Kapetral 150 mg filmom obložene tablete

Kapetral je indiciran za adjuvantno liječenje bolesnika nakon operacije karcinoma kolona stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) (vidjeti dio 5.1).

Kapetral je indiciran za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1).

Kapetral je indiciran u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji s protokolom temeljenim na platini (vidjeti dio 5.1).

Kapetral je, u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1), indiciran za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije. Prethodna terapija je morala uključivati antraciklin.

Kapetral je takoĎer indiciran, kao monoterapija, za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha kemoterapijskog protokola koji se sastoji od kombinacije taksana i antraciklina ili u slučajevima u kojima daljnje liječenje antraciklinima nije indicirano.

Kapetral može propisati samo liječnik specijalist s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Preporučuje se pomno nadzirati sve bolesnike tijekom prvog ciklusa liječenja.

U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, liječenje treba prekinuti. Izračuni standardnih i smanjenih doza prema površini ljudskog tijela za početne doze lijeka Kapetral od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 navedeni su u Tablici 1, odnosno Tablici 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti dio 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona, u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, iznosi 1250 mg/m² i primjenjuje se dvaput dnevno (ujutro i navečer; što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m²) tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze, tj. neuzimanja lijeka. Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja u bolesnika s karcinomom kolona stadija III je 6 mjeseci.

Kombinirana terapija

Karcinomkolona, kolorektalni karcinom i karcinom ţeluca

U kombiniranoj terapiji, preporučenu početnu dozu kapecitabina potrebno je smanjiti na 800 – 1000 mg/m² i primjenjivati dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana stanke, ili na 625 mg/m² dvaput dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti dio 5.1). Kada se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/ m² dvaput dnevno

tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/ m² na dan 1. Primjena bevacizumaba u kombinacijskom protokolu ne utječe na početnu dozu kapecitabina. U bolesnika koji primjenjuju kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom, potrebno je prije primjene cisplatina primijeniti premedikaciju kako bi se održala primjerena hidracija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u sažetku opisa svojstava za cisplatin. Za bolesnike koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka za oksaliplatin. U bolesnika s karcinomom kolona stadija III preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji s docetakselom, preporučena početna doza kapecitabina u liječenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² i primjenjuje se dvaput dnevno tijekom 14 dana nakon čega slijedi 7 dana stanke, dok je doza docetaksela 75 mg/m² i primjenjuje se svaka 3 tjedna u jednosatnoj

intravenskoj infuziji. Premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon, mora započeti prije primjene docetaksela u bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, prema Sažetku opisa svojstava za docetaksel.

Izračuni doze lijeka Kapetral

Tablica 1 Izračuni standardnih i sniženih doza prema površini tijela za početnu dozu

kapecitabina od 1250 mg/m2

926896-3149572 Doza od 1250 mg/m2 (dvaput dnevno) Puna doza 1250 mg/m2 Broj tableta od 150 mg i/ili 500 mg po jednoj primjeni (svaka doza primjenjuje se ujutro i navečer) Smanjena doza (75%) 950 mg/m2 Smanjena doza (50%) 625 mg/m2 Tjelesna površina (m2) Doza po jednoj primjeni (mg) 150 mg 500 mg Doza po jednoj primjeni (mg) Doza po jednoj primjeni (mg) ≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27-1,38 1650 1 3 1300 800 1,39-1,52 1800 2 3 1450 950 1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450

Tablica 2

Izračuni standardnih i sniženih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

Prilagodbe doze tijekom liječenja:

Općenito

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom moguće je kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prilagodbom doze (prekid liječenja ili sniženje doze). Nakon što se doza jednom snizi,ne smije se više povisiti. Kod pojave toksičnih reakcija za koje liječnik koji provodi

liječenje smatra da vjerojatno neće postati ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, poremećaj okusa ili promjene na noktima, liječenje se može nastaviti istom dozom, bez sniženja ili prekida liječenja. Bolesnicima koji uzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje su propuštene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknaĎivati. Sljedeća tablica pokazuje preporučene prilagodbe doze zbog toksičnosti:

Tablica 3 Raspored snižavanja doze kapecitabina (ciklusi od 3 tjedna ili kontinuirano liječenje)

926896-3310735Stupanj toksiĉnosti* Promjene doze tijekom lijeĉenja u 3-tjednim ciklusima Prilagodba doze u sljedećem ciklusu/dozi (% poĉetne doze)  Stupanj 1 Zadržati istu dozu Zadržati istu dozu  Stupanj 2 -1. pojavljivanje Prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-1 100% -2. pojavljivanje 75% -3. pojavljivanje 50% -4. pojavljivanje Liječenje trajno obustaviti Nije primjenjivo  Stupanj 3 -1. pojavljivanje Prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-1 75% -2. pojavljivanje 50% -3. pojavljivanje Liječenje trajno obustaviti Nije primjenjivo  Stupanj 4 -1. pojavljivanje Trajno obustaviti, ili ako liječnik procijeni da je nastavak liječenja u interesu bolesnika, prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-1 50% -2. pojavljivanje Trajno obustaviti Nije primjenjivo * prema općim kriterijima toksičnosti skupine za klinička ispitivanja Kanadskoga nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili uobičajenom nazivlju kriterija za štetne dogaĎaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak, (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju, vidjeti dio 4.4.

Hematologija

Bolesnike s početnim brojem neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita < 100 x 109/l ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirane laboratorijske pretrage tijekom ciklusa liječenja pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/l ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/l, potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti, kad se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima, moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim sažetkom opisa svojstava drugog(ih) lijeka(ova).

Ako je na početku ciklusa liječenja indicirana odgoda liječenja bilo lijekom Kapetral, bilo drugim lijekom (lijekovima), primjena cjelokupne terapije mora se odgoditi dok ne budu zadovoljeni uvjeti za početak liječenja svim lijekovima.

Ako se tijekom ciklusa liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju liječnika koji provodi liječenje nisu povezane s primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema sažetku opisa svojstava tog lijeka.

60492649815830

Ako je liječenje drugim lijekom(ovima) potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uvjeti za nastavak liječenja kapecitabinom.

Preporuka se odnosi na sve indikacije i sve skupine bolesnika.

Prilagodba doze zbog toksičnosti, kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti, kad se Kapetral primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za Kapetral te u skladu s odgovarajućim sažetkom opisa svojstava za drugi(e) lijek(ove).

Prilagodbe doze u posebnim skupinama bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre kako bi se mogla dati preporuka o prilagodbi doziranja. Nisu dostupne informacije za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre uzrokovanom cirozom ili hepatitisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kapecitabin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (početni klirens kreatinina manji od 30 ml/min [Cockcroft Gault-ova formula]). Incidencija nuspojava stupnja 3 i 4 u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (početni klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja preporučuje se sniženje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja nije potrebno sniženje početne doze, ako ona iznosi 1000 mg/m2. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (početni klirens kreatinina 51-80 ml/min) nije potrebna prilagodba početne doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid liječenja preporučuju se u slučaju da bolesnik razvije nuspojave 2., 3. ili 4. stupnja tijekom liječenja, nakon čega slijedi prilagodba daljnjih doza kako je navedeno u Tablici 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tijekom liječenja na vrijednost ispod 30 ml/min, liječenje lijekom Kapetral treba prekinuti. Ove preporuke o prilagodbi doziranja u slučaju oštećenja funkcije bubrega odnose se i na monoterapiju i na kombiniranu primjenu (vidjeti takoĎer dio „Starije osobe“ u nastavku).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebna prilagodba početne doze. MeĎutim, u bolesnika u dobi od ≥ 60 godina češće su prijavljene nuspojave stupnja 3 ili 4 nego u mlaĎih bolesnika.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji s drugim lijekovima, stariji bolesnici (≥ 65 godina) su imali više nuspojava stupnja 3 i 4 nego mlaĎi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje. Savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika u dobi od ≥ 60 godina.

 U kombinaciji s docetakselom: u bolesnika u dobi od 60 ili više godina, primijećena je povećana incidencija nuspojava stupnja 3 ili 4 i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem (vidjeti dio 5.1). Bolesnicima u dobi od 60 ili više godina preporučuje se sniženje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dvaput dnevno). Ako se u tih bolesnika ne uoče znakovi toksičnosti pri primjeni smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji s docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Kapetral u pedijatrijskoj populaciji u indikacijama karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i karcinoma dojke.

Način primjene

Kapetral filmom obložene tablete moraju se progutati s vodom najkasnije 30 minuta nakon obroka.

Kapetral filmom obložene tablete ne smiju se drobiti ni lomiti.

5

 Prethodne teške i neočekivane nuspojave na fluoropirimidinsku terapiju,

 Preosjetljivost na kapecitabin, fluorouracil ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,  Poznat potpuni nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4),

 Trudnoća i dojenje,

 Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom,  Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre,

 Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min),

 Nedavno ili istodobno liječenje brivudinom (za informaciju o interakciji izmeĎu lijekova vidjeti dijelove 4.4 i 4.5),

 Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lijekova koji se primjenjuju u kombinacijskom protokolu, taj se lijek ne smije primjenjivati.

Toksičnost koja ograničava dozu

Toksičnost koja ograničava dozu uključuje proljev, abdominalnu bol, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmo-plantarna eritrodisestezija). Većina ovih nuspojava je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid liječenja, iako može biti potrebno izostaviti ili sniziti dozu.

Proljev

Bolesnike s teškim proljevom treba pažljivo nadzirati te im u slučaju dehidracije nadoknaĎivati tekućinu i elektrolite. Moguća je primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva (npr.loperamida). Proljev 2. stupnja (prema NCIC CTC) definira se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, proljev 3. stupnja definira se kao povećanje broja stolica na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Proljev stupnja 4 definira se kao porast broja stolica na ≥ 10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih proljeva ili kao potreba za parenteralnom nadoknadom tekućine. Doza se snižava prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Dehidracija

Dehidraciju treba spriječiti ili korigirati čim se pojavi. Bolesnici s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili proljevom podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracije može izazvati akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s otprije kompromitiranom bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istodobno s poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije može biti smrtonosno. Ako se razvije dehidracija 2. stupnja (ili višeg), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tekućinu. Liječenje ne bi trebalo ponovno započeti dok se bolesnik ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ako je potrebno, dozu treba prilagoditi ovisno o nuspojavi (vidjeti dio 4.2).

Sindrom šaka-stopalo

Sindrom šaka-stopalo poznat je i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmo-plantarna eritrodisestezija ili akralni eritem izazvan kemoterapijom.

Sindrom šaka-stopalo 1. stupnja definiran je kao utrnulost, disestezija/parestezija, trnci, bezbolno oticanje ili eritem šaka i/ili stopala i/ili nelagoda koja ne ometa bolesnika u svakodnevnim aktivnostima.

Sindrom šaka-stopalo 2. stupnja očituje se bolnim eritemom i oticanjem šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja utječe na svakodnevnu aktivnost bolesnika.

Sindrom šaka-stopalo 3. stupnja očituje se vlažnim ljuštenjem, ulceracijama, pojavom mjehurića i jakom boli u šakama i/ili stopalima i/ili izraženim tegobama koje uzrokuju radnu nesposobnost bolesnika i onemogućavaju njegove svakodnevne aktivnosti. Perzistirajući ili težak sindrom šaka-stopalo (2. ili višeg stupnja) može naposljetku dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može utjecati na identifikaciju bolesnika. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stupnja liječenje kapecitabinom

mora se prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1.stupanj. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stupnja nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno sniziti. Kada se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se primjena vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaksu sindroma šaka-stopalo, jer postoje izvješća da se tako može smanjiti djelotvornost cisplatina.

Postoje dokazi o tome da je deksapantenol djelotvoran za profilaksu sindroma šaka-stopalo u bolesnika liječenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost se povezuje s fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT intervala). Nuspojave mogu biti češće u bolesnika s anamnezom koronarne bolesti. Srčane aritmije (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, „torsade de pointes“ i bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, zatajenje srca i kardiomiopatija zabilježeni su u bolesnika koji su primali kapecitabin. Posebnu pozornost treba obratiti na bolesnike s ozbiljnom bolešću srca, aritmijama i anginom pektoris u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Hipokalcemija ili hiperkalcemija

Tijekom liječenja kapecitabinom zabilježena je pojava hipokalcemije ili hiperkalcemije. Pozornost treba obratiti na bolesnike s već postojećom hipokalcemijom ili hiperkalcemijom (vidjeti dio 4.8).

Bolest središnjeg ili perifernog ţivčanog sustava

Pozornost treba obratiti na bolesnike s bolešću središnjeg ili perifernog živčanog sustava, primjerice s metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti dio 4.8).

Šećerna bolest ili poremećaji elektrolita

Pozornost treba obratiti na bolesnike sa šećernom bolešću ili poremećajem elektrolita jer se mogu pogoršati tijekom liječenja kapecitabinom.

Antikoagulacijska terapija derivatima kumarina

Tijekom ispitivanja interakcije s jednokratnom dozom varfarina uočeno je znatno povećanje površine ispod krivulje (AUC) (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, koja je vjerojatno posljedica inhibicije izoenzimskog sustava citokroma P450 2C9 kapecitabinom. U bolesnika koji istovremeno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacijsku terapiju derivatima kumarina nužno je pomno nadzirati antikoagulacijski odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu s njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5).

Terapija brivudinom

Brivudin se ne smije primjenjivati istodobno s kapecitabinom. Nakon interakcije ova dva lijeka prijavljeni su smrtni slučajevi. IzmeĎu završetka liječenja brivudinom i početka liječenja kapecitabinom moraju proći najmanje 4 tjedna, dok se liječenje brivudinom može započeti 24 sata nakon primjene posljednje doze kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Ako se brivudin slučajno primijeni u bolesnika koji se liječe kapecitabinom, potrebno je poduzeti učinkovite mjere za smanjenje toksičnosti kapecitabina. Preporučuje se bolesnike odmah hospitalizirati. Potrebno je poduzeti sve mjere kako bi se spriječile sistemske infekcije i dehidracija.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, primjenu kapecitabina treba pomno pratiti u bolesnika s blago do umjereno narušenom funkcijom jetre, bez obzira na to ima li bolesnik ili ne jetrene metastaze. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako primjena lijeka izazove povećanje vrijednosti bilirubina > 3,0 x iznad gornje granice normale ili jetrenih aminotransferaza (ALT, AST) > 2,5 x iznad gornje granice normale. Monoterapiju kapecitabinom može se nastaviti kad vrijednosti bilirubina padnu ≤ 3,0 x iznad gornje granice normale, odnosno ako jetrene aminotransferaze padnu ≤ 2,5 x iznad gornje granice normale.

Oštećenje funkcije bubrega

Incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u usporedbi s ukupnom populacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD-a faktor je koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (vidjeti dio 5.2). Stoga su bolesnici s nedostatkom DPD-a pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane s fluoropirimidinima, uključujući npr. stomatitis, proljev, upalu sluznice, neutropeniju i neurotoksičnost. Toksičnost povezana s nedostatkom DPD-a obično se javlja tijekom prvog ciklusa liječenja ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD-a

Potpun nedostatak DPD-a je rijedak (ima ga 0,01-0,5 % bijelaca). Bolesnici s potpunim nedostatkom DPD-a izloženi su visokom riziku od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti Kapetralom (vidjeti dio 4.3).

Djelomičan nedostatak DPD-a

Procjenjuje se da djelomičan nedostatak DPD-a pogaĎa 3-9 % pripadnika bijele rase. Bolesnici s djelomičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške, a moguće i po život opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno s drugim rutinskim mjerama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može utjecati na djelotvornost liječenja. Ako ne doĎe do ozbiljne toksičnosti, sljedeće doze mogu se povećati uz pažljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje prije uvoĎenja Kapetrala, unatoč nedoumicama u pogledu optimalne metodologije testiranja prije liječenja. Potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice.

Oštećena funkcija bubrega može dovesti do povišenih razina uracila u krvi s rizikom od postavljanja pogrešne dijagnoze nedostatka DPD-a u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kapecitabin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na rijetke mutacije gena DPYD prije liječenja mogu se utvrditi bolesnici s nedostatkom DPD-a.

Četiri varijante DPYD-a c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovati potpuni izostanak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Druge rijetke varijante takoĎer mogu biti povezane s povećanim rizikom od teške ili po život opasne toksičnosti.

Poznato je da odreĎene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante s najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Bolesnici s odreĎenim heterozigotnim varijantama gena DPYD-a (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti prilikom liječenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD u bolesnika bijele rase iznosi oko 1%, za genotip c.2846A>T učestalost iznosi 1,1%, za varijante c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3% i c.1679T>G 0,07 - 0,1%.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim bijelaca su ograničeni. Trenutačno se smatra da navedene četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A,

c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopće nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porijekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se mjerenje predterapijskih plazmatskih razina uracila (U), koji je endogeni supstrat za DPD .

Povišene koncentracije uracila prije početka liječenja povezane su s povećanim rizikom od toksičnosti. Unatoč nedoumicama oko graničnih vrijednosti uracila koje znače potpun i djelomičan nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrijednosti uracila u krvi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml ukazuju na djelomičan nedostatak DPD-a i da su povezane s povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina, a da vrijednosti uracila u krvi od ≥ 150 ng/ml ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane s rizikom od po život opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega razine uracila u krvi potrebno je tumačiti s oprezom (vidjeti iznad „Testiranje radi utvrĎivanja nedostatka DPD-a”).

Oftalmološke komplikacije

Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja rožnice, osobito ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja oka treba započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške koţne reakcije

Kapetral može potaknuti razvoj teških kožnih reakcija poput Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Primjenu lijeka Kapetral potrebno je trajno obustaviti u bolesnika koji razviju tešku kožnu reakciju tijekom liječenja.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kapetral filmom obložene tablete ne smiju se drobiti ni lomiti. U slučaju izlaganja bolesnika ili njegovatelja zdrobljenim ili prelomljenim Kapetral tabletama mogu se javiti nuspojave (vidjeti dio 4.8).

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Interakcije s drugim lijekovima:

Brivudin

U literaturi je opisana klinički značajna interakcija izmeĎu brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-fluorouracila, tegafura), koja proizlazi iz inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze brivudinom. Ta interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, može biti smrtonosna. Stoga se brivudin ne smije primjenjivati istodobno s kapecitabinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). IzmeĎu završetka liječenja brivudinom i početka liječenja kapecitabinom, mora proći najmanje 4 tjedna. Liječenje brivudinom može se započeti 24 sata nakon posljednje doze kapecitabina.

Supstrati citokroma P-450 2C9

Osim s varfarinom, nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijekova izmeĎu kapecitabina i drugih supstrata CYP 2C9. Potreban je oprez kod istodobne primjene kapecitabina i 2C9 supstrata (npr. fenitoin). Dolje takoĎer pogledajte interakciju s antikoagulansima na bazi derivata kumarina i dio 4.4.

Kumarinski antikoagulansi

Promijenjeni koagulacijski parametri i/ili krvarenje zabilježeni su u bolesnika koji su kapecitabin uzimali istodobno s kumarinskim antikoagulansima, kao što su varfarin i fenprokumon. To se dogaĎa

unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja kapecitabinom, a u nekoliko slučajeva unutar mjesec dana nakon prestanka liječenja kapecitabinom.

U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od 20 mg, liječenje kapecitabinom povećalo je AUC S-varfarina za 57% i vrijednost INR za 91%. Budući da nije bilo utjecaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati ukazuju na to da kapecitabin smanjuje djelovanje izoenzima 2C9, ali ne utječe na izoenzime 1A2 i 3A4. U bolesnika koji kapecitabin uzimaju istodobno s kumarinskim antikoagulansima treba redovito pratiti promjene koagulacijskih parametara (protrombinsko vrijeme ili INR) i u skladu s time prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin

Povišene koncentracije fenitoina u plazmi, koje su u pojedinačnim slučajevima dovele do pojave simptoma intoksikacije fenitoinom, zabilježene su tijekom istodobnog uzimanja kapecitabina i fenitoina. U bolesnika koji istovremeno uzimaju kapecitabin i fenitoin potrebno je redovito pratiti porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinatna kiselina/ folna kiselina

Ispitivanje kombinirane primjene kapecitabina i folinatne kiseline pokazalo je da folinatna kiselina nema većeg utjecaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. MeĎutim, folinatna kiselina djeluje na farmakodinamiku kapecitabina te njegova toksičnost može biti povećana folinatnom kiselinom: najveća podnošljiva doza (MTD – Maximum tolerated dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a 2000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin daje u kombinaciji s folinatnom kiselinom (30 mg oralno dvaput dnevno). Povećana toksičnost može biti važna pri prelasku s 5-FU/LV na protokole koji sadrže kapecitabin. To može biti važno i kod primjene nadomjestaka folne kiseline zbog deficijencije folata, s obzirom na sličnost izmeĎu folinatne i folne kiseline.

Antacidi

Ispitivan je učinak antacida koji sadrže aluminijev hidroksid i magnezijev hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je blago povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; na ostala 3 glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nije bilo učinka.

Alopurinol

Interakcije s alopurinolom primijećene su za 5-FU, s mogućom smanjenom djelotvornošću 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu primjenu alopurinola i kapecitabina.

Interferon alfa

MTD kapecitabina iznosila je 2000 mg/m2 dnevno u kombinaciji s interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno), u usporedbi s 3000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija

MTD kapecitabina u monoterapiji pri intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a u kombinaciji s radioterapijom kod karcinoma debelog crijeva MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni ili pri primjeni tijekom 5 dana od ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 tjedana.

Oksaliplatin

Kod primjene kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom nisu uočene klinički značajne razlike u izloženosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini.

Bevacizumab

Nisu uočeni klinički značajni učinci bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisutnosti oksaliplatina.

60492649815830

Interakcije s hranom

U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili upućeni da kapecitabin primjenjuju unutar 30 minuta nakon obroka. Budući da se postojeći podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka temelje na primjeni lijeka s hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima s hranom. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2).

Ţene u reproduktivnoj dobi/ Kontracepcija u muškaraca i ţena

Žene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da tijekom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću.

Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja kapecitabinom, bolesnici se mora ukazati na moguće štetno djelovanje na fetus. Potrebno je primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon posljednje doze kapecitabina.

S obzirom na genotoksične učinke lijeka, muški bolesnici koji imaju partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze kapecitabina

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju kapecitabina u trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može štetiti plodu ako se primjeni u trudnica. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivani učinci derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije davati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kapecitabin u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja kako bi se ocijenio učinak kapecitabina na proizvodnju mlijeka i njegova prisutnost u majčinom mlijeku. U mlijeku mišica u fazi laktacije naĎena je znatna količina kapecitabina i njegovih metabolita. Budući da mogući štetni učinci na dojenče nisu poznati, dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom i još 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Ne postoje podaci o utjecaju Kapetrala na plodnost. U pivotalna ispitivanja kapecitabina žene reproduktivne dobi i muškarci uključeni su samo ako su pristali koristiti neku prihvatljivu metodu kontrole začeća kako bi izbjegli trudnoću tijekom trajanja ispitivanja i u razumnom razdoblju nakon toga.

Učinci na plodnost uočeni su u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3.).

Kapecitabin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kapecitabin može uzrokovati omaglicu, umor i mučninu.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil kapecitabina se temelji na podacima od preko 3000 bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom kao dijelom različitih kemoterapijskih protokola, u različitim indikacijama. ukupni sigurnosni profili monoterapije kapecitabinom su usporedivi u bolesika s metastatskom karcinomu dojke, metastatskom kolorektalnom karcinomu i u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona. Vidjeti dio 5.1 radi detalja najvažnijih ispitivanja,

uključujući njihov dizajn i glavne rezultate djelotvornosti.

11

Najčešće prijavljivane i/ili klinički značajne nuspojave povezane s liječenjem su poremećaji probavnog sustava (osobito proljev, mučnina, povraćanje, abdominalna bol, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje funkcije bubrega u bolesnika s prethodnim oštećenjem funkcije bubrega i tromboza/embolija.

Tablični sažetak nuspojava

8933674331Nuspojave koje je ispitivač naveo kao moguće, vjerojatno ili slabo povezane s primjenom kapecitabina, navedene su u Tablici 4 za kapecitabin u monoterapiji i u Tablici 5 za kapecitabin u različitim kemoterapijskim protokolima u različitim indikacijama.

Za klasifikaciju nuspojava prema učestalosti koriste se sljedeće oznake: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10) manje često (≥ 1/1000, < 1/100), rijetko ((≥ 1/10 000 i , < 1/1000) i vbrlo rijetko (< 1/10 000) . Unutar svake od tih kategorija nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabinom

U tablici 4 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u monoterapiji koji se temelji na združenoj analizi sigurnosnih podataka iz tri glavna ispitivanja na više od 1900 bolesnika (ispitivanja M66001, SO14695 i SO14796). Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije prema ukupnoj incidenciji iz združene analize.

Tablica 4

Sažetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

**Na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, perzistirajući ili težak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može naposljetku dovesti do gubitka otisaka prstiju (vidjeti dio 4.4.).

Kapecitabin u kombiniranom liječenju:

U Tablici 5 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama, koji se temelji na sigurnosnim podacima dobivenim od više od 3000 bolesnika. Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije učestalosti (vrlo često ili često) prema najvećoj incidenciji primijećenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja i navedene su samo ako su dodatno primijećene uz one već zabilježene pri monoterapiji kapecitabinom, ili ako je njihova učestalost veća u usporedbi s onom pri monoterapiji kapecitabinom (vidjeti Tablicu 4). Manje česte nuspojave koje su prijavljene uz kapecitabin u kombiniranoj terapiji su u skladu s nuspojavama prijavljenima pri monoterapiji kapecitabinom ili prijavljenima pri monoterapiji lijekom koji se može primjenjivati u kombinaciji s kapecitabinom (u literaturi i/ili odgovarajućim sažecima opisa svojstava lijeka).

Neke od nuspojava su reakcije koje se često viĎaju pri primjeni kombinacijskog lijeka (npr. periferna senzorna neuropatija uz docetaksel ili oksaliplatina, hipertenzija kod bevacizumaba); ipak pogoršanje istih zbog primjene kapecitabina se ne može isključiti.

Tablica 5

Sažetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombiniranom liječenju, a koje su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su se javljale većom učestalošću od onih kod monoterapije kapecitabinom.

943660-3699129Organski sustav Vrlo ĉesto Svi stupnjevi Ĉesto Svi stupnjevi Rijetko/vrlo rijekto (iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet) tkiva slabost mišića Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava - hematurija, proteinurija, snižen klirens kreatinina, dizurija Akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije (rijetko) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene hiperpireksija, slabost, +letargija, osjetljivost na promjene temperature okoline upala sluznica, bol u ekstremitetima, bol, zimica, bol u prsištu, bolest nalik gripi, vrućica, reakcije na infuziju, reakcije na mjestu injiciranja, bol na mjestu davanja infuzije, bol na mjestu injiciranja Ozljede, trovanja i Proceduralne komplikacije - kontuzija + Za svaki pojam učestalost se temeljila na nuspojavama svih stupnjeva. Za pojmove označene s „+“ učestalost se temeljila na nuspojavama stupnja 3-4. Nuspojave su svrstane prema najvećoj

incidenciji zabilježenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja kombinacijske terapije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4):

Za dozu kapecitabina od 1250 mg/m2 primjenjenu dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka

3 tjedna, učestalost od 53% do 60% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima monoterapije kapecitabinom (obuhvaća ispitivanja adjuvantne terapije u bolesnika s karcinomom kolona, liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i liječenja karcinoma dojke), a učestalost od 63% uočena je u skupini liječenoj kombinacijskim protokolom kapecitabin/docetaksel za liječenje metastatskog karcinoma dojke. Za dozu kapecitabina od 1000 mg/m2 primjenjenu dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna, učestalost od 22% do 30% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima kombinirane terapije kapecitabinom.

Meta-analiza 14 kliničkih ispitivanja s podacima od više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svi stupnjevi) razvio u 2066 (43%) bolesnika nakon srednjeg vremena od 239 [95% CI 201, 288] dana od početka liječenja s kapecitabinom. U svim ispitivanjima zajedno, sljedeće su kovarijate bile statistički značajno povezane s povećanim rizikom za razvoj sindroma šaka-stopalo: povišena početna doza kapecitabina (u gramima), snižena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana, produljenje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija životna dob (u intervalima od 10 godina), ženski spol i dobar ECOG status na početku liječenja (0 nasuprot ≥ 1).

Proljev (vidjeti dio 4.4):

Kapecitabin može inducirati pojavu proljeva, što je uočeno u najviše 50% bolesnika. Rezultati meta-analize 14 kliničkih ispitivanja s podacima od više od 4700 bolesnika liječenih

kapecitabinom su pokazali da su u svim ispitivanjima zajedno, sljedeće kovarijate bile statistički značajno povezane s povećanim rizikom za pojavu proljeva: povišena početna doza kapecitabina (u gramima), produljenje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija životna dob (u intervalima od 10 godina) i

ženski spol. Sljedeće kovarijate bile su statistički značajno povezane sa smanjenim rizikom od pojave proljeva: povišena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana.

Kardiotoksičnost (vidjeti dio 4.4):

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5, sljedeće nuspojave s incidencijom manjom od 0,1% bile su povezane s primjenom kapecitabina kao monoterapije, temeljeno na analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja na 949 bolesnika (2 klinička ispitivanja faze III i 5 faze II, u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, zatajenje srca, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5, te temeljeno na gore navedenoj analizi združenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja, encefalopatija je takoĎer bila povezana s primjenom kapecitabina kao monoterapije, s incidencijom manjom od 0,1%.

Izlaganje zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina

Prilikom izlaganja zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina prijavljene su sljedeće nuspojave: iritacija oka, oticanje oka, kožni osip, glavobolja, parestezija, proljev, mučnina, iritacija želuca i povraćanje.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (vidjeti dio 4.2):

Analiza podataka o sigurnosti primjene u bolesnika u dobi od 60 godina i više liječenih kapecitabinom kao monoterapijom i analiza bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, pokazala je povećanje incidencije nuspojava stupnja 3 i 4 povezanih s liječenjem i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem, u usporedbi s bolesnicima mlaĎim od 60 godina. Bolesnici u dobi od 60 godina i više koji su liječeni kombinacijom kapecitabina i docetaksela češće su prekidali liječenje zbog nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlaĎim od 60 godina.

Rezultati meta-analize 14 kliničkih ispitivanja s podacima od više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima zajedno, starija životna dob (u intervalima od 10 godina) bila statistički značajno povezana s povećanim rizikom za razvoj sindroma šaka-stopalo i proljeva te smanjenim rizikom od razvoja neutropenije.

Spol

Rezultati meta-analize 14 kliničkih ispitivanja s podacima od više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom, pokazali su da je u svim ispitivanjima zajedno ženski spol bio statistički značajno povezan s povećanim rizikom za razvoj sindroma šaka-stopalo i proljeva te sa smanjenim rizikom od razvoja neutropenije.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, i 5.2):

Analiza sigurnosnih podataka u bolesnika liječenih kapecitabinom kao monoterapijom (kolorektalni karcinom) s postojećim oštećenjem funkcije bubrega, pokazala je veću incidenciju s terapijom povezanih nuspojava stupnja 3 i 4 u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (36% u bolesnika bez oštećenja funkcije bubrega n=268, nasuprot 41% kod blagog oštećenja funkcije bubrega n=257, odnosno 54% kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega n=59) (vidjeti dio 5.2). Bolesnici s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su povećanu stopu sniženja doze (44%) nasuprot 33% i 32% u bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega i češće su prekidali terapiju (21% tijekom prva dva ciklusa) nasuprot 5% i 8% u bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

6002782-381899464168732prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

Akutno predoziranje očituje se mučninom, povraćanjem, proljevom, mukozitisom, gastrointestinalnom iritacijom i krvarenjem te depresijom koštane srži. Liječenje predoziranja uključuje sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije koje su usmjerene prema uklanjanju postojećih kliničkih simptoma i prevenciji mogućih komplikacija.

Farmakoterapijska skupina: citostatik (antimetabolit), ATK oznaka: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji djeluje kao oralno primijenjeni prekursor citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira u nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2.). Enzim uključen u završnu konverziju u 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), naĎen je u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim razinama. Na ksenograftskim modelima humanog karcinoma, kapecitabin je pokazao sinergističko djelovanje u kombinaciji s docetakselom, što se može dovesti u vezu s povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizam 5-fluorouracila blokira reakciju metilacije deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, interferirajući tako sa sintezom deoksiribonukleinske kiseline (DNK).

Ugradnja 5-fluorouracila takoĎer dovodi do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK nužne za diobu i rast stanice, učinak 5-fluorouracila može biti stvaranje nedostatka timidina, što izaziva poremećaj rasta i smrt stanice. Učinci gubitka DNK i RNK najuočljiviji su na onim stanicama koje se najbrže dijele i koje brže metaboliziraju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom:

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jednog multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) podržavaju primjenu kapecitabina u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona (ispitivanje XACT; M66001). U tom ispitivanju 1987 bolesnika je randomizirano u skupinu liječenu kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno kroz 2 tjedna nakon čega slijedi jednotjedna stanka, ciklusi u 3-tjednim intervalima u trajanju od 24 tjedna) ili u skupinu liječenu s 5-fluorouracilom i leukovorinom (režim klinike Mayo: 20 mg/m2 leukovorina i.v., potom 425 mg/m2 5-fluorouracila i.v. u bolusu, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u trajanju od 24 tjedna). Kapecitabin je bio najmanje ekvivalentan intravenski primjenjenom 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti u populaciji prema planu ispitivanja (omjer rizika 0,92; 95% CI 0,80-1,06). U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji, testovi za utvrĎivanje razlike izmeĎu kapecitabina i 5-FU/LV u preživljenju bez znakova bolesti i ukupnom preživljenju pokazali su omjere rizika od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medijan vremena praćenja u vrijeme analize bilo je 6,9 godina. Multivarijantna Cox analiza pokazala je superiornost kapecitabina u odnosu na primjenu 5-FU/LV u bolusu. Sljedeći čimbenici bili su prethodno specificirani u planu statističke analize za uključivanje u model: dob, vrijeme od kirurškog zahvata do randomizacije, spol, početna razina CEA (karcinoembrionalni antigen), status limfnih čvorova na početku i zemlja porijekla. U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji, kapecitabin se je pokazao superiornijim u odnosu na 5-FU/LV

u preživljenju bez znakova bolesti (omjer rizika 0,849; 95% CI: 0,739 – 0,976; p = 0,0212), kao i u ukupnom preživljenju (omjer hazarda/ugroženosti 0,828; 95% CI: 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinirana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva

Podaci iz jednog multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom debelog crijeva stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona (ispitivanje NO16968). U tom ispitivanju, 944 bolesnika je randomizirano u skupinu liječenu kapecitabinom u 3-tjednim ciklusima u trajanju od 24 tjedna

(1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi jednotjedna stanka) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 intravenskom infuzijom tijekom 2 sata 1. dana ciklusa, svaka 3 tjedna); 942 bolesnika je randomizirano u skupinu liječenu 5-fluorouracilom i leukovorinom u bolusu. Primarnom analizom preživljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje, XELOX se je pokazao značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (omjer rizika=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljenja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza za sekundarne mjere ishoda ispitivanja, preživljenje bez znakova povrata bolesti, potvrĎuje te rezultate s omjerom rizika od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao trend prema poboljšanju ukupnog preživljenja uz omjer rizika od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljenja bila je 78% za XELOX nasuprot 74% za 5-FU/LV. Podaci o djelotvornosti temelje se na srednjem vremenu praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljenje i 57 mjeseci za preživljenje bez znakova bolesti. Stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je viša u skupini koja je primala XELOX protokol (21%) u usporedbi sa skupinom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci dobiveni iz dva jednako oblikovana, multicentrična, randomizirana i kontrolirana klinička ispitivanja faze III (SO14695; SO14796) podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tim je ispitivanjima 603 bolesnika randomizirano u skupinu liječenu kapecitabinom (1250 mg/m² dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedio 1 tjedan stanke, u ciklusima od 3 tjedna), a 604 bolesnika randomizirano je u skupinu liječenu s 5-fluorouracilom i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m² leukovorina i.v. i zatim 425 mg/ m2 5-fluorouracila i.v. u bolusu, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupni objektivni odgovor na terapiju u cijeloj randomiziranoj populaciji (prema procjeni ispitivača) bio je 25,7% (kapecitabin) nasuprot 16,7% (Mayo protokol); p < 0,0002. Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 140 dana (kapecitabin) u odnosu na 144 dana (Mayo protokol). Srednje preživljenje je bilo 392 dana (kapecitabin) u odnosu na 391 dan (Mayo protokol). Za sada nema podataka o usporedbi monoterapije kapecitabinom i kombinirane terapije u prvoj liniji liječenja kolorektalnoga karcinoma.

Kombinirana terapija u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16966) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili s oksaliplatinom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ispitivanje se je sastojalo od dva dijela: prvog (inicijalnog) dijela u kojem je 634 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: jedna skupina primala je XELOX protokol, a druga FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2 faktorijalnog dijela u kojem je 1401 bolesnik randomiziran u jednu od četiri različite terapijske skupine: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bevacizumab te FOLFOX-4 i bevacizumab. Protokoli liječenja su prikazani u Tablici 6.

Tablica 6 Protokoli liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)

964996-3542919FOLFOX-4 ili FOLFOX-4+ bevacizumab oksaliplatin leukovorin 5-fluorouracil 85 mg/m2 i.v./2 sata 200 mg/m2 i.v./2 sata 400 mg/m2 i.v. bolus, nakon kojeg slijedi 600 mg/m2 i.v./22 sata oksaliplatin 1. dan, svaka dva tjedna leukovorin 1. i 2. dan, svaka dva tjedna 5-fluorouracil i.v. bolus/infuzija 1. i 2. dan, svaka dva tjedna placebo ili bevacizumab 5 mg/kg i.v./30-90 min 1. dan, prije FOLFOX-4 protokola, svaka dva tjedna XELOX ili XELOX+ bevacizumab oksaliplatin kapecitabin 130 mg/m2 i.v./2 sata 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno oksaliplatin 1. dan, svaka tri tjedna kapecitabin oralno dvaput dnevno tijekom dva tjedna (nakon čega slijedi jedan tjedan stanke) placebo ili bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90 min 1. dan, prije XELOX protokola, svaka tri tjedna 5-fluorouracil: i.v. bolus injekcija odmah nakon leukovorina

UtvrĎeno je da liječenje XELOX protokolom nije manje učinkovito u odnosu na liječenje FOLFOX-4 protokolom kad se usporeĎuje preživljenje bez progresije bolesti u populaciji pogodnih bolesnika i populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje (vidjeti Tablicu 7). Rezultati ispitivanja takoĎer pokazuju da je XELOX protokol ekvivalentan FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 7). Usporedba XELOX protokola s bevacizumabom u odnosu na FOLFOX-4 protokol s bevacizumabom bila je unaprijed definirana istraživačka analiza. Kod usporedbe tih liječenih podgrupa, XELOX protokol s bevacizumabom bio je sličan FOLFOX-4 protokolu s bevacizumabom u pogledu preživljenja bez progresije bolesti (omjer hazardai 1,01; 97,5% CI 0,84-1,22). Medijan vremena praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bilo je 1,5 godina; podaci iz analiza nakon još jedne dodatne godine praćenja takoĎer su sadržani u Tablici 7. No, analiza preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja nije potvrdila rezultate općenite analize preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja: omjer rizika XELOX protokola u odnosu na FOLFOX-4 protokol iznosio je 1,24 s 97,5% CI 1,07-1,44. Iako analize osjetljivosti pokazuju da razlike u rasporedu protokola i odabiru vremena za procjenu tumorskog učinka utječu na analizu preživljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja, potpuno objašnjenje tog rezultata nije poznato.

Tablica 7 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize o neinferiornosti u ispitivanju NO16966

1015288-1591564DODATNA GODINA PRAĆENJA Populacija Srednje vrijeme do pojave dogaĊaja (dani) omjer rizika (97,5% CI) Parametar: preživljenje bez progresije bolesti EPP ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) Parametar: ukupno preživljenje EPP ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = populacija pogodnih bolesnika; **ITT = populacija bolesnika predviĎenih za liječenje

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze III (CAIRO) ispitivani su učinci primjene kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 u trajanju od 2 tjedna, svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

820 bolesnika randomizirano je kako bi primalo sekvencijsku terapiju (n=410) ili kombiniranu terapiju (n=410). Sekvencijska terapija se sastojala od liječenja kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) kao prvom linijom liječenja, irinotekanom (350 mg/m2 1. dan) u drugoj liniji i kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dan) u trećoj liniji liječenja. Kombinirana terapija se je sastojala od liječenja kapecitabinom

(1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 1. dan) (XELIRI protokol) u prvoj liniji liječenjate od liječenja kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatinom (130 mg/m2 1. dan) u drugoj liniji liječenja. Svi ciklusi liječenja su primjenjivani u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja srednje vrijeme preživljenja bez progresije bolesti u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bilo je 5,8 mjeseci (95% CI 5,1 – 6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95% CI 7,0- 8,3 mjeseci; p = 0,0002) za XELIRI protokol. MeĎutim, ovo je bilo povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tijekom prvolinijskog liječenja XELIRI protokolom (26% uz XELIRI protokol i 11% kod prvolinijskog liječenja kapecitabinom).

4153535252671 XELIRI protokol usporeĎen je s kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizirana ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI protokol obuhvaćao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno od 1. do 14. dana trotjednog ciklusa u kombinaciji s irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 1. dana. U najvećem su ispitivanju (BICC-C) bolesnici randomizirani da otvoreno primaju FOLFIRI protokol (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI protokol (n=141), a dodatno su randomizirani na dvostruko slijepo

liječenje celekoksibom ili placebom. Medijan PFS-a iznosio je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004 za usporedbu s FOLFIRI protokolom) i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijan OS-a bio je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) te 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). U bolesnika liječenih XELIRI protokolom zabilježena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u usporedbi s FOLFIRI protokolom (proljev u 48% bolesnika koji su primali XELIRI i 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U ispitivanju EORTC bolesnici su randomizirani da otvoreno primaju protokole FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) te dodatno randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijani preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) bili su kraći kod primjene XELIRI protokola u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 naspram 9,6 mjeseci, a OS 14,8 naspram 19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope proljeva u bolesnika koji su primali XELIRI protokol (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

U ispitivanju koje su objavili Skof i sur., bolesnici su randomizirani da primaju protokole FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u skupini koja je primala XELIRI protokol i 48% u skupini koja je primala FOLFIRI protokol (p=0,76). Na kraju liječenja 37% bolesnika koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali znakova bolesti (p=0,56). Toksičnost je

bila podjednaka kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće u bolesnika liječenih FOLFIRI protokolom.

Montagnani i sur. iskoristili su rezultate triju gore navedenih ispitivanja kako bi proveli sveukupnu analizu randomiziranih ispitivanja u kojima se usporeĎivala primjena protokola FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Liječenje protokolom FOLFIRI povezano je sa značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica slabe podnošljivosti XELIRI protokola.

6353302579266 5206873739286 Podaci iz randomiziranog kliničkog ispitivanja (Souglakos i sur., 2012) u kojem se usporeĎivalo liječenje protokolom FOLFIRI i bevacizumabom s protokolom XELIRI i bevacizumabom nisu pokazali značajne razlike u PFS-u i OS-u izmeĎu ta dva režima liječenja. Bolesnici su randomizirani da primaju ili FOLFIRI + bevacizumab (skupina A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (skupina B, n=166). U skupini B je XELIRI protokol obuhvaćao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za ELIRI-Bev (p=0,64), medijan ukupnog preživljenja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Bolesnici liječeni protokolom XELIRI i bevacizumabom prijavili su značajno veću incidenciju proljeva, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego bolesnici koji su primali FOLFIRI i bevacizumab, uz značajno više odgoda liječenja, smanjenja doze i prekida liječenja.

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 u trajanju od 2 tjedna, svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom, kao prve linije liječenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 bolesnika randomizirano je u skupinu za liječenje s kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom (XELIRI protokol) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od dva tjedna, nakon čega slijedi stanka od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao infuzija u trajanju od 30 minuta 1. dan, svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dan, svaka 3 tjedna); ukupno je 127 bolesnika randomizirano u skupinu za liječenje kapecitabinom u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od dva tjedna, nakon čega slijedi stanka od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao infuzija u trajanju od 2 sata 1. dan, svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7.5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dan, svaka 3 tjedna). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 mjeseca prikazani su u Tablici 8.

Tablica 8 Ključni podaci o djelotvornosti ispitivanja AIO KRK

961186-2078856 XELOX + bevacizumab (ITT: N=127) Modificiran XELIRI + bevacizumab (ITT: N= 120) Omjer hazarda 95% CI P-vrijednost Preživljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci ITT 95% CI 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Medijan preživljenja bez progresije bolesti ITT 95% CI 10,4 mjeseca 9.0 - 12.0 12,1 mjesec 10.8 - 13.2 0,93 0,82 – 1,07 P=0,30 Medijan ukupnog preživljenja ITT 95% CI 24,4 mjeseca 19,3 – 30,7 25,5 mjeseci 21,0 – 31,0 0,90 0,68 – 1,19 P=0,45

Kombinirana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO16967) podržavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tom je ispitivanju 627 bolesnika s metastatskim kolorektalnim

karcinomom, koji su prethodno liječeni irinotekanom u kombinaciji s fluoropirimidinom u prvoj liniji liječenja, randomizirano u skupine liječene XELOX protokolom ili FOLFOX-4 protokolom. Raspored primjene lijekova za XELOX protokol i FOLFOX-4 protokol (bez dodatka placeba ili bevacizumaba) prikazan je u Tablici 6. Rezultati su pokazali da XELOX protokol nije manje djelotvoran od

FOLFOX-4 protokola u pogledu preživljenja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje (vidjeti Tablicu 9). Rezultati takoĎer pokazuju da je XELOX protokol ekvivalentan FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 9). Medijan praćenja u trenutku primarnih analiza u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bilo je 2,1 godinu; podaci iz analiza nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja takoĎer su sadržani u Tablici 9.

Tablica 9 Ključni rezultati djelotvornosti iz analize neinferiornosti u ispitivanju NO 16967

892607-3352405PRIMARNA ANALIZA XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) Populacija Medijan vremena do pojave dogaĊaja (dani) omjer hazarda (95% CI) Parametar: preživljenje bez progresije bolesti PPP ITT 154 144 168 146 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) Parametar: ukupno preživljenje PPP ITT 388 363 401 382 1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) DODATNIH 6 MJESECI PRAĆENJA Populacija Medijan vremena do pojave dogaĊaja (dani) omjer hazarda (95% CI) Parametar: preživljenje bez progresije bolesti PPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) Parametar: ukupno preživljenje PPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) *PPP = populacija po protokolu; **ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje

Uznapredovali karcinom želuca:

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U tom je ispitivanju 160 bolesnika randomizirano u skupinu liječenu kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi stanka od 7 dana) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije svaka tri tjedna). Ukupno

156 bolesnika randomizirano je u skupinu liječenu s 5-fluorouracilom (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od 1. do 5. dana svaka tri tjedna) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije 1. dan, svaka tri tjedna). Kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferiorniji od kombinacije 5-FU i cisplatina s obzirom na preživljenje bez znakova progresije bolesti u analizi prema planu ispitivanja (omjer rizika 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Medijan preživljenja bez znakova progresije bolesti bilo je 5,6 mjeseci (kapecitabin + cisplatin) u odnosu na 5,0 mjeseci (5-FU + cisplatin). Omjer rizika za trajanje preživljenja (ukupno preživljenje) bio je sličan omjeru rizika preživljenja bez progresije bolesti (omjer rizika 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Medijan preživljenja bilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin + cisplatin) u odnosu na 9,3 mjeseca (5-FU + cisplatin).

Podaci iz randomiziranog, multicentričnog kliničkog ispitivanja faze III provedenog radi usporedbe kapecitabina s 5-fluorouracilom i oksaliplatina s cisplatinom u bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U tom je ispitivanju 1002 bolesnika randomizirano u faktorijalnom dizajnu 2x2 u jednu od sljedeće četiri skupine:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno, kontinuirano)

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno, kontinuirano)

Analize osnovnih parametara djelotvornosti u populaciji prema protokolu pokazale su da liječenje kapecitabinom u usporedbi s protokolima koji sadrže 5-FU (omjer rizika 0,86; 95% CI 0,8-0,99) i liječenje oksaliplatinom u usporedbi s protokolima koji sadrže cisplatin (omjer rizika 0,92; 95% CI 0,80-1,1) nije lošije u pogledu ukupnog preživljenja. Medijan ukupnog preživljenja bilo je

10,9 mjeseci za protokole koji sadrže kapecitabin i 9,6 mjeseci za protokole koji sadrže 5-FU. Medijan ukupnog preživljenja bilo je 10,0 mjeseci za protokole koji sadrže cisplatin i 10,4 mjeseca za protokole koji sadrže oksaliplatin.

Kapecitabin je takoĎer, u kombinaciji s oksaliplatinom, bio primjenjivan u liječenju uznapredovalog karcinoma želuca. Ispitivanja s kapecitabinom u monoterapiji pokazuju da kapecitabin ima učinak na uznapredovali karcinom želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta-analiza

Meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podupire zamjenu 5-fluorouracila s kapecitabinom u monoterapiji i kombiniranoj terapiji karcinoma probavnog sustava. Analiza združenih podataka je obuhvatila 3097 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 3074 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali 5-FU. Medijan ukupnog preživljenja bilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadržavali 5-FU. Omjer hazarda za ukupno preživljenje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što pokazuje da su terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin superiorniji od terapijskih protokola koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinirana terapija kapecitabinom i docetakselom u lokalno uznapredovalom ili metastatskom karcinomu dojke

Podaci dobiveni iz jednog multicentričnog, randomiziranog i kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III podržavaju korištenje kapecitabina u kombinaciji s docetakselom za liječenje bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije, koja je uključivala antracikline. U tom je ispitivanju 255 bolesnica randomizirano u skupinu liječenu kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna stanka) i docetaxelo 75 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna. 256 bolesnica bilo je randomizirano u skupinu liječenu samo docetakselom (100 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna). Preživljenje je bilo veće u kombinacijskoj skupini kapecitabin + docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljenje je bilo 442 dana (kapecitabin + docetaksel), odnosno 352 dana (samo docetaksel). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (procjena ispitivača) iznosio je 41,6% (kapecitabin + docetaksel), odnosno 29,7% (samo docetaksel), p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je dulje u kombinacijskoj skupini kapecitabin + docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel), odnosno 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom nakon neuspješne kemoterapije taksanima i antraciklinima te u bolesnika u kojih antraciklinska terapija nije indicirana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II podupiru primjenu kapecitabina u monoterapiji u liječenju bolesnika nakon neuspjeha liječenja taksanima i antraciklinskim kemoterapijskim protokolom ili u slučaju kada nije indicirana daljnja antraciklinska terapija. U tim je ispitivanjima kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna stanka) liječeno 236 bolesnika. Ukupni terapijski odgovor (procjena ispitivača) iznosio je 20% (prvo ispitivanje), odnosno 25% (drugo ispitivanje). Medijan vremena do progresije bolesti bilo je 93 i 98 dana. Medijan preživljenja je bilo 384 i 373 dana.

Sve indikacije:

Meta-analiza 14 kliničkih ispitivanja s podacima od više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) je pokazala da bolesnici koji su liječeni kapecitabinom, a koji su razvile sindrom šaka-stopalo (HFS), imaju dulji period ukupnog preživljenja u usporedbi s bolesnicama koje nisu razvile HFS: medijan ukupnog preživljenja iznosio je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u usporedbi s 691 dan (95% CI 15,0; 17,0) s omjerom rizika od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu provoĎenja ispitivanja kapecitabila u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikacije adenokarcinoma kolona i rektuma, adenokarcinoma želuca i karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u rasponu doze od 502 do 3514 mg/m2/dan. Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) izmjereni 1. i 14. dan bili su slični. AUC 5-fluorouracila bila je 30%-35% veća 14. dan. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-fluorouracilu više nego proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnoga metabolita.

Apsorpcija: nakon oralne primjene kapecitabin se brzo i ekstenzivno apsorbira, nakon čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali ima samo mali učinak na AUC 5'-DFUR-a, odnosno na AUC slijedećeg metabolita 5-fluorouracila. Pri dozi od 1250 mg/m2 primjenjenoj nakon jela 14. dan liječenja, vršne plazmatske koncentracije kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-fluoruacila i FBAL-a u plazmi (Cmax u μg/ml) iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i 3,34. Vrijednosti AUC0-∞ u μg*h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.

Distribucija: in vitro ispitivanja na ljudskoj plazmi pokazuju da su kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezani za proteine 54%, 10%, 62% i 10%, i to većinom za albumin.

Biotransformacija: kapecitabin se najprije metabolizira jetrenom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se pomoću citidin deaminaze konvertira u 5'-DFUR, koji se uglavnom nalazi u jetri i tumorskim tkivima.

Daljnja katalitička aktivacija 5'-DFUR-a odvija se pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji sudjeluju u katalitičkoj aktivaciji nalaze se u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim razinama. Sekvencijska enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, stvaranje 5-fluorouracila pretežno se odvija u tumorskim stromalnim stanicama. Nakon oralne primjene kapecitabina u bolesnika s kolorektalnim karcinomom, omjer koncentracije 5-luorouacila u tkivu kolorektalnog

karcinoma u odnosu na okolna tkiva iznosio je 3,2 (raspon od 0,9 do 8,0). Omjer koncentracije 5-fluorouracila u tumoru u odnosu na plazmu iznosio je 21,4 (raspon od 3,9 do 5,9; n=8), dok je omjer u zdravim tkivima u odnosu na plazmu iznosio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8; n=8). Mjerena je aktivnost timidin fosforilaze i naĎeno je da je ona 4 puta veća u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom zdravom tkivu. Prema imunohistokemijskim studijama, izgleda da je timidin fosforilaza većinom lokalizirana u tumorskim stromalnim stanicama.

5-FU se dalje katabolizira u manje toksičan dihidro-5-fluoruracil (FUH2) pomoću enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten i nastaje 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA do α-fluoro-β-alanina (FBAL) koji se izlučuje urinom. Na brzinu pretvorbe ključni utjecaj ima aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Nedostatak DPD-amože uzrokovati povećanu toksičnost kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Eliminacija: poluvrijeme eliminacije (t1/2 u satima) kapecitabina, 5'-DFCR-a, 5'-DFUR-a, 5-fluorouracila i FBAL-a iznosilo je 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 odnosno 3,23. Kapecitabin i njegovi metaboliti većinom se izlučuju urinom; 95,5% primijenjene doze kapecitabina ponovno se naĎe u urinu. Izlučivanje fecesom je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57% primijenjene doze. Oko 3% primijenjene doze izluči se urinom u nepromijenjenom obliku.

Kombinirana terapija: klinička ispitivanja faze I u kojima se ocjenjivao učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obratno nisu pokazala nikakav učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i AUC), niti je utvrĎen učinak docetaksela ili paklitaksela na farmakokinetiku 5’-DFUR-a.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika: populacijska farmakokinetička analiza provedena je u skupini od 505 bolesnika s kolorektalnim karcinomom nakon liječenja kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dvaput dnevno. Spol, postojanje ili nepostojanje jetrenih metastaza na početku liječenja, funkcionalni status prema Karnofskom, ukupni bilirubin, serumski albumin, ASAT i ALAT nisu imali statistički značajan učinak na farmakokinetiku 5'-DFUR-a, 5-fluorouracila i FBAL-a.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre zbog jetrenih metastaza: prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom koji su imali blago do umjereno narušenu funkciju jetre zbog jetrenih metastaza, bioraspoloživost kapecitabina i izloženost 5-fluorouracilu mogu biti veći u usporedbi s bolesnicima koji nemaju narušenu funkciju jetre. Nema farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom i s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, nema dokaza da klirens kreatinina utječe na farmakokinetiku nepromijenjenog lijeka i 5-fluorouracila. Uočeno je da klirens kreatinina utječe na sistemsku izloženost 5'-DFUR-u (povećanje AUC za 35% kad se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL-u (povećanje AUC za 114% kad se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit koji nema antiproliferativnu aktivnost.

Stariji: na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke analize, koja je uključivala bolesnike širokoga raspona dobi (od 27 do 86 godina) te 234 (46%) bolesnika od 65 godina ili starijih, ustanovljeno je da dob nema utjecaja na farmakokinetiku 5'-DFUR-a i 5-fluorouracila. AUC FBAL-a porasla je s dobi (20% veća dob imala je 15% povećanje AUC FBAL-a). Do tog povećanja vjerojatno dolazi zbog promijenjene funkcije bubrega.

Faktori etničke pripadnosti: Nakon oralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dvaput dnevno tijekom 14 dana, Japanci (n=18) su imali 36% niži Cmax i 24% niži AUC kapecitabina od bijelaca (n=22).

60492649815830

Japanci su takoĎer imali 25% niži Cmax i 34% niži AUC FBAL-a od bijelaca. Klinički značaj tih razlika nije poznat. Nije bilo značajnih razlika u izloženosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, oralna dnevna primjena kapecitabina izazvala je u cinomolgus majmuna i miševa toksične učinke na probavnom, limfnom i hematopoetskom sustavu, što je tipično za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin može izazvati i kožnu toksičnost koja se manifestirala promjenama degenerativno/regresivne naravi. Kapecitabin nije pokazivao toksičan učinak na jetru i SŽS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produljenje PR i QT intervala) utvrĎena je u cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene

(100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljenih oralnih doza (1379 mg/m2 na dan).

Dvogodišnjim studijama karcinogenosti na miševima nije dokazana karcinogenost kapecitabina.

Tijekom standardnih ispitivanja plodnosti, smanjena plodnost primijećena je u ženki miševa koje su primale kapecitabin: meĎutim, taj se je učinak pokazao reverzibilnim nakon odreĎenog razdoblja neprimjenjivanja lijeka. Osim toga, tijekom ispitivanja koje je trajalo 13 tjedana, primijećeni su atrofija i degenerativne promjene reproduktivnih organa mužjaka miševa: meĎutim, taj se je učinak pokazao reverzibilnim nakon odreĎenog razdoblja neprimjenjivanja lijeka (vidjeti dio 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti u miševa, primijećene su povećana fetalna resorpcija ovisna o dozi i teratogenost. U majmuna su visoke doze izazvale pobačaj i smrt ploda, ali nije bilo dokaza teratogenosti.

Kapecitabin nije bio mutagen in vitro za bakterijske stanice (Amesov test) ili stanice sisavaca (V79/HPRT test genske mutacije na modelu kineskog hrčka). MeĎutim, kao i ostali analozi nukleozida (npr. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeni učinak na ljudske limfocite (in vitro), a uočen je pozitivni trend u mikronuklearnim testovima (in vivo) na koštanoj srži miša.

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena celuloza, mikrokristalična hipromeloza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica tablete: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

28

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Aluminij-PVC/PE/PVDC blisteri

150 mg: 60 filmom obloženih tableta 500 mg: 120 filmom obloženih tableta

Potrebno je pridržavati se postupaka za sigurno rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Kapetral pripada skupini lijekova pod nazivom "citostatici", koji zaustavljaju rast stanica karcinoma.

Kapetral sadrži kapecitabin (150 mg ili 500 mg), koji sam po sebi nije citostatik. Tek nakon što se apsorbira u organizmu, mijenja se u tvar koja je aktivna protiv raka (više u tkivu tumora nego u zdravom tkivu).

Kapetral je namijenjen liječenju karcinoma debelog crijeva, rektuma (završnog dijela debelog crijeva), želuca ili dojke.

Nadalje, Kapetral se koristi za spriječavanje pojave novog karcinoma debelog crijeva nakon što je tumor u potpunosti kirurški uklonjen.

Kapetral se može koristiti samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Nemojte uzimati Kapetral

 ako ste alergični na kapecitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Obavijestite svog liječnika ako znate da ste alergični ili preosjetljivi na Kapetral,

 ako ste prethodno imali tešku reakciju na liječenje fluoropirimidinima (skupina lijekova za liječenje raka kao što je fluorouracil)

 ako ste trudni ili ako dojite,

 ako imate jako niske razine bijelih krvnih stanica ili krvnih pločica (leukopeniju, neutropeniju ili trombocitopeniju),

 ako imate tešku bolest jetre ili bubrega,

 ako znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD-a) (potpuni nedostatak DPD-a),

 ako se liječite ili ste se u zadnja 4 tjedna liječili brivudinom u sklopu liječenja herpes zostera (vodene kozice ili herpes zoster).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Kapetral:

 ako znate da imate djelomičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD-a),

 ako neki član Vaše obitelji ima djelomičan ili potpun nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD-a)

 ako imate bolest jetre ili bubrega,

 ako imate ili ste imali srčanih tegoba (na primjer nepravilne otkucaje srca ili bolove u prsištu, čeljusti ili leĎima uzrokovane fizičkim naporom i otežanim dotokom krvi u srce,

 ako imate bolest mozga (na primjer rak koji se proširio u mozak) ili oštećenje živaca (neuropatiju),

 ako imate poremećaj razine kalcija (vidljivo iz nalaza pretraga krvi),  ako imate šećernu bolest,

 ako ne možete zadržati hranu ili vodu u Vašem tijelu uslijed jake mučnine ili povraćanja,

 ako imate proljev,  ako ste dehidrirali,

 ako imate poremećaj razine iona u krvi (poremećaj ravnoteže elektrolita, vidljivo iz nalaza pretraga krvi),

 ako ste ranije imali očnih tegoba jer će Vam možda biti potrebna dodatna kontrola očiju,

 ako imate tešku kožnu reakciju.

Nedostatak DPD-a

Nedostatak DPD-a genski je poremećaj koji obično nije povezan sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate odreĎene lijekove. Ako imate nedostatak DPD-a i uzimate Kapetral, imate povećan rizik od teških nuspojava (navedenih u dijelu

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Lijek Kapetral smije propisati samo liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv karcinoma.

Liječnik će Vam propisati dozu i način primjene koji je za Vas najučinkovitiji. Doza lijeka ovisit će o površini Vašeg tijela, a izračunava se na temelju Vaše visine i težine. Uobičajena doza za odrasle iznosi 1250 mg/m2 površine tijela i uzima se dva puta dnevno (ujutro i navečer).

Ovdje su navedena dva primjera: osoba čija tjelesna težina iznosi 64 kg, a visina 1,64 m ima površinu tijela od 1,7 m2 i treba uzimati 4 tablete od 500 mg i 1 tabletu od 150 mg dva puta dnevno. Osoba čija tjelesna težina iznosi 80 kg, a visina 1,80 m ima površinu tijela od 2,00 m2 i treba uzimati 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Liječnik će Vam reći koja doza Vam je potrebna, kada je uzeti i koliko dugo je morate uzimati.

Liječnik će Vam možda propisati da u jednoj dozi uzimate kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg.

- Tablete uzimajte ujutro i navečer, kako Vam je propisao liječnik

- Tablete uzimajte najkasnije 30 minuta nakon što završite s jelom (doručkom i večerom) i progutajte ih cijele, s vodom. Nemojte drobiti ni lomiti tablete. Ako Kapetral tablete ne možete progutati cijele, obavijestite o tome svog liječnika.

- Od iznimne je važnosti da lijek uzimate na način koji Vam je propisao liječnik.

Kapetral filmom obložene tablete se uobičajeno uzimaju 14 dana, nakon čega slijedi stanka od 7 dana (kad se tablete ne uzimaju). To razdoblje od 21 dan smatra se jednim ciklusom liječenja.

U kombinaciji s drugim lijekovima, uobičajena doza za odrasle može biti manja od 1250 mg/m2 površine tijela i moguće je da ćete uzimati tablete tijekom drugačijeg vremenskog perioda (npr. svaki dan, bez pauze).

Ako uzmete više lijeka Kapetral nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Kapetral nego što ste trebali obratite se svom liječniku što je prije moguće, a prije nego što uzmete sljedeću dozu lijeka.

Ako ste uzeli puno više kapecitabina nego što ste trebali, možete dobiti slijedeće nuspojave: mučnina ili povraćanje, proljev, upala ili vrijedovi (ulkusi) u crijevima ili ustima, bol ili krvarenje iz crijeva ili želuca ili depresija koštane srži (smanjenje broja odreĎenih vrsta krvnih stanica). Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah se javite liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Kapetral

Nemojte uzeti propuštenu dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Umjesto toga nastavite uzimati lijek prema propisanom rasporedu i posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Ako prestanete uzimati Kapetral

Nema nuspojava uzrokovanih prestankom liječenja kapecitabinom. Ako uzimate lijekove protiv zgrušavanja krvi kumarinskog tipa (npr. fenoprokumon), nakon prestanaka uzimanja lijeka Kapetral, možda će Vam liječnik morati prilagoditi dozu lijeka protiv zgrušavanja krvi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE uzimati Kapetral i obratite se liječniku ako se pojave neki od ovih simptoma:  proljev: ako se pražnjenje crijeva poveća za 4 ili više pražnjenja u usporedbi s

normalnim svakodnevnim pražnjenjem crijeva ili ako imate proljev noću.  povraćanje: ako povratite više od jednom u 24 sata.

 mučnina: ako izgubite apetit, a količina hrane koju svakodnevno konzumirate znatno je manja nego inače.

 stomatitis: ako imate bol, crvenilo, oteklinu ili rane u ustima i /ili grlu.

 kožna reakcija na šakama i stopalima: ako osjećate bol, imate otečene i crvene šaka i/ili stopala.

 vrućica: ako imate temperaturu od 38°C ili višu.

 infekcija: ako imate znakove infekcije uzrokovane bakterijama, virusima ili drugim organizmima.

 bol u prsima: ako osjetite bol u sredini prsnog koša, osobito ako se pojavi tijekom vježbanja.

 Stevens-Johnsonov sindrom: ako dobijete bolan crveni ili ljubičasto-crveni osip koji se širi i počnu se javljati mjehurići i/ili druga oštećenja na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), osobito ako ste ranije bili osjetljivi na svjetlost ili imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

 Angioedem: odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma jer će Vam možda biti potrebno hitno liječenje: oticanje – uglavnom lica, usana, jezika ili grla koje otežava gutanje ili disanje, svrbež i osipi. To može biti znak angioedema.

Ako se zamijete u ranoj fazi, te se nuspojave obično povlače unutar 2 do 3 dana nakon prestanka liječenja. MeĎutim, ako se nuspojave ne povuku, odmah se obratite svom liječniku. Liječnik će Vam možda savjetovati da ponovno počnete liječenja manjom dozom.

Ako se tijekom prvog ciklusa liječenja pojave teški stomatitis (ranice u ustima i/ili grlu), upala sluznice, proljev, neutropenija (povećan rizik od infekcija) ili neurotoksičnost, moguće je da je to povezano s nedostatkom DPD-a (pogledajte dio 2. Upozorenja i mjere opreza).

Kožna reakcija na šakama i stopalima može dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može utjecati na Vašu identifikaciju skeniranjem otisaka prstiju.

Uz prethodno navedene nuspojave, kad se Kapetral uzima samostalno, vrlo česte nuspojave koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba su:

 bol u trbuhu

 osip, suha koža ili svrbež  umor

 gubitak apetita (anoreksija)

Ove nuspojave mogu postati teške; stoga je važno da se uvijek obratite svom liječniku odmah čim uočite nuspojave. Liječnik Vam može savjetovati da smanjite dozu i/ili privremeno prestanete uzimati Kapetral. Time će se smanjiti vjerojatnost da se nuspojava produlje i razviju u težem obliku.

Ostale nuspojave su:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) su:

- smanjenje broja bijelih ili crvenih krvnih stanica (vidi se iz nalaza pretraga krvi) - dehidracija, gubitak težine

- nesanica, depresija

- glavobolja, pospanost, omaglica, neuobičajeni osjeti na koži (utrnulost ili trnci), promjene osjeta okusa

- iritacija oka, pojačano suzenje, crvenilo očiju (konjunktivitis) - upala vena (tromboflebitis)

- nedostatak zraka, krvarenja iz nosa, kašalj, curenje nosa - herpes na usnama ili druge infekcije herpes virusom

- infekcije pluća ili dišnog sustava (na primjer upala pluća ili bronhitis)

- krvarenje iz crijeva, zatvor, bol u gornjem dijelu trbuha, probavne tegobe, pojačani vjetrovi, suha usta

- kožni osip, gubitak kose (alopecija), crvenilo na koži, suha koža, svrbež (pruritus), promjena boje kože, gubitak kože, upala kože, poremećaji noktiju

- bol u zglobovima ili udovima, prsnom košu ili leĎima - vrućica, oticanje udova, osjećaj da ste bolesni

- poteškoće s funkcijom jetre (vide se iz nalaza pretraga krvi) i povišen bilirubin (tvar koju izlučuje jetra) u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) su:

- infekcije krvi, infekcije mokraćnog sustava, infekcije kože, infekcije nosa i grla, gljivične infekcije (uključujući one u ustima), gripa, upala želuca i crijeva (gastroenteritis), gnojna upala zuba (apsces)

- kvržice ispod kože (lipomi)

- smanjenje broja krvnih stanica uključujući krvne pločice, razrjeĎivanje krvi (vidi se iz nalaza krvnih pretraga)

- alergija

- šećerna bolest, smanjenje razine kalija u krvi, pothranjenost, povišeni trigliceridi u krvi - stanje smetenosti, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjena seksualna želja

- poteškoće u govoru, oslabljeno pamćenje, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvjestica, oštećenje živca (neuropatija) i poteškoće s osjetima

- zamućen vid ili dvostruke slike - vrtoglavica, bol u uhu

- nepravilni otkucaji srca i osjećaj lupanja srca (aritmije), bol u prsištu i srčani udar (infarkt)

- krvni ugrušci u dubokim venama, visoki ili niski krvni tlak, navale vrućine, hladni udovi (ekstremiteti), ljubičaste mrlje na koži

- krvni ugrušci u plućnim venama (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, nedostatak zraka pri naporu

- opstrukcija crijeva, nakupljanje tekućine u trbuhu, upala tankog ili debelog crijeva, želuca ili jednjaka, bol u donjem dijelu trbuha, nelagoda u trbuhu, žgaravica (povrat hrane iz želuca), krv u stolici

- žutica (žuta boja kože i očiju)

- vrijedovi i mjehurići na koži, reakcija kože na sunčevu svjetlost, crvenilo dlanova, oticanje ili bol lica

- oticanje i ukočenost zglobova, bol kostiju, slabost ili ukočenost mišića

- nakupljanje tekućine u bubrezima, povećana učestalost mokrenja tijekom noći, inkontinencija, krv u mokraći, povećanje kreatinina u krvi (znak poremećaja rada bubrega)

- neuobičajeno krvarenje iz rodnice - oticanje (edemi), zimica i tresavica

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - suženje ili začepljenje (stenoza) suznog kanala

- zatajenje jetre

- upala koja dovodi do poremećaja ili blokade izlučivanja žuči (kolestatski hepatitis) - odreĎene promjene u elektrokardiogramu (produljenje QT intervala)

- odreĎene vrste aritmija (uključujući fibrilaciju klijetke, torsades de pointes i bradikardiju)

- upala oka koja uzrokuje bol u očima i moguće tegobe s vidom

- upala kože koja uzrokuje crvene ljuskave mrlje, a posljedica je bolesti imunološkog sustava

- angioedem (oticanje, uglavnom lica, usana, jezika ili grla, svrbež i osipi)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- teške kožne reakcije poput osipa kože, vrijedova i mjehurića koji mogu obuhvaćati vrijedove u ustima, nosu, spolnim organima, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči)

Neke od ovih nuspojava su češće kada se kapecitabin koristi s drugim lijekovima za liječenje raka. Ostale nuspojave primijećene u takvim okolnostima su sljedeće:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- smanjenje razine natrija, magnezija ili kalcija u krvi, povišenje razine šećera u krvi

- bol u živcu

- zvonjava ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha - upala vena

- štucanje, promjene glasa

- bol ili promijenjen/abnormalan osjet u ustima, bol u čeljusti - znojenje, noćno znojenje

- grč mišića

- otežano mokrenje, krv ili proteini u mokraći

- stvaranje modrica ili reakcija na mjestu injekcijske primjene (posljedica primjene lijekova injekcijom u isto vrijeme)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kapetral sadrži

- Djelatna tvar je kapecitabin. Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg ili 500 mg kapecitabina.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su:

 Jezgra tablete: umrežena karmelozanatrij, mikrokristalična celuloza, hipromeloza, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat.

 Ovojnica tablete: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), talk, makrogol, crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).

Kako Kapetral izgleda i sadržaj pakiranja

Kapetral 150 mg filmom obložene tablete: ovalna filmom obložena tableta svijetle boje breskve, s oznakom “150” s jedne strane, približnih dimenzija 11,4 mm x 5,9 mm.

Kapetral 500 mg filmom obložene tablete: duguljasta filmom obložena tableta boje breskve, s oznakom “500” s jedne strane, približnih dimenzija 17,1 mm x 8,1 mm.

Veličine pakiranja:

Kapetral 150 mg filmom obložene tablete:

60 filmom obloženih tableta u PVC-PE-PVDC/Al blisteru.

Kapetral 500 mg filmom obložene tablete:

120 filmom obloženih tableta u PVC-PE-PVDC/Al blisteru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

ProizvoĎač: Remedica Ltd. Aharnon Street

Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol

Cipar

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2025.