Klozapin Accord 100 mg tablete

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indiciran u bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju i bolesnika sa shizofrenijom koji imaju teške neizlječive neurološke nuspojave na druge antipsihotičke lijekove, uključujući atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija definira se kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč primjeni odgovarajućih doza najmanje dvaju različitih antipsihotičkih lijekova, uključujući jedan atipični antipsihotički lijek, a propisani u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Klozapin je takoĎer indiciran i za psihotične poremećaje koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije bila uspješna.

Doziranje

Doza se mora individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika treba koristiti najnižu učinkovitu dozu. Za doze koje nisu moguće/praktične s ovom jačinom dostupne su druge jačine ovog lijeka. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju mjeru.

UvoĎenje terapije klozapinom mora biti ograničeno na bolesnike koji imaju ≥ 3500/mm3 bijelih krvnih stanica (3,5x109/l) i apsolutni broj neutrofila od ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) i unutar su standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji takoĎer primaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5).

60492649815830

Prelazak s prethodne terapije antipsihoticima na klozapin

Općenito se preporučuje da se klozapin ne smije koristiti u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kada treba započeti liječenje klozapinom u bolesnika koji primaju oralne antipsihotike, preporučuje se prvo prekinuti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuju se sljedeće doze:

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početak terapije

12,5 mg jednom ili dvaput prvi dan, a zatim 25 mg jednom ili dvaput drugi dan. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza se može polako povećavati u koracima od 25 do 50 mg kako bi se postigla razina doze od 300 mg/dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, dnevna doza se po potrebi može dalje povećavati u koracima od 50 do 100 mg u polutjednim ili, po mogućnosti, tjednim intervalima.

Raspon terapijske doze

U većine bolesnika učinkovitost antipsihotika može se očekivati s dozom od 200 do 450 mg/dan, podijeljenom u više doza. Ukupna dnevna doza može se podijeliti nejednako, tako da se veći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpune terapijske koristi manji broj bolesnika može zahtijevati veće doze, pa se u tom slučaju dopuštaju doze do 900 mg/dan uz razumno postupno povećanje (koje ne prelazi 100 mg). MeĎutim, pri dozama većim od 450 mg/dan mora se uzeti u obzir povećana mogućnost nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalne terapijske koristi, u mnogih se bolesnika učinak može uspješno održavati na nižim dozama. Stoga se preporučuje pažljiva titracija doze na nižu. Liječenje je potrebno održavati tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se primjenjivati jedanput navečer.

Prekid terapije

U slučaju planiranog završetka liječenja klozapinom preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom razdoblja od 1 do 2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid, bolesnika treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave reakcija ustezanja (vidjeti dio 4.4).

Ponovno započinjanje terapije

U bolesnika u kojih je prošlo više od 2 dana od zadnje doze klozapina liječenje je potrebno ponovno započeti s 12,5 mg jednom ili dvaput prvog dana. Ako se ta doza dobro podnosi, moguće je titrirati dozu do terapijske razine brže od inače preporučenog titriranje za početak liječenja. MeĎutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili srčani zastoj s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4), ali ga je zatim bilo moguće uspješno titrirati do terapijske doze, ponovnu titracija treba provoditi uz krajnji oprez.

Psihotični poremećaji koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije bila uspješna

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg/dan i treba se uzimati navečer. Naredna povećanja doze moraju biti u koracima od 12,5 mg, s maksimalno dva povećanja tjedno do maksimalno 50 mg, što je doza koja se može postići tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza

uzima odjednom navečer.

3

60492649815830

Raspon terapijske doze

Srednja učinkovita doza obično se kreće od 25 do 37,5 mg/dan. U slučaju da se ne postigne zadovoljavajući terapijski odgovor s dozom od 50 mg kroz tjedan dana, doza se može oprezno povećavati u koracima od 12,5 mg/tjedan.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan smije se premašiti samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan ne smije se nikada premašiti.

Povećanja doza treba ograničiti ili odgoditi u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Krvni tlak treba kontrolirati tijekom prvih tjedana liječenja.

Doza održavanja

Kada doĎe do potpune remisije psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povećanje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovu motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup dovede do ponovnog vraćanja psihotičnih simptoma, doza klozapina može se povećavati u koracima od 12,5 mg/tjedan do maksimalno 100 mg/dan, što se uzima kao jedna ili dvije podijeljene doze (vidjeti iznad).

Prekid terapije

Preporučuje se postupno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg tijekom najmanje jednog tjedna (poželjno dva tjedna).

Liječenje se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). U tom slučaju od ključnog je značaja pažljiv psihijatrijski nadzor bolesnika jer se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno primati klozapin uz redovito praćenje testova funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost klozapina u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina nisu još utvrĎene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg jednom prvog dana), uz naknadna postupna povećavanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Klozapin se primjenjuje peroralno.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Bolesnici koji se ne mogu podvrgavati redovitim krvnim pretragama.

 Toksična ili idiosinkratična granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodne kemoterapije).

 Agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi.

4

 Liječenje klozapinom ne smije se započeti istodobno s lijekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje.

 Oslabljena funkcija koštane srži.  Nekontrolirana epilepsija.

 Alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja.  Cirkulatorni kolaps i/ili depresija SŽS-a bilo kojeg uzroka.

 Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).

 Aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivna bolest jetre, zatajenje jetre.

 Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Klozapin može izazvati agranulocitozu. Učestalost agranulocitoze i stopa smrtnosti u bolesnika kod kojih se razvila agranulocitoza značajno je pala nakon uvoĎenja praćenja broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila. Stoga su sljedeće mjere opreza obavezne i potrebno ih je provoditi u skladu sa službenim preporukama.

Zbog rizika povezanih s klozapinom, njegova je primjena ograničena na bolesnike u kojih je indicirana terapija navedena u dijelu 4.1 i

 koji su u početku imali normalne nalaze leukocita (broj bijelih krvnih stanica ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l), i

 u kojih je moguća redovita kontrola broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila jednom tjedno tijekom prvih 18 tjedana, a zatim najmanje jednom svaka 4 tjedna. Kontrola se mora nastaviti za vrijeme trajanja liječenja te 4 tjedna nakon potpunog prekida liječenja klozapinom.

Prije početka terapije klozapinom kod bolesnika treba obaviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza“) provjeriti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnici koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili abnormalne srčane nalaze prilikom fizikalnog pregleda potrebno je uputiti specijalistu radi provoĎenja drugih pretraga koje mogu uključivati EKG. Bolesnika se smije liječiti samo ako koristi očito premašuju rizike (vidjeti dio 4.3). Liječnik treba razmotriti obavljanje EKG-a prije liječenja.

8397246121Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti sigurnosne mjere.

Prije početka liječenja, liječnici moraju utvrditi u skladu sa svojim najboljim saznanjima da bolesnik nije prethodno imao hematološku nuspojavu na klozapin koja je zahtijevala prekid liječenja. Recepti se ne smiju izdavati za razdoblja dulja od razdoblja izmeĎu dviju krvnih pretraga.

Trenutačni prekid primjene lijeka Klozapin Accord obavezan je ako je broj bijelih krvnih stanica manji od 3000/mm3 (3,0x109/l) ili ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/l) u bilo kojem trenutku tijekom liječenja klozapinom. Bolesnici u kojih je primjena lijeka Klozapin Accord prekinuta zbog nedostatka bijelih krvnih stanica ili apsolutnog broja neutrofila ne smiju ponovno primati klozapin.

Prilikom svakog posjeta bolesnika koji prima klozapin treba podsjetiti da se odmah obrate svom liječniku ako se počne razvijati bilo kakva infekcija. Osobitu pozornost treba obratiti na simptome nalik gripi kao što su vrućica ili grlobolja te druge znakove infekcije, što može ukazivati na neutropeniju. Bolesnike i njihove skrbnike treba obavijestiti da, u slučaju pojave takvih simptoma, moraju odmah napraviti krvne pretrage. Liječnike koji propisuju lijek treba poticati na voĎenje

8397244190evidencije o svim rezultatima krvih pretraga bolesnika i poduzimanje mjera za sprječavanje da takvi bolesnici u budućnosti ponovno prime ovaj lijek.

Bolesnici s anamnezom primarnih poremećaja koštane srži smiju se liječiti ovim lijekom samo ako korist premašuje rizik. Takve bolesnike prije početka liječenja klozapinom treba pažljivo pregledati hematolog.

Bolesnici s niskim brojem bijelih krvnih stanica zbog benigne etničke neutropenije zahtijevaju posebnu pozornost i liječenje klozapinom smije se započeti samo uz suglasnost hematologa.

Kontrola broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila

Unutar 10 dana prije početka liječenja klozapinom mora se utvrditi broj bijelih krvnih stanica i napraviti diferencijalna krvna slika, kako bi se osiguralo da klozapin primaju samo bolesnici s normalnim brojem bijelih krvnih stanica i apsolutnim brojem neutrofila (broj bijelih krvnih stanica ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) i apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)). Nakon početka liječenja klozapinom broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput tjedno tijekom prvih 18 tjedana, a zatim najmanje jednom svaka četiri tjedna.

Kontrola se mora nastaviti za vrijeme trajanja liječenja te 4 tjedna nakon potpunog prekida liječenja klozapinom ili dok ne doĎe do hematološkog oporavka (vidjeti „Nizak broj bijelih krvnih stanica/apsolutni broj neutrofila“ u nastavku). Prilikom svakog posjeta bolesnika treba podsjetiti da se odmah obrati svom liječniku u slučaju pojave bilo kakve infekcije, vrućice, grlobolje ili drugih simptoma nalik gripi. Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, potrebno je odmah utvrditi broj bijelih krvih stanica i napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

Nizak broj bijelih krvnih stanica/apsolutni broj neutrofila

Ako tijekom terapije klozapinom broj bijelih krvnih stanica padne izmeĎu 3500/mm3 (3,5x109/l) i 3000/mm3 (3,0x109/l) ili apsolutni broj neutrofila padne izmeĎu 2000/mm3 (2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l ), hematološke pretrage moraju se obavljati najmanje dvaput tjedno dok se broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila u bolesnika ne stabilizira unutar raspona od 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/l), odnosno 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/), ili više.

Trenutačni prekid primjene lijeka Klozapin Accord obavezan je ako je broj bijelih krvnih stanica manji od 3000/mm3 (3,0x109/l) ili ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/l) tijekom liječenja klozapinom. Broj bijelih krvnih stanica i diferencijalnu krvnu sliku potrebno je zatim odreĎivati svakodnevno, a bolesnike treba pozorno pratiti u pogledu simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji ukazuju na infekciju.

Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provoĎenjem dva mjerenja broja krvnih stanica dva uzastopna dana; meĎutim, primjenu klozapina treba prekinuti nakon prvog mjerenja broja krvnih stanica.

Nakon prekida primjene klozapina potrebno je obavljati hematološke pretrage dok se ne postigne hematološki oporavak.

Tablica 1

846124-302514praćenje u pogledu infekcije. Bolesnika ne izlagati ponovno lijeku.

Ako je primjena klozapina prekinuta, a pad broja bijelih krvnih stanica se nastavlja ispod 2000/mm3 (2,0x109/l) ili apsolutni broj neutrofila pada ispod 1000/mm3 (1,0x109/l), zbrinjavanje ovog stanja mora biti pod nadzorom iskusnog hematologa.

Prekid terapije iz hematoloških razloga

Bolesnici u kojih je primjena lijeka Klozapin Accord prekinuta zbog nedostatka bijelih krvnih stanica ili apsolutnog broja neutrofila (vidjeti iznad) ne smiju ponovno primati klozapin.

Liječnike koji propisuju lijek treba poticati na voĎenje evidencije o svim rezultatima krvnih pretraga bolesnika i poduzimanje mjera za sprječavanje da takav bolesnik u budućnosti ne bi slučajno ponovno primio ovaj lijek.

Prekid terapije iz drugih razloga

Kod bolesnika koji su primali klozapin dulje od 18 tjedana i privremeno prekinuli liječenje dulje od 3 dana, ali kraće od 4 tjedna potrebno je kontrolirati broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila tjedno tijekom narednih 6 tjedana. Ako se ne jave hematološki poremećaji, može se preći na kontrole u intervalima koji nisu dulji od 4 tjedna. Ako je liječenje privremeno prekinuto tijekom 4 tjedna ili dulje, potrebne su kontrole tijekom narednih 18 tjedana liječenja, a titriranje doze treba ponovno obaviti (vidjeti dio 4.2).

Ostale mjere opreza

Ovaj lijek sadrži laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid liječenja klozapinom ako broj eozinofila preĎe 3000/mm3 (3,0x109/l); terapiju treba ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1000/mm3 (1,0x109/l).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije preporučuje se prekid terapije klozapinom ako broj trombocita padne ispod 50000/mm3 (50x109/l).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tijekom liječenja klozapinom. U rijetkim slučajevima kolaps može biti dubok i može biti popraćen srčanim i/ili respiratornim zastojem. Takvi dogaĎaji su više vjerojatni pri istodobnoj primjeni benzodiazepina ili drugih psihotropnih lijekova (vidjeti dio 4.5) i tijekom početne titracije povezane s brzom eskalacijom doze; u vrlo rijetkim slučajevima mogu se javiti čak i nakon prve doze. Stoga je bolesnicima koji započinju liječenje klozapinom potreban pozoran liječnički nadzor. Kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću potrebno je pratiti krvni tlak u stojećem i ležećem položaju tijekom prvih tjedana terapije.

Analiza baze podataka o sigurnosti primjene ukazuje da je primjena klozapina povezana s povećanim rizikom od miokarditisa osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa bili su fatalni. Perikarditis/perikardijalni izljev i kardiomiopatiji takoĎer su prijavljeni kod primjene klozapina; ta su izvješća takoĎer uključivala smrtne ishode.

Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati u bolesnika koji imaju perzistentnu tahikardiju u stanju mirovanja, osobito u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni pored gore navedenog uključuju

simptome nalik gripi. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, liječenje klozapinom treba odmah prekinuti, a bolesnika treba odmah uputiti kardiologu.

U bolesnika kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija za vrijeme liječenja klozapinom postoji mogućnost razvoja regurgitacije mitralne valvule. Regurgitacija mitralne valvule prijavljena je u slučajevima kardiomiopatije povezane s liječenjem klozapinom. U navedenim prijavljenim slučajevima regurgitacije mitralne valvule radilo se o blagoj ili umjerenoj mitralnoj regurgitacij na dvodimenzionalnom ehokardiogramu (2DEcho) (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s miokarditisom ili kardiomiopatijom izazvanom klozapinom ne smiju se ponovno liječiti klozapinom.

Infarkt miokarda

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda, uključujući fatalne slučajeve. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

Produljenje QT intervala

Kao što je slučaj s drugim antipsihoticima, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

Kao što je slučaj s drugim antipsihoticima, potreban je oprez kod propisivanja klozapina s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Cerebrovaskularni štetni dogaĎaji

Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih dogaĎaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima na populaciji s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim populacijama bolesnika. Klozapin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

Budući da klozapin može biti povezan s tromboembolijom, treba izbjegavati imobilizaciju bolesnika. Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihotičkim lijekovima. Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće faktore rizika za VTE prije i tijekom liječenja klozapinom te poduzeti preventivne mjere.

Napadaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju potrebno je pozorno pratiti tijekom liječenja klozapinom jer su prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima dozu treba smanjiti (vidjeti dio 4.2) te, po potrebi, započeti liječenje antikonvulzivima.

Antikolinergični učinci

Klozapin ima antikolinergično djelovanje, koje može izazvati nepoželjne nuspojave u cijelom organizmu. Potreban je pažljivi nadzor u bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, klozapin je povezan s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, fekalne impakcije, paralitičkog ileusa, megakolona i infarkta crijeva/ishemije crijeva (vidjeti dio 4.8). Ovi su poremećaji rijetko imali smrtni ishod. Posebna pažnja je potrebna u bolesnika koji istovremeno primaju lijekove za koje je poznato da uzrokuju konstipaciju (osobito lijekove s antikolinergičnim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), i u bolesnika koji u anamnezi imaju bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat na donjem djelu abdomena, jer to može pogoršati stanje. Od ključne je važnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

Vrućica

Tijekom liječenja klozapinom u bolesnika se može javiti prolazni porast temperature iznad 38°C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna liječenja. Vrućica je općenito benigna. Ponekad može biti povezana s porastom ili padom broja bijelih krvnih stanica. Bolesnike s vrućicom potrebno je pažljivo pregledati kako bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju visoke vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, primjena klozapina mora se odmah prekinuti i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Klozapin može izazvati napadaje, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motoričku i senzornu nestabilnost, što može dovesti do padova i, posljedično, do prijeloma ili drugih ozljeda. U bolesnika s bolestima, poremećajima ili koji su na lijekovima koji mogu pogoršati ove učinke, obavite procjene rizika od pada prilikom uvoĎenja antipsihotičke terapije i rekurentno za bolesnike koji su na dugoročnoj antipsihotičkoj terapiji.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotički lijekovi, uključujući klozapin, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te povećanje tjelesne težine. Dok atipični antipsihotički lijekovi mogu izazvati neke metaboličke promjene, svaki lijek u ovoj skupini ima svoj specifični profil.

Hiperglikemija

Poremećaj podnošenja glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti rijetko su prijavljivani tijekom liječenja klozapinom. Mehanizam ove moguće povezanosti još nije utvrĎen. Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom prijavljeni su vrlo rijetko u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi, a neki od tih slučajeva bili su fatalni. Nakon što su podaci iz praćenja postali dostupni, prestanak primjene klozapina većinom je doveo do poboljšanja poremećaja podnošenja glukoze, a ponovna primjena klozapina dovela je do ponovne pojave problema. Bolesnike s utvrĎenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze.

Bolesnici s faktorima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, dijabetes u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima trebaju obaviti pretrage glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hipergikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima trebaju obaviti pretrage glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; meĎutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje antidijabeticima unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka. Prekid liječenja klozapinom treba razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjela aktivna kontrola hiperglikemije.

Dislipidemija

Nepoželjne promjene razine lipida primijećene su u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin. U bolesnika koji koriste klozapin preporučuje se kliničko praćenje, uključujući početne te naknadne periodičke pretrage lipida.

Povećanje tjelesne težine

Uz primjenu atipičnih antipsihotika primijećeno je povećanje tjelesne težine, uključujući klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Povratni („rebound“) učinak, učinak ustezanja

Prijavljene su reakcije ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapina te se stoga preporučuje postupni prekid primjene. Ako je potreban nagli prekid liječenja (npr. zbog leukopenije), bolesnika je potrebno pozorno pratiti zbog ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma povezanih s kolinergičnim povratnim učinkom kao što su obilno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s postojećim stabilnim poremećajima jetre mogu primati klozapin, ali je potrebno obavljati redovite testove funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja klozapina jave simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3 puta GGN) ili ako se pojave simptomi žutice, liječenje klozapinom mora se prekinuti. Liječenje se može nastaviti (vidjeti „Ponovno započinjanje terapije“ u dijelu 4.2) tek kada se rezultati testova funkcije jetre budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je pažljivo pratiti nakon ponovnog uvoĎenja liječenja klozapinom.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

U bolesnika u dobi od 60 i više godina preporučuje se započeti liječenje pri nižoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Kod liječenja klozapinom može se javiti ortostatska hipotenzija a prijavljeni su i slučajevi tahikardije, koja može biti trajna. Bolesnici u dobi od 60 i više godina, osobito oni s kompromitiranom srčanom funkcijom, mogu biti osjetljiviji na ove učinke.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke klozapina, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom:

Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja ukazuju da su starije osobe s demencijom liječene antipsihoticima izložene malom povećanju rizika od smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu preciznog razmjera rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.

Klozapin Accord nije odobren za liječenje poremećaja u ponašanju povezanih s demencijom.

Kontraindikacije kod istodobne primjene

Lijekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal za depresiju funkcije koštane srži ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Klozapin Accord (vidjeti dio 4.3).

Dugodjelujući depo antipsihotici (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Klozapin Accord jer se ne mogu brzo ukloniti iz organizma u situacijama kada to može biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3).

Alkohol se ne smije uzimati istodobno s klozapinom zbog mogućeg pojačavanja sedacije.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Klozapin može pojačati centralne učinke depresora SŽS-a kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez savjetuje se kada se terapija klozapinom započinje u bolesnika koji primaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove. Ti bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti dubok i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno može li se srčani ili respiratorni kolaps spriječiti prilagodbom doze.

Zbog mogućih aditivnih učinaka, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno depresivnim učincima.

Zbog svojih anti-alfa-adrenergičnih svojstava klozapin može smanjiti učinak noradrenalina ili drugih predominantno alfa-adrenergičnih tvari na povišenje krvnog tlaka, kao i obrnuti stimulirajući učinak adrenalina.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da inhibiraju djelovanje nekih izoenzima citokroma P450 može povećati razine klozapina te može biti potrebno smanjiti dozu klozapina radi sprječavanja nuspojava. To je važnije za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti u nastavku), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin te, u manjoj mjeri, sertalin, su inhibbitori CYP 2D6 te je, kao posljedica toga, manja vjerojatnost za veće farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Slično tome, nije vjerojatno da će doći do farmakokinetičkih interakcija s inhibitorima CYP 3A4 kao što su su azolski antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze,iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinacije estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva može biti potrebna prilagodba doze klozapina ovisno o individualnim medicinskim potrebama. Budući da se koncentracija klozapina povećava unosom kofeina i snižava za skoro 50 % nakon 5-dnevnog razdoblja bez uzimanja kofeina, promjene doziranja klozapina mogu biti potrebne kod promjene navika vezanih za konzumaciju kofeina. U slučajevima iznenadnog prestanka pušenja, koncentracije klozapina u plazmi mogu se povećati, što može dovesti do povećanja nuspojava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije izmeĎu citaloprama i klozapina, što može povećati rizik od štetnih dogaĎaja povezanih s klozapinom. Priroda ove interakcije još nije u potpunosti razjašnjena.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da induciraju enzime citokroma P450 može sniziti razine klozapina u plazmi, što dovodi do smanjenja učinkovitosti. Lijekovi za koje se zna da induciraju djelovanje enzima citokroma P450 i za koje su prijavljene interakcije s klozapinom uključuju, primjerice, karbamazepin (ne smije se koristiti istodobno s klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenih razina klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina potrebno je uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim lijekovima.

Drugo

Istodobna primjena litija ili drugih lijekova koji djeluju na SŽS može povećati rizik od pojave neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljeni su rijetku, ali ozbiljni slučajevi napadaja, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i izolirani slučajevi delirija kada je klozapin primjenjivan istodobno s valproatnom kiselinom. Moguće je da su ovi učinci rezultat farmakodinamičke interakcije, čiji mehanizam još nije utvrĎen.

Potreban je oprez kod bolesnika koji se istodobno liječe drugim lijekovima koji su inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu primijećene klinički značajne interakcije s tricikličkim antidepresivima, fenotiazinima i antiaritmicima tipa 1C, za koje je poznato da se vežu za P450 2D6.

Kao što je slučaj s drugim antipsihoticima, potreban je oprez kada se klozapin propisuje s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval ili izazivaju neravnotežu elektrolita.

U nastavku u Tablici 2 nalazi se prikaz interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvažnije kod primjene klozapinom. Popis nije potpun.

51550571528572

Tablica 2: Najčešće interakcije lijekova s klozapinom

846124-1469644Lijekovi koji inhibiraju CYP1A2 npr. fluvoksamin, kofein, ciprofloksacin, perazin ili hormonski kontraceptivi (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Istodobna primjena može povećati razine klozapina Potencijalno povećanje nuspojava. Oprez je takoĎer potreban pri prekidanju istodobne primjene lijekova koji inhibiraju CYP1A2 ili CYP3A4, jer mogu dovesti do smanjenja razina klozapina. Učinak inhibicije CYP2C19 može biti minimalan.

Trudnoća

Dostupni su samo ograničeni klinički podaci o primjeni klozapina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala izravne ni neizravne štetne učinke u pogledu trudnoće, embriofetalnog razvoja, poroda ili postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez kada se propisuje trudnicama.

U novoroĎenčadi izložene antipsihoticima (uključujući klozapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće prisutan je rizik od pojave nuspojava uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati po težini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Stoga je novoroĎenčad potrebno pozorno pratiti.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčinom mlijeku i da ima učinak na dojenče; stoga majke koje primaju klozapin ne smiju dojiti.

Plodnost

Dostupni ograničeni podaci o učincima klozapina na plodnost u ljudi nedovoljni su za konačan zaključak. U mužjaka i ženki štakora klozapin nije imao utjecaj na plodnost kada se primjenjivao u dozi do 40 mg/kg, što odgovara ekvivalentnoj dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Povratak normalne menstruacije može nastati kao rezultat prelaska s drugih antipsihotika na klozapin. Stoga žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti adekvatne kontracepcijske mjere.

Zbog sposobnosti klozapina da izaziva sedaciju i snižava prag napadaja, potrebno je izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina uglavnom se može predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važna iznimka je njegova sklonost izazivanju agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). Zbog tog rizika njegova je primjena ograničena na liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju i psihoze kod Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno liječenje neuspješno. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio skrbi za bolesnike koji primaju klozapin, liječnik treba biti upoznat s drugim rijetkim, ali ozbiljnim nuspojavama, koje se mogu rano dijagnosticirati samo pozornim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio morbiditet i mortalitet.

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6 %) prekinuli liječenje zbog štetnog dogaĎaja, što uključuje i dogaĎaje koji su se mogli opravdano pripisati klozapinu. Češći dogaĎaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sustav

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze predstavlja rizik svojstven liječenju klozapinom. Premda je u pravilu bila reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza može dovesti do sepse i biti fatalna. Zbog toga što je potreban trenutačni prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj agranulocitoze opasne po život, obavezno je praćenje broja bijelih krvnih stanica (vidjeti dio 4.4). U Tablici 3 nalazi se sažetak procjene učestalosti agranulocitoze za svako razdoblje liječenja klozapinom.

Tablica 3: Procjena učestalosti agranulocitoze1

846124-814537Razdoblje liječenja Učestalost agranulocitoze na 100 000 osoba-tjedana2 promatranja 0. - 18. tjedan 32,0 19. - 52. tjedan 2,3 53. tjedan i dulje 1,8 1 Iz doživotnog registra UK Clozapine Patient Monitoring Service, iskustva od 1989. do 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj pojedinačnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloženi klozapinu prije pojave agranulocitoze. Primjerice, 100 000 osoba-tjedana mogu biti opaženi u 1000 bolesnika koji su u registru bili 100 tjedana (100*1000=100 000) ili u 200 bolesnika koji su u registru bili 500 tjedana (200*500=100 000) prije pojave agranulocitoze.

Kumulativna učestalost agranulocitoze prema iskustvu iz doživotnog registra UK Clozapine Patient Monitoring Service (0-11,6 godina od 1989. do 2001.) iznosi 0,78 %. Većina slučajeva (približno 70 %) javlja se unutar prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj podnošenja glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti rijetko su prijavljivani tijekom liječenja klozapinom. U vrlo rijetkim slučajevima u bolesnika liječenih klozapinom bez prethodne hiperglikemije u anamnezi prijavljena je teška hiperglikemija, koja je ponekad dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze vratile su se u normalu kod većine bolesnika nakon prekida primjene klozapina, a u nekoliko slučajeva hiperglikemija se vratila nakon ponovnog početka liječenja. Premda je većina bolesnika imala faktore rizike za šećernu bolest koja nije ovisna o inzulinu, hiperglikemija je takoĎer bila zabilježena u bolesnika kod kojih nisu bili poznati faktori rizika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo česte zabilježene nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju i omaglicu.

Klozapin može izazvati promjene na EEG-u, uključujući pojavu „šiljak-val“ kompleksa. Snižava prag napadaja ovisno o dozi i može izazvati miokloničke trzaje i generalizirane napadaje. Vjerojatnije je da će se ovi simptomi javiti uz nagla povećanja doze u bolesnika s postojećom epilepsijom. U tim slučajevima dozu treba smanjiti te, po potrebi, započeti liječenje antikonvulzivima. Karbamazepin treba izbjegavati zbog njegovog potencijala da izaziva depresiju funkcije koštane srži te, uz drugi antikonvulziv treba uzeti u obzir mogućnost farmakokinetičkih interakcija. U rijetkim slučajevima u bolesnika liječenih klozapinom može se javiti delirij.

U bolesnika liječenih drugim antipsihotičnim lijekovima uz klozapin vrlo rijetko je prijavljena tardivna diskinezija. Stanje bolesnika kod kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu klozapina.

Srčani poremećaji

Mogu se pojaviti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope, osobitu u početnim tjednima liječenja. Na prevalenciju i težinu hipotenzije utječe brzina i jačina titracije. Kod primjene klozapina zabilježen je cirkulatorni kolaps kao posljedica duboke hipotenzije, osobito u vezi s agresivnom titracijom, s mogućim ozbiljnim posljedicama kao što su srčani ili plućni zastoj.

Kod manjeg broja bolesnika liječenih klozapinom zabilježene su promjene na EKG-u slične promjenama primijećenim kod drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i izravnavanje ili inverziju T valova, što se vratilo u normalu nakon prekida primjene klozapina. Nije jasan klinički značaj ovih promjena. MeĎutim, takve su abnormalnosti primijećene u bolesnika s miokarditisom, pa ih stoga treba uzeti u obzir.

Prijavljeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izljeva i miokarditisa, od kojih su neki bili fatalni. Većina slučajeva miokarditisa javila se unutar 2 mjeseca od početka terapije klozapinom. Kardiomiopatija se uglavnom javljala kasnije tijekom liječenja.

Eozinofilija je bila prijavljena istovremeno s nekim slučajevima miokarditisa (približno 14 %) i perikarditisa/perikardijalnog izljeva; meĎutim, nije poznato je li eozinofilija pouzdan faktor prognoze karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u stanju mirovanja, palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni pored gore navedenog uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjivih smrtnih slučajeva meĎu psihijatrijskim bolesnicima koji primaju uobičajene antipsihotičke lijekove, ali takoĎer i meĎu neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takvi iznenadni smrtni slučajevi prijavljeni su vrlo rijetko u bolesnika koji su primali klozapin.

Krvožilni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Dišni sustav

Respiratorna depresija ili zastoj javlja se vrlo rijetko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Probavni sustav

Konstipacija i hipersalivacija primijećeni su vrlo često, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko se može javiti ileus (vidjeti dio 4.4). Liječenje klozapinom rijetko može biti povezano s disfagijom. Aspiracija progutane hrane može se javiti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica akutnog predoziranja.

Poremećaji jetre i žuči

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povišenja jetrenih enzima, te rijetko, hepatitis i kolestatska žutica. Vrlo rijetko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, liječenje klozapinom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). U rijetkim je slučajevima prijavljen akutni pankreatitis.

Bubrežni poremećaji

Kod liječenja klozapinom prijavljeni su izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opći poremećaji

Prijavljeni su slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) u bolesnika koji su primali klozapin u obliku monoterapije ili u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS.

Prijavljene su akutne reakcije ustezanja (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava:

U nastavku u tablici (Tablica 4) sažete su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

Tablica 4: Procjena učestalosti nuspojava nastalih tijekom liječenja iz spontanih prijava i kliničkih ispitivanja

Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz primjenu sljedeće klasifikacije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

60492649815830

846124-1164844Vrlo rijetko iznenadna neobjašnjiva smrt Nepoznato Poliserozitis* Pretrage Rijetko Povišen CPK Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Manje često padovi (povezani s klozapinom izazvanim napadajima, somnolencijom, posturalnom hipotenzijom, motoričkom i senzornom nestabilnošću)* * Nuspojave na lijek izvedene iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanih izvješća i slučajeva iz literature.

** Ove nuspojave na lijek u nekim su slučajevima bile fatalne.

Primijećeni su vrlo rijetki slučajevi ventrikularne tahikardije i produljenja QT intervala koji mogu biti povezani s Torsades de Pointes, iako uzročna veza s primjenom lijeka nije potvrĎena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

914704487961Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

U slučajevima akutnog namjernog ili nehotičnog predoziranja klozapinom za koje su dostupne informacije o ishodu, smrtnost se prema dosadašnjim podacima kreće oko 12 %. Većina fatalnih slučajeva bila je povezana sa zatajenjem srca ili pneumonijom uslijed aspiracije, a javljali su se pri dozama iznad 2000 mg. Prijavljeni su slučajevi gdje su se bolesnici oporavili nakon predoziranja iznad 10 000 mg. MeĎutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloženi klozapinu, uzimanje doza koje su iznosile svega 400 mg dovelo je do komatoznog stanja opasnog po život te, u jednom slučaju i do smrti. U manje djece uzimanje doze od 50 do 200 mg dovelo je do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Omamljenost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, pneumonija uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za klozapin ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje želuca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonealna dijaliza i hemodijaliza biti učinkovite. Simptomatsko liječenje uz kontinuirano praćenje rada srca, nadzor disanja, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Potrebno je izbjegavati primjenu adrenalina prilikom tretiranja hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog adrenalinskog učinka.

Potreban je pozoran medicinski nadzor tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih zakašnjelih reakcija.

18

Farmakoterapijska skupina: Antipsihotici: diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini, ATK oznaka: N05A H02

Mehanizam djelovanja

Pokazalo se da je klozapin antipsihotički lijek koji se razlikuje od klasičnih antipsihotika.

U farmakološkim eksperimentima ovaj spoj ne izaziva katalepsiju i ne inhibira stereotipno ponašanje izazvano apomorfinom ili amfetaminom. Ima samo slabo blokirajuće djelovanje na receptore dopamina D1, D2, D3 i D5, ali pokazuje visoki potencijal za receptor D4.

Farmakodinamički učinci

Klozapin ima snažne anti-alfa-adrenergične, antikolinergične, antihistaminske učinke i inhibirajuće učinke na podražajne reakcije. TakoĎer je dokazano da posjeduje antiserotoninergična svojstva.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički, klozapin izaziva brzu i izraženu sedaciju i antipsihotičke učinke u bolesnika sa shizofrenijom koja je rezistentna na druge terapije. U takvim slučajevima klozapin se pokazao djelotvornim u ublažavanju pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, uglavnom u kratkoročnim ispitivanjima.

U otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom na 319 bolesnika koji su bili rezistentni na liječenje u trajanju od 12 mjeseci, primijećeno je klinički značajno poboljšanje u 37 % bolesnika unutar prvog tjedna od početka liječenja te u dodatnih 44 % do kraja ispitivanja od 12 mjeseci. Poboljšanje se definiralo kao približno 20 %-tno smanjenje rezultata na Kratkoj psihijatrijskoj ljestvici za procjenu (engl. Brief Psychiatric Rating Scale) u odnosu na početne vrijednosti. Osim toga, opisano je poboljšanje u nekim vidovima kognitivne disfunkcije.

U usporedbi s klasičnim antipsihoticima, klozapin izaziva manji broj većih ekstrapiramidnih reakcija kao što su akutna distonija, nuspojave nalik parkinsonizmu i akatizija. Za razliku od klasičnih antipsihotika, klozapin izaziva mali ili nikakav porast razine prolaktina, pa se na taj način izbjegavaju nuspojave kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Granulocitopenija i agranulocitoza predstavljaju potencijalno ozbiljne nuspojave koje izaziva klozapin, a procjena učestalosti iznosi 3 % odnosno 0,7 %. S obzirom na taj rizik, uporabu klozapina treba ograničiti na bolesnike koji su rezistentni na terapije ili bolesnike s psihozom kod Parkinsonove bolesti kada su se druge strategije liječenje pokazale neuspješnim (vidjeti dio 4.1) i bolesnike kod kojih su moguće redovite hematološke kontrole (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Apsorpcija

Apsorpcija peroralno primijenjenog klozapina iznosi od 90 do 95 %; hrana ne utječe ni na brzinu ni na opseg apsorpcije.

Klozapin se umjereno metabolizira prvim prolaskom, što dovodi do apsolutne bioraspoloživosti od 50 do 60 %.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteže, kada se daje dvaput dnevno, vršne koncentracije u krvi postižu se u prosjeku za 2,1 sat (raspon: od 0,4 do 4,2 sata), a volumen distribucije iznosi 1,6 l/kg. Klozapin se veže za proteine plazme približno 95 %-tno.

Biotransformacija/metabolizam.

Klozapin se gotovo potpuno metabolizira prije izlučivanja putem CYP1A2 i CYP3A4 te u odreĎenoj mjeri putem CYP2C19 i CYP2D6. Samo jedan od glavnih metabolita pokazao se aktivnim, i to dezmetil metabolit. Njegovo farmakološko djelovanje slično je klozapinu, ali je znatno slabije i kraće.

Eliminacija

Eliminira se u dvije faze, uz srednju vrijednost poluvijeka eliminacije od 12 sati (raspon: od 6 do 26 sati). Nakon pojedinačnih doza od 75 mg srednja vrijednost poluvijeka eliminacije iznosila je 7,9 sati; povećala se na 14,2 sati kada je postignuto stanje dinamičke ravnoteže primjenom dnevnih doza od 75 mg tijekom najmanje 7 dana.

Nepromijenjen lijek u urinu i fecesu nalazi se samo u tragovima, a približno 50 % primijenjene doze izlučuje se u obliku metabolita putem urina, a 30 % putem fecesa.

Linearnost/nelinearnost

Povećanja doze od 37,5 mg do 75 mg i 150 mg primjenjivana dvaput dnevno u stanju dinamičke ravnoteže dovela su do linearnih, o dozi proporcionalnih povećanja površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) u plazmi, kao i do proporcionalnih povećanja vršnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala (za reproduktivnu toksičnost vidjeti dio 4.6).

laktoza hidrat kukuruzni škrob povidon K30

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

talk

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Tablete se nalaze u aluminijskom-PVC/PVDC blister pakiranju. Veličine pakiranja:

25 mg: 7, 14, 28, 30, 40, 50, 100 ili 500 tableta u blisteru

100 mg: 14, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 100 ili 500 tableta u blisteru

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Djelatna tvar lijeka Klozapin Accord je klozapin koji pripada skupini lijekova pod nazivom antipsihotici (lijekovi koji se koriste u liječenju određenih mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Klozapin Accord se koristi u liječenju osoba koje boluju od shizofrenije, a u kojih drugi lijekovi ne djeluju.

Shizofrenija je mentalna bolest koja utječe na Vaše misli, osjećaje i ponašanje. Ovaj lijek možete koristiti samo u slučaju da ste već bili liječeni s najmanje dva druga antipsihotička lijeka, uključujući one iz skupine novih atipičnih antipsihotika za liječenje shizofrenije koji ne djeluju ili uzrokuju teške nuspojave koje se ne mogu liječiti.

Klozapin Accord se također koristi za liječenje teških poremećaja misli, emocija i ponašanja u osoba s Parkinsonovom bolešću u kojih drugi lijekovi ne djeluju.

Nemojte uzimati Klozapin Accord

 ako ste alergični na klozapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).  ako ne možete redovito obavljati krvne pretrage

 ako Vam je ikada rečeno da imate nizak broj bijelih krvnih stanica (npr. leukopeniju ili agranulocitozu), osobito ako je to uzrokovano lijekovima. To ne vrijedi u slučaju da ste imali nizak broj bijelih krvnih stanica zbog prethodne kemoterapije.

 ako ste prethodno prestali uzimati Klozapin Accord zbog teških nuspojava (npr. agranulocitoze ili problema sa srcem).

 ako se liječite ili ste bili liječeni dugodjelujućim depo injekcijama antipsihotika.  ako patite od bolesti koštane srži ili ako ste ikad imali bolest koštane srži.

 ako imate nekontroliranu epilepsiju (napadaje).

 ako imate akutnu mentalnu bolest izazvanu alkoholom ili lijekovima (npr. narkoticima).  ako patite od smanjenog stanja svijesti i teške omamljenosti.

 ako patite od kolapsa cirkulacije koji se može javiti kao posljedica teškog šoka.  ako bolujete od bilo koje teške bubrežne bolesti.

 ako bolujete od miokarditisa (upale srčanog mišića).  ako bolujete od bilo koje teške srčane bolesti.

 ako imate simptome akutne bolesti jetre kao što je žutica (žuta boja kože i očiju, mučnina i gubitak apetita).

 ako bolujete od bilo koje druge teške bolesti jetre.

 ako bolujete od paralitičkog ileusa (Vaša crijeva ne rade pravilno i imate teški zatvor).  ako uzimate bilo koji lijek koji sprječava ispravan rad koštane srži.

 ako uzimate bilo koji lijek koji snižava broj bijelih krvnih stanica u krvi.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se svom liječniku ili ljekarniku i nemojte uzimati Klozapin Accord.

Klozapin Accord se ne smije davati osobi koja je bez svijesti ili je u komi.

Upozorenja i mjere opreza

Sigurnosne mjere navedene u ovom poglavlju vrlo su važne. Morate ih se pridržavati kako biste smanjili rizik od pojave ozbiljnih nuspojava koje ugrožavaju život.

Obratite se svom liječniku prije nego započnete liječenje lijekom Klozapin Accord ako imate ili ste imali:

 krvne ugruške ili je netko u Vašoj obitelji imao krvne ugruške, budući da se lijekovi poput ovih povezuju sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

 glaukom (povišen očni tlak).

 šećernu bolest. Povišene razine šećera u krvi (ponekad značajno) javljaju se u bolesnika sa ili bez šećerne bolesti u anamnezi (pogledajte dio 4).

 problema s prostatom ili teškoće s mokrenjem.  bilo koju bolest srca, bubrega ili jetre.

 kronični zatvor ili ako uzimate lijekove koji izazivaju zatvor (kao što su antikolinergici).  nepodnošenje galaktoze, nedostatak Lapp laktaze ili malapsorpciju glukoza-galaktoze.  kontroliranu epilepsiju.

 bolesti debelog crijeva.

 kirurški zahvat na području trbuha.

 bolest srca ili ako je netko u Vašoj obitelji imao ili ima poremećaj u provođenju električnog impulsa u srcu koji se naziva „produljenje QT intervala“.

 rizik od moždanog udara, primjerice ako imate visok krvni tlak, bolest srca i krvnih žila ili bolest krvnih žila u mozgu.

Obratite se svom liječniku odmah prije nego što uzmete sljedeću tabletu lijeka Klozapin Accord:

 ako Vam se jave simptomi prehlade, vrućice, simptomi nalik gripi, grlobolje ili bilo koje druge infekcije. Morat ćete hitno napraviti krvne pretrage kako bi se provjerilo jesu li Vaši simptomi povezani s Vašim lijekom.

 ako Vam iznenada poraste tjelesna temperatura i/ili imate ukočene mišiće što može dovesti do gubitka svijesti (neuroleptički maligni sindrom) jer možda imate ozbiljnu nuspojavu koja se mora odmah liječiti.

 ako imate brz i nepravilan rad srca, čak i prilikom mirovanja, osjećaj lupanja srca, probleme s disanjem, bol u prsima ili neobjašnjiv umor. Vaš liječnik će trebati pregledati Vaše srce i ako bude potrebno poslati Vas odmah kardiologu.

 ako imate mučninu, povraćate i/ili imate gubitak apetita. Vaš liječnik će Vam trebati pregledati jetru.

 ako imate teški zatvor. Vaš liječnik će Vas odmah liječiti kako bi se izbjegle daljnje komplikacije.

 ako Vam se jave zatvor, bolovi u trbuhu, osjetljivost u području trbuha, vrućica, nadimanje i/ili krvavi proljev. Vaš liječnik će Vas trebati pregledati.

Medicinski kontrolni pregledi i krvne pretrage

Prije nego što počnete uzimati ovaj lijek, Vaš liječnik će Vas pitati o Vašoj povijesti bolesti i obaviti krvne pretrage kako bi bio siguran da Vam je broj bijelih krvnih stanica normalan. To je važno znati zato što su Vašem organizmu potrebne bijele krvne stanice za borbu protiv infekcija.

Pobrinite se da provodite redovite krvne pretrage prije početka liječenja, tijekom liječenja i nakon prestanka liječenja lijekom Klozapin Accord.

 Vaš liječnik će Vam reći točno kada i gdje ćete napraviti pretrage. Klozapin Accord smijete uzimati samo ako imate normalan broj krvnih stanica.

 Ovaj lijek može dovesti do ozbiljnog smanjenja broja bijelih krvnih stanica (agranulocitoza). Samo redovite krvne pretrage mogu pokazati Vašem liječniku jeste li pod rizikom za razvoj agranulocitoze.

 Tijekom prvih 18 tjedana liječenja, pretrage su potrebne jednom tjedno. Nakon toga pretrage su potrebne najmanje jednom mjesečno.

 Ako dođe do smanjenja broja bijelih krvnih stanica, odmah morate prekinuti liječenje klozapinom. Broj Vaših bijelih krvnih stanica trebao bi se vratiti u normalu.

 Morat ćete raditi krvne pretrage sljedeća 4 tjedna nakon prestanka liječenja klozapinom.

Vaš liječnik će također obaviti fizikalni pregled prije početka liječenja. Vaš liječnik će Vam možda napraviti elektrokardiogram (EKG) kako bi provjerio rad Vašeg srca, ali samo ako je to potrebno ili ako imate posebne razloge za zabrinutost.

Ako imate poremećaj jetre, redovito ćete obavljati testove jetrene funkcije dok uzimate ovaj lijek. Ako imate visoke razine šećera u krvi (šećernu bolest), liječnik Vam može redovito provjeravati razinu šećera u krvi.

Ovaj lijek može izazvati promjene razina masnoća u krvi. Ovaj lijek može izazvati povećanje tjelesne težine. Liječnik će Vam možda pratiti tjelesnu težinu i razinu masnoća u krvi.

Ako već imate ili ako ovaj lijek izazove ošamućenost, omaglicu ili imate osjećaj da ćete izgubiti svijest, budite oprezni prilikom podizanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja jer ti pokreti mogu povećati mogućnost pada.

Ako morate na kirurški zahvat ili zbog nekog razloga duže vrijeme ne možete hodati, razgovarajte sa svojim liječnikom o činjenici da uzimate ovaj lijek. Možda imate rizik za trombozu (stvaranje krvnih ugrušaka u venama).

Djeca i adolescenti mlaĎi od 16 godina

Ako ste mlađi od 16 godina, ne smijete uzimati lijek Klozapin Accord jer nema dovoljno podataka o njegovoj primjeni u toj dobnoj skupini.

Starije osobe (u dobi od 60 i više godina)

Starije osobe (u dobi od 60 i više godina) mogu imati veću vjerojatnost za pojavu sljedećih nuspojava tijekom liječenja ovim lijekom: nesvjestica ili ošamućenost nakon promjene položaja, omaglica, ubrzani otkucaji srca, problemi s mokrenjem i zatvor.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate stanje koje se zove demencija.

Drugi lijekovi i Klozapin Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove bez recepta ili biljne pripravke. Možda ćete trebati uzimati drugačije količine svojih lijekova ili druge lijekove.

Nemojte uzimati Klozapin Accord zajedno s lijekovima koji sprječavaju pravilan rad koštane srži i/ili smanjuju broj krvnih stanica koje organizam proizvodi, kao što su:

 karbamazepin, lijek koji se koristi u liječenju epilepsije.

 neki antibiotici: kloramfenikol, sulfonamidi kao što je ko-trimoksazol.

 neki lijekovi protiv bolova: pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon.  penicilamin, lijek koji se koristi za liječenje reumatske upale zglobova.

 citotoksične tvari, lijekovi koji se koriste u kemoterapiji.  dugo-djelujuće depo injekcije antipsihotičkih lijekova.

Ovi lijekovi povećavaju rizik za razvoj agranulocitoze (nedostatka bijelih krvnih stanica).

Uzimanje lijeka Klozapin Accord istodobno s drugim lijekovima može utjecati na djelovanje Klozapin Accorda i/ili drugih lijekova. Obratite se svom liječniku ako namjeravate uzeti, ako uzimate (čak i ako je liječenje pri kraju) ili ako ste nedavno prestali uzimati neki od sljedećih lijekova:

 lijekovi koji se koriste za liječenje depresije, kao što su litij, fluvoksamin, triciklički antidepresivi, MAO inhibitori, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin.

 drugi antipsihotički lijekovi koji se koriste za liječenje mentalnih bolesti, poput perazina.  benzodiazepini i drugi lijekovi koji se koriste za liječenje tjeskobe i poremećaja sna.

 narkotici i drugi lijekovi koji mogu utjecati na disanje.

 lijekovi koji se koriste za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproatna kiselina.

 lijekovi koji se koriste za liječenje visokog ili niskog krvnog tlaka kao što su adrenalin i noradrenalin.

 varfarin, lijek koji se koristi za sprječavanje stvaranje krvnih ugrušaka.

 antihistaminici, lijekovi koji se koriste za liječenje prehlade ili alergije kao što je peludna groznica.

 antikolinergički lijekovi, koji se koriste za ublažavanje grčeva u trbuhu, grčeva u mišićima i bolesti putovanja.

 lijekovi koji se koriste za liječenje Parkinsonove bolesti.  digoksin, lijek koji se koristi za liječenje srčanih problema.

 lijekovi koji se koriste za liječenje ubrzanog ili nepravilnog rada srca.

 neki lijekovi koji se koriste za liječenje želučanih čireva, kao što je omeprazol ili cimetidin.  neki antibiotici, kao što su eritromicin i rifampicin.

 neki lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze, koji se koriste za liječenje HIV infekcija).

 atropin, lijek koji se može koristiti u nekim kapima za oči ili pripravcima protiv kašlja ili prehlade.

 adrenalin, lijek koji se koristi u hitnim slučajevima.

 hormonski kontraceptivi (tablete za sprječavanje trudnoće).

Ovaj popis nije potpun. Vaš liječnik i ljekarnik imaju više informacija o lijekovima s kojima treba biti oprezan ili koje treba izbjegavati dok uzimate lijek Klozapin Accord. Oni će također znati pripadaju li lijekovi koje uzimate navedenim skupinama. Razgovarajte s njima.

Klozapin Accord s hranom, pićem i alkoholom Nemojte piti alkohol tijekom liječenja ovim lijekom.

Recite svom liječniku ako pušite i koliko često konzumirate napitke koji sadrže kofein (kava, čaj, kola).

Iznenadne promjene u Vašim navikama pušenja ili konzumiranja kofeina također mogu promijeniti učinke ovog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Vaš liječnik će Vam objasniti koristi i moguće rizike uzimanja ovog lijeka tijekom trudnoće. Odmah obavijestite svog liječnika ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Klozapin Accord.

U novorođenčadi čije su majke uzimale klozapin u zadnjem tromjesečju (u zadnja tri mjeseca trudnoće) mogu se javiti sljedeći simptomi: drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi s disanjem i teškoće s hranjenjem. Ako se u Vašeg djeteta javi bilo koji od ovih simptoma, možda ćete se trebati obratiti svom liječniku.

Neke žene koje uzimaju lijekove za liječenje mentalnih bolesti imaju neredovite menstruacije ili ih uopće nemaju. Ako patite od navedenog stanja, Vaše menstruacije mogu se vratiti nakon prelaska s tih lijekova na Klozapin Accord. To znači da morate koristiti učinkovitu kontracepciju.

Nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Klozapin Accord. Klozapin, djelatna tvar lijeka Klozapin Accord, može se izlučiti u Vaše mlijeko i utjecati na Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može izazvati umor, omamljenost i napadaje, osobito na početku liječenja. Ne smijete upravljati vozilima ili strojevima dok imate ove simptome.

Klozapin Accord sadrži laktozu

Klozapin Accord sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik ili ljekarnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Kako bi se smanjio rizik od pojave niskog krvnog tlaka, napadaja i omamljenosti, nužno je da Vam liječnik postupno povećava dozu. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Važno je da ne mijenjate dozu i ne prekinete uzimanje ovog lijeka prije nego razgovarate sa svojim liječnikom. Nastavite uzimati tablete toliko dugo koliko Vam je rekao Vaš liječnik. Ako imate 60 ili više godina, Vaš liječnik će možda započeti liječenje nižom dozom i postupno je povećavati jer je tako manje vjerojatno da ćete razviti neke neželjene nuspojave (pogledajte dio 2 „Prije nego počnete uzimati Klozapin Accord“).

Ako se doza koja Vam je propisana ne može postići s tabletom ove jačine, dostupne su druge jačine ovog lijeka kojima se može postići potrebna doza.

25 mg: Tableta se može razdijeliti na jednake doze. 100 mg: Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Liječenje shizofrenije

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (pola tablete od 25 mg) jednom ili dvaput prvi dan, a zatim 25 mg jednom ili dvaput drugi dan. Tabletu progutajte s vodom. Ako je dobro podnosite, liječnik će Vam postupno povećavati dozu u koracima od 25 do 50 mg tijekom naredna 2 do 3 tjedna dok se ne dostigne doza od najviše 300 mg dnevno. Nakon toga, ako je potrebno, dnevna doza se može povećati u koracima od 50 do 100 mg u polutjednim ili, po mogućnosti, tjednim intervalima.

Učinkovita dnevna doza je obično između 200 i 450 mg, podijeljena u nekoliko pojedinačnih doza na dan. Nekim osobama može biti potrebna jača doza. Dopuštena je dnevna doza do 900 mg. Pri dozama preko 450 mg moguć je povećan broj nuspojava (naročito napadaja). Uvijek uzmite najnižu za Vas učinkovitu dozu. Većina osoba uzima dio doze ujutro, a dio navečer. Vaš liječnik će Vam točno reći kako da podijelite svoju dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, tada je možete uzeti kao jednokratnu dozu navečer. Nakon što neko vrijeme uspješno uzimate lijek Klozapin Accord, Vaš liječnik će Vam pokušati sniziti dozu. Ovaj lijek trebate uzimati najmanje 6 mjeseci.

Liječenje teškog poremećaja misli u bolesnika s Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (pola tablete od 25 mg) navečer. Tabletu progutajte s vodom. Liječnik će Vam zatim postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne više od dva puta tjedno, do najveće doze od 50 mg do kraja drugog tjedna. Povećanja doze treba prekinuti ili odgoditi ako osjećate nesvjesticu, ošamućenost ili smetenost. Kako bi se spriječili ovi simptomi, mjerit će Vam se krvni tlak tijekom prvih tjedana liječenja.

Učinkovita dnevna doza je obično od 25 do 37,5 mg, uzeta kao pojedinačna doza navečer. Doze od 50 mg dnevno smiju se premašiti samo u iznimnim slučajevima. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. Uvijek uzmite najnižu za Vas učinkovitu dozu.

Ako uzmete više Klozapin Accorda nego što ste trebali

Ako mislite da ste možda uzeli previše tableta ili ako je netko drugi uzeo neku od Vaših tableta, odmah se obratite liječniku ili pozovite hitnu pomoć.

Simptomi predoziranja su:

omamljenost, umor, nedostatak energije, gubitak svijesti, koma, smetenost, halucinacije, uznemirenost, nepovezan govor, ukočenost udova, drhtanje ruku, napadaji, pojačano lučenje pljuvačke, širenje zjenica, zamagljen vid, nizak krvni tlak, kolaps, brz ili nepravilan rad srca, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili uzeti Klozapin Accord

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite zaboravljene tablete i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Javite se čim prije svom liječniku ako niste uzeli Klozapin Accord dulje od 48 sati.

Ako prestanete uzimati Klozapin Accord

Nemojte prestati uzimati Klozapin Accord bez savjetovanja s Vašim liječnikom jer Vam se mogu javiti reakcije ustezanja. Te reakcije uključuju znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev. Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova, odmah obavijestite svog liječnika. Ovi znakovi mogu biti popraćeni ozbiljnim nuspojavama ako se odmah ne liječe. Mogu se vratiti simptomi Vaše bolesti. Ako morate prekinuti liječenje, preporučuje se postupno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg tijekom jednog do dva tjedna. Vaš liječnik će Vam savjetovati kako da smanjite dnevnu dozu. Ako morate naglo prekinuti liječenje lijekom Klozapin Accord, Vaš liječnik će Vas morati

pregledati.

Ako Vaš liječnik odluči ponovno započeti liječenje ovim lijekom, a od Vaše posljednje doze Klozapin Accord je proteklo više od dva dana, liječenje će se započeti s dozom od 12,5 mg.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć:

Odmah se obratite svom liječniku prije nego što uzmete sljedeću tabletu Klozapin Accorda u slučaju da Vam se javi bilo što od sljedećeg:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 teški zatvor. Liječnik će Vas morati liječiti kako bi se izbjegle daljnje komplikacije.  brz rad srca.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 simptomi prehlade, vrućice, simptomi nalik gripi, grlobolje ili bilo koje druge infekcije. Morat ćete hitno napraviti krvne pretrage kako bi se provjerilo jesu li Vaši simptomi povezani s Vašim lijekom.

 napadaji.

 iznenadna nesvjestica ili iznenadan gubitak svijesti praćen slabošću mišića (sinkopa).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 iznenadno povećanje tjelesne temperature, ukočenost mišića što može dovesti do gubitka svijesti (neuroleptički maligni sindrom) jer možda imate ozbiljnu nuspojavu koja zahtijeva hitno liječenje.

 omaglica, vrtoglavica ili nesvjestica prilikom podizanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja jer ti pokreti mogu povećati mogućnost pada.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 znakovi infekcije dišnih putova ili upale pluća kao što su vrućica, kašalj, otežano disanje, piskanje pri disanju.

 jaki bolovi u gornjem dijelu trbuha s osjećajem pečenja koji se šire prema leđima, a popraćeni su mučninom i povraćanjem izazvanim upalom gušterače.

 nesvjestica i slabost mišića zbog značajnog pada krvnog tlaka (kolaps cirkulacije).  otežano gutanje (što može dovesti do udisanja hrane).

 mučnina, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš liječnik će Vam morati pregledati jetru.  znakovi pojave pretilosti ili pogoršanja postojeće pretilosti.

 prekidi disanja sa ili bez hrkanja u snu.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) ili vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 brz i nepravilan rad srca, čak i prilikom mirovanja, lupanje srca, problemi s disanjem, bol u prsima ili neobjašnjiv umor. Vaš liječnik će trebati pregledati Vaše srce i, po potrebi, odmah Vas uputiti kardiologu.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 dugotrajna, bolna erekcija penisa, ako ste muškog spola. To se naziva prijapizam. Ako erekcija traje dulje od 4 sata, možda ćete morati potražiti hitnu liječničku pomoć kako biste izbjegli daljnje komplikacije.

 spontano krvarenje ili pojava modrica, što bi moglo biti znak smanjenog broja trombocita.  simptomi nekontroliranog šećera u krvi (kao što su mučnina ili povraćanje, bolovi u trbuhu,

pretjeran osjećaj žeđi, pretjerano mokrenje, dezorijentiranost ili zbunjenost).

 bolovi u trbuhu, grčevi u trbuhu, oticanje trbuha, povraćanje, zatvor i nemogućnost ispuštanja vjetrova, što mogu biti znakovi i simptomi opstrukcije crijeva.

 gubitak apetita, oticanje trbuha, bolovi u trbuhu, žutilo kože, teška slabost i malaksalost. Ovi simptomi mogu biti znakovi pojave poremećaja jetre koji može napredovati do fulminantne nekroze jetre.

 mučnina, povraćanje, umor, gubitak tjelesne težine, što mogu biti simptomi upale bubrega.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 pritiskajuća bol u prsima, osjećaj stezanja, pritiska ili stiskanja u prsima (bol u prsima može se proširiti na lijevu ruku, čeljust, vrat i gornji dio trbuha), nedostatak zraka, znojenje, slabost, ošamućenost, mučninu, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara) što može dovesti do smrti. Odmah trebate zatražiti hitnu liječničku pomoć.

 pritisak u prsima, osjećaj težine, stiskanje, osjećaj pečenja ili gušenja (znakovi nedovoljnog dotoka krvi i kisika u srčani mišić) što može dovesti do smrti. Vaš liječnik će Vam morati pregledati srce.

 isprekidani osjećaj „udaranja“, „lupanja“ ili „treperenja“ u prsima (palpitacije).

 brz i nepravilan rad srca (fibrilacija atrija). Može biti prisutno povremeno lupanje srca, nedostatak daha ili nelagodan osjećaj u prsima. Liječnik će Vam morati pregledati srce.

 simptomi niskog krvnog tlaka kao što je omaglica, vrtoglavica, nesvjestica, zamagljen vid, neuobičajen umor, hladna i vlažna koža ili mučnina.

 znakovi krvnih ugrušaka u venama, osobito u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putujući kroz krvne žile doći do pluća te izazvati bol u prsima i otežano disanje.

 dokaz ili osnovana sumnja na infekciju zajedno s vrućicom ili niskom tjelesnom temperaturom, abnormalno ubrzano disanje, brz rad srca, promjena reagiranja i svijesti, pad krvnog tlaka (sepsa).

 intenzivno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev (simptomi kolinergičnog sindroma).

 izrazito smanjeno stvaranje mokraće (znak zatajenja bubrega).

 alergijska reakcija (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, što može biti popraćeno svrbežom ili bolom).

 gubitak apetita, oticanje trbuha, bolovi u trbuhu, žutilo kože, teška slabost i malaksalost. Ovi znakovi mogu ukazivati na poremećaje jetre kod kojih dolazi do zamjene zdravog tkiva jetre ožiljkastim tkivom, što dovodi do gubitka funkcije jetre, uključujući nuspojave jetre koje dovode do po život opasnih posljedica kao što je zatajenje jetre (koje može dovesti do smrti), ozljede jetre (ozljede stanica jetre, žučnih vodova ili oboje) i transplantacija jetre.

 bolovi u gornjem dijelu trbuha s osjećajem pečenja, osobito između obroka, rano ujutro ili nakon konzumiranja kiselih napitaka; katranasta, crna ili krvava stolica; nadimanje, žgaravica, mučnina ili povraćanje, prijevremeni osjećaj sitosti (ulceracija crijeva trbuha i/ili utrobe) – što može dovesti do smrti.

 teški bolovi u trbuhu koji se pogoršavaju prilikom pokreta, mučnina, povraćanje uključujući povraćanje krvi (ili tekućine koja izgleda poput mljevene kave); trbuh postaje tvrd uz osjetljivost nakon uklanjanja podražaja koja se širi od točke perforacije preko cijelog područja trbuha; vrućica i/ili zimica (perforacija crijeva u trbuhu i/ili utrobi ili ruptura crijeva) što može dovesti do smrti.

 zatvor, bolovi u trbuhu, osjetljivost trbuha, vrućica, nadimanje, krvavi proljev. Ovi znakovi mogu ukazivati na megakolon (povećanje crijeva) ili infarkt/ishemiju/nekrozu crijeva što može dovesti do smrti. Vaš liječnik će Vas morati pregledati.

 oštra bol u prsima praćena nedostatkom daha s kašljem ili bez kašlja.

 pojačana postojeća ili pojava slabosti mišića, grčeva u mišićima, bolova u mišićima. Ovi znakovi mogu ukazivati na poremećaj mišića (rabdomiolizu). Vaš liječnik će Vas morati pregledati.

 oštra bol u prsima ili u trbuhu praćena nedostatkom daha s kašljem ili bez kašlja ili vrućice.

 izuzetno jake i ozbiljne kožne reakcije, kao što je reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (sindrom DRESS) prijavljene su tijekom primjene klozapina. Kožna nuspojava može se javiti u obliku osipa sa ili bez mjehurića. Može doći do pojave iritacije kože, edema i vrućice ili simptoma sličnih gripi. Simptomi sindroma DRESS obično se javljaju oko 2 do 6 tjedana (moguće do 8 tjedana) nakon početka liječenja.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite svom liječniku prije nego što uzmete sljedeću tabletu Klozapin Accord.

Ostale nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): Omamljenost, omaglica, povećano lučenje sline.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Visoka razina bijelih krvnih stanica (leukocitoza), visoka razina posebne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija), povećanje tjelesne težine, zamagljen vid, glavobolja, drhtanje, ukočenost, nemir, konvulzije, grčevi, abnormalni pokreti, nemogućnost započinjanja pokreta, nemogućnost mirovanja, promjene na EKG-u, visok krvni tlak, nesvjestica ili osjećaj nesvjestice nakon promjene položaja, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suhoća usta, manji abnormalni rezultati na pretragama funkcije jetre, gubitak kontrole nad mokraćnim mjehurom, otežano mokrenje, vrućica, pojačano znojenje, povišena tjelesna temperatura, poremećaji govora (npr. nerazgovijetan govor).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

Nedostatak bijelih krvnih stanica (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Niska razina crvenih krvnih stanica (anemija), nemir, uznemirenost, smetenost, delirij, nepravilan rad srca, upala srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice oko srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni izljev), visoka razina šećera u krvi, šećerna bolest, stvaranje krvnih ugrušaka u plućima (tromboembolija), upala jetre (hepatitis), bolest jetre koja dovodi do žutila kože/tamne mokraće/svrbeža, povišene razine enzima koji se zove kreatin fosfokinaza u krvi.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

Povećan broj trombocita uz moguće stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama, nekontrolirani pokreti usta/jezika i udova, opsesivne misli i kompulzivna opetovana ponašanja (opsesivno-kompulzivni simptomi), kožne reakcije, oticanje ispred uha (povećanje žlijezda slinovnica), otežano disanje, vrlo viske razine triglicerida ili kolesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), prestanak rada srca (srčani zastoj), iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Promjene na uređaju za mjerenje moždanih valova (elektroencefalogram/EEG), proljev, osjećaj nelagode u želucu, žgaravica, osjećaj nelagode u želucu nakon obroka, mišićna slabost, grčevi mišića, bol u mišićima, začepljen nos, noćno mokrenje u snu, iznenadno nekontrolirano povećanje krvnog tlaka (pseudofeokromocitom), nekontrolirano savijanje tijela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaj ejakulacije kod osoba muškog spola pri čemu sjeme ne izlazi kroz penis nego odlazi u mjehur (suhi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto-crvene mrlje, vrućica ili svrab izazvan upalom krvnih žila, upala debelog crijeva koja dovodi do proljeva, bol u trbuhu, vrućica, promjena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, vrućica i umor (eritemski lupus), sindrom nemirnih nogu (neodoljiv poriv za pomicanjem nogu ili ruku, obično

praćen neugodnim osjećajem tijekom mirovanja, osobito navečer ili noću, a pokreti pružaju privremeno olakšanje).

U starijih osoba s demencijom prijavljeno je manje povećanje broja umrlih među bolesnicima koji su uzimali antipsihotike u usporedbi s bolesnicima koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su na njemu vidljivi znakovi otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Klozapin Accord sadrži

Djelatna tvar je klozapin.

25 mg: Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina. 100 mg: Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Drugi sastojci su: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, povidon K30, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat i talk.

Kako Klozapin Accord izgleda i sadržaj pakiranja

25 mg: Blijedožute do žute, okrugle, neobložene tablete promjera od oko 6,0 mm, na jednoj strani tablete s utisnutim oznakama „FC“ i „1“ sa svake strane razdjelne crte i bez oznake na drugoj strani tablete.

100 mg: Blijedožute do žute, okrugle, neobložene tablete promjera od oko 10,0 mm, na jednoj strani tablete s utisnutim oznakama „FC“ i „3“ sa svake strane razdjelne crte i bez oznake na drugoj strani tablete.

25 mg: Tableta se može razdijeliti na jednake doze. 100 mg: Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Klozapin Accord je dostupan u aluminijskim - PVC/PVDC blister pakiranjima. Veličine pakiranja:

25 mg: 7, 14, 28, 30, 40, 50, 100 ili 500 tableta

100 mg: 14, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 100 ili 500 tableta 10

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, Varšava Mazowieckie, 02-677

Poljska

ProizvoĎač

Laboratori Fundacio Dau

C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona

Španjolska

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemska

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50

95-200 Pabianice Poljska

Accord Healthcare Single Member S.A.

64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grčka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb, Hrvatska Tel: 01 5509 375

Ovaj lijek odobren je u zemljama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put odobrena u rujnu 2024.