Klozapin Alpha-Medical 25 mg tablete

Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju

Klozapin Alpha-Medical je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju i bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotike, uključujući atipične antipsihotike, imaju teške neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsko liječenje.

Rezistencija na terapiju se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč primjeni odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotika, uključujući jedan atipični antipsihotik, propisanih u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Klozapin Alpha-Medical je takoĎer indiciran u psihotičnim poremećajima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, u slučajevima gdje standardno liječenje nije imalo učinka.

Doziranje

Doziranje treba individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika treba koristiti najniţu učinkovitu dozu.

Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Klozapin Alpha-Medical tablete različite jačine. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipertenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.

UvoĎenje liječenja klozapinom mora biti ograničeno na one bolesnike koji imaju ≥ 3 500/mm3 bijelih krvnih stanica (3,5 x 109/L) i ≥ 2 000/mm3(2,0 x 109/L) neutrofila, i unutar su standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji uzimaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5.).

Prijelaz s prethodnog liječenja antipsihoticima na Klozapin Alpha-Medical

Općenito se preporučuje da se klozapin ne primjenjuje u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kad treba započeti liječenje klozapinom u bolesnika koji već uzimaju druge

oralne antipsihotike, preporučuje se najprije obustaviti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuje se sljedeće doziranje:

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na liječenje

Početna doza

12,5 mg (1/2 tablete od 25 mg) jednom ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dvaput drugog dana. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza moţe se polagano povećavati dodatkom od 25 mg do 50 mg, da bi se postigla doza od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, po potrebi, dnevna doza se moţe dalje povećavati dodatkom od 50 do 100 mg u polutjednim, ili po mogućnosti, u tjednim intervalima.

Raspon terapijske doze

U većine bolesnika antipsihotična djelotvornost se moţe očekivati s dozom od 200 do 450 mg na dan, podijeljenom u nekoliko doza. Ukupna dnevna doza moţe se nejednoliko podijeliti, tako da se najveći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog učinka liječenja manji broj bolesnika moţe zahtijevati više doze, pa se u tom slučaju dozvoljava postupno razumno povećavanje (tj. ono koje ne prelazi 100 mg) sve do 900 mg na dan. Pri dozama iznad 450 mg na dan treba uzeti u obzir povećani rizik razvoja nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se moţe uspješno odrţavati niţim dozama. Stoga se preporučuje paţljivo titriranje doze na niţe. Liječenje treba nastaviti tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, moţe se dati i odjednom navečer.

Prekid terapije

U slučaju da je predviĎen završetak liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1-2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid (npr. zbog leukopenije), mora se paţljivo pratiti bolesnika zbog moguće pojave psihotičnih simptoma i simptoma ustezanja, kao što su pojačano znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev (vidjeti dio 4.4).

Ponovno započinjanje liječenja

U bolesnika u kojih je prošlo više od 2 dana nakon uzimanja zadnje doze Klozapin Alpha-Medical liječenje treba ponovno započeti s dozom od 12,5 mg (1/2 tablete od 25 mg) jedanput ili dvaput prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brţe od inače preporučenog titriranja za započinjanje liječenja. MeĎutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili kardijalni arest s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4.), ali kod kojeg je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati dozu do terapijske doze, ponovnu titraciju treba provoditi uz krajnji oprez.

Psihički poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardno liječenje nije imalo učinka

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno (pola tablete od 25 mg), i trebalo bi je uzeti navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije doseći tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze

Srednja djelotvorna doza je obično izmeĎu 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka kroz tjedan dana sa dozom od 50 mg, doza se moţe paţljivo povećavati i to po 12,5 mg tjedno.

Maksimalna doza

Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno se ne smije nikada premašiti.

Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgoĎena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Krvni tlak treba kontrolirati tijekom prvih nekoliko tjedana terapije.

Doza održavanja

Kad doĎe do potpunog prestanka psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovi motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup rezultira ponovnim vraćanjem psihotičnih simptoma, doza klozapina se moţe dalje povećavati za 12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u jednoj ili dvije podijeljene doze (vidjeti gore).

Završetak liječenja

Kod završetka liječenja preporuča se postupno smanjenje doze za 12,5 mg, kroz razdoblje od najmanje jednog tjedna (poţeljno kroz dva tjedna).

Liječenje treba odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). U ovim situacijama, potrebno je paţljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati Klozapin Alpha-Medical, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost primjene i djelotvornost klozapina u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina nisu još utvrĎene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju jedanput prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Klozapin Alpha-Medical tablete uzimaju se kroz usta.

 preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama

 toksična ili idiosinkrazijska granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije)

 agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi

 liječenje ovim lijekom ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje

 oslabljena funkcija koštane srţi  nekontrolirana epilepsija

 alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja  cirkulatorni kolaps i/ili depresija SŢS-a bilo kojeg uzroka

 teški bubreţni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis)

 aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili ţuticom, progresivna bolest jetre, zatajenje jetre

 paralitički ileus

Agranulocitoza

Klozapin moţe izazvati agranulocitozu. Incidencija agranulocitoze i stopa smrtnosti u onih koji su razvili agranulocitozu su značajno smanjeni nakon uvoĎenja praćenja broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila u krvi. Stoga su obvezne sljedeće mjere opreza koje se moraju provoditi u skladu sa sluţbenim preporukama.

Zbog rizika koji se povezuju s klozapinom, primjena ovog lijeka je ograničena na indikacije navedene u dijelu 4.1. te bolesnike:

 koji u početku imaju normalan nalaz broja leukocita (broj leukocita ≥ 3 500/ mm3 (3,5x109/L) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2 000/mm3 (2,0x109/L)) i

 u kojih je moguća redovita kontrola broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila (jedanput na tjedan tijekom prvih 18 tjedana liječenja, zatim najmanje jednom u 4 tjedna dok traje liječenje, te 4 tjedna nakon prestanka uzimanja lijeka Klozapin Alpha-Medical).

Prije početka liječenja klozapinom bolesnici trebaju napraviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza“), te im treba uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnike koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili patološke nalaze na srcu prilikom fizikalnog pregleda treba upititi specijalistu radi provoĎenja drugih pretraga, koje mogu uključivati EKG, a bolesnika se smije liječiti samo nakon paţljive procjene koristi liječenja u odnosu na moguće rizike u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.3.). Liječnik treba razmotriti snimanje EKG-a prije liječenja.

1071676138383

Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti mjere sigurne primjene.

Prije početka liječenja liječnik mora utvrditi, u skladu sa svojim najboljim saznanjem, da bolesnik prethodno nije imao hematoloških nuspojava na klozapin koje su zahtijevale prekid liječenja. Recepti se ne smiju davati za razdoblje dulje od razdoblja izmeĎu dviju krvnih pretraga.

Trenutačni prekid liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical je obavezan ako je broj bijelih krvnih stanica manji od 3 000/mm3 (3,0 x 109/L), ili ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1 500/mm3 (1,5 x 109/L), u bilo koje vrijeme liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical. Bolesnici u kojih je liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical prekinuto zbog smanjenja broja bijelih krvnih stanica ili nedostatka ukupnog broja neutrofila ne smiju ponovno uzimati klozapin.

Pri svakoj posjeti, bolesnike koji uzimaju lijek Klozapin Alpha-Medical treba podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije odmah jave svom liječniku. Posebnu paţnju treba posvetiti simptomima nalik gripi kao što su vrućica ili grlobolja te drugim znakovima infekcije koji mogu ukazivati na neutropeniju. Bolesnici i njihovi skrbnici trebaju biti obaviješteni da u slučaju bilo kojeg od ovih simptoma odmah trebaju napraviti krvne pretrage. Liječnike koji propisuju ovaj lijek treba poticati na čuvanje zapisa krvnih pretraga bolesnika i na poduzimanje potrebnih koraka kako bi spriječili da ovi bolesnici u budućnosti ponovno uzmu ovaj lijek.

1071676253Bolesnici s anamnezom primarnih poremećaja koštane srţi smiju uzimati lijek samo ako korist liječenja nadilazi rizike. Te bolesnike prije liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical treba paţljivo pregledati hematolog.

Posebna je paţnja potrebna u bolesnika s niskim brojem bijelih krvnih stanica zbog benigne etničke neutropenije, a liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical u tih se bolesnika smije započeti samo uz suglasnost hematologa.

Kontrola broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila

Unutar 10 dana prije početka liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical treba odrediti broj bijelih krvnih stanica i napraviti diferencijalnu krvnu sliku, kako bi se osiguralo da će lijek Klozapin Alpha-Medical primiti samo bolesnici s normalnim brojem bijelih krvnih stanica i normalnim apsolutnim brojem neutrofila (broj bijelih krvnih stanica ≥ 3 500/ mm3 (3,5x109/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2 000/mm3 (2,0x109/l)). Nakon početka liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput na tjedan tijekom 18 tjedana. Nakon toga kontrole se moraju provoditi najmanje svaka 4 tjedna.

Praćenje je potrebno nastaviti tijekom liječenja i 4 tjedna nakon prestanka uzimanja Klozapin Alpha-Medical, odnosno do hematološkog oporavka (vidjeti „Nizak broj bijelih krvnih stanica i neutrofila“ u nastavku). Prilikom svake posjete bolesnika treba podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije, vrućice, upale grla ili simptoma nalik gripi odmah obrati svom liječniku. Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, treba odmah odrediti broj bijelih krvnih stanica i napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

Nizak broj bijelih krvnih stanica i neutrofila

Ako tijekom liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical broj bijelih krvnih stanica padne izmeĎu 3 500/mm3 (3,5x109/L) i 3 000/mm3 (3,0x109/L) ili apsolutni broj neutrofila padne izmeĎu 2 000/mm3 (2,0x109/L) i 1 500/mm3 (1,5x109/L), hematološke pretrage treba ponavljati najmanje dvaput na tjedan dok se ne stabilizira broj bijelih krvnih stanica unutar raspona od 3 000-3 500/mm3 (3,0-3,5x109/L) i neutrofila unutar raspona od 1 500-2 000/mm3 (1,5-2,0x109/L) ili više.

Liječenje obavezno treba odmah prekinuti ako za vrijeme liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical broj bijelih krvnih stanica padne ispod 3 000/mm3 (3,0x109/L) ili apsolutni broj neutrofila ispod 1 500/mm3 (1,5x109/l). Broj bijelih krvnih stanica i diferencijalnu krvnu sliku tad je potrebno odreĎivati svakodnevno, a bolesnika pomno pratiti glede simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji upućuju na moguću infekciju. Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provoĎenjem dva mjerenja broja stanica u dva uzastopna dana; meĎutim, primjenu lijeka Klozapin Alpha-Medical treba prekinuti već nakon prve pretrage.

Nakon prekida primjene Klozapin Alpha-Medical, potrebno je raditi hematološke pretrage dok se ne uspostavi hematološki oporavak.

Tablica 1

1143304-651255hematološki poremećaj ne riješi, pazeći na infekciju. Ne izlagati bolesnika ponovno lijeku Klozapin Alpha-Medical.

Ako je prekinuta primjena lijeka Klozapin Alpha-Medical, a broj bijelih krvnih stanica i dalje ostaje ispod 2 000/mm3 (2,0x109/L) ili apsolutni broj neutrofila pada ispod 1 000/mm3(1,0x109/L), liječenje treba nastaviti iskusni hematolog.

Prekid liječenja zbog hematoloških razloga

Bolesnici u kojih je liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical prekinuto zbog smanjenja broja ili nedostatka bijelih krvnih stanica ili neutrofila (vidjeti iznad), ne smiju ponovno uzimati klozapin.

Liječnike treba poticati na čuvanje rezultata krvnih pretraga svih bolesnika te poduzimanje svih koraka kako bi se spriječilo da bolesnik u budućnosti ponovno uzme ovaj lijek.

Prekid liječenja zbog drugih razloga

U bolesnika koji su uzimali Klozapin Alpha-Medical dulje od 18 tjedana i prekinuli s uzimanjem lijeka tijekom više od 3 dana, ali manje od 4 tjedna, treba kontolirati broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila svakog tjedna tijekom sljedećih 6 tjedana. Ako se nisu pojavili hematološki poremećaji, prelazi se na kontrole u razmacima ne duljim od 4 tjedna. Ako prekid liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical traje 4 tjedna ili dulje, tijekom slijedećih 18 tjedana liječenja takoĎer su potrebne tjedne kontrole i ponovno titriranje doze (vidjeti dio 4.2.).

Ostale mjere opreza

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid primjene lijeka Klozapin Alpha-Medical ako broj eozinofila prelazi 3 000/mm3 (3,0x109/L); liječenje moţe ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1 000/mm3 (1,0x109/L).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije preporučuje se prekid primjene lijeka Klozapin Alpha-Medical ako broj trombocita padne ispod 50 000/mm3 (50,0x109/L).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, moţe se javiti tijekom liječenja klozapinom. Rijetko, kolaps moţe biti dubok i moţe biti popraćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Takvi dogaĎaji javljaju se češće uz istovremenu primjenu benzodiazepina ili drugih psihotropnih lijekova (vidjeti dio 4.5.) i tijekom početne titracije povezane s brzim povećanjem doze; vrlo rijetko se mogu javiti čak i nakon prve doze. Zbog toga je u bolesnika koji započinju liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical potreban pomni nadzor liječnika. U bolesnika s Parkinsonovom bolešću potreban je nadzor krvnog tlaka u stajaćem i leţećem poloţaju tijekom prvih tjedana liječenja.

Analiza baza podataka o sigurnosti ukazuje da je primjena klozapina povezana s povećanim rizikom od miokarditisa, osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa su imali smrtni ishod. Perikarditis/perikardijalni izljev i kardiomiopatija su takoĎer bili prijavljeni kao nuspojave pri liječenju klozapinom; ova izvješća su takoĎer uključivala smrtne ishode. Na pojavu miokarditisa ili kardiomiopatije treba posumnjati u bolesnika koji imaju trajnu tahikardiju u mirovanju, osobito u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima te druge znakove i simptome srčanog zatajenja (npr. neobjašnjivi umor, dispneju, tahipneju) ili simptome nalik infarktu miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni su simptomi gripe. Pri sumnji na miokarditis ili

kardiomiopatiju, liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical treba odmah prekinuti te bolesnika odmah uputiti kardiologu.

U bolesnika kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija tijekom liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical, postoji mogućnost razvoja inkompetencije mitralnog zaliska. Inkompetencija mitralnog zaliska zabiljeţena je u slučajevima kardiomiopatije povezane s liječenjem klozapinom. U tim slučajevima inkompetencije mitralnog zaliska zabiljeţena je ili blaga ili umjerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike s miokarditisom ili kardiomiopatijom uzrokovanim klozapinom ne smije se ponovno liječiti lijekom Klozapin Alpha-Medical.

Infarkt miokarda

Nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţeni su slučajevi infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

Produljenje QT intervala

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, potrebno je oprezno postupati kada se propisuje klozapin s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Cerebrovaskularni štetni dogaĎaji

Pribliţno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih dogaĎaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u skupini s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne moţe se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim skupinama bolesnika. Klozapin se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s čimbenicima rizika za moţdani udar.

Rizik od tromboembolije

Budući da klozapin moţe biti povezan s tromboembolijom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju bolesnika.

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabiljeţeni su s antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja klozapinom, te poduzeti preventivne mjere.

Napadaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju treba pomno motriti tijekom liječenja klozapinom, jer su bile prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima dozu je potrebno sniziti (vidjeti dio 4.2.), a ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivima.

Antikolinergični učinci

Klozapin ima antikolinergično djelovanje, koje moţe izazvati nuspojave u čitavom tijelu. Potreban je paţljivi nadzor bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, klozapin se povezuje s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, zastoja stolice, paralitičkog ileusa, megakolona i infarkta/ishemije crijeva (vidjeti dio 4.8.). U rijetkim prilikama su ovi slučajevi imali smrtni ishod. Posebna paţnja je potrebna u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da uzrokuju konstipaciju (osobito one s antikolinergičkim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi te antiparkinsonici), u onih koji u anamnezi navode bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat u

abdomenu jer to moţe pogoršati stanje. Od ţivotne je vaţnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

Vrućica

Tijekom liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical moţe se javiti prolazni porast temperature iznad 38°C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna liječenja. Ova je vrućica općenito benigna. Katkada moţe biti povezana s porastom ili padom broja bijelih krvnih stanica. Bolesnike s vrućicom treba paţljivo pregledati, da bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju jake vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah prestati primjenjivati klozapin i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Klozapin Alpha-Medical moţe uzrokovati napadaje, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost koji mogu dovesti do pada i posljedičnih lomova i drugih ozljeda. U bolesnika s tim bolestima i stanjima ili koji uzimaju lijekove koji mogu pogoršati te učinke, je, prilikom započinjanja liječenja antipsihoticima ili ponavljajući za bolesnike na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima, potrebno procijeniti ukupni rizik od padova.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotici, što uključuje i klozapin, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardivaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te porast tjelesne teţine. Dok atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke metaboličke promjene, svaki lijek u svojoj skupini ima vlastiti specifičan profil.

Hiperglikemija

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti tijekom liječenja s klozapinom izviješteni su rijetko. Mehanizam ove moguće nuspojave nije utvrĎen. Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom i hiperosmolarnom komom u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi izvješteni su vrlo rijetko. Neki od tih slučajeva završili su smrću. Prema podacima o praćenju bolesnika, prestanak primjene klozapina uglavnom je doveo do nestanka poremećaja tolerancije glukoze, a ponovna primjena klozapina je rezultirala ponovnim poremećajem regulacije glikemije. Bolesnike s utvrĎenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Bolesnici s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hiperglikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; meĎutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje šećerne bolest unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka. Prestanak primjene klozapina treba razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjela odgovarajuća regulacija glikemije.

Dislipidemija

U bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, što uključuje i klozapin, bile su uočene nepoţeljne promjene razine lipida. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući i početne te naknadne periodičke pretrage lipida u bolesnika koji koriste klozapin.

Porast tjelesne težine

Porast tjelesne teţine uočen je uz primjenu atipičnih antipsihotika, što uključuje i klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne teţine.

Povratni „rebound“ učinak i učinak ustezanja

Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapin, stoga se preporučuje postepeno prekidanje. Ako je nagli prekid liječenja nuţan (npr. zbog leukopenije) bolesnika treba paţljivo pratiti zbog moguće ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma uzrokovanih povećanom aktivnošću kolinergičkog sustava, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici sa stabilnim postojećim poremećajima jetre mogu uzimati lijek Klozapin Alpha-Medical, ali uz redovitu kontrolu jetrene funkcije. Testove jetrene funkcije potrebno je obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3x GGN) ili ako se pojave simptomi ţutice, liječenje klozapinom mora se prekinuti. Liječenje se moţe nastaviti (vidjeti “Ponovno započinjanje liječenja” u dijelu 4.2.) tek kad rezultati testova jetrene funkcije budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je paţljivo pratiti nakon ponovnog uvoĎenja klozapina.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporuča se započeti liječenje niţim dozama (vidjeti dio 4.2.).

Tijekom liječenja klozapinom moţe doći do razvoja ortostatske hipotenzije, a zabiljeţena je i tahikardija koja se pripisuje uzimanju lijeka. Bolesnici u dobi 60 godina i više, pogotovo oni s oštećenom srčanom funkcijom, mogu imati veću sklonost prema ovim nuspojavama.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke klozapina, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom

Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja ukazuju su da su stariji bolesnici s demencijom liječeni antipsihoticima izloţeni malom povećanju rizika smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za procjenu stupnja rizika, a razlog povećanog rizika nije poznat.

Klozapin Alpha-Medical nije odobren za liječenje poremećaja ponašanja povezanih s demencijom.

Ovaj lijek sadrži laktozu i natrij

Lijek sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija u jednoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindikacije kod istovremene primjene

Lijekovi za koje je poznato da imaju znatan potencijal depresije funkcije koštane srţi ne smiju se primjenjivati istovremeno s lijekom Klozapin Alpha-Medical (vidjeti dio 4.3.).

Depo antipsihotici dugog djelovanja (koji imaju mijelosupresivni potencijal) se smiju se primjenjivati istovremeno s lijekom Klozapin Alpha-Medical jer se ne mogu dovoljno brzo ukloniti iz organizma u situacijama kada to moţe biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3.).

Alkohol se takoĎer ne smije primjenjivati istovremeno s lijekom Klozapin Alpha-Medical zbog mogućeg pojačavanja sedativnog učinka.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Klozapin moţe pojačati centralne učinke depresora središnjeg ţivčanog sustava (SŢS) kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez je potreban na početku liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical u bolesnika koji uzimaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove. U tih je bolesnika moguće povećan rizik cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima moţe biti dubok i praćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Nije jasno bi li se srčani i/ili respiratorni arest mogao spriječiti prilagodbom doze.

Zbog mogućeg aditivnog učinka, oprez je potreban kod istovremene primjene lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno-depresivnim učinkom.

Zbog svojih anti-α-adrenergičnih svojstava klozapin moţe smanjiti učinak noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičnih agensa na povišenje krvnog tlaka, kao i promijeniti učinak adrenalina na tlak.

Istovremena primjena lijekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih izoenzima citokroma P450 moţe povećati koncentraciju klozapina, te je dozu klozapina potrebno smanjiti kako bi se spriječile nuspojave. Ovo je posebno vaţno za CYP 1A2 inhibitore kao što je kofein (vidjeti niţe), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin, te u manjem stupnju sertralin, inhibitori su CYP 2D6, i posljedično, manje su vjerojatne farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Isto tako, farmakokinetičke interakcije s inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolski anitimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze nisu vjerojatne, iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona te samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva moţe biti potrebna prilagodba doze klozapina. Budući da je koncentracija klozapina u plazmi povećana uzimanjem kofeina i sniţena za oko 50% nakon razdoblja od 5 dana bez uzimanja kofeina, moţda će biti potrebne promjene doziranja klozapina kod promjena navika vezanih uz uzimanje napitaka s kofeinom. U slučaju iznenadnog prestanka pušenja, koncentracija klozapina u plazmi moţe porasti, čime se povećava vjerojatnost nastanka nuspojava.

Prijavljeni su i slučajevi interakcija izmeĎu citaloprama i klozapina, što m oţe povećati rizik od nuspojava povezanih s klozapinom. Priroda ovih interakcija do sada nije potpuno razjašnjena.

Istovremena primjena lijekova za koje je poznato da induciraju aktivnost citokrom P450 enzima moţe sniziti razinu klozapina u plazmi, dovodeći do smanjene djelotvornosti. Lijekovi koji su poznati kao induktori aktivnosti enzima citokroma P450 i za koje su zabiljeţene interakcije s klozapinom uključuju npr. karbamazepin (ne smije se primijeniti zajedno s klozapinom zbog mijelosupresivnog učinka), fenitoin i rifampicin.

Poznati induktori CYP1A2 kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja razine klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina treba uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim lijekovima.

Ostale interakcije

Istovremena primjena litija ili drugih tvari koje djeluju na SŢS moţe povećati rizik razvoja neuroleptičnog malignog sindroma (NMS).

Postoje rijetka, ali ozbiljna izvješća o epileptičnim napadajima, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i o izoliranim slučajevima delirija kada je klozapin primjenjivan zajedno s valproatnom kiselinom. Ovi učinci su moguća posljedica farmakodinamičke interakcije čiji mehanizam još nije utvrĎen.

Oprez je potreban u bolesnika koji se istovremeno liječe tvarima koje su ili inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu zapaţene klinički značajne interakcije s tricikličnim antidepresivima, fenotiazinima i anti-aritmicima skupine Ic za koje je poznato da se veţu na citokrom P450 2D6. 6303010294640047466253106419

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika, savjetuje se oprez kada se klozapin propisuje uz lijekove za koje je poznato da povećavaju QTc interval, ili uzrokuju neravnoteţu elektrolita.

Pregled interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvaţnije pri primjeni klozapina prikazane su u Tablici 2. Popis nije potpun.

Tablica 2. Najčešće interakcije s drugim lijekovima

1074724-4321556Lijekovi koji se visokim afinitetom veţu na proteine (npr. varfarin i digoksin) Klozapin Alpha-Medical moţe uzrokovati povećanu koncentraciju ovih lijekova u plazmi zbog odvajanja od proteina plazme. Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg razvoja nuspojava vezanih uz ove lijekove, te ako je potrebno prilagoditi dozu lijeka koji se veţe na proteine plazme. Fenitoin Istovremena primjena fenitoina s klozapinom moţe dovesti do smanjenja koncentracije klozapina u plazmi. Ako je primjena fenitoina neophodna, bolesnike je potrebno nadzirati zbog ponovne pojave psihotičnih simptoma. Litij Istovremena primjena moţe povećati rizik za razvoj neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Potreban je oprez i praćenje pojave znakova i simptoma NMS-a. Tvari koje induciraju CYP1A2 (npr. omeprazol) Istovremena primjena moţe sniziti razinu klozapina. Treba imati na umu moguću smanjenu djelotvornost klozapina. Tvari koje inhibiraju CYP1A2 npr. fluvoksamin, kofein, ciprofloksacin, perazin ili oralni kontraceptivi (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Istovremena primjena moţe povisiti razinu klozapina. Moguć veći broj nuspojava. Oprez je takoĎer potreban pri prekidanju istovremene primjene lijekova koji inhibiraju CYP1A2 ili CYP3A4 jer mogu dovesti do sniţenja razine klozapina. Učinak inhibicije CYP2C19 moţe biti minimalan.

Trudnoća

Podaci o primjeni klozapina u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na ţivotinjama nisu ukazala na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). Pri propisivanju lijeka trudnicama potreban je oprez.

NovoroĎenčad izloţena antipsihoticima (uključujući klozapin) tijekom trećeg trimestra trudnoće u riziku je od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati u teţini i trajanju nakon poroda. Zabiljeţene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, poremećaj disanja i poremećaj hranjenja. Stoga je novoroĎenčad potrebno paţljivo nadzirati.

Dojenje

Dostupni podaci pokazuju da se klozapin u ţivotinja izlučuje u mlijeko, a opaţeni su i učinci na dojenu mladunčad. Stoga majke koje uzimaju Klozapin Alpha-Medical ne smiju dojiti.

Plodnost

Dostupni podaci o učincima klozapina na plodnost ljudi su ograničeni i nedostatni za konačan zaključak. U muţjaka i ţenki štakora klozapin nije utjecao na plodnost kada se primjenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi od 6,4 mg/kg u ljudi ili pribliţno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Povrat normalne menstruacije moţe se pojaviti kao rezultat prijelaza s drugih antipsihotika na lijek Klozapin Alpha-Medical. Ţene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Zbog sposobnosti klozapina da izazove sedaciju i sniza prag napadaja, treba izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Saţetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina se uglavnom moţe predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava. Vaţna iznimka je njegova sklonost izazivanja agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). Zbog tog rizika njegova je primjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koja ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio brige o bolesnicima koji uzimaju klozapin, liječnici trebaju biti svjesni drugih rijetkih, ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet).

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4.). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuli liječenje zbog štetnog dogaĎaja, što uključuje i dogaĎaje koji su se opravdano mogli pripisati klozapinu. Češći dogaĎaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik svojstven za liječenjeklozapinom. Premda je u pravilu reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza moţe dovesti do sepse i biti smrtonosna. Zbog toga što je potreban trenutačan prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj ţivotno-ugroţavajuće agranulocitoze, praćenje broja bijelih krvnih stanica je obavezno (vidjeti dio 4.4.).

U tablici 3. je navedena procjena incidencije agranulocitoze u pojedinom razdoblju liječenja.

Tablica 3: Procjena incidencije agranulocitoze1

1074724-823566Trajanje liječenja Incidencija agranulocitoze na 100 000 osoba-tjedana2 promatranja 0-18 tjedana 32,0 19-52 tjedna 2,3 53 tjedna i dulje 1,8

1 Podaci iz UK Clozaril Patient Monitoring Service doţivotnog registra, iskustva izmeĎu 1989. I 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj osobnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloţeni klozapinu prije nego se razvila agranulocitoza. Npr. 100 000 osoba-tjedana moţe se opaziti u 1 000 bolesnika koji su u registru 100 tjedana (100*1 000= 100 000) ili u 200 bolesnika koji su u registru 500 tjedana (200*500 = 100 000) prije pojave agranulocitoze.

Ukupna incidencija agranulocitoze prema iskustvu UK Clozaril Patient Monitoring Service doţivotnog registra ( (0-11,6 godina izmeĎu 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (oko 70%) se pojavljuje u prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti izvješteni su rijetko tijekom liječenja klozapinom. Vrlo rijetko je u bolesnika liječenih klozapinom bez prethodne hiperglikemije u anamnezi bila prijavljena teška hiperglikemija, koja je povremeno dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze su se u većine bolesnika vratile na normalu nakon ukidanja klozapina, a u nekoliko se slučajeva hiperglikemija vratila nakon ponovnog uvoĎenja lijeka. Premda većina bolesnika ima čimbenike rizika za razvoj šećerne bolesti neovisne o inzulinu, hiperglikemija je takoĎer zabiljeţena i u bolesnika u kojih nisu bili poznati čimbenici rizika (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava

Najčešće nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju i omaglicu.

Klozapin moţe uzrokovati promjene EEG-a, uključujući pojavu šiljak-val kompleksa. On sniţava prag za napadaje vezano uz dozu i moţe izazvati mioklonične grčeve i generalizirane napadaje. Ovi simptomi se češće pojavljuju uz nagla povećanja doza i u bolesnika koji imaju epilepsiju. U tim slučajevima treba smanjiti dozu i ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivom. Karbamazepin treba izbjegavati zbog njegovog potencijala za depresiju funkcije koštane srţi, a za druge antikonvulzivne lijekove treba imati na umu mogućnost farmakokinetičkih interakcija. U bolesnika liječenih klozapinom rijetko je došlo do pojave delirija.

U bolesnika liječenih drugim antipsihotičnim lijekovima vrlo rijetko je prijavljena tardivna diskinezija. Stanje bolesnika u kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu klozapina.

Srčani poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope se mogu pojaviti, naročito u prvim tjednima liječenja. Na prevalenciju i teţinu hipotenzije utječe brzina i veličina titriranja doze. Cirkulatorni kolaps kao rezultat duboke hipotenzije, prvenstveno povezan s agresivnom titracijom, moţe imati za posljedicu srčani i/ili respiratorni arest.

U vrlo malog broja bolesnika mogu se pojaviti promjene u EKG-u slične onima koji se javljaju i pri liječenju drugim antipsihoticima, uključujući depresiju S-T segmenta te izravnanje, odnosno inverziju T valova, što se vraća na normalu nakon prekida liječenja klozapinom. Klinički značaj ovih promjena nije razjašnjen. MeĎutim, ove promjene su se javljale u bolesnika s miokarditisom, koji zato moraju biti pod nadzorom.

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izljeva i miokarditisa od kojih su neki završavali smrću. Većina slučajeva miokarditisa se pojavila u prva 2 mjeseca liječenja. Kardiomiopatija se uglavnom pojavila kasnije tijekom liječenja.

Eozinofilija je bila prijavljena istovremeno uz neke slučajeve miokarditisa (oko 14%), meĎutim nije poznato u kolikoj je mjeri eozinofilija pouzdana u predskazivanju karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa i kardiomiopatije uključuju trajnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u prsima te druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjivi umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Ostali simptomi koji mogu biti prisutni, uz gore navedene, uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjivih smrti meĎu psihijatrijskim bolesnicima koji uzimaju antipsihotike, ali takoĎer i meĎu neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takve smrti su vrlo rijetko izvještene u bolesnika liječenih klozapinom.

Krvožilni poremećaji

Rijetko su prijavljeni slučajevi tromboembolije.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Respiratorna depresija ili arest javljaju se vrlo rijetko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često su izvješteni konstipacija i hipersalivacija, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko je izvješten ileus (vidjeti dio 4.4.).

Liječenje Clozapinom Remedica rijetko se moţe povezati s disfagijom. Aspiracija hrane moţe se pojaviti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica predoziranja.

Poremećaji jetre i žuči

Mogu se pojaviti prolazna, asimptomatska povišenja vrijednosti jetrenih enzima i rijetko hepatitis i kolestatska ţutica. Vrlo rijetko je izvještena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije ţutica, treba prekinuti primjenu lijeka Klozapin Alpha-Medical (vidjeti dio 4.4.). Rijetko je prijavljen akutni pankreatitis.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Prijavljeni su izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa pri liječenju klozapinom.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko bili su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Slučajevi neuroleptičnog malignog sindroma (NMS) prijavljeni su u bolesnika koji su primali klozapin, sam i u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima koji djeluju na SŢS.

Bile su prijavljivane reakcije akutnog ustezanja (vidjeti dio 4.4.).

Tablični popis nuspojava:

U tablici 4 saţete su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

114330438396 Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz korištenje sljedeće učestalosti:

Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000, do <1/100), rijetko (≥1/10 000, do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

U slučajevima akutnog namjernog ili nenamjernog predoziranja klozapinom, za koje postoje informacije o ishodu, smrtnost se za sada kreće oko 12%. Većina fatalnih dogaĎaja bila je

povezana sa zatajenjem srca ili upalom pluća zbog aspiracije, a nastali su s dozama većim od 2 000 mg. Postoje izvješća o bolesnicima, koji su se oporavili nakon prekomjerne doze veće od 10 000 mg. MeĎutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloţeni klozapinu, uzimanje niske doze od samo 400 mg dovelo je do po ţivot opasnog komatoznog stanja, a u jednom slučaju i do smrti. U mlaĎe djece uzimanje 50 mg do 200 mg rezultiralo je jakom sedacijom ili komom bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućeni vid, termolabilnost, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, upala pluća uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za klozapin ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje ţeluca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonejska dijaliza i hemodijaliza imati učinak. Simptomatska terapija uz kontinuirani nadzor rada srca i disanja, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteţe. Treba izbjegavati primjenu adrenalina u liječenju hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog učinka adrenalina na krvni tlak.

Potreban je paţljiv nadzor tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih kasnih reakcija.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici; Diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini (ATK oznaka: N05AH02)

Mehanizam djelovanja

Pokazalo se da je klozapin antipsihotik različit od klasičnih antipsihotika. U farmakološkim pokusima ova djelatna tvar ne izaziva katalepsiju i ne inhibira stereotipno ponašanje izazvano apomorfinom ili amfetaminom. Ima samo slabo blokirajuće djelovanje na receptore dopamina D1, D2, D3 i D5, ali pokazuje visok afinitet vezivanja za D4 receptor.

Farmakodinamički učinci

Klozapin izraţava snaţne anti-α-adrenergičke, antikolinergičke, antihistaminske i, na podraţajne reakcije, inhibirajuće učinke. TakoĎer je ustanovljeno da posjeduje antiserotoninska svojstva.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički, klozapin izaziva brzu i izraţenu sedaciju i jake antipsihotične učinke u bolesnika sa shizofrenijom, koja je rezistentna na druge lijekove. U takvim slučajevima klozapin je pokazao povoljan učinak na pozitivne i negativne simptome shizofrenije u kratkotrajnim ispitivanjima. U kliničkom ispitivanju otvorenog tipa na 319 bolesnika rezistentnih na liječenje tijekom 12 mjeseci, klinički značajno poboljšanje opaţeno je u oko 37% bolesnika unutar prvog tjedna liječenja i u oko 44% bolesnika koji su nastavili liječenje do 12 mjeseci. Poboljšanje je definirano kao pribliţno 20% smanjenje vrijednosti rezultata na Kratkoj psihijatrijskoj skali procjene (engl. Brief Psychiatric rating Scale Score) u odnosu na početak. Osim toga, opisano je poboljšanje u nekim vidovima kognitivne disfunkcije.

U usporedbi s klasičnim antipsihoticima, klozapin uzrokuje manje ekstrapiramidnih nuspojava kao što su akutna distonija, parkinsonizmu slične nuspojave i akatizija. Suprotno od klasičnih antipsihotika, klozapin uzrokuje mali ili nikakav porast lučenja prolaktina, pa se

na taj način izbjegavaju nuspojave kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija. 60492649817100

Ozbiljne moguće nuspojave tijekom liječenja klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza s procijenjenom učestalosti od 3% odnosno 0,7%. S obzirom na taj rizik, primjenu klozapina treba ograničiti na bolesnike koji su rezistentni na drugo liječenje i bolesnike s psihozom kod Parkinsonove bolesti kod kojih standardna terapija nije imala učinka (vidjeti dio 4.1.), te one bolesnike u kojih su moguće redovite hematološke kontrole (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Apsorpcija

Apsorpcija klozapina primijenjenog kroz usta je 90% do 95%; hrana ne utječe na brzinu niti na stupanj apsorpcije.

Klozapin se umjereno metabolizira prvim prolaskom kroz jetru, što rezultira apsolutnom biološkom raspoloţivošću od 50 do 60%.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteţe, kada se daje dvaput na dan, vršne koncentracije u krvi postiţu se u prosjeku za 2,1 sat (raspon: 0,4-4,2 h), a volumen distribucije iznosi 1,6 L/kg. Oko 95% klozapina se veţe na proteine plazme.

Biotransformacija

Klozapin se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja putem CYP1A2 i CYP3A4, te u odreĎenoj mjeri putem CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih metabolita samo je jedan aktivan, i to desmetil metabolit. Farmakološko djelovanje slično je onom klozapina, ali znatno slabije i kraće.

Eliminacija

Klozapin se izlučuje u dvije faze, uz prosječno poluvrijeme eliminacije od 12 sati (raspon: 6-26 h). Nakon pojedinačne doze od 75 mg srednja vrijednostpoluvremena eliminacije bila je 7,9 sati; ona se povisila na 14,2 sata kada je stanje ravnoteţe bilo postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg kroz najmanje 7 dana. Nepromijenjeni lijek u urinu i fecesu nalazi se samo u tragovima. Oko 50% primijenjene doze izluči se u obliku metabolita urinom, a 30% fecesom.

114330438682 Linearnost/nelinearnost

Povećanja doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg davanjem dvaput na dan rezultirala su u stanju dinamičke ravnoteţe linearnim, o dozi ovisnim povećanjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) u plazmi, kao i proporcionalnim povećanjem vršnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti (vidjeti dio 4.6.).

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična

20

natrijev škroboglikolat magnezijev stearat talk

povidon kukuruzni škrob

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi ispod 25 ºC.

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Klozapin Alpha-Medical 25 mg tablete: 50 (5x10), tableta u PVC/Al blisteru. Klozapin Alpha-Medical 100 mg tablete: 50 (5x10) tableta u PVC/Al blisteru.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar lijeka Klozapin Alpha-Medical je klozapin, koji pripada skupini lijekova pod nazivom antipsihotici (lijekovi koji se koriste u liječenju odreĎenih mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Klozapin Alpha-Medical se koristi u liječenju osoba koje boluju od shizofrenije, a u kojih ne djeluju drugi lijekovi. Shizofrenija je mentalna bolest koja utječe na Vaše misli, osjećaje i ponašanje. Ovaj lijek možete koristiti samo ako ste već bili liječeni s najmanje dva druga antipsihotička lijeka, uključujući one iz skupine novih atipičnih antipsihotika za liječenje shizofrenije, te ako ovi lijekovi ne djeluju ili ako uzrokuju teške nuspojave koje se ne mogu liječiti.

Klozapin Alpha-Medical se takoĎer koristi za liječenje teških smetnji mišljenja, emocija i ponašanja u osoba s Parkinsonovom bolešću u kojih ne djeluju drugi lijekovi.

Nemojte uzimati Klozapin Alpha-Medical

- ako ste alergični na klozapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako ne možete redovito provoditi krvne pretrage.

- ako vam je ikada rečeno da imate nizak broj bijelih krvnih stanica (npr. leukopeniju ili agranulocitozu), osobito ako je to uzrokovano lijekovima. To ne vrijedi u slučaju da imate nizak broj bijelih krvnih stanica zbog prethodne kemoterapije.

- ako ste prethodno prestali uzimati Klozapin Alpha-Medical zbog teških nuspojava (npr. agranulocitoze ili problema sa srcem).

- ako ste bili liječeni dugo-djelujućim depo injekcijama antipsihotika.

- ako patite od bolesti koštane srži ili ako ste ikad imali bolest koštane srži. - ako imate nekontroliranu epilepsiju (napadaje ili grčeve).

- ako imate akutnu mentalnu bolest uzrokovanu alkoholom ili lijekovima (npr. narkoticima).

- ako patite od manjka svijesti i teške omamljenosti.

- ako patite od kolapsa cirkulacije što može biti ishod teškog šoka. - ako bolujete od bilo koje teške bubrežne bolesti.

- ako bolujete od miokarditisa (upala srčanog mišića). - ako bolujete od bilo koje teške srčane bolesti.

- ako imate simptome akutne bolesti jetre kao što je žutica (žuta boja kože i očiju, osjećaj bolesti i gubitak apetita).

- ako bolujete od bilo koje teške bolesti jetre.

- ako bolujete od paralitičkog ileusa (vaša crijeva ne rade pravilno i imate težak zatvor). - ako uzimate bilo koji lijek koji sprječava ispravan rad vaše koštane srži.

- ako uzimate lijekove koji snižavaju broj bijelih krvnih stanica u Vašoj krvi.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se svom liječniku i nemojte uzimati Klozapin Alpha-Medical.

Klozapin Alpha-Medical ne smije se davati osobi koja je bez svijesti ili je u komi.

Upozorenja i mjere opreza

Mjere sigurnosti spomenute u ovom poglavlju vrlo su važne. Morate ih se pridržavati kako biste smanjili rizik pojave ozbiljnih nuspojava koje ugrožavaju život.

Prije nego započnete liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical, obratite se svom liječniku ako imate ili ste imali:

- krvne ugruške ili je netko u Vašoj obitelji imao krvne ugruške, budući da se lijekovi poput ovih povezuju sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

- glaukom (povišeni očni tlak).

- šećernu bolest. Povišene razine šećera u krvi (ponekad značajno) javljale su se u bolesnika sa ili bez šećerne bolesti (pogledajte dio 4.).

- problema s prostatom ili teškoće s mokrenjem. - bilo koju bolest srca, bubrega ili jetre.

- kronični zatvor ili ako uzimate lijekove koji uzrokuju zatvor (kao što su antikolinergici).

- Intoleranciju galaktoze, nedostatak Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpciju (ako ne podnosite pojedine vrste šećera).

- kontroliranu epilepsiju. - bolesti debelog crijeva.

- obavijestite svog liječnika ako ste ikad imali kirurški zahvat u području trbuha.

- ako imate ili ste imali srčanu bolest ili ako je netko u Vašoj obitelji imao ili ima poremećaj u provoĎenju električnog impulsa u srcu koje se naziva „produljenje QT intervala“.

- ako imate rizik za nastanak moždanog udara, primjerice ako imate visok krvni tlak, bolest srca i krvnih žila ili bolest krvnih žila u mozgu.

Obratite se svom liječniku odmah, prije nego uzmete sljedeću tabletu Klozapina Alpha-Medical:

- ako dobijete simptome prehlade, vrućice, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju. Morat ćete hitno napraviti pretrage krvi kako bi se provjerilo jesu li Vaši simptomi povezani s ovim lijekom.

- ako Vam iznenada naglo poraste tjelesna temperatura, imate ukočene mišiće što može dovesti do nesvjestice (neuroleptički maligni sindrom) jer možda imate ozbiljnu nuspojavu koju treba odmah liječiti.

- ako imate brz i neredovit srčani ritam, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, probleme s disanjem, bol u prsima ili neobjašnjiv umor. Vaš liječnik će pregledati Vaše srce i ako bude potrebno odmah Vas poslati kardiologu.

- ako imate mučninu, povraćate i/ili imate gubitak apetita. Vaš liječnik će Vam pregledati jetru.

- ako imate teški zatvor. Vaš liječnik će Vas odmah liječiti kako bi izbjegli daljnje komplikacije.

- Ako imate zatvor, bolove i osjetljivost u trbuhu, vrućicu, nadutost i/ili krvavi proljev. Vaš će Vas liječnik pregledati.

Medicinski kontrolni pregledi i pretrage krvi

Prije početka uzimanja lijeka Klozapin Alpha-Medical, Vaš liječnik će Vas pitati o Vašim bolestima i napraviti pretragu krvi kako bi bili sigurni da Vam je broj bijelih krvnih stanica normalan. To je važno znati jer Vaše tijelo treba bijele krvne stanice za borbu protiv infekcija.

Pobrinite se da provedete redovite pretrage krvi prije početka liječenja, tijekom liječenja i nakon prestanka liječenja lijekom Klozapin Alpha-Medical.

- Vaš liječnik će Vam reći točno kada i gdje ćete napraviti pretrage. Klozapin Alpha-Medical možete uzeti samo ako imate normalan broj krvnih stanica.

- Klozapin može uzrokovati ozbiljan pad broja bijelih krvnih stanica u Vašoj krvi (agranulocitoza). Samo redovite krvne pretrage mogu pokazati Vašem liječniku jeste li pod rizikom za razvoj agranulocitoze.

- Tijekom prvih 18 tjedana liječenja, pretrage su potrebne jednom tjedno. Nakon toga su pretrage potrebne najmanje jednom mjesečno.

- Ako postoji pad broja bijelih krvnih stanica, odmah morati prekinuti liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical. Broj Vaših bijelih krvnih stanica mora se vratiti na normalu.

- Morat ćete provesti krvne pretrage sljedeća 4 tjedna nakon prestanka liječenja ovim lijekom.

Vaš liječnik će Vam takoĎer napraviti fizikalni pregled prije početka liječenja. Možda će snimiti elektrokardiogram (EKG) kako bi provjerio Vaše srce, ali samo kad Vam je to potrebno, ili ako ste zbog toga zabrinuti.

Ako imate poremećaj jetre, redovno ćete obavljati testove jetrene funkcije dok uzimate ovaj lijek.

Ako imate visoke razine šećera u krvi (šećernu bolest), liječnik Vam može redovno provjeravati razinu šećera u krvi.

Lijek Klozapin Alpha-Medical može uzrokovati promjene razine masnoća u krvi. Isto tako, može uzrokovati porast tjelesne težine. Liječnik će pratiti Vašu tjelesnu težinu i razinu masnoća u krvi.

Ako prilikom primjene Klozapin Alpha-Medical osjećate ošamućenost, omaglicu ili imate osjećaj da ćete izgubiti svijest, budite oprezni pri podizanju iz sjedećeg ili ležećeg položaja, jer to može povećati opasnost od padova.

Ako ste imali kirurški zahvat ili ako zbog nekog razloge neko vrijeme ne možete hodati, razgovarajte sa svojim liječnikom o uzimanju lijeka Klozapin Alpha-Medical. Možda imate rizik za trombozu (krvni ugrušci unutar vene).

Djeca i adolescenti mlaĎi od 16 godina

Ako ste mlaĎi od 16 godine, ne smijete uzimati Klozapin Alpha-Medical jer nema dovoljno

podataka o njegovoj primjeni u toj dobnoj skupini.

Starije osobe(u dobi od 60 godina i više)

Starije osobe mogu češće imati sljedeće nuspojave tijekom liječenja ovim lijekom: nesvjesticu ili ošamućenost nakon promjene položaja, omaglicu, ubrzani srčani ritam, probleme s mokrenjem te zatvor.

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako bolujete od stanja koje se naziva demencija.

Drugi lijekovi i Klozapin Alpha-Medical

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove bez recepta ili biljne pripravke. Možda ćete trebati uzimati drugačije količine svojih lijekova ili neke druge lijekove.

Nemojte uzimati Klozapin Alpha-Medical zajedno s lijekovima koji sprječavaju ispravan rad koštane srži i/ili smanjuju broj krvnih stanica koje tijelo proizvodi, kao što su:

− karbamazepin, lijek koji se koristi u liječenju epilepsije.

− neki antibiotici: kloramfenikol, sulfonamid, npr. ko-trimoksazol (kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima).

− neki lijekovi protiv boli: pirazolonski analgetici kao što su fenilbutazon i

metamizol.

− penicilamin, lijek koji se koristi za liječenje reumatske upale zglobova.

− citotoksične tvari, lijekovi koji se koriste u kemoterapiji (za liječenje raka). − dugo-djelujuće depo injekcije antipsihotičkih lijekova.

Ovi lijekovi povećavaju Vaš rizik za razvoj agranulocitoze (nedostatak bijelih krvnih stanica).

Uzimanje lijeka Klozapin Alpha-Medical istodobno s drugim lijekovima može utjecati na djelovanje Klozapina Alpha-Medical i/ili drugih lijekova. Obavijestite svog liječnika ako uzimate (čak i ako je liječenje pri kraju), nedavno ste uzeli / prestali uzimati ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove a osobito neki od navedenih lijekova:

− lijekovi koji se koriste za liječenje depresije kao što su litij, fluvoksamin, triciklički antidepresivi, MAO inhibitori, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin.

− drugi antipsihotički lijekovi koji se koriste za liječenje mentalnih bolesti, poput

perazina.

− benzodiazepini i drugi lijekovi koji se koriste za liječenje tjeskobe i poremećaja sna. − narkotici i drugi lijekovi koji mogu utjecati na Vaše disanje.

− lijekovi koji se koriste za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproatna kiselina.

− lijekovi koji se koriste za liječenje visokog ili niskog krvnog tlaka kao što su adrenalin i noradrenalin.

− varfarin, lijek koji se koristi za prevenciju stvaranja krvnih ugrušaka.

− antihistaminici, lijekovi koji se koriste za liječenje prehlade ili alergije kao što je peludna groznca.

− antikolinergički lijekovi, koji se koriste za ublažavanje grčeva u trbuhu, spazama i kinetoza (bolest kretanja koje prati mučnina, povraćanje i vrtoglavica).

− lijekovi koji se koriste za liječenje Parkinsonove bolesti.

− digoksin, lijek koji se koristi za liječenje srčanih problema.

− lijekovi koji se koriste za liječenje ubrzanog ili neredovitog srčanog ritma.

− neki lijekovi koji se koriste za liječenje želučanog ulkusa, kao što su omeprazol i cimetidin.

− neki antibiotici, kao što su eritromicin i rifampicin.

− neki lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV infekcija).

− atropin, lijek koji se može koristiti u nekim kapima za oči ili pripravcima protiv kašlja ili prehlade.

− adrenalin, lijek koji se koristi u hitnim slučajevima.

− hormonski kontraceptivi (tablete za sprječavanje trudnoće)

Ovaj popis nije potpun. Vaš liječnik ili ljekarnik imaju više informacija o lijekovima s kojima treba biti oprezan ili ih treba izbjegavati tijekom uzimanja Klozapina Alpha-Medical. Oni će takoĎer znati pripadaju li lijekovi koje uzimate nekoj skupini s popisa. Razgovarajte s njima.

Klozapin Alpha-Medical s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte uzimati alkohol tijekom liječenja Klozapinom Alpha-Medical.

Recite svom liječniku ako pušite i koliko često pijete pića koja sadrže kofein (kava, čaj, Coca-Cola). Iznenadne promjene u Vašim navikama pušenja ili uzimanja kofeina u piću mogu takoĎer promijeniti učinke ovog lijeka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Vaš liječnik će Vam objasniti koristi i moguće rizike uzimanja lijeka tijekom trudnoće. Odmah obavijestite liječnika ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom.

U novoroĎenčadi čije su majke uzimale klozapin u posljednjem tromjesečju (posljednja tri mjeseca) trudnoće mogu se pojaviti sljedeći simptomi: drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, otežano disanje i teškoće u hranjenju. Ako se u Vašeg novoroĎenčeta pojavi bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom liječniku.

Neke žene koje uzimaju lijekove za liječenje mentalnih bolesti imaju neredovite menstruacije ili ih uopće nemaju. Ako imate ovaj poremećaj, Vaše menstruacije se mogu vratiti nakon što počnete koristiti lijek Klozapin Alpha-Medical. To znači da trebate koristiti učinkovite mjere za sprečavanje trudnoće.

Nemojte dojiti tijekom liječenja Klozapinom Alpha-Medical. Klozapin, djelatna tvar ovog lijeka, može prijeći u mlijeko i utjecati na Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Klozapin Alpha-Medical može uzrokovati umor, omamljenost i napadaje, naročito na početku liječenja. Nemojte upravljati vozilima i raditi sa strojevima dok imate ove simptome.

Klozapin Alpha-Medical sadrži laktozu i natrij

Klozapin Alpha-Medical sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Kako bi se smanjio rizik od niskog krvnog tlaka, napadaja i omamljenosti, nužno je da Vam liječnik postupno povećava dozu. Važno je da ne mijenjate dozu i ne prekinete uzimanje lijeka prije nego što o tome razgovarate s liječnikom. Nastavite uzimati tablete toliko dugo koliko Vam je rekao liječnik. Ako imate 60 ili više godina, liječnik će možda započeti liječenje nižom dozom i postepeno je povećavati jer je tako manje vjerojatno da ćete razviti neke nuspojave (vidi poglavlje 2 “Obratite se Vašem liječniku prije nego započnete liječenje lijekom Klozapin Alpha-Medical ”).

Ako se doza koja Vam je propisana ne može doseći ovom jačinom tablete, dostupne su druge jačine ovog lijeka kojima se može postići propisana doza.

Liječenje shizofrenije

Preporučena početna doza je 12,5 mg (pola tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Progutajte tabletu s vodom. Ako je dobro podnosite, Vaš liječnik će Vam postepeno povećavati dozu u koracima od 25 - 50 mg tijekom sljedeća 2 - 3 tjedna dok se ne postigne doza od 300 mg na dan. Nakon toga, ako je potrebno, dnevna se doza može povećati u koracima od 50 do 100 mg u polu-tjednim, ili bolje, u tjednim intervalima.

Učinkovita dnevna doza je obično izmeĎu 200 mg i 450 mg, podijeljena u nekoliko pojedinačnih dnevnih doza. Neki će bolesnici možda trebati više. Dopuštena je dnevna doza do 900 mg. Povećani broj nuspojava (naročito napadaja) moguć je pri dnevnim dozama iznad 450 mg. Uvijek uzmite najnižu, za Vas učinkovitu, dnevnu dozu. Većina bolesnika uzima dio doze ujutro, a dio navečer. Vaš liječnik će Vam točno reći kako podijeliti dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, tada je možete uzeti kao jednokratnu dozu navečer. Nakon što ćete neko vrijeme uspješno uzimati Klozapin Alpha-Medical, Vaš liječnik će Vam pokušati sniziti dozu. Klozapin Alpha-Medical morate uzimati najmanje 6 mjeseci.

Liječenje teškog poremećaja mišljenja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću Preporučena početna doza je 12,5 mg (pola tablete od 25 mg) navečer. Progutajte tabletu s

vodom. Vaš liječnik će Vam postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne brže od dva koraka tjedno, do najveće doze od 50 mg do kraja drugog tjedna. Povećanja doze treba prekinuti ili odgoditi ako osjećate nesvjesticu ili ošamućenost, ili ste smeteni. Kako bi se spriječili ovi simptomi, liječnik će Vam mjeriti krvni tlak tijekom prvih tjedana liječenja.

Učinkovita dnevna doza je obično izmeĎu 25 mg i 37,5 mg, uzeta kao jedna doza navečer. Doze od 50 mg dnevno mogu se povećati samo u posebnim slučajevima. Najviša dnevna doza je 100 mg. Uvijek uzmite najnižu za Vas učinkovitu dozu.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Ako uzmete više lijeka Klozapin Alpha-Medical nego što ste trebali

Ako mislite da ste možda uzeli previše tableta, ili ako je netko drugi uzeo neku od Vaših tableta, odmah se javite liječniku ili nazovite hitnu pomoć.

Simptomi predoziranja su: omamljenost, umor, nedostatak energije, nesvjestica, koma, smetenost, halucinacije, uznemirenost, nepovezan govor, kruti udovi, drhtanje ruku, napadaji (grčevi), pojačano lučenje sline, širenje zjenica, zamagljen vid, nizak krvni tlak, kolaps, brz i neredovit srčani ritam, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili uzeti Klozapin Alpha-Medical

Ako ste zaboravili uzeti dozu ovog lijeka, uzmite je odmah čim se sjetite. Ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite dozu koju ste propustili uzeti te uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Javite se čim prije svom liječniku ako niste uzeli Klozapin Alpha-Medical dulje od 48 sati.

Ako prestanete uzimati Klozapin Alpha-Medical

Nemojte prestati uzimati Klozapin Alpha-Medical bez da ste pitali svog liječnika, jer može doći do reakcije ustezanja. Ova reakcija uključuju znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev. Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova, odmah obavijestite svog liječnika. Ovi znakovi mogu biti popraćeni ozbiljnim nuspojavama, ako se odmah ne liječe. Mogu se vratiti simptomi Vaše bolesti. Preporuča se postepeno snižavanje doze u koracima od 12,5 mg tijekom jednog ili dva tjedna. Vaš će Vam liječnik savjetovati kako

smanjiti dnevnu dozu. Ako ste iznenada prestali uzimati Klozapin Alpha-Medical, obavezno se javite svom liječniku.

Ako Vaš liječnik odluči ponovno započeti liječenje Klozapinom Alpha-Medical, a Vaša zadnja doza lijeka je bila prije više od dva dana, novo liječenje bit će započeto dozom od 12,5 mg.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevati hitnu medicinsku pomoć. Odmah se javite svom liječniku, prije nego uzmete sljedeću tabletu Klozapina Alpha-Medical:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- ako imate teški zatvor. Vaš liječnik će Vas odmah liječiti kako bi se izbjegle daljnje komplikacije.

- ako osjetite ubrzane otkucaje srca.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- ako dobijete simptome prehlade, vrućicu, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju. Morat ćete hitno napraviti pretrage krvi kako bi se provjerilo jesu li Vaši simptomi povezani s ovim lijekom.

- ako osjetite napadaje.

- ako osjetite iznenadnu nesvjesticu ili iznenadan gubitak svijesti uz slabost mišića (sinkopa).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- ako Vam iznenada naglo poraste tjelesna temperatura, imate ukočene mišiće pri čemu može doći do gubitka svijesti jer možda imate ozbiljnu nuspojavu koja zahtjeva hitno liječenje (neuroleptički maligni sindrom).

- ako osjećate ošamućenost, omaglicu ili gubitak svijesti prilikom podizanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja, jer to može povećati opasnost od padova.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- ako imate znakove infekcije dišnih putova ili upale pluća kao što su vrućica, kašalj, otežano disanje te piskanje pri disanju.

- ako osjetite tešku, žareću bol u gornjem dijelu trbuha koja se širi prema leĎima, popraćenu mučninom i povraćanjem, uzrokovanu upalom gušterače.

- ako osjetite nesvjesticu i slabost mišića uzrokovane značajnim padom krvnog tlaka (cirkulatorni kolaps).

- ako osjetite poteškoće u disanju (npr. hrana Vam greškom skrene u dišni put).

- ako osjetite poteškoće u disanju, nedostatak zraka ili bol u prsima, što mogu biti simptomi stvaranja krvnog ugruška u plućima (tromboembolija).

- ako imate mučninu, povraćate i/ili imate gubitak apetita. Vaš liječnik će Vam pregledati jetru.

- ako primjetite znakove pretilosti ili pogoršanja pretilosti

- ako primjetite prekid disanja tijekom sna sa ili bez hrkanja.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) ili vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- ako imate brz i nepravilan srčani ritam, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, probleme s disanjem, bol u prsima ili neobjašnjiv umor. Vaš liječnik će pregledati Vaše srce i ako bude potrebno odmah Vas poslati kardiologu.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- ako ste muškog spola i doživite nevoljnu, dugotrajnu i bolnu erekciju penisa. To se naziva prijapizam. Ako erekcija traje dulje od 4 sata, možda ćete morati potražiti hitnu liječničku pomoć kako biste izbjegli daljnje komplikacije.

- ako primijetite spontano krvarenje ili nastajanje modrica, što mogu biti znakovi smanjenja broja krvnih pločica (trombocita).

- ako primijetite sljedeće simptome: mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, pretjerana žeĎ, pretjerano mokrenje, dezorijentiranost ili smetenost (ketoacidoza, hiperosmolarna koma, teška hiperglikemija).

- ako osjetite bol u trbuhu, grčenje, nadimanje trbuha, povraćanje, zatvor, nemogućnost ispuštanja vjetrova i povraćanje fekalnog sadržaja, što mogu biti znakovi opstrukcije crijeva (paralitički ileus).

- ako primijetite gubitak apetita, nateknut trbuh, bol u trbuhu, žutilo kože, tešku slabost i malaksalost. Ti simptomi mogu biti znakovi početka razvoja poremećaja jetre koji može uznapredovati do teškog oštećenja jetre pod nazivom fulminantna nekroza jetre.

- ako osjetite mučninu, povraćanje, umor, gubitak težine, što mogu biti simptomi upale bubrega.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- ako osjetite pritišćuću bol u prsima, osjećaj stezanja, pritiska ili stiskanja prsnog koša (bol u prsnom košu može se proširiti na lijevu ruku, čeljust, vrat i gornji dio trbuha), nedostatak zraka, znojenje, slabost, ošamućenost, mučninu, povraćanje i osjećaj lupanja srca (simptomi srčanog udara). Morate odmah zatražiti hitnu liječničku pomoć.

- ako osjetite pritisak u prsima, težinu, stezanje, stiskanje, osjećaj pečenja ili gušenja (znakovi nedovoljnog dotoka krvi i kisika u srčani mišić). Liječnik će Vam morati provjeriti srce.

- ako osjetite „lupanje“ ili „udaranje“ srca (palpitacije).

- ako osjetite brze i nepravilne otkucaje srca ili „treperenje“ srca (fibrilacija atrija). Može doći do povremenih srčanih palpitacija, nesvjestice, nedostatka zraka ili nelagode u prsištu. Vaš će liječnik morati pregledati rad Vašeg srca.

- ako osjetite niski krvni tlak. Simptomi mogu uključivati omaglicu, slabost, zamagljen vid, nesvjesticu.

- ako imate znakove krvnih ugrušaka u venama, osobito nogu (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putujući kroz Vaše krvne žile doći do pluća te izazvati bol u prsima i otežano disanje.

- ako imate dokazanu infekciju ili postoji velika sumnja na infekciju uz vrućicu ili sniženu tjelesnu temperaturu, neuobičajeno ubrzano disanje, ubrzane otkucaje srca, promjene u reaktivnosti i svijesti, pad krvnog tlaka (sepsa).

- ako osjetite obilno znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev (simptomi kolinergičnog sindroma).

- ako primijetite izrazito smanjeno stvaranje mokraće (znak zatajenja bubrega).

- ako primijetite alergijsku reakciju (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koji može svrbjeti ili biti bolan).

- ako primijetite gubitak apetita, nateknut trbuh, bol u trbuhu, žutilo kože, tešku slabost i malaksalost. To može ukazivati na moguće poremećaje jetre koji uključuju zamjenu normalnog tkiva jetre ožiljkastim tkivom što dovodi do gubitka funkcije jetre, a uključuje i one jetrene dogaĎaje koji dovode do posljedica opasnih po život kao što su zatajenje jetre (koje može uzrokovati smrt), ozljeda jetre (ozljeda stanica jetre, žučnih vodova u jetri, ili oboje) i presaĎivanje jetre.

- žareća bol u gornjem dijelu trbuha, osobito izmeĎu obroka, rano ujutro ili nakon konzumacije kiselih pića; crna stolica, stolica boje katrana ili krv u stolici, nadutost,

žgaravica, mučnina ili povraćanje, rani osjećaj punoće (čir na želucu i/ili crijevima) što može dovesti do smrti.

- jaki bolovi u trbuhu pojačani kretanjem, mučninom, povraćanjem, uključujući povraćanje krvi (ili tekućine koja izgleda kao talog kave); tvrdi trbuh s (povratnom) osjetljivošću koja se širi od mjesta perforacije preko trbuha; vrućica i/ili zimica (proboj stijenke želuca i/ili crijeva ili puknuće crijeva) što može dovesti do smrti.

- ako imate zatvor, bolove i osjetljivost u trbuhu, vrućicu, nadutost, krvavi proljev. To može ukazivati na megakolon (proširenje crijeva) ili infarkt/ishemiju/nekrozu crijeva što može dovesti do smrti. Vaš će Vas liječnik morati pregledati.

- ako osjetite naglu bol u prsima i nedostatak zraka sa ili bez kašlja.

- ako osjetite ili se pojača slabost, grčevi i bolovi u mišićima. To može ukazivati na mogući poremećaj mišića (rabdomioliza). Vaš će Vas doktor morati pregledati.

- nagla bol u prsima ili trbuhu i nedostatak zraka sa ili bez kašlja ili vrućice.

- tijekom primjene klozapina zabilježene su izrazito snažne i ozbiljne kožne reakcije, kao što su osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Ova kožna nuspojava može se pojaviti u obliku osipa sa ili bez mjehurića. Iritacija kože, edemi i vrućica te simptomi nalik gripi se takoĎer mogu pojaviti. Simptomi DRESS sindroma obično se pojavljuju otprilike 2-6 tjedana (moguće do 8 tjedana) nakon početka liječenja.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, odmah obavijestite liječnika prije nego uzmete sljedeću tabletu Klozapin Alpha-Medical.

Ostale nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): Omamljenost, omaglica, pojačano lučenje sline.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Visoka razina bijelih krvnih stanica (leukocitoza), visoka razina posebne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija), povećanje tjelesne težine, zamagljen vid, glavobolja, drhtanje, ukočenost, nemir, konvulzije, grčevi, nenormalni pokreti, nemogućnost započinjanja pokreta, nemogućnost potpunog mirovanja, promjene na EKG ureĎaju za praćenje rada srca, visok krvni tlak, nesvjestica ili osjećaj nesvjestice prilikom promjene položaja, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suha usta, manji poremećaji funkcije jetrenih testova, gubitak kontrole mokraćnog mjehura, otežano mokrenje, umor, vrućica, pojačano znojenje, povišena tjelesna temperatura, poremećaji govora (npr. nejasan izgovor).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

Nedostatak bijelih krvnih stanica (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Niska razina crvenih krvnih stanica (anemija), nemir, uznemirenost, smetenost, delirij, nepravilan srčani ritam, upala srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice oko srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni izljev), visoka razina šećera u krvi, šećerna bolest, upala jetre (hepatitis), bolest jetre koja uzrokuje žutu boju kože/tamnu mokraću/svrbež, povišene razine enzima nazvanog kreatinin fosfokinaza u krvi.

Vrlo rijetko mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

Povećani broj krvnih pločica (trombocita) uz moguće stvaranje krvnih ugrušaka u žilama, nekontrolirani pokreti ustiju/jezika i udova, opsesivne misli i kompulzivna opetovana ponašanja (opsesivno-kompulzivni simptomi), kožne reakcije, oticanje ispred uha (povećanje žlijezda slinovnica) otežano disanje, vrlo visoke razine triglicerida ili kolesterola u krvi,

poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), prestanak otkucaja srca (srčani arest), iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Poremećaji funkcije jetre koji uključuju bolest masne jetre, odumiranje jetrenih stanica, toksično oštećenje jetre, bolest srčanog zalistka, promjene vidljive na ureĎaju za snimanje moždanih valova (elektroencefalogram/EEG), proljev, nelagoda u želucu, žgaravica, nelagoda u želucu nakon obroka, mišićna slabost, mišićni grčevi, bol u mišićima, začepljeni nos, nekontrolirano noćno mokrenje tijekom sna, iznenadan nekontroliran porast krvnog tlaka (pseudofeokromocitom), osip, ljubičasto-crvene mrlje, vrućica ili svrbež uzrokovani upalom krvne žile, upala debelog crijeva koja za posljedicu ima proljev, bol u trbuhu, vrućica, promjena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, vrućica i umor (eritemski lupus), nekontrolirano krivljenje tijela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji ejakulacije u muškaraca gdje sjeme ne izlazi van putem mokraćne cijevi nego odlazi u mjehur (suhi orgazam ili retrogradna ejakulacija), sindrom nemirnih nogu (neizdrživa potreba za kretanjem ruku i nogu, obično popraćena s neugodnim osjećajima tijekom razdoblja odmora, a osobito navečer ili tijekom noći, uz privremeno olakšanje prilikom pokreta).

U starijih osoba s demencijom (postupni gubitak mentalne sposobnosti) prijavljeno je malo povećanje broja umrlih meĎu bolesnicima koji su uzimali antipsihotike u usporedbi o onima koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 25o C.

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ovaj ljek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg

ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Klozapin Alpha-Medical sadrži - Djelatna tvar je klozapin.

Klozapin Alpha-Medical 25 mg tablete: svaka tableta sadrži 25 mg klozapina.

Klozapin Alpha-Medical 100 mg tablete: svaka tableta sadrži 100 mg klozapina.

- Pomoćne tvari su: povidon; mikrokristalična celuloza; laktoza hidrat; kukuruzni škrob; natrijev škroboglikolat; magnezijev stearat; talk.

Kako Klozapin Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Klozapin Alpha-Medical 25 mg tablete su žute, okrugle, neobložene tablete promjera 5,5 mm ± 5% (5,2 mm - 5,8 mm), s urezom na jednoj strani. Lijek je dostupan u pakiranjima od 50 tableta u kutiji.

Klozapin Alpha-Medical 100 mg tablete su žute, okrugle tablete promjera 10,0 mm ± 5% (9,5 mm – 10,5 mm), s razdjelnim križem. Lijek je dostupan u pakiranjima od 50 tableta u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

ProizvoĎač Remedica Ltd. P.O. Box 51706 3508 Limassol Cipar

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana 17. svibnja 2021.