Lavib 20 mg meke kapsule

Lavib je indiciran u odraslih za:

- Liječenje uznapredovalog raka pluća ne-malih stanica kao monoterapija ili u kombinaciji s drugom kemoterapijom.

- Adjuvantno liječenje raka pluća ne-malih stanica u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine.

- Liječenje uznapredovalog raka dojke kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima.

Lavib treba propisati liječnik s iskustvom u primjeni kemoterapije i s mogućnošću praćenja

citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Odrasli

Kao monoterapija, preporučeni režim je:

Prve tri primjene

60 mg/m² površine tijela, jedanput tjedno.

Sljedeće primjene

1

Nakon treće primjene, preporučeno je povećati dozu vinorelbina na 80 mg/m² jednom tjedno osim u bolesnika kojima je broj neutrofila pao jednom <500/mm3 ili nekoliko puta izmeĎu 500 i 1000/mm3 tijekom prve tri primjene od 60 mg/m². 60492649817100

881176-903789Broj neutrofila tijekom prve tri primjene od 60 mg/m2/tjedno Neutrofili >1000 Neutrofili ≥500 i <1000 (1 epizoda) Neutrofili ≥500 i <1000 (2 epizode) Neutrofili <500 Preporučena doza počevši od četvrte primjene 80 80 60 60

Za svaku planiranu primjenu od 80 mg/m², ukoliko je broj neutrofila ispod 500/mm3 ili je više od jedanput bio izmeĎu 500 i 1000/mm3, primjenu bi trebalo odgoditi do oporavka i dozu smanjiti sa 80 na 60 mg/m2 tjedno tijekom sljedeće tri primjene.

881176-904397Broj neutrofila poslije četvrte primjene od 80 mg/m2/tjedno Neutrofili >1000 Neutrofili ≥500 i <1000 (1 epizoda) Neutrofili ≥500 i <1000 (2 epizode) Neutrofili <500 Preporučena doza počevši od sljedeće primjene 80 60

Moguće je postupno povećati dozu sa 60 na 80 mg/m2 tjedno ukoliko broj neutrofila nije pao ispod 500/mm3 ili je više od jedanput bio izmeĎu 500 i 1000/mm3 tijekom tri primjene od 60 mg/m² prema pravilima primjene prethodno navedenima za prve tri primjene.

Klinička ispitivanja su pokazala da oralna doza od 80 mg/m2 odgovara dozi od 30 mg/m2 intravenskog oblika, a 60 mg/m2 odgovara intravenskoj dozi od 25 mg/m2.

To je postavilo temelj kombinacijskim režimima u kojima se izmjenjuju intravenski i oralni oblici, što pogoduje bolesnicima.

Za kombinacijske režime, doza i raspored primjene bit će prilagoĎeni protokolu liječenja.

Ukupna doza ne smije prelaziti 120 mg tjedno ukoliko se primjenjuje doza od 60 mg/m2 i 160 mg tjedno ukoliko se primjenjuje doza od 80 mg/m2, čak ni ako je površina tijela bolesnika ≥2 m2.

Starije osobe

Kliničko iskustvo nije zabilježilo značajne razlike izmeĎu starijih bolesnika s obzirom na stopu odgovora, iako se veća osjetljivost u nekih od tih bolesnika ne može isključiti. Dob ne mijenja farmakokinetiku vinorelbina (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece nije utvrĎena, stoga se primjena ne preporučuje.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Lavib može biti primijenjen u standardnoj dozi od 60 mg/m²/tjedno u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (bilirubin <1,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti, a alanin transaminaza (ALT) i/ili aspartat transaminaza (AST) izmeĎu 1,5 i 2,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (bilirubin izmeĎu 1,5 i 3 puta od gornje granice normalne vrijednosti, neovisno o vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST), Lavib treba primijeniti u dozi od 50 mg/m²/tjedno.

Primjena lijeka Lavib u bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije preporučena budući da ne postoji dovoljno podataka kako bi se utvrdila farmakokinetika, djelotvornost i sigurnost (vidjeti dijelove 4.4 i

5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

2

S obzirom na nisku razinu izlučivanja putem bubrega, nema farmakokinetičke osnove za sniženje doze lijeka Lavib u bolesnika s insuficijencijom bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Lavib se mora primijeniti isključivo oralnim putem.

Lavib se mora progutati cijeli s vodom, bez žvakanja, sisanja ili otapanja kapsule. Preporučeno je kapsulu primijeniti uz hranu.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge vinka alkaloide ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

 Bolesti koje značajno utječu na apsorpciju

 Značajan operativni zahvat na želucu ili tankom crijevu u anamnezi

 Broj neutrofila <1500/mm3 ili teška trenutna ili nedavna infekcija (unutar 2 tjedna)  Broj trombocita <100000/mm3

 Dojenje (vidjeti dio 4.6)

 Bolesnici kojima je potrebna dugotrajna terapija kisikom

 U kombinaciji sa cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja

Ukoliko pacijent greškom žvače ili siše kapsulu, potrebno je usnu šupljinu isprati vodom ili poželjno fiziološkom otopinom.

U slučaju da kapsula curi ili je oštećena, budući da je tekućina kojom je ispunjena iritans, može izazvati oštećenja ukoliko doĎe u dodir s kožom, sluznicom ili očima. Oštećene kapsule ne smiju se progutati i treba ih vratiti u ljekarnu, bolnicu ili liječniku kako bi bile ispravno uništene. Ukoliko doĎe do ikakvog kontakta s kožom, sluznicom ili očima, potrebno je temeljito ispiranje vodom ili poželjno fiziološkom otopinom.

U slučaju da doĎe do povraćanja unutar nekoliko sati nakon uzimanja lijeka, ne uzimati lijek ponovno. Potporna terapija (kao što je metoklopramid ili 5HT3 antagonisti, npr. ondansetron ili granisetron) može umanjiti tu pojavu (vidjeti dio 4.5).

Vinorelbin meke kapsule povezane su s većom incidencijom mučnine/povraćanja od intravenskog oblika.

Preporučuje se primarna profilaksa antiemeticima.

Tijekom liječenja mora se provoditi pomno hematološko praćenje (odreĎivanje razine hemoglobina i broja leukocita, neutrofila i trombocita na dan svake nove primjene).

Doziranje je potrebno odrediti prema hematološkom statusu:

 Ako je broj neutrofila ispod 1500/mm3 i/ili broj trombocita ispod 100000/mm3, liječenje se treba odgoditi do oporavka.

 Za postupno povećavanje doze sa 60 na 80 mg/m2 tjedno nakon treće primjene: vidjeti dio 4.2.  Za primjene od 80 mg/m², ako je broj neutrofila ispod 500/mm3 ili je više od jedanput bio

izmeĎu 500 i 1000/mm3, liječenje se treba odgoditi do oporavka. Primjenu je potrebno ne samo odgoditi nego i dozu smanjiti na 60 mg/m² tjedno. Moguće je postupno povećavanje doze sa 60 na 80 mg/m2 tjedno (vidjeti dio 4.2).

Tijekom kliničkih ispitivanja u kojima je liječenje započeto dozom od 80 mg/m2, nekoliko bolesnika razvilo je teške neutropenijske komplikacije uključujući i one sa slabim funkcionalnim stanjem.

Stoga se preporučuje liječenje započeti dozom od 60 mg/m2 postupno je povećavajući na 80mg/m2, ukoliko se ta doza dobro podnosi (vidjeti dio 4.2). 60492649817100

Ako bolesnik ima znakove ili simptome koji ukazuju na infekciju, potrebno je odmah napraviti pretrage.

Mjere opreza pri uporabi

Savjetuje se poseban oprez prilikom propisivanja lijeka bolesnicima sa:  ishemičkom bolesti srca u anamnezi

 slabim funkcionalnim stanjem.

Lavib se ne smije primjenjivati istovremeno s radioterapijom ako područje liječenja uključuje jetru.

Ovaj lijek je osobito kontraindiciran s cjepivom protiv žute groznice te se istodobna primjena sa živim atenuiranim cjepivima ne preporučuje.

Potreban je oprez prilikom kombiniranja lijeka Lavib i snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5), a njegova kombinacija s fenitoinom (poput svih citotoksičnih lijekova) i itrakonazolom (poput svih vinka alkaloida) se ne preporučuje.

Oralni vinorelbin je ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre u sljedećim dozama:

 60 mg/m² u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (bilirubin <1,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti, a alanin transaminaza (ALT) i/ili aspartat transaminaza (AST) izmeĎu 1,5 i 2,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti);

 50 mg/m² u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (bilirubin izmeĎu 1,5 i 3 puta od gornje granice normalne vrijednosti, neovisno o vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST).

Sigurnost i farmakokinetika kod ispitivanih doza vinorelbina se nisu mijenjale u tih bolesnika.

Oralni vinorelbin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, stoga se primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

S obzirom na nisku razinu izlučivanja putem bubrega, nema farmakokinetičke osnove za sniženje doze vinorelbina u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.

Interakcije zajedničke svim citotoksičnim lijekovima Oralni antikoagulansi

Zbog povećanog rizika tromboze povezane s tumorima, česta je primjena antikoagulansa. Ukoliko je odlučeno istovremeno liječiti bolesnika oralnim antikoagulansima, zahtjeva se pojačana učestalost praćenja INR-a (engl. International Normalised Ratio) zbog visoke intra-individualne varijabilnosti koagulabilnosti zbog bolesti te moguće interakcije izmeĎu oralnih antikoagulansa i citotoksičnih lijekova.

Kontraindicirana istodobna primjena Cjepivo protiv žute groznice

Cjepivo protiv žute groznice je kontraindicirano zbog rizika od smrtonosne generalizirane bolesti

cijepljenja.

4

Istodobna primjena se ne preporučuje Živa atenuirana cjepiva 60492649817100

Rizik od generalizirane bolesti cijepljenja, moguće smrtonosne. Ovaj rizik je povećan u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog podležeće bolesti. Preporučuje se koristiti inaktivirano cjepivo kada postoji (npr. poliomijelitis).

Fenitoin

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, rizik od egzacerbacije konvulzija koje su posljedica smanjenja apsorpcije fenitoina. Zbog povećane biotransformacije fenitoina u jetri (koja vodi smanjenju koncentracije vinorelbina u krvi) postoji rizik smanjenja učinkovitosti vinorelbina.

Istodobna primjena koju treba uzeti u obzir Ciklosporin, takrolimus

Pojačana imunosupresija s rizikom limfoproliferacije.

Interakcije specifične za vinka alkaloide Istodobna primjena koja se ne preporučuje Itrakonazol

Rizik od povećane neurotoksičnosti vinorelbina zbog smanjenja njegovog hepatičkog metabolizma uzrokovanog itrakonazolom.

Istodobna primjena koju treba uzeti u obzir Mitomicin C

Povećan je rizik od bronhospazma i dispneje, u vrlo rijetkim slučajevima zapažen je intersticijski pneumonitis.

Budući da su vinka alkaloidi poznati kao supstrati P-glikoproteina, a u nedostatku specifičnog ispitivanja, potreban je oprez kada se kombinira Lavib s jakim modulatorima ovog membranskog transportera.

Interakcije specifične za vinorelbin

Kombinacija vinorelbina s drugim lijekovima s poznatim toksičnim učinkom na koštanu srž vjerojatno će dovesti do egzacerbacije nuspojava, osobito mijelosupresivnih nuspojava.

Nema meĎusobne farmakokinetičke interakcije kod kombinacije vinorelbina i cisplatina tijekom nekoliko ciklusa liječenja. MeĎutim, incidencija granulocitopenije povezane s primjenom kombinacije vinorelbina i cisplatina je viša od one povezane samo s primjenom vinorelbina.

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija kod kombinacije vinorelbina s nekoliko drugih kemoterapeutika (paklitaksel, docetaksel, kapecitabin i oralni ciklofosfamid).

Budući da je CYP3A4 uglavnom uključen u metabolizam vinorelbina, kombinacija sa snažnim inhibitorima ovog izoenzima (npr. ketokonazol i itrakonazol) može povećati koncentracije vinorelbina u krvi, a kombinacija sa snažnim induktorima ovog izoenzima (npr. rifampicin, fenitoin) može smanjiti koncentraciju vinorelbina u krvi.

Antiemetici kao što su 5HT3 antagonisti (npr. ondansetron, granisetron) ne mijenjaju farmakokinetiku vinorelbin mekih kapsula (vidjeti dio 4.4).

Sugerirano je povećanje incidencije neutropenije stupnja 3/4 kad su intravenski bili primijenjeni vinorelbin i lapatinib u jednom kliničkom ispitivanju faze I. U ovom ispitivanju, preporučena doza intravenski primijenjenog vinorelbina u 3-tjednom režimu, 1. i 8. dan bila je 22,5 mg/m2 kad se kombinirao s lapatinibom od 1000 mg dnevno. Ovu vrstu kombinacije potrebno je primjenjivati s

oprezom.

Hrana ne utječe na farmakokinetiku vinorelbina.

5

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni vinorelbina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i teratogenost (vidjeti dio 5.3). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i farmakološkog djelovanja lijeka, postoji potencijalni rizik embrionalnih i fetalnih abnormalnosti.

Lavib se stoga ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist očito nadmašuje potencijalne rizike. Ako tijekom liječenja doĎe do trudnoće, bolesnicu je potrebno obavijestiti o rizicima za neroĎeno dijete i potrebno ju je pažljivo pratiti. Nužno je razmotriti mogućnost genetičkog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vinorelbin u majčino mlijeko.

Vinorelbin je kontraindiciran tijekom dojenja stoga je potrebno prekinuti ili liječenje ili dojenje.

Plodnost

Potrebno je savjetovati seksualno aktivne žene i muškarce da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja. Prije početka liječenja potrebno je savjetovati muškarce o pohrani sperme zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti kao posljedice liječenja vinorelbinom.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali na temelju farmakodinamičkog profila, vinorelbin ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, potreban je oprez u bolesnika liječenih vinorelbinom s obzirom na neke nuspojave lijeka: vidjeti dio 4.8.

Ukupna prijavljena učestalost nuspojava utvrĎena je kliničkim ispitivanjima u 316 bolesnika (132 bolesnika s rakom pluća ne-malih stanica (engl. Non-small cell lung carcinoma, NSCLC) i 184 bolesnika s rakom dojke) koji su primali vinorelbin prema preporučenom režimu (prve tri primjene u dozi od 60 mg/m2/tjedno te nakon toga 80 mg/m2/tjedno).

Nuspojave su navedene u nastavku prema organskom sustavu i učestalosti.

Dodatne nuspojave prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet i kliničkih ispitivanja navedene su prema MedDRA klasifikaciji s učestalošću Nepoznato.

Učestalost se definira kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave povezane s uzimanjem vinorelbin mekih kapsula Podaci prije stavljanja lijeka u promet

Najčešće prijavljene nuspojave su depresija koštane srži s neutropenijom, anemija i trombocitopenija, gastrointestinalna toksičnost s mučninom, povraćanje, proljev, stomatitis i konstipacija. Umor i vrućica su takoĎer vrlo često prijavljivani.

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet

Vinorelbin meke kapsule se koriste kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima kao što su cisplatin ili kapecitabin.

Najčešći organski sustavi uključeni nakon stavljanja lijeka u promet su: „Poremećaji krvi i limfnog sustava“, „Poremećaji probavnog sustava“ i „Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene“. Ovi

6049264104888podaci su u skladu s podacima prije stavljanja lijeka u promet.

60492649817100

Infekcije i infestacije

Vrlo često: Bakterijske, virusne ili gljivične infekcije bez neutropenije na različitim mjestima

Često:

stupnja 1-4: 12,7%; stupnja 3-4: 4,4%.

Bakterijske, virusne ili gljivične infekcije kao posljedica depresije koštane srži i/ili

kompromitiranog imunosnog sustava (neutropenijske infekcije) su obično reverzibilne uz prikladno liječenje.

Neutropenijska infekcija stupnja 3-4: 3,5%.

Nepoznato:

Neutropenijska sepsa;

Komplicirana septikemija, ponekad smrtonosna; Teška sepsa, ponekad sa zatajenjem organa; Septikemija.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: Depresija koštane srži koja uglavnom rezultira neutropenijom stupnja 1-4: 71,5%; stupnja 3: 21,8%; stupnja 4: 25,9%, je reverzibilna te predstavlja toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT).

Leukopenija stupnja 1-4: 70,6%; stupnja 3: 24,7%; stupnja 4: 6%.

Anemija stupnja 1-4: 67,4%; stupnja 3-4: 3,8%.

Trombocitopenija stupnja 1-2: 10,8%.

Često: Neutropenija stupnja 4 povezana s temperaturom iznad 38°C uključujući febrilnu neutropeniju: 2,8%.

Nepoznato: Trombocitopenija stupnja 3-4;

Pancitopenija.

Endokrinološki poremećaji

Nepoznato: Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: Anoreksija stupnja 1-2: 34,5%; stupnja 3-4: 4,1%. Nepoznato: Teška hiponatremija.

Psihijatrijski poremećaji

Često: Nesanica: stupanj 1-2: 2,8%.

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Neurosenzorni poremećaji stupnja 1-2: 11,1% obično ograničeni na gubitak refleksa

Često:

tetiva i rijetko teški.

Neuromotorni poremećaji stupnja 1-4: 9,2%: stupnja 3-4: 1,3%. Glavobolja: stupanj 1-4: 4,1%, stupanj 3-4: 0,6%.

Omaglica: stupanj 1-4: 6%; stupanj 3-4: 0,6%.

Poremećaji okusa: stupanj 1-2: 3,8%.

Rijetko: Nepoznato:

Ataksija stupnja 3:0,3%.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije.

Poremećaji oka

Često: Oštećenje vida stupnja 1-2: 1,3%.

Srčani poremećaji

Manje često: Zatajenje srca i srčana aritmija.

Nepoznato: Infarkt miokarda u bolesnika koji u svojoj anamnezi imaju srčane poremećaje ili faktore rizika za srčane poremećaje.

Krvožilni poremećaji

Često:

Hipertenzija stupnja 1-4: 2,5%; stupnja 3-4: 0,3%; Hipotenzija stupnja 1-4: 2,2%; stupnja 3-4: 0,6%.

7

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Nepoznato:

Dispneja stupnja 1-4: 2,8%; stupnja 3-4: 0,3%. Kašalj: stupanj 1-2: 2,8%.

Plućna embolija

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: Mučnina stupnja 1-4: 74,7%; stupnja 3-4: 7,3%;

Povraćanje stupnja 1-4: 54,7%; stupnja 3-4: 6,3%; Potporna terapija (npr. oralnim

Često:

Rijetko:

setronima) može smanjiti pojavu mučnine i povraćanja; Proljev stupnja 1-4: 49,7 %; stupnja 3-4: 5,7%; Stomatitis stupnja 1-4:10,4 %; stupnja 3-4: 0,9%, Abdominalna bol: stupanj 1-4: 14,2%,

Konstipacija stupnja 1-4: 19%; stupnja 3-4: 0,9% Propisivanje laksativa je prikladno u bolesnika s prethodnom povijesti konstipacije i/ili onih koji primaju istovremenu terapiju morfinom ili lijekovima sličnim morfinu,

Probavni poremećaji: stupanj 1-4: 11,7%, Ezofagitis stupnja 1-3: 3,8%; stupnja 3: 0,3%, Disfagija: stupanj 1-2: 2,3%

Paralitički ileus stupnja 3-4: 0,9% [osobito smrtonosan] liječenje se može nastaviti nakon uspostavljanja normalne pokretljivosti crijeva

Nepoznato: Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji jetre i žuči

Često: Nepoznato:

Poremećaji funkcije jetre: stupanj 1-2: 1,3%. Prolazne povišene vrijednosti testova funkcije jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: Često:

Alopecija, obično blaga, stupnja 1-2: 29,4%. Kožne reakcije stupnja 1-2: 5,7%.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: Artralgija uključujući bol u čeljusti;

Mialgija: stupanj 1-4: 7%, stupanj 3-4: 0,3%.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često:

Dizurija stupnja 1-2: 1,6%;

Drugi genitourinarni simptomi stupnja 1-2: 1,9%.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: Umor/malaksalost stupnja 1-4: 36,7 %; stupnja 3-4: 8,5 %;

Često:

Pretrage Vrlo često: Često:

Vrućica stupnja 1-4: 13,0%, stupnja 3-4: 12,1%.

Bol uključujući bol na mjestu tumora stupnja 1-4: 3,8%, stupnja 3-4: 0,6%; Zimica: stupanj 1-2: 3,8%.

Gubitak težine stupnja 1-4: 25%, stupnja 3-4: 0,3%. Povećanje težine stupnja 1-2: 1,3%.

Za intravensku formulaciju vinorelbina, bile su prijavljene sljedeće dodatne nuspojave: sustavne alergijske reakcije, teška parestezija, slabost u donjim ekstremitetima, poremećaji srčanog ritma, navale crvenila, periferna hladnoća, kolaps, angina pektoris, bronhospazam, intersticijska pneumopatija, pankreatitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu 60492649817100

5865241326262900988486282Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Predoziranje može dovesti do hipoplazije koštane srži ponekad povezane s infekcijom, vrućicom, paralitičkim ileusom i poremećajima funkcije jetre.

Liječenje

Ukoliko liječnik smatra potrebnim nužno je pokrenuti opće potporne mjere zajedno s transfuzijom krvi, faktorima rasta i liječenje antibioticima širokog spektra. Nema poznatog antidota za predoziranje vinorelbinom. Preporuča se pažljivo praćenje funkcije jetre.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici (citostatici), vinka alkaloidi i analozi, ATK oznaka: L01C A04

Mehanizam djelovanja

Vinorelbin je citostatski lijek iz porodice vinka alkaloida, ali za razliku od svih drugih vinka alkaloida, katarantni dio vinorelbina strukturno je modificiran. Na molekularnoj razini djeluje na dinamičku ravnotežu tubulina u mikrotubularnom sustavu stanice. Inhibira polimerizaciju tubulina i preferencijalno se veže na mitotičke mikrotubule, a pritom na aksonske mikrotubule utječe samo pri visokim koncentracijama. Indukcija spiralizacije tubulina manja je od one koju proizvodi vinkristin.

Vinorelbin blokira mitozu na G2-M, uzrokujući staničnu smrt u meĎufazi ili pri sljedećoj mitozi.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vinorelbina u pedijatrijskih bolesnika nije utvrĎena. Klinički podaci iz dva ispitivanja faze II pomoću intravenskog vinorelbina u 33 i 46 pedijatrijskih bolesnika s rekurentnim solidnim tumorima, uključujući rabdomiosarkom, neki drugi sarkom mekog tkiva, Ewingov sarkom, liposarkom, sinovijalni sarkom, fibrosarkom, rak središnjeg živčanog sustava, osteosarkom, neuroblastoma, pri dozama od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 svaka 3 tjedna ili jednom tjedno u razdoblju od 6 tjedana svakih 8 tjedana nisu ukazali na ikakvu značajnu kliničku aktivnost. Profil toksičnosti bio je sličan onome prijavljenom u odraslih bolesnika. (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetička svojstva vinorelbina ispitana su u krvi.

Apsorpcija

51824891437672 Nakon oralne primjene, vinorelbin se brzo apsorbira i Tmax postiže izmeĎu 1,5 i 3 sata s maksimalnom koncentracijom u krvi (Cmax) od otprilike 130 ng/ml nakon doze od 80 mg/m .

Apsolutna bioraspoloživost je oko 40% a istovremeni unos hrane ne mijenja izloženost vinorelbinu.

Oralna primjena vinorelbina u dozi od 60 odnosno 80 mg/m2 vodi izloženosti u krvi usporedivo s onom postignutom pri intravenskoj primjeni vinorelbina u dozi od 25 odnosno 30 mg/m2.

Izloženost vinorelbina u krvi proporcionalno se povećava kod doza do 100 mg/m2. Inter-individualne razlike izloženosti su slične nakon intravenske i oralne primjene.

9

Distribucija

Volumen distribucije u homeostazi je velik te u prosjeku iznosi 21,2 l/kg (raspon: 7,5 do 39,7 l/kg), što ukazuje na značajnu distribuciju u tkivima.

Slabo se veže za proteine plazme (13,5%), meĎutim, vinorelbin se snažno veže za krvne stanice, a posebno na trombocite (78%).

Vinorelbin se znatno pohranjuje u tkivu pluća, što je utvrĎeno kirurškim biopsijama pluća koje su pokazale i do 300 puta više koncentracije nego u serumu. Vinorelbin se ne pronalazi u središnjem živčanom sustavu.

Biotransformacija

Svi metaboliti vinorelbina nastaju djelovanjem CYP 3A4, izoforme citokroma P450. Svi metaboliti su identificirani te nijedan nije aktivan osim 4-O-deacetil-vinorelbina koji je glavni metabolit u krvi. Nisu pronaĎeni konjugati sulfata niti glukuronida.

Eliminacija

Poluvrijeme života vinorelbina je oko 40 sati. Klirens u krvi je visok, sličan jetrenoj cirkulaciji u krvi, i iznosi 0,72 l/h/kg (interval: 0,32-1,26 l/h/kg).

Izlučivanje bubregom je nisko (<5% primijenjene doze) i uglavnom se sastoji od osnovne tvari. Izlučivanje putem žuči glavni je put eliminacije za nepromijenjeni vinorelbin, koji je glavni dobiveni spoj, kao i njegovih metabolita.

Posebne skupine bolesnika Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Učinci poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku vinorelbina nisu ispitivani. MeĎutim, smanjenje doze u slučaju smanjene funkcije bubrega nije indicirano kod primjene vinorelbina zbog niskog stupnja bubrežne eliminacije.

Farmakokinetika oralno primijenjenog vinorelbina nije modificirana nakon primjene 60 mg/m2 u bolesnika s blagim poremećajem funkcije jetre (bilirubin <1,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti, a alanin transaminaza (ALT) i/ili aspartat transaminaza (AST) izmeĎu 1,5 i 2,5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) i nakon primjene 50 mg/m2 u bolesnika s umjerenim poremećajem funkcije jetre (bilirubin izmeĎu 1,5 i 3 puta od gornje granice normalne vrijednosti, neovisno o razini ALT i AST).

Podaci za bolesnike s teškim poremećajem funkcije jetre nisu dostupni, stoga primjena vinorelbina u tih bolesnika nije preporučena (vidjeti dio 4.2, 4.4).

Starije osobe

Ispitivanje oralnog vinorelbina u starijih bolesnika (≥ 70 godina starosti) koji boluju od raka pluća ne-malih stanica (engl. Non-small cell lung carcinoma, NSCLC) pokazalo je da dob ne utječe na farmakokinetiku vinorelbina. MeĎutim, budući da su stariji bolesnici krhki, prilikom povećanja doze vinorelbina potreban je oprez (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Dokazana je jaka veza izmeĎu izloženosti vinorelbina u krvi i smanjenja leukocita ili polimorfonuklearnih leukocita.

Mutageni i onkogeni učinci

Vinorelbin je inducirao oštećenja kromosoma, no nije bio mutagen u Amesovom testu. Spiralizacija vinorelbina prilikom mitoze može uzrokovati pogrešnu distribuciju kromosoma. U ispitivanjima na životinjama vinorelbin je uzrokovao aneuploidiju i poliploidiju nakon intravenske doze. Stoga se može pretpostaviti da vinorelbin može imati mutagene učinke (aneuploidiju) u ljudi.

Rezultati ispitivanja karcinogenih učinaka prilikom intravenske primjene vinorelbina jednom u dva tjedna kako bi se izbjegla toksičnost su bili negativni.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedena na životinja pokazala su da vinorelbin ima embrio/fetalnu toksičnost koja vodi teratogenezi. Nisu primijećeni učinci u štakora koji su primali 0,26 mg/kg svaka 3 dana. Nakon intravenske primjene 1,0 mg/kg svaka 3 dana prije i nakon roĎenja u štakora, primijećeno je smanjeno povećanje težine u potomaka do 7 tjedana nakon roĎenja.

Farmakološka sigurnost

Hemodinamički učinci nisu uočeni na psima koji su primali vinorelbin u najvišoj podnošljivoj dozi, 0,75 mg/kg; primijećeni su samo manji, neznatni poremećaji repolarizacije kao i kod drugih ispitanih vinka alkaloida.

Nije primijećen učinak na kardiovaskularni sustav u primata koji su primali ponavljane doze vinorelbina od 2 mg/kg tijekom 39 tjedana.

Akutna toksičnost u životinja

Znakovi predoziranja u životinja uključuju gubitak dlake, neuobičajeno ponašanje (prostracija, omamljenost), pulmonalne lezije, gubitak težine te supresija koštane srži koji mogu varirati u ozbiljnosti.

Sadržaj kapsule: Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Pročišćena voda

Ovojnica kapsule: Želatina

Sorbitol, tekući, djelomično dehidriran (E420) Titanijev dioksid (E171)

Pročišćena voda

Željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Kartonska kutija koja sadrži blister od PVC/PVDC-Al/PET/papira zatvoren sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja: 1 ili 4 blistera s po 1 mekom kapsulom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6049264104974

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lavib sadrži djelatnu tvar vinorelbin (u obliku tartarata), koji pripada skupini lijekova za liječenje raka poznatih pod nazivom vinka alkaloidi.

Lavib se koristi za liječenje odreĎenih vrsta raka pluća i raka dojke u bolesnika starijih od 18 godina:  uznapredovalog raka pluća ne-malih stanica kao monoterapija ili u kombinaciji s drugom

kemoterapijom.

 adjuvantno liječenje raka pluća ne-malih stanica u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine  uznapredovalog raka dojke kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima kada

drugi način liječenja nije prikladan.

Liječnik Vam može propisati ovaj lijek za bilo koju drugu bolest ili dozu osim navedenih u ovoj uputi. Uvijek slijedite upute svog liječnika ili ljekarnika.

Nemojte uzimati Lavib ako ste:

 alergični na vinorelbin, druge vinka alkaloide ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).  dojite.

 imali operativni zahvat na želucu ili tankom crijevu, ili imate poremećaj crijeva.

 imate smanjen broj bijelih krvnih stanica i/ili trombocita ili ako trenutno imate ili ste nedavno imali tešku infekciju (unutar zadnja dva tjedna).

 planirate primiti ili ste upravo primili cjepivo protiv žute groznice.

 Vam je potrebna dugotrajna terapija kisikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Lavib ako:  ste ikad imali srčani udar ili tešku bol u prsima.

 je Vaša sposobnost za obavljanje svakodnevnih aktivnosti jako smanjena.  ste primali radioterapiju, a područje terapije je obuhvaćalo jetru.

 imate simptome koji ukazuju na infekciju (kao što su vrućica, zimica, kašalj).

 planirate cijepljenje. Živa atenuirana cjepiva (npr. ospice, zaušnjaci i rubeola) se ne preporučuju tijekom liječenja s lijekom Lavib jer mogu povećati rizik od smrtonosne bolesti nakon cijepljenja.

 imate teško oštećenje funkcije jetre koje nije povezano s rakom.  ste trudni.

Prije početka i tijekom liječenja s lijekom Lavib provode se analize krvi (broj krvnih stanica) kako bi se provjerilo je li za Vas sigurna primjena lijeka. Ako rezultati ovih analiza nisu zadovoljavajući, Vaše liječenje može se odgoditi, te će se provoditi daljnje analize dok se vrijednosti ne vrate na normalu.

Djeca i adolescenti

Lavib nije namijenjen za primjenu u djece mlaĎe od 18 godina.

Drugi lijekovi i Lavib

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebice, recite svom liječniku ili ljekarniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova:  lijekovi za razrjeĎivanje krvi (antikoagulansi);

 lijekovi za liječenje epilepsije (npr. fenitoin);

 lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (kao što je itrakonazol);  lijekovi za liječenje raka kao što su mitomicin C ili lapatinib;

 lijekovi koji smanjuju djelovanje imunog sustava kao što su ciklosporin i takrolimus.

Istodobna primjena lijeka Lavib s drugim lijekovima za koje je poznato da su toksični za koštanu srž (utječu na bijele i crvene krvne stanice te trombocite), takoĎer može pogoršati neke nuspojave.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek jer postoje potencijalni rizici za dijete.

Ne smijete dojiti ukoliko uzimate Lavib.

I muškarci i žene moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije (metodu kontrole začeća) tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon prestanka liječenja.

Muškarcima koji se liječe s lijekom Lavib savjetuje se da pričekaju s ostvarivanjem očinstva tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon prestanka liječenja te da potraže savjet o pohrani sperme prije početka liječenja jer lijek Lavib može utjecati na mušku plodnost.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, kao i u ostalim slučajevima, ne preporučuje se da vozite ukoliko se ne osjećate dobro, ili Vam je Vaš liječnik savjetovao da ne vozite.

Lavib sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Lavib 20 mg kapsule sadrže 38,4 mg sorbitola. Lavib 80 mg kapsule sadrže 99,9 mg sorbitola.

Prije i tijekom liječenja s lijekom Lavib liječnik će provjeriti broj Vaših krvnih stanica. Liječnik će vam reći broj i jačinu kapsula koje trebate uzeti, koliko često trebate uzimati kapsule i trajanje Vašeg liječenja. To će ovisiti o Vašoj tjelesnoj težini i visini, rezultatima analiza krvi i Vašem općem zdravlju.

Ukupna doza ne smije nikada prijeći 160 mg tjedno.

Nikada nemojte uzeti lijek Lavib više od jednom tjedno.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako niste sigurni.

Prije otvaranja blistera koji sadrže lijek Lavib provjerite da nema oštećenih kapsula jer je tekućina koja se nalazi unutar kapsula nadražujuća i može biti štetna ako doĎe u kontakt s Vašom kožom, očima ili sluznicom. Ako se to dogodi, odmah treba temeljito oprati zahvaćeno područje vodom.

Nemojte progutati oštećene kapsule; vratite ih svom liječniku ili ljekarniku.

Uzimanje Lavib meke kapsule:

 Progutajte cijelu kapsulu lijeka Lavib s vodom, po mogućnosti uz lagani obrok. Kapsula se ne smije uzimati s vrućim pićem jer će se prebrzo otopiti.

 Nemojte žvakati niti sisati kapsule.

 Ako ste greškom žvakali ili sisali kapsulu, temeljito isperite usta vodom i odmah obavijestite svog liječnika.

 Ako povratite unutar nekoliko sati nakon uzimanja lijeka Lavib, obratite se svom liječniku; ne ponavljajte dozu.

Ako uzimate lijekove protiv mučnine

Povraćanje se može pojaviti kod primjene lijeka Lavib (pogledajte dio "

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah se javite svom liječniku ukoliko razvijete neki od sljedećih simptoma:  Znakovi jače infekcije poput kašlja, vrućice i zimice.

 Teži oblik zatvora s boli u trbuhu, u slučaju da niste praznili crijeva nekoliko dana.

 Izražena omaglica, osjećaj nesvjestice pri ustajanju. To može biti znak naglog pada krvnog tlaka.  Izražena bol u prsima neuobičajena za Vas, ovi simptomi se mogu pojaviti zbog poremećaja u radu

srca.

 Bol u prsima koja nije normalna za Vas, simptomi mogu biti posljedica poremećaja u funkciji srca nakon nedovoljnog protoka krvi, tzv. infarkt miokarda (ponekad sa smrtnim ishodom).

 Otežano disanje, omaglica, pad krvnog tlaka, osip koji pokriva cijelo tijelo ili oticanje očnih kapaka, lica, usnica ili grla što mogu biti znakovi alergijske reakcije.

 Bol u prsnom košu, nedostatak zraka i nesvjestica, što može biti simptom ugruška u krvnoj žili u plućima (plućna embolija)

 Glavobolje, promijenjeno mentalno stanje koje može dovesti do smetenosti i kome, konvulzije, zamagljen vid i visoki krvni tlak, što može biti znak neurološkog poremećaja kao što je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Ostale nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  Infekcije na različitim mjestima.

 Poremećaji probave, proljev, zatvor, bol u trbuhu, mučnina, povraćanje.  Upala u ustima.

 Pad broja crvenih krvnih stanica, zbog čega vam koža može postati blijeda i možete osjećati umor ili nedostatak zraka.

 Pad broja krvnih pločica (trombocita) u krvi što može povećati rizik od krvarenja ili pojave modrica.  Smanjenje broja bijelih krvnih stanica, što povećava rizik od infekcija.

 Gubitak pojedinih refleksa ponekad s promijenjenim osjećajem dodira.  Gubitak kose, uglavnom blagi.

 Umor.

 Vrućica.  Slabost.

 Gubitak težine.  Gubitak apetita.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 Poteškoće u koordiniranju pokreta mišića.

 Poteškoće s vidom.

 Nedostatak zraka, kašalj.

 Otežano mokrenje, ostali genito-urinarni simptomi.  Poteškoće sa spavanjem.

 Glavobolja, omaglica, promjene u okusu.

 Upala jednjaka, otežano gutanje hrane i tekućina.  Kožne reakcije.

 Zimica.

 Povećanje težine.

 Bol u zglobovima, bol u čeljusti, bol u mišićima.

 Bol u različitim dijelovima Vašeg tijela i bol na mjestima gdje je prisutan tumor.  Visoki krvni tlak.

 Poremećaji jetre (abnormalni testovi jetre).

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

 Srčano zatajenje koje može uzrokovati nedostatak zraka i oticanje zglobova, nepravilni otkucaji srca.  Izostanak kontrole mišića, što može biti povezano s abnormalnim hodom, promjenama u govoru i

abnormalnostima u kretanju očiju (ataksija).

Nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 Infekcija krvi (sepsa) sa simptomima kao što su visoka vrućica i propadanje općeg zdravlja.  Srčani udar (infarkt miokarda).

 Gastrointestinalno krvarenje.

 Niska razina natrija u krvi (može uzrokovati simptome umora, smetenost, trzanje mišića i nesvjesticu). Ova niska razina natrija može u nekim slučajevima biti povezana s prekomjernim izlučivanjem hormona koji uzrokuje zadržavanje tekućine (sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona, SIADH).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2 - 8°C).

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kartonskoj kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lavib sadrži

- Djelatna tvar je vinorelbin (u obliku tartarata) 20 ili 80 mg. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: Makrogol 400, polisorbat 80 (E433), pročišćena voda.

Ovojnica kapsule: Želatina, sorbitol, tekući, djelomično dehidriran (E420), titanijev dioksid (E171), pročišćena voda, žuti željezov oksid (E172).

Kako Lavib izgleda i sadržaj pakiranja

Lavib 20 mg meke kapsule su ovalne svijetlo-smeĎe meke kapsule, dimenzija 11x7 mm ispunjene prozirnom, bezbojnom do blago žutom tekućinom.

Lavib 80 mg meke kapsule su duguljaste blijedo-žute meke kapsule, dimenzija 21x8 mm ispunjene prozirnom, bezbojnom do blago žutom tekućinom.

Meke kapsule od 20 i 80 mg su dostupne u pakiranjima od 1 ili 4 blistera s po 1 mekom kapsulom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

ProizvoĎači

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10000 Zagreb

Tel: 01 6641830

[email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Island: Vinorelbin Alvogen 20 mg mjúkt hylki

Hrvatska:

Poljska: Rumunjska:

Vinorelbin Alvogen 30 mg mjúkt hylki Vinorelbin Alvogen 80 mg mjúkt hylki Lavib 20 mg meke kapsule

Lavib 80 mg meke kapsule Vinorelbine Zentiva

Vinorelbină Labormed 20 mg capsule moi

Vinorelbină Labormed 30 mg capsule moi Vinorelbină Labormed 80 mg capsule moi

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2024.