Kolistin Zentiva 1 milijun IU prašak za otopinu za injekciju, infuziju ili inhalaciju

Kolistin Zentiva primijenjen intravenski je indiciran za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih odabranim aerobnim Gram-negativnim patogenima u odraslih osoba i djece, uključujući novoroĎenčad, kod kojih su mogućnosti liječenja ograničene (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Kolistin Zentiva primijenjen inhalacijom je takoĎer indiciran kod odraslih i djece za zbrinjavanje kronične plućne infekcije uzrokovane Pseudomonas aeruginosa u bolesnika sa cističnom fibrozom (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

SISTEMSKA PRIMJENA

Pri odreĎivanju doze i trajanja liječenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smjernica za liječenje.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (eng. international units, IU) kolistimetatnatrija (KMN). Na kraju ovoga dijela nalazi se i tablica za konverziju doze KMN-a izražene u IU u mg KMN-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sljedeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacijskim farmakokinetičkim podacima prikupljenima u kritičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 milijuna IU/dan podijeljena na 2-3 zasebne doze.

U kritično oboljelih bolesnika potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 milijuna IU. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima bolesnicima s dobrom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 milijuna IU. MeĎutim, kliničko iskustvo s primjenom takvih doza je vrlo ograničeno, te sigurnost nije ustanovljena.

Udarna doza vrijedi za bolesnike s normalnom i one s oštećenom bubrežnom funkcijom, uključujući bolesnike koji primaju nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije vrlo ograničeni.

Sljedeće prilagodbe doze predlažu se kao smjernica.

Preporučuje se smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50ml/min: Preporučuje se doziranje dvaput na dan.

830884-831398Klirens kreatinina (ml/min) Dnevna doza < 50-30 5,5-7,5 MIU < 30-10 4,5-5,5 MIU < 10 3,5 MIU MIU = milijun IU

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Čini se da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacijskih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni u vrlo malog broja bolesnika koji su primali nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sljedeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 milijuna IU/dan (2,2-2,3 milijuna IU/dan).

Dani hemodijalize: doza od 3 milijuna IU/dan na dane kada se provodi hemodijaliza, koja se primjenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dvaput na dan.

CVVHF/ CVVHDF

Jednako kao i u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje triput na dan.

Oštećenje jetrene funkcije

Nema podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u tih bolesnika.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podupiru režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika vrlo su ograničeni. Pri odabiru doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora temeljiti na tjelesnoj težini bez masnog tkiva.

Djeca tjelesne težine ≤ 40 kg

Doza od 75 000-150 000 IU/kg/dan podijeljena na 3 zasebne doze.

U djece tjelesne težine veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporuka za doziranje u odraslih.

U djece s cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od >150 000 IU/kg/dan.

Nema podataka o primjeni ni visini udarne doze u kritično bolesne djece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje u djece s oštećenjem bubrežne funkcije.

Intratekalna i intraventrikularna primjena

Na temelju ograničenih podataka, u odraslih se bolesnika preporučuju sljedeće doze:

Intraventrikularni put 125 000 IU/dan

Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primjenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene u djece.

Način primjene

Kolistin Zentiva se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Bolesnici s potpuno implantiranim venskim kateterom (eng. totally implantable venous access device, TIVAD) mogu tolerirati bolus injekciju od najviše 2 milijuna jedinica u 10 ml danih tijekom najmanje 5 minuta (vidjeti dio 6.6).

Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Prilikom pripreme doze, osobito kada je potrebno kombinirati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se provesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6).

Tablica za konverziju doze:

U Europskoj uniji se doza kolistimetatnatrija (KMN) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na označavanju lijeka navodi se broj IU po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze znalo je doći do zabune i medikacijskih pogrešaka. U SAD-u i drugim dijelovima svijeta doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sljedeća tablica za konverziju služi samo za informaciju pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tablica konverzije KMN-a

830884-5032721 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 * Nominalna jačina djelatne tvari = 12 500 IU/mg.

AEROSOL INHALACIJA

Preporuka je primjenjivati kolistimetatnatrij (KMN) pod nadzorom liječnika s odgovarajućim iskustvom u njegovom korištenju.

Doziranje

Doziranje se može prilagoditi ovisno o težini stanja i kliničkom odgovoru.

Preporučeni raspon doze:

Primjena inhalacijom

Odrasli, adolescenti i djeca ≥ 2 godine

1-2 milijuna IU dva do tri puta dnevno (najviše 6 milijuna IU/dan)

Djeca < 2 godine

0,5-1 milijuna IU dva puta dnevno (najviše 2 milijuna IU/dan)

Potrebno je pridržavati se relevantnih kliničkih smjernica za režime liječenja, uključujući trajanje liječenja, periodičnost i istodobnu primjenu drugih antibakterijskih lijekova.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje bubrežne funkcije

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze, no savjetuje se oprez kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze.

Način primjene Za inhalaciju.

Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Rekonstituirana otopina bi trebala biti bistra.

Za posebne mjere za zbrinjavanje i rukovanje rekonstituiranim otopinama, vidjeti dio 6.6.

Ukoliko su uključeni i drugi oblici liječenja, potrebno je pratiti redoslijed koji je preporučio liječnik.

Vidjeti Tablicu konverzije doze iznad.

Preosjetljivost na kolistimetatnatrij (kolistin) ili polimiksin B.

Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetatnatrija istodobno s drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi(e). Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistin, osobito kada se primjenjuje u monoterapiji, istodobnu primjenu s drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti i radi sprječavanja razvoja rezistencije.

Ograničeni su klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti intravenske primjene kolistimetatnatrija. Preporučene doze u svim subpopulacijama isto se tako temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Osobito su ograničeni podaci o sigurnosti primjene visokih doza (> 6 milijuna IU/dan) i primjene udarne doze, ali i za posebne populacije (bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije i pedijatrijsku populaciju). Kolistimetatnatrij je potrebno primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu djelotvorni ili primjereni.

Na početku liječenja i redovito za vrijeme njegova trajanja u svih bolesnika potrebno je nadzirati bubrežnu funkciju. Dozu kolistimetatnatrija potrebno je prilagoditi sukladno klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s hipovolemijom ili bolesnika koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lijekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

U nekim je ispitivanjima prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem liječenja. Korist dugotrajna liječenja potrebno je odvagnuti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u dojenčadi mlaĎoj od 1 godine jer u toj dobnoj skupini bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetatnatrija u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti liječenje kolistimetatnatrijem i moraju se uvesti odgovarajuće mjere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje bi mogle biti povezane s predoziranjem ili izostankom smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, dovode do neurotoksičnih učinaka poput parestezije lica, mišićne slabosti, vrtoglavice, nerazgovijetna govora, vazomotoričke nestabilnosti, vidnih smetnji, konfuzije, psihoze i apneje. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio 4.9).

Poznato je da kolistimetatnatrij smanjuje presinaptičko otpuštanje acetilkolina na neuromuskularnom spoju i stoga ga se u bolesnika s miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to posve neophodno.

Nakon intramuskularne primjene kolistimetatnatrija prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje bubrežne funkcije povećava vjerojatnost apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetatnatrija.

Kolistimetatnatrij se mora primjenjivati uz izniman oprez u bolesnika s porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lijekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s primjenom antibiotika te se mogu javiti i kod primjene kolistimetatnatrija. Njihova se težina može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom ili

nakon primjene kolistimetatnatrija pojavi proljev (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti obustavu liječenja i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primijenjen kolistimetatnatrij ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili intraventrikularna primjena kolistimetatnatrija u liječenju meningitisa nije sustavno istražena u kliničkim ispitivanjima te je podupiru samo prikazi slučajeva. Podaci koji podupiru doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primijećena nuspojava primjene KMN-a bio je aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8).

Prilikom inhalacije antibiotika može doći do bronhospazma. To se može spriječiti ili liječiti s odgovarajućom primjenom beta2-agonista. Ako bronhospazam postane problematičan, potrebno je prekinuti liječenje.

Zabilježen je vrlo mali broj slučajeva pseudo-Bartterova sindroma u djece i odraslih pri intravenskoj primjeni kolistimetatnatrija. U slučaju sumnje na bolest treba započeti s praćenjem elektrolita u serumu te je potrebno primijeniti odgovarajuće liječenje. MeĎutim, neravnoteža elektrolita možda se neće normalizirati bez prekida primjene kolistimetatnatrija.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Potreban je izniman oprez kada se intravenski kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lijekovima.

Potreban je oprez kod istodobne primjene s drugim formulacijama kolistimetnatrija jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetatnatrija u djelatnu tvar kolistin nije okarakteriziran. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, takoĎer je nepoznat. Niti kolistimetatnatrij niti kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nije inducirao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se Kolistin Zentiva primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da inhibiraju ili induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove ili lijekovima koji su poznati supstrati za bubrežne prijenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije meĎu tim lijekovima.

Zbog učinaka kolistina na otpuštanje acetilkolina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u bolesnika koji primaju kolistimetatnatrij moraju primjenjivati uz oprez jer bi njihovi učinci mogli biti produljeni (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje kolistimetatnatrijem i makrolidima poput azitromicina i klaritromicina ili fluorokinolonima poput norfloksacina i ciprofloksacina mora se provoditi uz oprez u bolesnika s miastenijom gravis (vidjeti dio 4.4).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu kolistimetatnatrija s drugim lijekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. To uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Ukoliko se primjenjuje istodobno s cefalosporinskim antibioticima, može doći do povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni kolistimetatnatrija u trudnica. Ispitivanja jednokratne doze u trudnica pokazala su da kolistimetatnatrij prolazi kroz placentu te postoji rizik od fetalne toksičnosti ukoliko se trudnicama daju ponovljene doze. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna vezano za reproduktivnu i razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kolistimetatnatrij smije se primijeniti u trudnoći samo ako je koristi za majku veća od potencijalnog rizika za plod.

Dojenje

Kolistimetatnatrij se izlučuje u majčino mlijeko. Dojilje mogu primjenjivati kolistimetatnatrij samo kada je stvarno neophodno.

Tijekom parenteralnog liječenja lijekom Kolistin Zentiva može se pojaviti neurotoksičnost uz moguću omaglicu, konfuziju ili smetnje vida. Bolesnike se mora upozoriti da u tom slučaju ne smije upravljati vozilima i raditi na strojevima.

Sistemska primjena

Vjerojatnost pojave nuspojava može biti povezana s godinama, funkcijom bubrega ili stanjem bolesnika.

Neurotoksičnost može biti povezana s predoziranjem, neuspjelim smanjenjem doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i istodobnom primjenom neuromuskularnih blokatora ili drugih lijekova sa sličnim neurološkim učincima. Smanjenje doze može ublažiti simptome. Učinci mogu uključivati apneju, prolazne osjetne smetnje (kao što su parestezija lica i vrtoglavica) i rijetko, vazomotoričku nestabilnost, nejasan govor, vidne smetnje, konfuziju ili psihozu.

Zabilježene su nuspojave vezane za funkciju bubrega, obično uslijed primjene viših doza od preporučenih doza u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili neuspjelog smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ili tijekom istodobne primjene drugih nefrotoksičnih lijekova. Nakon prekida primjene, učinci obično nestaju.

U bolesnika sa cističnom fibrozom, koji su liječeni unutar preporučenih granica doziranja, čini se da je nefrotoksičnost rijetka (manje od 1%). U ozbiljno oboljelih hospitaliziranih ne-CF-bolesnika, znakovi nefrotoksičnosti su bili prijavljeni u približno 20% bolesnika.

U bolesnika sa cističnom fibrozom prijavljeni su neurološki dogaĎaji u do 27% bolesnika. Oni su uglavnom blagi i nestaju tijekom ili neposredno nakon liječenja.

Prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti poput kožnog osipa i vrućice uzrokovane lijekom. Liječenje se mora prekinuti ako se to dogodi.

Može doći do lokalne iritacije na mjestu primjene injekcije.

Pseudo-Bartterov sindrom prijavljen je nakon intravenske primjene kolistimetatnatrija s učestalošću „nepoznato” (vidjeti dio 4.4.).

Inhalacijska primjena

Inhalacija može izazvati kašalj ili bronhospazam.

Zabilježeni su grlobolja i bol u ustima, koji mogu biti povezani s infekcijom Candide albicans ili preosjetljivošću. Kožni osip takoĎer može ukazati na preosjetljivost, a ako se pojavi, treba prekinuti liječenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5440426321366Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do mišićne slabosti, apneje i mogućeg respiracijskog aresta. Predoziranje može takoĎer uzrokovati akutno zatajenje bubrega, za koje je značajno smanjeno lučenje mokraće i povišenje koncentracije BUN-a i kreatinina u serumu.

Nema specifičnog antidota, koristi se suportivno liječenje. Može se pokušati mjerama za povećavanje brzine izlučivanja kolistimetatnatrija, npr. diurezom s manitolom, produženom hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom, ali učinkovitost nije poznata.

Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, ostali antibakterijski lijekovi, polimiksini, ATK oznaka: J01XB01

Mehanizam djelovanja

Kolistin je ciklični polipeptidni antibakterijski lijek koji pripada skupini polimiksina. Polimiksini djeluju tako da razaraju staničnu membranu, a fiziološki učinci koji pritom nastaju smrtonosni su za bakteriju. Polimiksini selektivno djeluju na aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu vanjsku membranu.

Rezistencija

Rezistentne bakterije karakterizira modifikacija fosfatnih skupina lipopolisaharida, čije mjesto zauzimaju etanolamin ili aminoarabinoza. Kod prirodno rezistentnih Gram-negativnih bakterija, kao što su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, dolazi do potpune zamjene lipidnih fosfata etanolaminom ili aminoarabinozom.

Očekuje se križna rezistencija izmeĎu kolistina (polimiksina E) i polimiksina B. Budući da se mehanizam djelovanja polimiksina razlikuje od onoga drugih antibakterijskih lijekova, ne očekuje se da će rezistencija na kolistin i polimiksin uzrokovana prethodno opisanim mehanizmom prouzročiti rezistenciju na druge skupine lijekova.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Prijavljeno je da polimiksini imaju o koncentraciji ovisan baktericidni učinak na osjetljive bakterije.

Smatra se da je fAUC/MIK u korelaciji s kliničkom djelotvornošću.

Granične vrijednosti prema EUCAST-u

830884-814635 Osjetljiv (S) Rezistentan (R)a Acinetobacter S ≤ 2 R> 2 mg/l Enterobacteriaceae S ≤ 2 R> 2 mg/l Pseudomonas spp S ≤ 4 R> 4 mg/l a Granične vrijednosti odnose se na dozu od 2-3 milijuna IU x 3. Može biti potrebna udarna doza (9 milijuna IU).

Osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za odreĎene vrste može se razlikovati po geografskim regijama i vremenskim razdobljima pa je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Prema potrebi potrebno je potražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist lijeka, barem u nekim vrstama infekcija, upitna.

Apsorpcija

Informacije o farmakokinetici kolistimetatnatrija (KMN) i kolistina su ograničene. Ima naznaka da se farmakokinetika u kritičnih bolesnika razlikuje od one u bolesnika s manje teškim fiziološkim poremećajima te one u zdravih dobrovoljaca. Sljedeći se podaci temelje na ispitivanjima u kojima su se koncentracije KMN-a/kolistina u plazmi odreĎivale tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti (engl. high performance liquid chromatography, HPLC).

Nakon infuzije kolistimetatnatrija neaktivan predlijek pretvara se u aktivan kolistin. Pokazalo se da se vršne koncentracije kolistina u plazmi mogu dosegnuti i do 7 sati kasnije nakon primjene kolistimetatnatrija u kritičnih bolesnika.

Apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta u zdravih osoba ne dogaĎa se u značajnom opsegu.

Kada se primjenjuje nebulizacijom, uočena je promjenjiva apsorpcija koja može ovisiti o veličini čestica aerosola, sustavu raspršivača i stanju pluća. Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i u bolesnicima s različitim infekcijama su pokazale razine seruma od nula do potencijalno terapijskih koncentracija od 4 mg /l ili više. Zbog toga treba uvijek imati na umu mogućnost sistemske apsorpcije kod liječenja bolesnika inhalacijom.

Distribucija

Volumen distribucije kolistina u zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara izvanstaničnoj tekućini. Volumen distribucije značajno je povećan u kritičnih bolesnika. Vezivanje za proteine je umjereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema upale moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tekućinu je minimalna, ali se u slučaju upale moždanih ovojnica povećava.

I KMN i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza.

Eliminacija

Procjenjuje se da se u zdravih ispitanika približno 30% kolistimetatnatrija pretvara u kolistin; njegov klirens ovisi o klirensu kreatinina, a kako se bubrežna funkcija smanjuje, veći udio KMN-a pretvara se u kolistin. U bolesnika s vrlo slabom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina < 30 ml/min) opseg konverzije može dosegnuti čak 60 do 70%. KMN se pretežno eliminira kroz bubrege glomerularnom filtracijom. U zdravih ispitanika se 60% do 70% KMN-a izlučuje u neizmijenjenom obliku kroz mokraću unutar 24 sata.

Eliminacija aktivnoga kolistina nije u potpunosti okarakterizirana. Kolistin prolazi opsežnu reapsorpciju u bubrežnim tubulima te se može ukloniti nebubrežnim procesima ili bubrežnim metabolizmom, pri čemu je moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, što može biti posljedica povećane konverzije KMN-a.

Prijavljeno je da poluvijek kolistina u zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a u bolesnika s cističnom fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 l/sat. Prijavljeno je i da se u kritičnih bolesnika poluvijek produljuje na približno 9-18 sati.

Ograničeni su podaci o potencijalnoj genotoksičnosti dok podataka o kancerogenosti kolistimetatnatrija nema. Pokazalo se da kolistimetatnatrij inducira kromosomske aberacije u ljudskih limfocita in vitro. To može biti povezano sa smanjenjem mitotičkog indeksa, što je takoĎer uočeno.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i miševa nisu pokazala teratogeni učinak. MeĎutim, kada se kolistimetatnatrij dao intramuskularno u zečeva tijekom organogeneze u dozi od 4,15 i 9,3 mg/kg, dovelo je do deformacije stopala fetusa za 2,6 i 2,9%. Dane doze su 0,5 i 1,2 puta više od maksimalne dnevne doze u ljudi. Osim toga, povišena resorpcija je bila u dozi od 9,3 mg/kg.

Nema drugih nekliničkih podataka koji su važni za propisivača i koji bi nadopunili informacije već navedene u drugim dijelovima sažetka opisa svojstava lijeka.

Nema.

Treba izbjegavati miješane infuzije, otopine za injekciju i otopine za nebulizator koje sadrže kolistimetatnatrij.

Prije prvog otvaranja: 2 godine.

Rekonstituirane otopine:

Hidroliza kolistimetata se značajno povećava kada se rekonstituira i razrijedi ispod svoje kritične micelarne koncentracije od oko 80 000 IU po ml.

Otopina ispod ove koncentracije mora se odmah primijeniti.

Za otopinu za bolus injekciju ili nebulizaciju, kemijska i fizikalna stabilnost rekonstruirane otopine koncentracije ≥ 80 000 IU/ml, u originalnoj bočici dokazana je 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

S mikrobiološkog stajališta, otopine treba primijeniti odmah, osim ako metoda otvaranja/ rekonstitucije/ razrjeĎivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Bolesnike koji sami primjenjuju nebulizirane antibiotike, treba savjetovati da koriste otopinu odmah nakon pripreme.

Ako se ne primijeni odmah, vrijeme primjene i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti duljii od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8°C, osim ako rekonstitucija i razrjeĎivanje nisu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Otopina za infuziju, koja je razrijeĎena ispod originalnog volumena bočice i/ili s koncentracijom < 80 000 IU/ml, mora se primijeniti odmah.

Za otopinu za intratekalnu i intraventrikularnu primjenu, rekonstituirani lijek treba odmah upotrijebiti.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Staklena bočica od 10 ml (staklo tip I) sa crvenim 'flip off' zatvaračem u kutiji s 1 ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Za bolus injekciju:

Rekonstituirajte sadržaj bočice s najviše 10 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida ili vode za injekcije.

Za infuziju:

Sadržaj rekonstituirane otopine može se razrijediti, obično s 50 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida.

Kada se lijek primjenjuje intratekalnim i intraventrikularnim putem, primijenjeni volumen ne smije prelaziti 1 ml (rekonstituirana koncentracija 125 000 IU/ml).

Za inhalaciju nebulizatorom:

Rekonstituirajte sadržaj bočice ili s vodom za injekcije da bi dobili hipotoničnu otopinu ili s mješavinom vode za injekcije i 0,9%-tne otopine natrijevog klorida u omjeru 50:50 da bi dobili izotoničnu otopinu ili s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida da bi dobili hipertoničnu otopinu.

Volumen rekonstitucije trebao bi biti u skladu s uputama za korištenje nebulizatora, te obično ne prelazi 4 ml.

Sadržaj nebulizatora može ventilirati u prostor ili se može postaviti filter. Nebulizaciju treba provoditi u dobro prozračenoj prostoriji.

Tijekom rekonstitucije, nježno vrtite kako biste izbjegli pjenjenje.

Nakon rekonstitucije, otopina treba biti bistra.

Otopine su samo za jednokratnu uporabu i svu neiskorištenu otopinu treba baciti.

Kolistin Zentiva sadrži djelatnu tvar kolistimetatnatrij. Kolistimetatnatrij je antibiotik. Pripada skupini antibiotika koji se nazivaju polimiksini.

Kolistin Zentiva daje se injekcijom za liječenje nekih vrsta ozbiljnih infekcija koje uzrokuju odreĎene bakterije. Kolistin Zentiva se primjenjuje kada drugi antibiotici nisu prikladni.

Kolistin Zentiva se takoĎer daje inhalacijom za liječenje kroničnih infekcija pluća u bolesnika sa cističnom fibrozom. Kolistin Zentiva se primjenjuje kada su te infekcije uzrokovane specifičnom bakterijom koja se naziva Pseudomonas aeruginosa.

Nemojte primjenjivati Kolistin Zentiva:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na kolistimetatnatrij, kolistin ili na druge polimiksine.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Kolistin Zentiva: ako imate ili ste imali bubrežne tegobe.

- ako bolujete od miastenije gravis. - ako bolujete od porfirije.

- ako bolujete od astme.

- ako u bilo kojem trenutku osjetite grčenje mišića, umor ili učestalo mokrenje, odmah obavijestite svojeg liječnika jer ti dogaĎaji mogu biti povezani sa stanjem poznatim pod nazivom pseudo-Bartterov sindrom.

Pri inhalaciji kolistimetatnatrija, neki bolesnici mogu doživjeti osjećaj stezanja u prsima zbog suženja dišnih putova. Kako bi se to spriječilo, Vaš liječnik može propisati druge lijekove za inhalaciju neposredno prije ili nakon primjene kolistimetatnatrija.

Potreban je poseban oprez kod primjene lijeka Kolistin Zentiva u nedonoščadi i novoroĎenčadi jer im bubrezi još nisu potpuno razvijeni.

Drugi lijekovi i Kolistin Zentiva

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, možda neće moći primijeniti Kolistin Zentiva. Ponekad će se primjena drugih lijekova morati prekinuti (privremeno) ili će Vam biti potrebna manja doza lijeka Kolistin Zentiva ili ćete morati biti pod nadzorom tijekom primjene lijeka Kolistin Zentiva. U nekim slučajevima, razina lijeka Kolistin Zentiva u Vašoj krvi morat će se povremeno mjeriti kako bi se osiguralo da primate točnu dozu.

- lijekovi kao antibiotici koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) i cefalosporini koji mogu utjecati na način na koji Vaši bubrezi rade. Uzimanje takvih lijekova istodobno s lijekom Kolistin Zentiva može povećati rizik od oštećenja bubrega (vidjeti dio 4 ove upute).

- lijekovi kao antibiotici koji se zovu aminoglikozidi (koji uključuju gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin) koji mogu utjecati na Vaš živčani sustav. Uzimanje takvih lijekova istodobno s lijekom Kolistin Zentiva može povećati rizik od nuspojava u ušima i drugim dijelovima Vašeg živčanog sustava (vidjeti dio 4 ove upute).

- lijekovi koji se zovu mišićni relaksansi i koji se često koriste tijekom opće anestezije. Kolistin Zentiva može pojačati učinke tih lijekova. Ako ćete primiti opći anestetik, recite anesteziologu da uzimate Kolistin Zentiva.

Ako bolujete od miastenije gravis, a uz to uzimate i druge antibiotike koji se zovu makrolidi (poput azitromicina, klaritromicina ili eritromicina) ili antibiotike koji se zovu fluorokinoloni (poput ofloksacina, norfloksacina i ciprofloksacina), uzimanje lijeka Kolistin Zentiva dodatno povećava rizik od mišićne slabosti i otežana disanja.

Istodobna primjena lijeka Kolistin Zentiva infuzijom i inhalacijom (udisanjem) može povećati rizik od nuspojava.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek.

Nije poznato uzrokuje li Kolistin Zentiva nuspojave u neroĎene djece, ali kao i svi drugi lijekovi, daje se trudnicama samo ako je to stvarno potrebno.

Male količine lijeka Kolistin Zentiva prolaze u mlijeko. Ako ne možete prestati dojiti tijekom primijene lijeka Kolistin Zentiva, morate pažljivo pratiti dijete za bilo koje znakove bolesti i reći doktoru ukoliko primijetite da nešto nije u redu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Prilikom primjene lijeka Kolistin Zentiva u venu može se pojaviti omaglica, smetenost ili poteškoće s vidom. Ukoliko do toga doĎe, nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

Kolistin Zentiva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ako niste sigurni.

Ovisno o razlogu primjene (vidjeti dio 1 ove upute), Kolistin Zentiva Vam se može dati brzom injekcijom (tijekom 5 minuta s posebnom vrstom cjevčice u venu) ili sporom injekcijom (infuzija tijekom otprilike 30 do 60 minuta) u venu. Kolistin Zentiva se može povremeno dati injekcijom u mozak ili kralježnicu.

Kolistin Zentiva se takoĎer može udisati u pluća kao fina para napravljena pomoću raspršivača koji se naziva nebulizator. Kapljice pare proizvedene pomoću nebulizatora dovoljno su male da uĎu u pluća tako da Kolistin Zentiva može doprijeti do mjesta bakterijske infekcije.

Za primjenu kao infuzija ili injekcija

Kolistin Zentiva će Vam dati Vaš liječnik u obliku infuzije u venu tijekom 30 – 60 minuta.

Uobičajena dnevna doza u odraslih iznosi 9 milijuna jedinica, a primjenjuje se u dvije ili tri zasebne doze. Ako ste jako bolesni, na početku liječenja ćete jedanput primiti veću dozu od 9 milijuna jedinica.

U nekim slučajevima liječnik može odlučiti primijeniti veću dnevnu dozu – do najviše 12 milijuna jedinica.

Uobičajena dnevna doza u djece tjelesne težine do 40 kg iznosi 75 000 do 150 000 jedinica po kilogramu tjelesne težine, a primjenjuje se u tri zasebne doze.

U bolesnika s cističnom fibrozom ponekad se primjenjuju i više doze.

Djeca i odrasli s bubrežnim tegobama, uključujući one na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš će liječnik tijekom liječenja lijekom Kolistin Zentiva redovito nadzirati bubrežnu funkciju.

Način primjene

Kolistin Zentiva se daje injekcijom uglavnom u bolnicama. Ako se trebate liječiti kod kuće, Vaš liječnik ili medicinska sestra će Vam pokazati kako otopiti prašak i ubrizgati pravu dozu otopine.

Trajanje liječenja

Vaš liječnik će odlučiti koliko dugo treba trajati liječenje ovisno o ozbiljnosti infekcije. Pri liječenju bakterijskih infekcija važno je završiti cijeli tijek liječenja kako bi se spriječilo pogoršanje postojeće infekcije.

Za primjenu u nebulizatoru

Uobičajena doza za odrasle bolesnike, adolescente i djecu od 2 godine ili starije iznosi 1-2 milijuna jedinica dva do tri puta dnevno (najviše 6 milijuna jedinica dnevno).

Uobičajena doza za djecu mlaĎu od 2 godine iznosi 0,5-1 milijun jedinica dva puta dnevno (najviše 2 milijuna jedinica dnevno).

Vaš liječnik može odlučiti prilagoditi dozu ovisno o Vašim okolnostima. Ako uzimate i druge lijekove inhalacijom, Vaš liječnik će vam reći kojim ih je redoslijedom potrebno uzeti.

Način primjene

Ako se liječite kod kuće, Vaš liječnik ili medicinska sestra će vam pokazati kako koristiti Kolistin Zentiva s Vašim nebulizatorom kada prvi put započnete liječenje. Sljedeće su opće upute.

Plastični zatvarač se okretanjem otvori i oprezno se skine folija s vrha bočice kako bi se potpuno uklonila. Gumeni čep se pažljivo izvadi, a kako bi se otopio prašak u bočicu se dodaje sterilna voda ili

fiziološka otopina na sljedeći način:

Otopina se zatim ulije u nebulizator.

VAŽNO: Nemojte istodobno miješati Kolistin Zentiva s drugim lijekovima za nebulizaciju.

Trajanje liječenja

Vaš liječnik će savjetovati duljinu trajanja liječenja nebulizacijom.

Ako primijenite više lijeka Kolistin Zentiva nego što ste trebali

Ako mislite da ste si dali previsoku dozu lijeka Kolistin Zentiva, odmah zatražite savjet Vašeg liječnika ili medicinske sestre, ako nisu dostupni, smjesta se javite ili idite u hitnu službu najbliže bolnice. Ako se slučajno primijeni previše lijeka Kolistin Zentiva, nuspojave mogu biti ozbiljne i uključuju probleme s bubrezima, slabost mišića i poteškoće (čak i prestanak) disanja.

Ako Vam doktor ili medicinska sestra daju lijek u bolnici ili kod kuće te mislite da ste propustili dozu ili mislite da ste dobili višu dozu lijeka Kolistin Zentiva, odmah pitajte svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika.

Ako ste zaboravili primijeniti Kolistin Zentiva

Ako si sami dajete lijek i propustili ste dozu, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite i potom sljedeću dozu nakon 8 sati ako primjenjujete Kolistin Zentiva 3 puta dnevno ili nakon 12 sati ako primjenjujete Kolistin Zentiva 2 puta dnevno. Potom nastavite prema uputama. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Kolistin Zentiva

Nemojte prekinuti liječenje prerano, osim ako Vam tako nije rekao Vaš liječnik. Vaš liječnik će odlučiti koliko bi trebalo trajati liječenje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Bilo da se Kolistin Zentiva daje u venu ili u dišne putove (inhalacijom) moguća je alergijska reakcija. Ozbiljne alergijske reakcije se mogu pojaviti već s prvom dozom i mogu uključivati brzi nastup osipa, oticanje lica, jezika i vrata, nemogućnost disanja zbog sužavanja dišnih putova i gubitak svijesti.

Ako se kod Vas pojave znakovi alergijske reakcije, hitno potražite medicinsku pomoć.

Manje ozbiljne alergijske reakcije uključuju kožne osipe koji se javljaju kasnije tijekom liječenja.

Nuspojave povezane s injektiranjem lijeka Kolistin Zentiva u venu

Nuspojave koje pogaĎaju živčani sustav češće su ako je doza lijeka Kolistin Zentiva previsoka, i to u bolesnika sa slabom funkcijom bubrega ili u onih koji uzimaju mišićne relaksanse ili druge lijekove sa sličnim učinkom na rad živaca.

Najozbiljnija nuspojava živčanog sustava je nemogućnost disanja zbog paralize dišnih mišića.

Ako imate problema s disanjem, odmah potražite hitnu medicinsku pomoć.

Ostale moguće nuspojave uključuju utrnulost ili trnce (posebice u licu), omaglicu ili gubitak ravnoteže, brze promjene krvnog tlaka ili protoka krvi (uključujući slaboću i crvenilo praćeno osjećajem užarenosti), nerazgovijetan govor, problemi s vidom, smetenost i psihički problemi (uključujući gubitak osjećaja stvarnosti). Mogu se javiti reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što je iritacija.

Mogu se pojaviti problemi s bubrezima. Posebno u bolesnika koji već imaju slabu funkciju bubrega ili u bolesnika kojima se istodobno daje Kolistin Zentiva s nekim drugim lijekom koji uzrokuje bubrežne probleme ili ako se daje previsoka doza. Stanje se obično poboljša ako liječenje prestane ili se smanji doza lijeka Kolistin Zentiva.

Nakon intravenske primjene možete osjetiti sljedeće simptome koji mogu biti povezani sa stanjem poznatim pod nazivom pseudo-Bartterov sindrom (pogledajte dio 2.):

− mišićni grčevi

− učestalo mokrenje − umor.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave povezane s inhaliranjem lijeka Kolistin Zentiva (nebulizacija)

Rizik od nuspojava obično je mnogo manji kada se lijek Kolistin Zentiva daje inhalacijom jer obično vrlo malo lijeka dospijeva u krvotok kada se daje na taj način.

Moguće nuspojave uključuju kašalj, osjećaj stezanja u prsima zbog suženih dišnih putova, bolna usna šupljina ili grlo i gljivična infekcija kandidom u usnoj šupljini ili grlu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici na bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Kolistin Zentiva otopina za injekciju ili infuziju mora se upotrijebiti odmah nakon pripreme.

Kolistin Zentiva otopinu za inhalaciju poželjno je dati odmah. Ukoliko to nije moguće, prvo se savjetujte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom jer otopina ne bi trebala biti čuvana u hladnjaku (2-

8°C) duže od 24 sata. Preostala neiskorištena otopina se mora baciti.

Nikad nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ova će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kolistin Zentiva sadrži

- Djelatna tvar je kolistimetatnatrij (takoĎer zvan kolistin).

Svaka bočica sadrži 1 milijun internacionalnih jedinica (IU) kolistimetatnatrija. - Drugi sastojci: nema drugih sastojaka.

Kako Kolistin Zentiva izgleda i sadržaj pakiranja

Kolistin Zentiva 1 milijun IU prašak za otopinu za injekciju, infuziju ili inhalaciju je sterilni, liofilizirani, bijeli prašak u staklenoj bočici od 10 ml, s crvenim 'flip-off' zatvaračem.

Kolistin Zentiva je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 ili 10 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođač

Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11

DK-2300 Kopenhagen S Danska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. Većeslava Holjevca 40, 10000 Zagreb

Tel: + 385 1 6641 830

E-mail: [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Island (IS)

Colistimethate Alvogen 1 milljón alþjóðlegar einingar (a.e.)

innöndunar-/stungulyfs-/innrennslisstofn,lausn

Bugarska (BG)

Hrvatska (HR)

Kolistin zentiva 1 milion meždunarodni edinici (IU)

prah za inžekcionen/infuzionen raztvor ili za raztvor

za inhalaciя

Kolistin Zentiva 1 milijun IU prašak za otopinu za

injekciju, infuziju ili inhalaciju

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u rujnu 2023.