod bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Randomizirano je ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili više, te su praćeni kroz razdoblje srednje vrijednosti trajanja od 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni rizični čimbenik KBS, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja) ili potvrĎena druga aterosklerotska kardiovaskularna bolest, KVB (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-kolesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve klijetke koja je dijagnosticirana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktualno pušenje cigareta (21,9%).

Primarni ishod ispitivanja je bio kompozitni, kombinacija smrtonosne KBS ili ne-smrtonosnog infarkta miokarda. 11,3% bolesnika u amlodipinskoj skupini doseglo je primarni ishod ispitivanja naprama 11,5% u klortalidonskoj skupini (RR od 0,98, 95% CI [0,90-1,07] p=0,65).

MeĎu sekundarnim ishodima ispitivanja:

 Stope smrtnosti od svih uzroka bile su 17,3% u klortalidonskoj skupini te 16,8% u amlodipinskoj skupini (amlodipin naprama klortalidonu RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

 Incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozitnogkombiniranog kardiovaskularnog ishoda) je bila znatno veća u amlodipinskoj skupini u odnosu na klortalidonsku skupinu (10,2% naprema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Ispitivanje nije pokazalo superiornost bilo kojeg lijeka u odnosu na primarni ishod ispitivanja, a analiza rezultata načinjena a posteriori pokazala je da amlodipin smanjuje smrtonosne KBS i ne-smrtonosnog infarkta miokarda kao primarni ishod, i smrtnosti od svih uzroka kao sekundarni ishod u sličnoj mjeri kao i klortalidon.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL):U ovom ispitivanju prevencije moždanog udara agresivnim snižavanjem razine kolesterola ispitivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg na dan u odnosu na placebo u 4731 bolesnika koji su imali moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) u prethodnih 6 mjeseci, a nisu imali koronarnu bolest srca u anamnezi. Bolesnici su većinom bili muškog spola (60%), u dobi od 21 do 92 godine (prosječno 63 godine), s prosječnom razinom LDL-kolesterola na početku liječenja od 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tijekom primjene atorvastatina srednja razina LDL-kolesterola iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a tijekom primjene placeba 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Srednje vrijeme praćenja iznosilo je 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg je smanjio rizik za nastup primarnog ishoda – moždanog udara sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda – za 15% (omjer rizika 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon prilagodbe za čimbenike s početka liječenja) u usporedbi s placebom. Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 9,1% (216/2365) za atorvastatin naprama 8,9% (211/2366) za placebo.

U post-hoc analizi pokazalo se da je atorvastatin 80 mg smanjio incidenciju ishemijskog moždanog udara (218/2365; 9,2% naprama 274/2366; 11,6%, p=0,01), a povećao incidenciju hemoragijskog moždanog udara (55/2365; 2,3% naprama 33/2366; 1,4%, p=0,02), u usporedbi s placebom.

Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključenja u studiju imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin naprama 2/48 za placebo; omjer rizika 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara bio je sličan u obje

604926467734H A 370395422995018 skupine (3/45 za atorvastatin naprama 2/48 za placebo; omjer rizika 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). L M E D

Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključenja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni moždani udar (20/708 za atorvastatin naprama 4/701 za placebo; omjer rizika 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je u tih bolesnika takoĎer bio smanjen rizik od ishemijskog moždanog udara (79/708 za atorvastatin naprama 102/701 za placebo; omjer rizika 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da je neto rizik od moždanog udara povećan u bolesnika s prethodnim lakunarnim moždanim udarom koji primaju atorvastatin u dozi od 80 mg na dan.

Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 15,6% (7/45) za atorvastatin naprama 10,4% (5/48) za placebo u podskupini bolesnika s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 10,9% (77/708) za atorvastatin naprama 9,1% (64/701) za placebo u podskupini bolesnika s prethodnim lakunarnim moždanim udarom.

Podaci o lijeku Caduet

Dvije različite vršne koncentracije u plazmi opažene su nakon peroralne primjene. Prva, unutar 1 ili 2 sata nakon primjene, može se pripisati atorvastatinu, a druga, izmeĎu 6 i 12 sati nakon primjene, pripisuje se amlodipinu. Stopa i opseg apsorpcije (bioraspoloživost) amlodipina i atorvastatina iz lijeka Caduet nisu značajno drugačiji od bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina pri istodobnoj primjeni tableta amlodipina i atorvastatina.

Primjena s hranom nije imala utjecaj na bioraspoloživost amlodipina iz lijeka Caduet. Premda hrana smanjuje stopu i opseg apsorpcije atorvastatina iz lijeka Caduet za otprilike 32% te opseg apsorpcije za oko 11%, što je utvrĎeno pomoću Cmax-a i AUC-a, slična su smanjenja koncentracija u plazmi pod utjecajem hrane primijećena i kod atorvastatina, bez smanjenja učinka na LDL-kolesterol (vidjeti dolje).

Podaci o amlodipinu:

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, apsorpcija dovodi do vršnih koncentracija u plazmi izmeĎu 6 i 12 sati nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost iznosi izmeĎu 64 i 80%. Volumen raspodjele je otprilike 21 l/kg. Bioraspoloživost amlodipina se ne mijenja u prisustvu hrane.

Distribucija

In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike 97,5% lijeka u cirkulaciji veže za proteine plazme u hipertenzivnih bolesnika.

Biotransformacija

Amlodipin se znatno (oko 90%) pretvara u neaktivne metabolite putem jetrenog metabolizma.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, s krajnjim poluvremenom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Razine u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon 7 do 8 dana uzastopnog doziranja. 10% amlodipina u nepromijenjenom obliku te 60% metabolita amlodipina izlučuje se urinom.

Podaci o atorvastatinu

Apsorpcija

Atorvastatin se brzo apsorbira, najviše koncentracije u plazmi se postižu unutar 1 do 2 sata. Obim apsorpcije povećava se razmjerno dozi atorvastatina. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina (izvornog lijeka) je otprilike 12%, a sustavna raspoloživost inhibitorske aktivnosti HMG-KoA

6049264102992reduktaze je otprilike 30%. Niska sustavna raspoloživost pripisuje se presustavnom klirensu u

gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru. Iako hrana smanjuje stopu i opseg apsorpcije lijeka za otprilike 25% odnosno 9%, kako je odreĎeno pomoću Cmax i AUC, smanjenje LDL-kolesterola je slično bez obzira na to je li atorvastatin uzet s hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su niže (otprilike 30% za Cmax i AUC) nakon uzimanja lijeka navečer u odnosu na jutarnju primjenu. Ipak, smanjenje LDL-kolesterola je isto bez obzira na to kad je lijek uzet.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena raspodjele atorvastatina je otprilike 381 l. Atorvastatin se ≥95% veže za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se u velikoj mjeri metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i različite produkte beta-oksidacije. In vitro inhibicija HMG-KoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima je jednaka onoj atorvastatina. Otprilike 70% cirkulirajuće inhibitorske aktivnosti HMG-KoA reduktaze pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem žuči nakon hepatičkog i/ili izvanhepatičkog metabolizma. Ipak, čini se kako lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku recirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije u plazmi za atorvastatin u ljudi iznosi otprilike 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorske aktivnosti za HMG-KoA reduktazu 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita. Manje od 2% doze atorvastatina se nakon peroralne primjene izlučuje urinom.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Podaci o amlodipinu i atorvastatinu u posebnim skupinama bolesnika:

Stariji bolesnici

Vrijeme postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično u starijih i mlaĎih ispitanika. Klirens amlodipina se smanjuje s posljedičnim povećanjima AUC-a i poluvremena eliminacije u starijih bolesnika. Povećanja AUC-a i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca bila su u skladu s očekivanjima za ispitivanu dobnu skupinu ispitanika.

Koncentracije atorvastatina u plazmi više su (otprilike 40% za Cmax i 30% za AUC) u zdravih starijih ispitanika (dob ≥ 65 godina) nego u mlaĎih odraslih. Klinički podaci ukazuju na veći stupanj smanjenja LDL pri bilo kojoj dozi atorvastatina u starije populacije u usporedbi s mlaĎim odraslima (vidjeti dio 4.4).

Spol

Koncentracije atorvastatina kod žena razlikuju se (otprilike 20% više za Cmax i 10% niže za AUC) od onih kod muškaraca. Ove razlike nemaju kliničku važnost, te nemaju za posljedicu klinički značajne razlike izmeĎu muškaraca i žena u učinku na lipide .

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije nema značajan učinak na farmakokinetiku amlodipina. Amlodipin se ne može dijalizirati. Stoga bolesnici sa zatajenjem bubrega mogu uzimati uobičajenu početnu dozu amoldipina.

U ispitivanjima s atorvastatinom, bubrežna bolest nije imala utjecaja na koncentracije u plazmi ili smanjenje LDL-kolesterola atorvastatinom, te stoga prilagodba doze atorvastatina u bolesnika s

6049264103396bubrežnim oboljenjem nije potrebna.

Oštećenje jetre

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije imaju smanjeni klirens amlodipina, s posljedičnim povećanjem AUC-a od otprilike 40-60%. Terapijski odgovor na atorvastatin je nepromijenjen u bolesnika s umjerenom do teškom jetrenom disfunkcijom, ali je izloženost lijeku znatno povećana. Koncentracije atorvastatina u plazmi su znatno povećane (otprilike 16 puta Cmax i 11 puta AUC) u bolesnika s kroničnim oboljenjem jetre uzrokovanog alkoholom (Childs-Pugh B).

Polimorfizam SLOC1B1

Unos u jetru svih inhibitora HMG-KoA reduktaze, uključujući i

atorvastatin, provodi se preko transportne bjelančevine OATP1 B1. U bolesnika s polimorfizmom SLCO1 B1 postoji rizik povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira

OATP1 B1 (SLCO1 B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (AUC) u usporedbi s osobama bez toga genotipa (c.521TT). U ovih bolesnika može

doći i do genetički uvjetovanoga poremećaja unosa atorvastatina u jetru. Moguće posljedice po njegovu djelotvornost nisu poznate.

Nisu provedena neklinička ispitivanja s fiksnom kombinacijom amlodipina i atorvastatina. Neklinički podaci o amlodipinu nisu ukazali na posebnu opasnost za ljude temeljem uobičajenih ispitivanja sigurnosti primjene, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti s amlodipinom, kod štakora je primijećeno produljenje trajanja okota i veći perinatalni mortalitet.

Atorvastatin nije bio genotoksičan (in vitro i in vivo) niti kancerogen u štakora. U dvogodišnjem ispitivanju u miševa bila je povećana incidencija hepatocelularnog adenoma u mužjaka i hepatocelularnih karcinoma u ženki pri najvišoj primijenjenoj dozi, za koju je sustavno izlaganje bilo 6 do 11 puta veće nego najviša primijenjena doza u ljudi, temeljeno na AUC(0-24). Prema ispitivanjima na životinjama, postoje dokazi da inhibitori HMG-KoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija ili fetusa. Nakon izlaganja ženki štakora atorvastatinu u dozama preko 20 mg/kg/dan (klinička sustavna izloženost), primijećen je usporeni razvoj mladunaca i smanjenje preživljavanja nakon okota. Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mlijeku štakora bila je podjednaka onoj u plazmi ženki. Atorvastatin nije imao učinak na plodnost mužjaka ni ženki u dozama do 175 odnosno 225 mg/kg/dan te nije bio teratogen.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja u štakora i miševa pokazala su produljeno vrijeme graviditeta, dulji okot i smanjenje stope preživljavanja mladunčadi pri dozama približno 50 puta većim od najviše preporučene doze za ljude u mg/kg.

Utjecaj na plodnost

Nije zabilježen utjecaj na plodnost štakora tretiranih amlodipinom (mužjaci tijekom 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* najvišu preporučenu dozu u ljudi od 10 mg na osnovu mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima u kojem su mužjaci tretirani amlodipinbesilatom tijekom 30 dana pri dozama usporedivim s dozama u ljudi na osnovu mg/kg, naĎene su smanjene vrijednosti FSH (folikul stimulirajući hormon) i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme i smanjeni broj zrelih spermatida i Sertoli stanica.

Kancerogeneza, mutageneza

Nije bilo znakova kancerogenosti kod štakora i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tijekom dvije godine, u koncentracijama koje omogućavaju doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan. Najviša doza (za miševe približna, a za štakore dvostruka* najviša preporučena klinička doza od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu najvećoj podnošljivoj dozi za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti pokazala su da nema učinka na razini gena ili kromosoma povezanih s

6049264103510lijekom.

60492649815830

*Za bolesnika tjelesne mase od 50 kg

Jezgra tablete:

kalcijev karbonat karmelozanatrij, umrežena celuloza, mikrokristalična

kukuruzni škrob, prethodno geliran polisorbat 80

hiproloza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica

Caduet 5 mg/10 mg filmom obložene tablete boja White 85F28751

sadrži:

polivinilni alkohol titanijev dioksid (E171) makrogol 3000

talk

Caduet 10 mg/10 mg filmom obložene tablete boja Blue 85F10919

sadrži:

polivinilni alkohol titanijev dioksid (E171) makrogol 3000

indigo carmine aluminium lake (E132) talk

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati iznad 30 ºC.

30 ili 100 filmom obloženih tableta u blisterima (poliamid/aluminij/PVC).

Nema posebnih zahtjeva.

22

Caduet se primjenjuje za sprječavanje kardiovaskularnih događaja (npr. angine, srčanih udara) u bolesnika s povišenim krvnim tlakom koji imaju i dodatne čimbenike rizika za srčano-krvožilne bolesti, poput pušenja, prekomjerne težine, povećane razine kolesterola u krvi, obiteljske povijesti srčanih bolesti ili dijabetesa. Postojanje navedenih čimbenika rizika, udruženih s povišenim krvnim tlakom, uzrokom je povećanog rizika za nastanak srčano-krvožilnih događaja u tih bolesnika.

Caduet je lijek koji sadrži dvije djelatne tvari, amlodipin (antagonist kalcijevih kanala) i atorvastatin (statin), a primjenjuje se kada Vaš liječnik procijeni da je prikladna primjena oba lijeka. Amlodipin se primjenjuje za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzije), dok atorvastatin smanjuje kolesterol.

Povišeni krvni tlak (hipertenzija) je stanje kod kojeg postoji trajno povišenje krvnog tlaka te predstavlja jedan od čimbenika rizika za nastanak srčano-krvožilnih događaja (npr. angine, srčanog udara, moždanog udara).

Kolesterol je tvar koja se prirodno pojavljuje u organizmu, neophodna za normalan rast. Međutim, ako ima previše kolesterola u krvi, on se može taložiti na stijenke krvnih žila, povećavajući opasnost od nastanka krvnih ugrušaka i srčano-krvožilnih događaja. To je jedan od najčešćih uzroka bolesti srca.

Nemojte uzimati Caduet

 ako ste alergični na amlodipin ili atorvastatin ili na neki drugi lijek iz skupine blokatora kalcijevih kanala ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako bolujete od neke bolesti jetre (ako ste od bolesti jetre bolovali u prošlosti, pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza”)

 ako imate poremećene bilo koje testove jetrene funkcije nerazjašnjenog uzroka  ako ste trudni, nastojite zatrudnjeti ili dojite

 ako uzimate neki od sljedećih lijekova: ketokonazol, itrakonazol (lijekovi za liječenje gljivičnih bolesti), telitromicin (antibiotik)

 ako su Vam vrijednosti krvnog tlaka izrazito niske (hipotenzija)

 ako imate suženje aortnih srčanih zalistaka (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje u kojem Vaše srce ne može tijelu dostaviti dovoljno krvi)

 ako je nakon srčanog udara nastupilo zatajenje srca

 ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Caduet:  ako bolujete od teškog zatajenja disanja.

 ako uzimate ili ste uzeli u zadnjih 7 dana lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za bakterijsku infekciju) kroz usta ili kao injekciju. Kombinacija fusidatne kiseline i Cadueta može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomiolize).

 ako imate problema s bubrezima.

 ako imate smanjenu aktivnost štitnjače (hipotireoidizam).

 ako ste imali ponovljene grčeve ili bolove u mišićima ili su bili nerazjašnjenog uzroka, odnosno ako imate osobnu ili obiteljsku povijest nasljedne bolesti mišića.

 ako ste imali problema s mišićima prilikom ranijeg uzimanja nekog od lijekova za snižavanje razine kolesterola (lipida) (tj. nekog drugog lijeka iz skupine statina, odnosno fibrata).

 ako redovito konzumirate veliku količinu alkohola.  ako ste u prošlosti imali neku bolest jetre.

 ako ste stariji od 70 godina.

 ako ste već imali moždani udar s krvarenjem ili imate prostore u mozgu ispunjene tekućinom kao posljedicu prijašnjih moždanih udara.

 ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, Vaš će Vam liječnik trebati napraviti krvne pretrage prije, te možda tijekom liječenja Caduetom, kako bi predvidio rizik nastanka nuspojava povezanih s mišićima. Poznato je kako se rizik nuspojava povezanih s mišićima, npr. rabdomiolize, povećava kada se neki lijekovi primjenjuju istodobno (vidjeti dio „Drugi lijekovi i Caduet“).

Također obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Vaš liječnik će Vas pažljivo nadzirati tijekom uzimanja ovog lijeka, ako imate dijabetes ili imate rizik za nastanak dijabetesa. Mogućnost nastanka dijabetesa postoji ako imate povišenu razinu šećera i masnoća u krvi, ako ste pretili i imate povišeni krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Ne preporuča se primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Caduet

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje određeni lijekovi koji mogu stupati u interakcije s Caduetom. Te interakcije mogu smanjiti učinkovitost jednog ili obaju lijekova. S druge strane, to može povećati rizik ili težinu nuspojava, uključujući važno stanje razgradnje mišića koje se naziva rabdomioliza i miopatiju (opisane u dijelu 4.):

 Neki antibiotici npr. rifampicin, fusidatna kiselina ili makrolidni antibiotici npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin; odnosno neki lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gljivičnih oboljenja, npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol.

 Lijekovi koji kontroliraju razinu lipida (masnoća) u krvi: fibrati (npr. gemfibrozil) ili kolestipol.

 Lijekovi koji reguliraju srčani ritam, npr. amiodaron, diltiazem i verapamil.

 Lijekovi za sprječavanje konvulzija, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon.

 Lijekovi koji se koriste za potiskivanje imunološkog odgovora npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus.

 Lijekovi kao što su ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira i ostali, nelfinavir koji se primjenjuju u liječenju HIV-a.

 Neki lijekovi koji se koriste u liječenju hepatitisa C kao na primjer telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira.

 Letermovir, lijek koji pomaže spriječiti razvoj bolesti koju uzrokuje citomegalovirus  Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje depresije npr. nefazodon i imipramin.

 Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje duševnih poremećaja npr. neuroleptici.  Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje zatajenja srca npr. beta-blokatori.

 Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje povišenog krvnog tlaka (npr. antagonisti angiotenzina II, ACE-inhibitori, verapamil i diuretici).

 Alfa blokatori koji se koriste u liječenju povišenog krvnog tlaka i problema s prostatom.  Ostali lijekovi za koje se zna da imaju interakciju s Caduetom uključujući ezetimib (koji

snižava kolesterol), varfarin (koji smanjuje zgrušavanje krvi), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulziv za liječenje epilepsije), cimetidin (za liječenje žgaravice i čira na želucu), fenazon (lijek protiv bolova) kolhicin (koji se koristi u liječenju gihta) i antacidi (lijekovi za lošu probavu koji sadrže aluminij ili magnezij)

 Amifostin (koji se koristi u liječenju raka)  Sildenafil (za erektilnu disfunkciju)

 Dantrolen i baklofen (za opuštanje mišića)  Steroidi

 Gospina trava, lijek koji se nabavlja bez liječničkog recepta.

 Ako liječite bakterijsku infekciju uzimanjem fusidatne kiseline kroz usta, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Liječnik će Vam reći kad je sigurno da ponovno počnete uzimati Caduet. Uzimanjem Cadueta s fusidatnom kiselinom može rijetko doći do slabosti u mišićima, pojačane osjetljivosti ili boli (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte dio 4.

Caduet Vam može još jače sniziti krvni tlak, ako već uzimate lijekove koji snižavaju krvni tlak.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Caduet s hranom, pićem i alkoholom

Caduet tablete mogu se uzimati u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Sok od grejpa

Nemojte piti više od 1 do 2 čaše soka od grejpa na dan dok uzimate Caduet, zbog toga što velike količine tog soka mogu izmijeniti učinke Cadueta.

Alkohol

Za vrijeme primjene Cadueta izbjegavajte prekomjerno konzumiranje alkohola. Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ za više informacija.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom primjene Cadueta ili

bilo kojeg drugog lijeka. Obratite se liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek. M E D

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte upravljati vozilom ili strojevima ako osjećate omaglicu nakon uzimanja Cadueta.

Caduet sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Uobičajena početna doza Cadueta je jedna tableta od 5mg/10mg na dan. Ako je potrebno, Vaš Vam liječnik može povećati dozu na jednu Caduet 10mg/10mg tabletu na dan.

Caduet tablete progutajte čitave, s vodom. Tablete se mogu uzimati na usta u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Ipak, nastojte uzimati tablete svakoga dana u isto vrijeme.

Nastavite slijediti upute liječnika glede prehrane, što se posebno odnosi na dijetu sa smanjenim unosom masnoća, izbjegavajte pušenje te redovito vježbajte.

Ako Vam se učini da je učinak Cadueta prejak ili preslab, obavijestite o tome svog liječnika ili ljekarnika.

Primjena u djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena lijeka u djece i adolescenata.

Ako uzmete više Cadueta nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta Caduet (više od Vaše uobičajene dnevne doze), odmah se javite svom liječniku ili u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom preostale tablete, u originalnom pakiranju, kako bi bolničko osoblje lakše vidjelo koji ste lijek uzeli.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Caduet

Ako ste zaboravili uzeti tabletu Cadueta, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadomjestili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Caduet

Nemojte prestati primjenjivati Caduet sve dok Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se dogodi nešto od sljedećeg, prestanite uzimati Caduet i odmah se obratite liječniku:

 Oticanje lica, jezika i dušnika, što može uzrokovati velike poteškoće u disanju.

 Ako osjetite neobjašnjivu slabost u mišićima, osjetljivost, bol ili puknuće mišića ili crveno-

smeđa promjena boje mokraće, te ako se istodobno ne osjećate dobro ili imate povišenu A L M E D

temperaturu. (Vrlo rijetko, kombinacija ovih učinaka može prerasti u ozbiljno, po život opasno stanje koje se naziva rabdomioliza).

 Teške kožne reakcije uključujući intenzivni kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrbež, pojavu mjehurića na koži, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu).

 Sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i utjecaj na krvne stanice).

Prijavljene su i sljedeće nuspojave:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 oticanje ruku, šaka, nogu, zglobova ili stopala

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba  alergijska reakcija

 glavobolja (pogotovo na početku liječenja), omaglica, osjećaj umora, pospanost  nepravilni otkucaji srca; crvenilo praćeno osjećajem vrućine

 palpitacije (osjećaj lupanja srca), nedostatak zraka  upala dišnih putova, bol u grlu, krvarenje u nosu

 mučnina, bol u trbuhu, loša probava, promjene u uobičajenom radu crijeva (uključujući proljev, zatvor i vjetrove)

 bol u mišićima i zglobovima, grčevi u mišićima, bol u leđima, bolovi u udovima, zamor mišića

 porast razine šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, trebali biste nastaviti pažljivo pratiti razinu šećera u krvi), porast kreatin fosfokinaze u krvi, krvne pretrage koje ukazuju na funkciju Vaše jetre mogu postati abnormalne

 problemi s vidom (uključujući dvoslike), zamagljen vid

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba  hepatitis (upala jetre)

 curenje nosa, gubitak apetita, smanjenje nivoa šećera u krvi (ako imate dijabetes trebate nastaviti pažljivo nadzirati šećer u krvi), dobivanje na težini ili gubljenje težine

 problemi sa spavanjem, pojava noćnih mora, promjene raspoloženja (uključujući tjeskobu), depresija, nevoljno drhtanje, ozljeda senzornih živaca (smanjena osjetljivost), gubitak pamćenja

 zvonjenje ili zujanje u ušima, nesvjestica, pojačano znojenje, sniženi krvni tlak  suha usta, promjene osjeta okusa, povraćanje, podrigivanje

 gubitak kose, modrice ili sitne točkice na koži, promjene boje kože, smanjenje osjeta kože za dodir ili bol, utrnulost ili trnci u prstima ruku i stopala, kožni osip, urtikarija ili svrbež

 poremećaji mokrenja (uključujući prekomjerno mokrenje noću i povećanu učestalost mokrenja), impotencija, povećanje grudi u muškaraca

 osjećaj tjelesne nelagode, pankreatitis (upala gušterače koja dovodi do boli u trbuhu), bol, bol u vratu, bol u prsnom košu

 testovi mokraće pozitivni na bijele krvne stanice  abnormalni srčani ritam

 kašalj

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba  neočekivano krvarenje ili modrice

 teška upala mišića, vrlo jaka bol u mišićima ili grčevi, puknuće mišića koji u vrlo rijetkim slučajevima vode do rabdomiolize (uništenja mišićnih stanica) i nenormalna razgradnja mišića. Nenormalna razgradnja mišića ponekad se može nastaviti čak i nakon prestanka uzimanja lijeka Caduet i može biti opasna po život i dovesti do problema s bubrezima.

 smanjenje broja krvnih pločica u krvi (trombocita)  problemi s jetrom (žutilo kože ili bjeloočnica)

 oteknuće u dubokim slojevima kože- uključujući oteknuće usana, kapaka i jezika

 upala ili oteknuće skeletnih mišića, osip s mjehurićima, iznenadno područno teško oteknuće kože

 upala tetive, ozljede tetive  smetenost

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

 alergijske reakcije – simptomi mogu uključivati iznenadno piskanje i bol ili stezanje u prsnom košu, naticanje kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps

 smanjen broj bijelih krvnih stanica u krvi  ukočenost ili napetost mišića

 srčani udar, upala malih krvnih žila, bol u želucu (gastritis)  bujanje desni, krvarenje iz desni

 gubitak sluha, zatajenje jetre

 fotoosjetljivost (osjetljivost kože na svjetlost)

Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka  konstantna mišićna slabost

 seksualni problemi

 problemi s disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu  poremećaji koji uključuju ukočenost, nevoljno drhtanje i/ili poremećaje kretanja

 dijabetes (šećerna bolest). Vjerojatniji je ako imate povišene razine šećera i masnoća u krvi, ako ste pretili i imate povišen krvni tlak. Vaš liječnik će Vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Caduet sadrži

Djelatne tvari su amlodipin i atrovastatin.

Caduet 5 mg/10 mg tablete sadrže 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 10 mg atorvastatina

(u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

Caduet 10 mg/10 mg tablete sadrže 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

Druge pomoćne tvari su: kalcijev karbonat, umrežena karmelozanatrij, mikrokristalična celuloza, prethodno geliran kukuruzni škrob, polisorbat 80, hiproloza, koloidni bezvodni silicijev dioksid i magnezijev stearat.

Ovojnica Caduet 5 mg/10 mg tableta sadrži: boja Opadry II White 85F28751 (polivinilni alkohol, titanijev dioksid (E171), makrogol 3000 i talk).

Ovojnica Caduet 10 mg/10 mg tableta sadrži: boja Opadry II Blue 85F10919 (polivinilni alkohol, titanijev dioksid (E171), indigo carmine aluminium lake (E132), makrogol 3000 i talk).

Kako Caduet izgleda i sadržaj pakiranja

Caduet 5 mg/10 mg tablete su bijele, ovalnog oblika s oznakom “CDT 051” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Caduet 10 mg/10 mg tablete su plave, ovalnog oblika s oznakom “CDT 101“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Caduet tablete su dostupne u blister pakiranjima od 30 ili 100 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142

2909LD Capelle aan den IJssel Nizozemska

Proizvođači

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 Komárom, 2900 Mađarska

Klocke Pharma-Service GmbH Strassburger Strasse 77

77767 Appenweier Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Viatris Hrvatska d.o.o.

Koranska 2 10000 Zagreb

Tel: +385 1 23 50 599

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u siječnju 2025.