Kapecitabin JGL 500 mg filmom obložene tablete

Kapecitabin JGL je indiciran za liječenje:

- adjuvantno liječenje bolesnika nakon operacije karcinoma kolona stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) (vidjeti dio 5.1.).

- metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dio 5.1.).

- u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma ţeluca u kombinaciji s protokolom temeljenim na platini (vidjeti dio 5.1.).

- u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1.) za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične kemoterapije. Prethodna terapija je morala uključivati antraklicin.

- kao monoterapija u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha kemoterapijskog liječenja kombinacijom taksana i antraciklina ili u slučajevima u kojima daljnje liječenje antraciklinima nije indicirano.

Kapecitabin JGL moţe propisati samo liječnik specijalist s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Preporučuje se pomno nadzirati sve bolesnike tijekom prvog ciklusa liječenja.

U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, liječenje treba prekinuti. Izračuni standardnih i smanjenih doza prema površini ljudskog tijela za početne doze Kapecitabin JGL-a od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 navedeni su u Tablici 1, odnosno Tablici 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti dio 5.1.):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno (ujutro i navečer; što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m²) tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze, tj. neuzimanja lijeka. Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja bolesnika s karcinomom kolona stadija III je 6 mjeseci.

Kombinirana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombiniranoj terapiji preporučenu početnu dozu kapecitabina potrebno je smanjiti na 800 – 1000 mg/m² i uzimati dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze ili na 625 mg/m² dvaput dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti dio 5.1.).

Kada se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dvaput dnevno tijekom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m2 prvoga dana.

Primjena bevacizumaba u kombiniranoj terapiji ne utječe na početnu dozu kapecitabina.

U bolesnika koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom, potrebno je prije primjene cisplatina provesti premedikaciju kako bi se odrţala primjerena hidracija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u saţetku opisa svojstava za cisplatin. Za bolesnike koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa saţetkom opisa svojstava lijeka za oksaliplatin. U bolesnika s karcinomom kolona stadija III preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji s docetakselom preporučena početna doza kapecitabina u liječenju metastatskog karcinoma dojke je 1250 mg/m² i uzima se dvaput dnevno tijekom 14 dana nakon čega slijedi 7 dana pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m² i primjenjuje se svaka 3 tjedna u jednosatnoj intravenskoj infuziji. Premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon, mora započeti prije primjene docetaksela u bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, prema saţetku opisa svojstava za docetaksel.

Izračuni doze lijeka Kapecitabin JGL

Kapecitabin JGL tablete nisu dostupne u jaĉini od 150 mg. Ukoliko je za preporuĉeno doziranje potrebna kombinacija tableta od 150 mg i 500 mg kapecitabina, potrebno je primijeniti lijek dostupan u obje jaĉine.

Tablica 1

Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2

832104-13371821,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Tablica 2

Izračuni standardnih i smanjenih doza prema tjelesnoj površini za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

832104-2968172 Doza od 1000 mg/m2 (dvaput dnevno) Puna doza 1000 mg/m2 Broj tableta od 150 mg i/ili 500 mg po jednoj primjeni (svaka doza uzima se ujutro i navečer) Smanjena doza (75%) 750 mg/m2 Smanjena doza (50%) 500 mg/m2 Tjelesna površina (m2) Doza po jednoj primjeni (mg) 150 mg 500 mg Doza po jednoj primjeni (mg) Doza po jednoj primjeni (mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Prilagodba doze tijekom liječenja:

Općenito

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom moguće je kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prilagodbom doze (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon smanjenja doze ona se ne smije ponovno povećavati. Kod pojave toksičnih reakcija za koje liječnik koji provodi liječenje smatra da vjerojatno neće postati ozbiljne ili opasne po ţivot, primjerice kod alopecije, poremećaja okusa ili promjena na noktima, liječenje se moţe nastaviti istom dozom bez njenog smanjenja ili prekida liječenja. Bolesnicima koji uzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje su izostavljene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknaĎivati.

Sljedeća tablica pokazuje preporučene prilagodbe doze zbog toksičnosti:

Tablica 3

Raspored smanjivanja doze kapecitabina (ciklusi od 3 tjedna ili kontinuirano liječenje)

832104-3973703Stupanj toksiĉnosti* Promjene doze tijekom lijeĉenja u 3-tjednim ciklusima Prilagodba doze u sljedećem ciklusu/dozi (% poĉetne doze)  Stupanj 1 Zadrţati istu dozu Zadrţati istu dozu  Stupanj 2 -1. pojavljivanje Prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-1 100% -2. pojavljivanje 75% -3. pojavljivanje 50% -4. pojavljivanje Liječenje trajno obustaviti Nije primjenjivo  Stupanj 3 -1. pojavljivanje Prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-1 75% -2. pojavljivanje 50% -3. pojavljivanje Liječenje trajno obustaviti Nije primjenjivo  Stupanj 4 -1. pojavljivanje Trajno obustaviti ili ako liječnik smatra da je nastavak liječenja u interesu bolesnika, prekinuti dok se ne svede na stupanj 0-1 50% -2. pojavljivanje Trajno obustaviti Nije primjenjivo * Prema općim kriterijima toksičnosti skupine za klinička ispitivanja Kanadskoga nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili uobičajenom nazivlju kriterija za štetne dogaĎaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti dio 4.4.

Hematologija

Bolesnike s početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/l i/ili brojem trombocita <100 x 109/l ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirane laboratorijske pretrage tijekom ciklusa liječenja pokaţu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/l ili pad broja trombocita ispod 75 x 109/l potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 tjedna u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim saţetkom opisa svojstava drugog lijeka (lijekova).

Ako je na početku liječenja indicirana odgoda liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom (lijekovima), primjena cjelokupne terapije mora se odgoditi dok ne budu zadovoljeni uvjeti za početak liječenja svim lijekovima.

Ako se tijekom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju liječnika koji provodi liječenje nisu povezane s primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema saţetku opisa svojstava tog lijeka.

Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili lijekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom moţe se nastaviti kada se zadovolje uvjeti za nastavak liječenja kapecitabinom.

Preporuka se odnosi na sve indikacije i sve skupine bolesnika.

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim lijekovima

Prilagodbe doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji s drugim lijekovima moraju se provoditi u skladu s gore navedenom Tablicom 3 za kapecitabin te u skladu s odgovarajućim saţetkom opisa svojstava za drugi lijek (lijekove).

Prilagodba doze u posebnim skupinama bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti lijeka kako bi se mogla dati preporuka o prilagodbi doziranja. Nisu dostupne informacije za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre uzrokovane cirozom ili hepatitisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena kapecitabina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (početni klirens kreatinina manji od 30 ml/min, izračunat prema Cockroft Gaultovoj formuli).

Incidencija nuspojava 3. i 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (početni klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije na početku liječenja preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije na početku liječenja nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m2.

U bolesnika s blagim oštećenjem bubreţne funkcije (početnim klirensom kreatinina 51-80 ml/min) nije potrebna prilagodba početne doze. Paţljivo praćenje i odgovarajući prekid liječenja preporučuju se u slučaju bolesnika koji razviju nuspojave 2., 3. ili 4. stupnja tijekom liječenja, nakon čega slijedi prilagodba daljnjih doza kako je navedeno u Tablici 3.

Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tijekom liječenja ispod 30 ml/min liječenje Kapecitabin JGL-om treba prekinuti.

Preporuke o prilagodbi doziranja u slučaju oštećenja bubreţne funkcije odnose se i na monoterapiju i na kombiniranu primjenu (vidjeti ispod odjeljak „Starije osobe“).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebna prilagodba početne doze. MeĎutim, u bolesnika u dobi od ≥ 60 godina češće se razvijaju nuspojave 3. ili 4. stupnja nego u mlaĎih bolesnika.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji s drugim lijekovima stariji bolesnici (≥ 65 godina) su imali više nuspojava 3. i 4. stupnja nego mlaĎi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje. Savjetuje se paţljivo praćenje bolesnika u dobi od ≥ 60 godina.

- U kombinaciji s docetakselom: u bolesnika u dobi od 60 ili više godina primijećena je povećana incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja i ozbiljnih nuspojava povezanih s liječenjem (vidjeti dio 5.1.). Bolesnicima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dvaput dnevno). Ako se u tih bolesnika ne uoče znakovi toksičnosti pri primjeni smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji s docetakselom, doza kapecitabina moţe se oprezno povećavati do 1250 mg/m2 dvaput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene kapecitabina u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ţeluca i karcinoma dojke.

Način primjene

Kapecitabin JGL tablete moraju se progutati cijele s vodom najkasnije 30 minuta nakon obroka.

Kapecitabin JGL tablete ne smiju se drobiti ni lomiti.

• Prethodne teške i neočekivane nuspojave na fluoropirimidinsku terapiju,

• Preosjetljivost na kapecitabin, fluorouracil ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,,

• Poznat potpuni nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti dio 4.4.),

• Trudnoća i dojenje,

• Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom,

• Bolesnici s teškim oštećenjem jetre,

• Bolesnici s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min),

• Nedavno ili istodobno liječenje brivudinom (za informacije o interakciji izmeĎu lijekova vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.)

• Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od lijekova koji se primjenjuju u kombiniranom

liječenju, taj se lijek ne smije primjenjivati.

Toksičnost koja ograničava dozu

Toksičnost koja ograničava dozu uključuje proljev, abdominalnu bol, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (koţna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih nuspojava je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid liječenja, iako moţe biti potrebno izostaviti ili smanjiti dozu.

Proljev.

Bolesnike s teškim proljevom treba paţljivo nadzirati te im u slučaju dehidracije nadoknaĎivati tekućinu i elektrolite. Dozvoljena je primjena uobičajenih lijekova protiv proljeva (npr. loperamida). Proljev 2. stupnja (prema NCIC CTC) definira se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, proljev 3. stupnja definira se kao povećanje broja stolica na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Proljev 4. stupnja definira se kao porast broja stolica na ≥ 10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih proljeva ili pak kao potreba za parenteralnom nadoknadom tekućine. Doza se smanjuje prema potrebi (vidjeti dio 4.2.).

Dehidracija.

Dehidraciju treba spriječiti ili korigirati čim se pojavi. Bolesnici s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili proljevom podloţni su brzoj dehidraciji. Dehidracija moţe izazvati akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s otprije kompromitiranom bubreţnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istodobno s poznatim nefrotoksičnim lijekovima. Akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije moţe biti smrtonosno. Ako se razvije dehidracija 2. stupnja (ili višeg), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tekućinu. Liječenje ne bi trebalo ponovno započeti dok se bolesnik ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi ovisno o nuspojavi (vidjeti dio 4.2.).

Sindrom šaka-stopalo

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao koţna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan kemoterapijom).

Sindrom šaka-stopalo 1. stupnja definiran je utrnulošću, dizestezijom/parestezijom, ţmarcima, bezbolnim otokom ili eritemom šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja ne ometa bolesnika u svakodnevnim aktivnostima.

Sindrom šaka-stopalo 2. stupnja očituje se bolnim eritemom i oticanjem šaka i/ili stopala i/ili nelagodom koja utječe na svakodnevnu aktivnost bolesnika.

Sindrom šaka-stopalo 3. stupnja očituje se vlaţnim ljuštenjem, ulceriranjem, pojavom mjehurića i jakom boli u šakama i/ili stopalima i/ili izraţenim tegobama koje uzrokuju radnu nesposobnost

bolesnika i onemogućavaju njegove svakodnevne aktivnosti. Perzistirajući ili teţak sindrom šaka-stopalo (2. ili višeg stupnja) moţe naposljetku dovesti do gubitka otisaka prstiju, što moţe utjecati na identifikaciju bolesnika.

Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stupnja liječenje kapecitabinom mora se prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stupanj. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stupnja nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kad se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se uzimanje vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaksu sindroma šaka-stopalo jer postoje izvješća da se tako moţe smanjiti djelotvornost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je dekspantenol djelotvoran za profilaksu sindroma šaka-stopalo u bolesnika liječenih Kapecitabin JGL-om.

Kardiotoksičnost.

Kardiotoksičnost se povezuje s fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući vrlo rijetke slučajeve produljenja QT-intervala). Nuspojave mogu biti češće u bolesnika s anamnezom koronarne bolesti. Srčane aritmije (uključujući fibrilaciju ventrikula, torsade de pointes i bradikardiju), angina pektoris, infarkt miokarda, srčano zatajenje i kardiomiopatija zabiljeţeni su u bolesnika koji su primali kapecitabin. Posebnu pozornost treba obratiti na bolesnike s ozbiljnom bolešću srca, aritmijama i anginom pektoris u anamnezi (vidjeti dio 4.8.).

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija.

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija je zabiljeţena tijekom liječenja kapecitabinom. Pozornost treba obratiti na bolesnike s već postojećom hipokalcijemijom ili hiperkalcijemijom (vidjeti dio 4.8.).

Bolest središnjeg ili perifernog ţivčanog sustava.

Pozornost treba obratiti na bolesnike s bolešću središnjeg ili perifernog ţivčanog sustava, primjerice s metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti dio 4.8.).

Šećerna bolest ili poremećaji elektrolita.

Pozornost treba obratiti na bolesnike sa šećernom bolešću ili poremećajem elektrolita jer se mogu pogoršati tijekom liječenja kapecitabinom.

Antikoagulacijska terapija derivatima kumarina.

Tijekom ispitivanja interakcije s jednokratnom dozom varfarina uočeno je znatno povećanje površine ispod krivulje (AUC - Area under the concentration-time curve) (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerojatno posljedica inhibicije izoenzimskog sustava citokroma P450 2C9 kapecitabinom. Bolesnicima koji istodobno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacijsku terapiju derivatima kumarina, nuţno je pomno nadzirati antikoagulacijski odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu s njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5.).

Brivudin

Brivudin se ne smije primjenjivati istodobno s kapecitabinom. Nakon interakcije ova dva lijeka prijavljeni su smrtni slučajevi. IzmeĎu završetka liječenja brivudinom i početka liječenja kapecitabinom moraju proći najmanje 4 tjedna, dok se liječenje brivudinom moţe započeti 24 sata nakon primjene posljednje doze kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Ako se brivudin slučajno primijeni u bolesnika koji se liječe kapecitabinom, potrebno je poduzeti učinkovite mjere za smanjenje toksičnosti kapecitabina. Preporučuje se bolesnike odmah hospitalizirati. Potrebno je poduzeti sve mjere kako bi se spriječile sistemske infekcije i dehidracija.

Oštećenje jetrene funkcije

Budući da nema podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem jetre, primjenu kapecitabina treba pomno nadzirati u bolesnika s blago do umjereno narušenom funkcijom jetre, bez obzira na to ima li bolesnik ili nema jetrene metastaze. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje vrijednosti bilirubina > 3,0 x iznad gornje granice normale ili jetrenih

aminotransferaza (ALT, AST) > 2,5 x iznad gornje granice normale. Monoterapija kapecitabinom moţe se nastaviti kada vrijednosti bilirubina padnu ≤ 3,0 x iznad gornje granice normale, odnosno ako jetrene aminotransferaze padnu ≤ 2,5 x iznad gornje granice normale.

Oštećenje bubreţne funkcije.

Incidencija nuspojava 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u usporedbi s ukupnom populacijom (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).

Oftalmološke komplikacije. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, poput keratitisa i poremećaja roţnice, osobito ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja oka treba započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije. Kapecitabin JGL moţe potaknuti razvoj teških koţnih reakcija poput Stevens-Johnosonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Primjenu Kapecitabin JGL-a potrebno je trajno obustaviti u bolesnika koji razviju tešku koţnu reakciju tijekom liječenja.

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD-a faktor je koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (vidjeti dio 5.2.). Stoga su bolesnici s nedostatkom DPD-a pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane s fluoropirimidinima, uključujući npr. stomatitis, proljev, upalu sluznice, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana s nedostatkom DPD-a obično se javlja tijekom prvog ciklusa liječenja ili nakon povećanja doze.

Potpun nedostatak DPD-a

Potpun nedostatak DPD-a je rijedak (ima ga 0,01-0,5 % bijelaca). Bolesnici s potpunim nedostatkom DPD-a izloţeni su visokom riziku od po ţivot opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smiju se liječiti lijekom Kapecitabin JGL (vidjeti dio 4.3.).

Djelomičan nedostatak DPD-a

Procjenjuje se da djelomičan nedostatak DPD-a pogaĎa 3-9 % pripadnika bijele rase. Bolesnici s djelomičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške, a moguće i po ţivot opasne toksičnosti. Radi ograničavanja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a treba smatrati parametrom koji se uzima u obzir zajedno s drugim rutinskim mjerama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze moţe utjecati na djelotvornost liječenja. Ako ne doĎe do ozbiljne toksičnosti, sljedeće doze mogu se povećati uz paţljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje prije uvoĎenja lijeka Kapecitabin JGL unatoč nedoumicama u pogledu optimalne metodologije testiranja prije liječenja. Potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice.

Oštećena funkcija bubrega moţe dovesti do povišenih razina uracila u krvi s rizikom od postavljanja pogrešne dijagnoze nedostatka DPD-a u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kapecitabin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na rijetke mutacije gena DPYD prije liječenja mogu se utvrditi bolesnici s nedostatkom DPD-a.

Četiri varijante DPYD-a c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovati potpuni izostanak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Druge rijetke varijante takoĎer mogu biti povezane s povećanim rizikom od teške ili po ţivot opasne toksičnosti.

Poznato je da odreĎene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante s najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Bolesnici s odreĎenim heterozigotnim varijantama gena DPYD-a (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti prilikom liječenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD u bolesnika bijele rase iznosi oko 1 %, za genotip c.2846A>T učestalost iznosi 1,1 %, za c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % i za c.1679T>G od 0,07 do 0,1 %.

Podaci o učestalosti ove četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim bijelaca su ograničeni. Trenutačno se smatra da navedene četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopće nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porijekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se mjerenje predterapijskih plazmatskih razina uracila (U), koji je endogeni supstrat za DPD .

Povišene koncentracije uracila prije početka liječenja povezane su s povećanim rizikom od toksičnosti. Unatoč nedoumicama oko graničnih vrijednosti uracila koje znače potpun i djelomičan nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrijednosti uracila u krvi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml ukazuju na djelomičan nedostatak DPD-a i da su povezane s povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina, a da vrijednosti uracila u krvi od ≥ 150 ng/ml ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane s rizikom od po ţivot opasne ili smrtonosne toksičnosti fluoropirimidina. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega razine uracila u krvi potrebno je tumačiti s oprezom (vidjeti iznad „Testiranje radi utvrĎivanja nedostatka DPD-a”).

Kapecitabin JGL tablete ne smiju se drobiti ni lomiti. U slučaju izlaganja bolesnika ili njegovatelja zdrobljenim ili prelomljenim tabletama mogu se javiti nuspojave (vidjeti dio 4.8.).

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba. Interakcije s drugim lijekovima:

Brivudin

U literaturi je opisana klinički značajna interakcija izmeĎu brivudina i fluoropirimidina (npr. kapecitabina, 5-fluorouracila, tegafura), koja proizlazi iz inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze brivudinom. Ta interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, moţe biti smrtonosna. Stoga se brivudin ne smije primjenjivati istodobno s kapecitabinom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). IzmeĎu završetka liječenja brivudinom i početka liječenja kapecitabinom moraju proći najmanje 4 tjedna. Liječenje brivudinom moţe se započeti 24 sata nakon posljednje doze kapecitabina.

Supstrati izoenzima 2C9 citokroma P450

Osim s varfarinom, nisu provedena formalna ispitivanja interakcije lijekova izmeĎu kapecitabina i drugih supstrata CYP2C9. Potreban je oprez kada se kapecitabin primjenjuje istodobno sa supstratima 2C9 (npr. fenitoinom). Vidjeti i interakcije s kumarinskim antikoagulansima u nastavku te dio 4.4.

Kumarinski antikoagulansi

Promijenjeni koagulacijski parametri i/ili krvarenje zabiljeţeni su u bolesnika koji su kapecitabin uzimali istodobno s kumarinskim antikoagulansima, kao što su varfarin i fenprokumon. To se dogaĎa unutar nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja kapecitabinom, a u nekoliko slučajeva unutar mjesec dana nakon prestanka uzimanja kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od 20 mg, uzimanje kapecitabina povećalo je AUC S-varfarina za 57% te vrijednosti INR za 91%. Budući da nije bilo utjecaja na metabolizam R-varfarina, ovi rezultati pokazuju da kapecitabin smanjuje djelovanje izoenzima 2C9, ali ne utječe na izoenzime 1A2 i 3A4. U bolesnika koji kapecitabin uzimaju istodobno s kumarinskim antikoagulansima treba redovito pratiti promjene koagulacijskih parametara (protrombinsko vrijeme ili INR) i u skladu s time prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin

Povećana koncentracija fenitoina u plazmi, koja je u pojedinačnim slučajevima dovela do pojave simptoma intoksikacije fenitoinom, zabiljeţena je tijekom istodobnog uzimanja kapecitabina i fenitoina. U bolesnika koji istodobno uzimaju kapecitabin i fenitoin potrebno je redovito pratiti porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinatna kiselina/folna kiselina

Ispitivanje kombinirane primjene kapecitabina i folinatne kiseline pokazalo je da folinatna kiselina nema većeg utjecaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. MeĎutim folinatna kiselina djeluje na farmakodinamiku kapecitabina te njegova toksičnost moţe biti povećana folinatnom kiselinom: najveća podnošljiva doza (MTD – engl. Maximum tolerated dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a 2000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin daje u kombinaciji s folinatnom kiselinom (30 mg oralno dvaput dnevno). Povećana toksičnost moţe biti vaţna pri prelasku s 5-FU/LV na protokole koji sadrţe kapecitabin. To moţe biti vaţno i kod primjene nadomjestaka folne kiseline zbog deficijencije folata, s obzirom na sličnost izmeĎu folinatne i folne kiseline.

Antacidi

Ispitivan je učinak antacida koji sadrţe aluminij hidroksid i magnezij hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je blago povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nije bilo učinka.

Alopurinol

Interakcije s alopurinolom primijećene su za 5-FU, s mogućom smanjenom djelotvornošću 5-FU. Treba izbjegavati istodobnu primjenu alopurinola i kapecitabina.

Interferon alfa

MTD kapecitabina iznosila je 2000 mg/m2 dnevno u kombinaciji s interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno), u usporedbi s 3000 mg/m2 dnevno kad se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija

MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, a u kombinaciji s radioterapijom kod karcinoma rektuma MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni ili pri uzimanju tijekom 5 dana od ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 tjedana.

Oksaliplatin

Kod primjene kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom nisu uočene klinički značajne razlike u izloţenosti kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnom platinu ili ukupnom platinu.

Bevacizumab

Nisu uočeni klinički značajni učinci bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisutnosti oksaliplatina.

Interakcije s hranom

U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili upućeni da kapecitabin uzimaju najkasnije 30 minuta nakon jela. Budući da se postojeći podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka temelje na primjeni lijeka s hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima s hranom. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina (vidjeti dio 5.2.).

Ţene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da tijekom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja kapecitabinom, bolesnici se mora ukazati na moguće štetno djelovanje na fetus.

Potrebno je primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon posljednje doze kapecitabina.

S obzirom na genotoksične učinke lijeka, muški bolesnici koji imaju partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze kapecitabina.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja o djelovanju kapecitabina u trudnica. Moţe se pretpostaviti da kapecitabin moţe štetiti plodu ako se daje trudnim ţenama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na ţivotinjama primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivani učinci derivata fluoropirimidina.

Kapecitabin se ne smije davati u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kapecitabin u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja kako bi se ocijenio učinak kapecitabina na proizvodnju mlijeka i njegova prisutnost u majčinom mlijeku. U mlijeku mišica u fazi laktacije naĎena je znatna količina kapecitabina i njegovih metabolita. Budući da mogući štetni učinci na dojenče nisu poznati, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja kapecitabinom i još 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju kapecitabina na plodnost. U pivotalna ispitivanja kapecitabina, ţene reproduktivne dobi i muškarci uključeni su samo ako su pristali koristiti neku prihvatljivu metodu kontrole začeća kako bi izbjegli trudnoću tijekom trajanja ispitivanja i u razumnom razdoblju nakon toga. U ispitivanjima na ţivotinjama opaţeni su učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3.).

Kapecitabin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Moţe uzrokovati omaglicu, umor i mučninu.

Saţetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil kapecitabina temelji se na podacima od preko 3000 bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom kao dijelom različitih kemoterapijskih protokola, u

različitim indikacijama. Ukupni sigurnosni profili monoterapije kapecitabinom su usporedivi u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantno liječenih bolesnika s karcinomom kolona. Vidjeti dio 5.1. radi detalja o najvaţnijim studijama, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate djelotvornosti.

Najčešće prijavljivane i/ili klinički značajne nuspojave povezane s terapijom su poremećaji probavnog sustava (naročito proljev, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubreţne funkcije kod bolesnika s prethodnim oštećenjem bubreţne funkcije i tromboza/embolija.

Tablični saţetak nuspojava

Nuspojave za koje ispitivač smatra da su moguće, vjerojatno ili slabo povezane s primjenom kapecitabina, navedene su u Tablici 4 za kapecitabin u monoterapiji i u Tablici 5 za kapecitabin u različitim kemoterapijskim protokolima pri različitim indikacijama.

Za klasifikaciju nuspojava prema učestalosti koriste se sljedeće oznake: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake od tih kategorija nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Monoterapija kapecitabinom:

U Tablici 4 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u monoterapiji koji se temelji na zdruţenoj analizi sigurnosnih podataka iz tri glavna ispitivanja na više od 1900 bolesnika (M66001, SO14695, SO14796). Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije prema ukupnoj incidenciji iz zdruţene analize.

Tablica 4

Saţetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

832104-7271258Poremećaji probavnog sustava proljev, povraćanje, mučnina, stomatitis, bol u abdomenu gastrointestinalno krvarenje, konstipacija, bol u gornjem dijelu abdomena, dispepsija, flatulencija, suha usta opstrukcija rada crijeva, ascites, enteritis, gastritis, disfagija, bol u donjem dijelu abdomena, ezofagitis, nelagoda u abdomenu, gastroezofagealni refluks, kolitis, krv u stolici Poremećaji jetre i žuči - hiperbilirubinemija, odstupanja u testovima jetrene funkcije ţutica zatajenje jetre (rijetko), kolestatski hepatitis (rijetko) Poremećaji kože i potkožnog tkiva sindrom palmarno–plantarne eritrodizestezije ** osip, alopecija, eritem, suha koţa, svrbeţ, hiperpigmentacija koţe, makularni osip, ljuštenje koţe, dermatitis, poremećaj pigmentacije, promjene na noktima mjehurići, vrijed koţe, osip, urtikarija, fotosenzibilna reakcija, palmarni eritem, oticanje lica, purpura, sindrom radijacijskog dermatitisa („radiation recall“) koţni lupus eritematozus (rijetko), teške koţne reakcije poput Stevens- Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize (vrlo rijetko) (vidjeti dio 4.4.) Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva - bol u udovima, bol u leĎima, bol u zglobovima oticanje zglobova, bol u kostima, bol u licu, ukočenost mišića i zglobova, mišićna slabost Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava - - hidronefroza, urinarna inkontinencija, hematurija, noćno mokrenje, porast vrijednosti kreatinina u krvi Poremećaj reproduktivnog sustava i dojki - - vaginalno krvarenje Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor, astenija vrućica, periferni edem, malaksalost, bol u prsima edemi, zimica, bolest slična gripi, tresavica, povišena tjelesna temperatura

**Na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, perzistirajući ili teţak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije moţe naposljetku dovesti do gubitka otisaka prstiju (vidjeti dio 4.4.).

Kapecitabin u kombiniranom liječenju:

U Tablici 5 nalazi se popis nuspojava povezanih s primjenom kapecitabina u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama, koji se temelji na sigurnosnim podacima dobivenim od više od 3000 bolesnika. Nuspojave su svrstane u odgovarajuće kategorije ukupne učestalosti (vrlo često ili često) prema najvećoj incidenciji primijećenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja i navode se samo ako su

dodatno primijećene uz one već zabiljeţene kod monoterapije kapecitabinom ili ako je njihova uĉestalost veća u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom (vidjeti Tablicu 4). Manje česte nuspojave koje su prijavljene kod kapecitabina u kombiniranoj terapiji su u skladu s nuspojavama prijavljenima kod monoterapije kapecitabinom ili prijavljenima kod monoterapije lijekom koji se moţe primjenjivati u kombinaciji s kapecitabinom (kombinacijski lijek) (u literaturi i/ili odgovarajućim saţecima opisa svojstava lijeka).

Neke od nuspojava su reakcije koje se često viĎaju pri primjeni kombinacijskog lijeka (npr. periferna senzorna neuropatija kod docetaksela ili oksaliplatina, povišeni krvni tlak kod bevacizumaba); ipak pogoršanje istih zbog uzimanja kapecitabina se ne moţe isključiti.

Tablica 5

Saţetak povezanih nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombiniranom liječenju, a koje su dodatno primijećene uz one već zabiljeţene kod monoterapije kapecitabinom ili su se javljale većom uĉestalošću od onih kod monoterapije kapecitabinom

832104-6618210Organski sustav Vrlo ĉesto Svi stupnjevi Ĉesto Svi stupnjevi Rijetko/vrlo rijetko (iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet) Poremećaji probavnog sustava zatvor, dispepsija krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava, ulceracije usne šupljine, gastritis, distenzija abdomena, gastroezofagealna refluksna bolest, bol u usnoj šupljini, disfagija, rektalno krvarenje, bol u donjem dijelu abdomena, oralna dizestezija, oralna parestezija, oralna hipoestezija, neugoda u abdomenu Poremećaji jetre i žuči - poremećena funkcija jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva alopecija, promjene na noktima hiperhidroza, eritematozni osip, urtikarija, noćno znojenje Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u mišićima, bol u zglobovima, bol u ekstremitetima bol u čeljusti, spazmi u mišićima, trizmus, slabost mišića Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava - hematurija, proteinurija, sniţen klirens kreatinina, bolno i oteţano mokrenje akutno zatajenje bubrega kao posljedica dehidracije (rijetko) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene hiperpireksija, slabost, +letargija, osjetljivost na promjene temperature okoline upala sluznica, bol u ekstremitetima, bol, zimica, bol u prsima, bolest slična gripi, +vrućica, reakcije na infuziju, reakcije na mjestu injiciranja, bol na mjestu davanja infuzije, bol na mjestu injiciranja Ozljede, otrovanja i proceduralne komplikacije kontuzija + Za svaki pojam učestalost se temeljila na nuspojavama svih stupnjeva. Za pojmove označene s „+“ učestalost se temeljila na nuspojavama 3.-4. stupnja. Nuspojave su svrstane prema najvišoj incidenciji zabiljeţenoj u bilo kojem od glavnih ispitivanja kombinacijske terapije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti dio 4.4.):

Za dozu kapecitabina od 1250 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna učestalost od 53% do 60% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima monoterapije kapecitabinom (ispitivanjima adjuvantne terapije u bolesnika s karcinomom kolona, terapije bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i terapije karcinoma dojke), a učestalost od 63% uočena je u skupini liječenoj kombinacijom kapecitabina i docetaksela zbog metastatskog karcinoma

dojke. Za dozu kapecitabina od 1000 mg/m2 koja je primijenjena dvaput dnevno od 1. do 14. dana ciklusa svaka 3 tjedna, učestalost od 22% do 30% svih stupnjeva sindroma šaka-stopalo uočena je u ispitivanjima kombinirane terapije kapecitabinom.

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom ţeluca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svi stupnjevi) razvio u 2066 (43%) bolesnika nakon medijana vremena od 239 [95% CI 201, 288] dana od početka liječenja kapecitabinom. U svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistički značajno povezani s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), smanjena kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg), povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana, produţenje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija ţivotna dob (u intervalima od 10 godina), ţenski spol i dobar ECOG status na početku liječenja (0 nasuprot ≥1).

Proljev (vidjeti dio 4.4.):

Kapecitabin moţe inducirati pojavu proljeva, što je uočeno u najviše 50% bolesnika.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom su pokazali da su u svim ispitivanjima sljedeći nezavisni čimbenici bili statistički značajno povezani s povećanim rizikom pojave proljeva: povećana početna doza kapecitabina (u gramima), produţenje liječenja u ispitivanju (tjedni), starija ţivotna dob (u intervalima od 10 godina) i ţenski spol. Sljedeći nezavisni čimbenici su bili statistički značajno povezani sa smanjenim rizikom pojave proljeva: povećana kumulativna doza kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze u prvih šest tjedana.

Kardiotoksičnost (vidjeti dio 4.4.):

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5, sljedeće nuspojave s incidencijom manjom od 0,1% su bile povezane s uporabom kapecitabina kao monoterapije, temeljeno na analizi zdruţenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja na 949 bolesnika (2 faze III i 5 faza II kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomom dojke): kardiomiopatija, zatajenje srca, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija

Uz nuspojave opisane u Tablicama 4 i 5 te temeljeno na gore navedenoj analizi zdruţenih podataka o kliničkoj sigurnosti primjene iz 7 kliničkih ispitivanja, encefalopatija je takoĎer bila povezana s uzimanjem kapecitabina kao monoterapije, s incidencijom manjom od 0,1%.

Izlaganje zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina

Prilikom izlaganja zdrobljenim ili prelomljenim tabletama kapecitabina prijavljene su sljedeće nuspojave: iritacija oka, oticanje oka, koţni osip, glavobolja, parestezija, proljev, mučnina, iritacija ţeluca i povraćanje.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (vidjeti dio 4.2.):

Analiza podataka o sigurnosti primjene kod bolesnika starih 60 i više godina liječenih monoterapijom kapecitabinom i analiza bolesnika liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, pokazala je povećanje incidencije nuspojava 3. i 4. stupnja povezanih s terapijom i ozbiljnih nuspojava povezanih s terapijom, u usporedbi s bolesnicima mlaĎim od 60 godina. Bolesnici stari 60 i više godina koji su liječeni kombinacijom kapecitabina i docetaksela češće su prekidali liječenje zbog nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlaĎim od 60 godina.

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima starija ţivotna dob (u intervalima od 10 godina) statistički značajno

povezana s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva i smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Spol

Rezultati metaanalize 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim ispitivanjima zajedno ţenski spol statistički značajno povezan s povećanim rizikom razvoja sindroma šaka-stopalo i proljeva te sa smanjenim rizikom razvoja neutropenije.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2., 4.4., i 5.2.):

Analiza sigurnosnih podataka kod bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom (kolorektalni karcinom) s postojećim oštećenjem bubreţne funkcije pokazala je višu incidenciju s terapijom povezanih nuspojava 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubreţnom funkcijom (36% kod bolesnika bez oštećenja bubreţne funkcije n=268 nasuprot 41% kod blagog oštećenja bubreţne funkcije n=257 i 54% kod umjerenog oštećenja bubreţne funkcije n=59) (vidjeti dio 5.2.).

Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije imali su povećanu stopu smanjenja doze (44%) nasuprot 33% i 32% kod bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem bubreţne funkcije i češće su prekidali terapiju (21% tijekom prva dva ciklusa) nasuprot 5% i 8% kod bolesnika bez oštećenja ili s blagim oštećenjem bubreţne funkcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5476621342324900988502344Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Akutno predoziranje očituje se mučninom, povraćanjem, proljevom, mukozitisom, gastrointestinalnom iritacijom i krvarenjem te depresijom koštane srţi. Liječenje predoziranja uključuje sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije koje su usmjerene prema uklanjanju postojećih kliničkih simptoma i prevenciji mogućih komplikacija.

Farmakoterapijska skupina: citostatik (antimetabolik), ATK oznaka: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat, koji djeluje kao oralno primijenjeni prethodnik citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira u nekoliko enzimskih koraka (vidjeti dio 5.2.). Enzim uključen u završnu konverziju u 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), naĎen je u tumorskome tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u niţoj razini. Na ksenografskim modelima humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko djelovanje u kombinaciji s docetakselom, što se moţe dovesti u vezu s povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira reakciju metilacije deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu, interferirajući tako sa sintezom deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Ugradnja 5-FU dovodi do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK nuţne za diobu i rast stanice, učinak 5-FU moţe stvoriti nedostatak timidina što izaziva poremećaj rasta i smrt stanice. Učinci gubitka DNK i RNK najuočljiviji su na onim stanicama koje se najbrţe dijele i koje brţe metaboliziraju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom kolona stadija III (stadij C prema Dukesovoj klasifikaciji) podrţavaju primjenu kapecitabina u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona (ispitivanje XACT; M66001). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 1987 bolesnika liječeno je kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno kroz 2 tjedna nakon čega slijedi jednotjedna pauza, ciklusi u 3-tjednim intervalima u razdoblju od 24 tjedna) ili 5-FU i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m2 leukovorina i.v. i 425 mg/m2 5-FU i.v. u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana u razdoblju od 24 tjedna).

Kapecitabin je bio najmanje jednako učinkovit kao 5-FU/LV i.v. prema analizi preţivljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnika liječenih po protokolu (omjer hazarda 0,92; 95% interval pouzdanosti (CI – engl. confidence interval) 0,80-1,06). U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji testovi za utvrĎivanje razlike izmeĎu kapecitabina i 5-FU/LV u preţivljenju bez znakova bolesti i ukupnom preţivljenju pokazali su omjere hazarda od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p =0,060). Medijan vremena praćenja u vrijeme analize iznosio je 6,9 godina. Multivarijantna Cox analiza pokazala je superiornost kapecitabina u odnosu na bolus primjenu 5-FU/LV. Sljedeći čimbenici bili su prethodno specificirani u statističkoj analizi uključivanja u model: dob, vrijeme od kirurškog zahvata do randomizacije, spol, početna razina CEA (karcinoembrionalni antigen), status limfnih čvorova na početku i zemlja porijekla. U cjelokupnoj randomiziranoj populaciji kapecitabin se pokazao superiornijim u odnosu na 5-FU/LV u preţivljenju bez znakova bolesti (omjer hazarda 0,849; 95% CI: 0,739 – 0,976; p = 0,0212) kao i u sveukupnom preţivljenju (omjer hazarda 0,828; 95% CI: 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Kombinirana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III u bolesnika s karcinomom kolona stadija III (Dukes C) podrţavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom liječenju bolesnika s karcinomom kolona (ispitivanje NO16968). U tom ispitivanju slučajnim odabirom 944 bolesnika liječeno je kapecitabinom u 3-tjednim ciklusima tijekom 24 tjedna (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi jednotjedna pauza) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji kroz 2 sata prvog dana ciklusa, svaka 3 tjedna); 942 bolesnika randomizirano je za liječenje bolusom 5-FU i leukovorinom. Primarnom analizom preţivljenja bez znakova bolesti u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje XELOX se pokazao značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (omjer hazarda=0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preţivljenja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza za sekundarne mjere ishoda ispitivanja, preţivljenje bez znakova povrata bolesti potvrĎuje te rezultate s omjerom hazarda od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao trend prema poboljšanju ukupnog preţivljenja uz omjer hazarda od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što znači 13-postotno smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preţivljenja bila je 78% za XELOX nasuprot 74% za 5-FU/LV. Podaci o djelotvornosti temelje se na medijanu vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preţivljenje i 57 mjeseci za preţivljenje bez znakova bolesti. Stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je viša u skupini koja je primala XELOX protokol (21%) u usporedbi sa skupinom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci dobiveni iz dva jednako oblikovana, multicentrična, randomizirana i kontrolirana klinička ispitivanja faze III (SO14695; SO14796) podrţavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tim je ispitivanjima skupina od 603 bolesnika randomizirana na liječenje kapecitabinom (1250 mg/m²/dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedio 1 tjedan pauze, u ciklusima od 3 tjedna). Skupina od 604 bolesnika randomizirana je za liječenje 5-FU i leukovorinom (Mayo protokol: 20 mg/m² leukovorina i.v. i zatim 425 mg/ m2 5-FU i.v. u bolusu od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (prema prosudbi istraţivača) bio je 25,7% (kapecitabin) nasuprot 16,7% (Mayo protokol), p < 0,0002. Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 140 dana (kapecitabin) u odnosu na 144 dana (Mayo protokol).

Medijan preţivljenja iznosio je 392 dana (kapecitabin) u odnosu na 391 dan (Mayo protokol). Za sada nema podataka o usporedbi monoterapije kapecitabinom i kombinirane terapije u prvoj liniji liječenja kolorektalnoga karcinoma.

Kombinirana terapija u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16966) podrţavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom ili s oksaliplatinom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Ispitivanje se sastojalo od dva dijela: prvog (inicijalnog) dijela u kojem je 634 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: jedna skupina primala je XELOX protokol, a druga FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2 faktorijalnog dijela u kojem je 1401 bolesnik randomiziran u jednu od četiri različite terapijske skupine: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bevacizumab te FOLFOX-4 i bevacizumab. Protokoli liječenja su prikazani u Tablici 6.

Tablica 6

Protokoli liječenja u ispitivanju NO16966 (mCRC)

900988-4615673 Lijeĉenje Poĉetna doza Raspored FOLFOX-4 ili FOLFOX-4 i bevacizumab oksaliplatin leukovorin 5-fluorouracil 85 mg/m2 i.v./2 sata 200 mg/m2 i.v./2 sata i.v. bolus 400 g/m2, nakon kojeg slijedi 600 mg/ m2 i.v./22 sata oksaliplatin prvog dana, svaka 2 tjedna leukovorin prvog i drugog dana, svaka 2 tjedna i.v. bolus/infuzija 5-fluorouracila prvog i drugog dana, svaka 2 tjedna placebo ili bevacizumab 5 mg/kg i.v./30 – 90 min prvog dana, prije FOLFOX-4 protokola, svaka 2 tjedna XELOX ili XELOX i bevacizumab oksaliplatin kapecitabin 130 mg/m2 i.v./2 sata 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno oksaliplatin prvog dana, svaka 3 tjedna kapecitabin oralno dvaput dnevno tijekom 2 tjedna (nakon čega slijedi jedan tjedan pauze) placebo ili bevacizumab 7,5 mg/kg i.v./30 – 90 min prvoga dana, prije XELOX protokola, svaka 3 tjedna 5-fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina

UtvrĎeno je da liječenje XELOX protokolom nije manje učinkovito u odnosu na liječenje FOLFOX-4 protokolom kad se usporeĎuje preţivljenje bez progresije bolesti u populaciji pogodnih bolesnika i populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje (vidjeti Tablicu 7). Rezultati ispitivanja takoĎer pokazuju da je XELOX protokol ekvivalentan FOLFOX-4 protokolu u pogledu ukupnog preţivljenja (vidjeti Tablicu 7). Usporedba XELOX protokola s bevecizumabom u odnosu na FOLFOX-4 protokol s bevacizumabom bila je unaprijed definirana istraţivačka analiza. Kod usporedbe tih liječenih podgrupa, XELOX protokol s bevacizumabom bio je sličan FOLFOX-4 protokolu s bevacizumabom u pogledu preţivljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 1,01; 97,5% CI 0,84; 1,22). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bio je 1,5 godinu. Podaci iz analiza nakon još

jedne dodatne godine praćenja takoĎer su sadrţani u Tablici 7. No, analiza preţivljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja nije potvrdila rezultate općenite analize preţivljenja bez progresije bolesti i ukupnog preţivljenja: omjer hazarda XELOX protokola u odnosu na FOLFOX-4 protokol iznosio je 1,24 s 97,5% CI 1,07 – 1,44. Iako analize osjetljivosti pokazuju da razlike u rasporedu protokola i odabiru vremena za procjenu tumorskog učinka utječu na analizu preţivljenja bez progresije bolesti tijekom liječenja, potpuno objašnjenje tog rezultata nije poznato.

Tablica 7

Ključni rezultati djelotvornosti iz analize o neinferiornosti u ispitivanju NO 16966

832104-3615916PRIMARNA ANALIZA XELOX / XELOX + P / XELOX + BV (EPP*: N = 967; ITT**: N = 1017) FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV (EPP*: N = 937; ITT**: N = 1017) Populacija Medijan vremena do pojave dogaĊaja (dani) omjer hazarda (97,5% CI) Parametar: preživljenje bez progresije bolesti EPP ITT 241 244 259 259 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16) Parametar: ukupno preživljenje EPP ITT 577 581 549 553 0,97 (0,84; 1,4) 0,96 (0,83; 1,12) DODATNA GODINA PRAĆENJA Populacija Medijan vremena do pojave dogaĊaja (dani) omjer hazarda (97,5% CI) Parametar: preživljenje bez progresije bolesti EPP ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) Parametar: ukupno preživljenje EPP ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12) *EPP = populacija pogodnih bolesnika; **ITT = populacija bolesnika predviĎenih za liječenje

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju faze III (CAIRO) ispitivani su učinci primjene kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 u trajanju od 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika randomizirano je u dvije skupine za primanje sekvencijske terapije (n = 410) ili kombinirane terapije (n = 410). Sekvencijska terapija sastojala se od primjene kapecitabina (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u prvoj liniji liječenja, primjene irinotekana (350 mg/m2 1. dan) u drugoj liniji i na kraju, liječenja kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dan) u trećoj liniji liječenja. Kombinirana terapija sastojala se od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 1. dan) (XELIRI protokol) u prvoj liniji liječenja, a zatim od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 1. dan) u drugoj liniji liječenja. Svi ciklusi liječenja primjenjivali su se u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja medijan vremena preţivljenja bez progresije bolesti u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje iznosio je 5,8 mjeseci (95% CI 5,1 – 6,2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95% CI 7,0 – 8,3 mjeseca; p = 0,0002) za XELIRI protokol. MeĎutim, ovo je bilo povezano s povećanom incidencijom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tijekom prvolinijskog liječenja XELIRI protokolom (26% uz XELIRI protokol i 11% kod prvolinijskog liječenja kapecitabinom).

XELIRI protokol usporeĎen je s kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI protokol) u tri randomizirana ispitivanja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. XELIRI protokol obuhvaćao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno od 1. do 14. dana trotjednog

ciklusa u kombinaciji s irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 1. dana. U najvećem su ispitivanju (BICC-C) bolesnici randomizirani da otvoreno primaju FOLFIRI protokol (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI protokol (n=141), a dodatno su randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijan PFS-a iznosio je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004 za usporedbu s FOLFIRI protokolom) i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijan OS-a bio je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) te 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). U bolesnika liječenih XELIRI protokolom zabiljeţena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u usporedbi s FOLFIRI protokolom (proljev u 48% bolesnika koji su primali XELIRI i 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U ispitivanju EORTC bolesnici su randomizirani da otvoreno primaju protokole FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) te dodatno randomizirani na dvostruko slijepo liječenje celekoksibom ili placebom. Medijani preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preţivljenja (OS) bili su kraći kod primjene XELIRI protokola u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 naspram 9,6 mjeseci, a OS 14,8 naspram 19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope proljeva u bolesnika koji su primali XELIRI protokol (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

U ispitivanju koje su objavili Skof i sur., bolesnici su randomizirani da primaju protokole FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u skupini koja je primala XELIRI protokol i 48% u skupini koja je primala FOLFIRI protokol (p=0,76). Na kraju liječenja 37% bolesnika koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali znakova bolesti (p=0,56). Toksičnost je bila podjednaka kod oba reţima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće u bolesnika liječenih FOLFIRI protokolom.

Montagnani i sur. iskoristili su rezultate triju gore navedenih ispitivanja kako bi proveli sveukupnu analizu randomiziranih ispitivanja u kojima se usporeĎivala primjena protokola FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Liječenje protokolom FOLFIRI povezano je sa značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica slabe podnošljivosti XELIRI protokola.

Podaci iz randomiziranog kliničkog ispitivanja (Souglakos i sur., 2012) u kojem se usporeĎivalo liječenje protokolom FOLFIRI i bevacizumabom s protokolom XELIRI i bevacizumabom nisu pokazali značajne razlike u PFS-u i OS-u izmeĎu ta dva reţima liječenja. Bolesnici su randomizirani da primaju ili FOLFIRI + bevacizumab (skupina A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (skupina B, n=166). U skupini B je XELIRI protokol obuhvaćao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijan preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za XELIRI-Bev (p=0,64), medijan ukupnog preţivljenja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Bolesnici liječeni protokolom XELIRI i bevacizumabom prijavili su značajno veću incidenciju proljeva, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego bolesnici koji su primali FOLFIRI i bevacizumab, uz značajno više odgoda liječenja, smanjenja doze i prekida liječenja.

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom 2 tjedna svaka 3 tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom kao prve linije liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. 120 bolesnika randomizirano je za liječenje modificiranim XELIRI protokolom, koji je obuhvaćao kapecitabin (u dozi od 800 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao infuzija u trajanju od 30 minuta 1. dan, svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dan, svaka 3 tjedna). 127 bolesnika je randomizirano za liječenje kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana), oksaliplatinom (130 mg/m2 kao infuzija u trajanju od 2 sata 1. dan, svaka 3 tjedna) i bevacizumabom (7.5 mg/kg kao infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta 1. dan, svaka 3 tjedna). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 mjeseca prikazani su ispod:

Tablica 8

Ključni podaci o djelotvornosti ispitivanja AIO KRK

832104-2294128 XELOX + bevacizumab (ITT: N=127) Modificiran XELIRI + bevacizumab (ITT: N= 120) Omjer hazarda 95% CI P-vrijednost Preživljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci ITT 95% CI 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Medijan preživljenja bez progresije bolesti ITT 95% CI 10,4 mjeseca 9.0 - 12.0 12,1 mjesec 10.8 - 13.2 0,93 0,82 – 1,07 P=0,30 Medijan ukupnog preživljenja ITT 95% CI 24,4 mjeseca 19,3 – 30,7 25,5 mjeseci 21,0 – 31,0 0,90 0,68 – 1,19 P=0,45

Kombinirana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (NO 16967) podrţavaju primjenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. U tom je ispitivanju 627 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji s fluoropirimidinom u prvoj liniji liječenja, randomizirano u skupine liječene XELOX protokolom ili FOLFOX-4 protokolom. Raspored primjene lijeka za XELOX protokol i FOLFOX-4 protokol (bez dodatka placeba ili bevacizumaba) prikazan je u Tablici 6. Rezultati su pokazali da XELOX protokol nije manje djelotvoran od FOLFOX-4 protokola u pogledu preţivljenja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje (vidjeti Tablicu 9). Rezultati takoĎer pokazuju da je XELOX protokol jednako učinkovit kao FOLFOX-4 protokol u pogledu ukupnog preţivljenja (vidjeti Tablicu 9). Medijan praćenja u vrijeme primarnih analiza u populaciji bolesnika predviĎenih za liječenje bio je 2,1 godinu; podaci iz analiza nakon dodatnih 6 mjeseci praćenja takoĎer su sadrţani u Tablici 9.

Tablica 9

Ključni rezultati djelotvornosti iz analize neinferiornosti u ispitivanju NO 16967

*PPP = populacija po protokolu; **ITT = populacija bolesnika predviĎenih za liječenje

Uznapredovali karcinom ţeluca

Podaci iz multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III bolesnika s uznapredovalim karcinomom ţeluca podrţavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma ţeluca (ML17032). U tom je ispitivanju 160 bolesnika slučajnim odabirom liječeno kapecitabinom (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 tjedna, nakon čega slijedi pauza od 7 dana) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije svaka tri tjedna). Ukupno 156 bolesnika randomizirano je za liječenje s 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svaka tri tjedna) i cisplatinom (80 mg/m2 u obliku dvosatne infuzije 1. dan, svaka tri tjedna).

Kapecitabin u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferioran kombinaciji 5-FU i cisplatina s obzirom na preţivljenje bez znakova progresije bolesti u analizi prema protokolu (omjer hazarda 0,81; 95% CI 0,63 do 1,04). Medijan preţivljenja bez znakova progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) naspram 5,0 mjeseci (kombinacija 5-FU i cisplatina). Omjer hazarda za trajanje preţivljenja (ukupno preţivljenje) bio je sličan omjeru hazarda preţivljenja bez progresije bolesti (omjer hazarda 0,85; 95% CI 0,64 do 1,13). Medijan preţivljenja iznosio je 10,5 mjeseci (kombinacija kapecitabina i cisplatina) u odnosu na 9,3 mjeseca (kombinacija 5-FU i cisplatina).

Podaci iz randomiziranog, multicentričnog kliničkog ispitivanja faze III provedenog radi usporedbe kapecitabina s 5-FU i oksaliplatina s cisplatinom u bolesnika s uznapredovalim karcinomom ţeluca podrţavaju primjenu kapecitabina u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma ţeluca (REAL-2). U to je ispitivanje slučajnim odabirom uključeno 1002 bolesnika u faktorijalnom dizajnu 2x2 u jednu od sljedeće četiri skupine:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

- ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), cisplatin (60 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno bez pauze)

- EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije putem centralnog venskog katetera)

- EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus 1. dan, svaka 3 tjedna), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvosatna infuzija 1. dan, svaka 3 tjedna) i kapecitabin (625 mg/m2 dvaput dnevno bez pauze)

Analize osnovnih parametara djelotvornosti u populaciji prema protokolu pokazale su da liječenje kapecitabinom u usporedbi s protokolima koji sadrţe 5-FU (omjer hazarda 0,86; 95% CI 0,8 do 0,99) i liječenje oksaliplatinom u usporedbi s protokolima koji sadrţe cisplatin (omjer hazarda 0,92; 95% CI 0,80 do 1,1) nije lošije. Medijan ukupnog preţivljenja iznosio je 10,9 mjeseci za protokole koji sadrţe kapecitabin i 9,6 mjeseci za protokole koji sadrţe 5-FU. Medijan ukupnog preţivljenja iznosio je 10,0 mjeseci za protokole koji sadrţe cisplatin i 10,4 mjeseca za protokole koji sadrţe oksaliplatin.

Kapecitabin je u kombinaciji s oksaliplatinom primijenjen i u liječenju uznapredovalog karcinoma ţeluca. Ispitivanja s kapecitabinom u monoterapiji pokazuju da kapecitabin ima učinak na uznapredovali karcinom ţeluca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom ţeluca: metaanaliza

Metaanaliza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podrţava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombiniranoj terapiji karcinoma probavnog sustava. Analiza zdruţenih podataka obuhvatila je 3097 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadrţavali kapecitabin i 3074 bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadrţavali 5-FU. Medijan ukupnog vremena preţivljenja iznosio je 703 dana (95% CI: 671; 745) u bolesnika liječenih

terapijskim protokolima koji su sadrţavali kapecitabin i 683 dana (95% CI: 646; 715) u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji su sadrţavali 5-FU. Omjer hazarda za ukupno preţivljenje bio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što pokazuje da terapijski protokoli koji sadrţe kapecitabin nisu inferiorni u odnosu na terapijske protokole koji sadrţe 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinirana terapija kapecitabinom i docetakselom u lokalno uznapredovalom ili metastatskom karcinomu dojke

Podaci dobiveni iz jednog multicentričnog, randomiziranog i kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III podrţavaju uporabu kapecitabina u kombinaciji s docetakselom u liječenju bolesnica s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične kemoterapije, koja je uključivala antracikline. U tom je ispitivanju slučajnim odabirom 255 bolesnica liječeno kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza i 75 mg/m2 docetaksela u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna). Samo docetaksel (100 mg/m2 u jednosatnoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna) primalo je slučajnim odabirom 256 bolesnica. Preţivljenje je bilo veće u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p=0,0126). Medijan preţivljenja iznosio je 442 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 352 dana (samo docetaksel). Ukupni terapijski odgovor u cijeloj randomiziranoj populaciji (procjena istraţivača) iznosio je 41,6% (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 29,7% (samo docetaksel), p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti bilo je duţe u skupini koja je liječena kombinacijom kapecitabina i docetaksela (p<0,0001). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 186 dana (kombinacija kapecitabina i docetaksela), odnosno 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom nakon neuspješne kemoterapije taksanima i antraciklinima te u bolesnika u kojih antraciklinska terapija nije indicirana

Podaci iz dva multicentrična klinička ispitivanja faze II opravdavaju monoterapiju kapecitabinom u liječenju bolesnika nakon neuspjeha liječenja taksanima i antraciklinskim kemoterapijskim protokolom ili u slučaju kada nije indicirana daljnja antraciklinska terapija. U tim je ispitivanjima kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila jednotjedna pauza) liječeno 236 bolesnika. Ukupni terapijski odgovor (procjena istraţivača) iznosio je 20% (prvo ispitivanje), odnosno 25% (drugo ispitivanje). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 93 i 98 dana. Medijan preţivljenja iznosio je 384 i 373 dana.

Sve indikacije:

Metaanaliza 14 kliničkih ispitivanja na više od 4700 bolesnika liječenih monoterapijom kapecitabinom ili kapecitabinom u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima, u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcinom ţeluca i karcinom dojke) je pokazala da bolesnice koje su liječene kapecitabinom, a koje su razvile sindrom šaka-stopalo (HFS), imaju duţi period ukupnog preţivljenja u usporedbi s bolesnicama koje nisu razvile HFS: medijan ukupnog preţivljenja iznosio je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u usporedbi sa 691 dan (95% CI 638; 754) s omjerom hazarda od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija:

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu provoĎenja ispitivanja lijeka kapecitabin u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama adenokarcinoma kolona i rektuma, adenokarcinoma ţeluca i karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u rasponu dnevne doze od 502 do 3514 mg/m2. Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidin (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridin (5'-DFUR) izmjereni 1. i 14. dan bili su slični. AUC 5-FU-a bila je 30% - 35% veća 14. dan. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemnu izloţenost 5-FU-u više nego proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike aktivnoga metabolita.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene kapecitabin se brzo i ekstenzivno apsorbira, nakon čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena s hranom smanjuje brzinu apsorpcije kapecitabina, ali ima samo mali učinak na AUC 5'-DFUR, odnosno na AUC metabolita 5-FU. U dozi od 1250 mg/m2 uzetoj nakon jela 14. dana liječenja vršne koncentracije kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL u plazmi (Cmax u μg/ml) iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 i 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 i 3,34. Vrijednosti AUC0-∞ u µg• sat/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 i 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja na ljudskoj plazmi pokazuju da su kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezani za proteine 54%, 10%, 62% i 10%, i to većinom za albumin.

Biotransformacija

Kapecitabin se najprije metabolizira jetrenom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se pomoću citidin deaminaze pretvara u 5'-DFUR koji se uglavnom nalazi u jetri i tumorskim tkivima.

Daljnja katalitička aktivacija 5'-DFUR odvija se pomoću timidin fosforilaze (Thy-Pase). Enzimi koji sudjeluju u katalitičkoj aktivaciji nalaze se u tumorskim tkivima, ali i u zdravim tkivima, iako obično u niţoj razini. Enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do veće koncentracije u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih karcinoma, stvaranje 5-FU preteţno se odvija u tumorskim stromalnim stanicama. Nakon peroralne primjene kapecitabina u bolesnika s kolorektalnim karcinomom omjer koncentracije 5-FU u tkivu kolorektalnog karcinoma u odnosu na okolna tkiva iznosio je 3,2 (raspon od 0,9 do 8,0). Omjer koncentracije 5-FU u tumoru u odnosu na plazmu iznosio je 21,4 (raspon od 3,9 do 5,9; n=8), pri čemu je omjer u zdravim tkivima u odnosu na plazmu iznosio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8; n=8). Izmjerena je aktivnost timidin fosforilaze i naĎeno je da je ona 4 puta veća u primarnom kolorektalnom karcinomu nego u okolnom zdravom tkivu. Prema imunohistokemijskim istraţivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza većinom lokalizirana u tumorskim stromalnim stanicama.

5-FU se dalje katabolizira u manje toksičan dihidro-5-fluoruracil (FUH2) pomoću enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Dihidropiriminidaza cijepa pirimidinski prsten i nastaje 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Na kraju, β-ureido-propionaza cijepa FUPA do α-fluoro-β-alanina (FBAL) koji se izlučuje urinom. Na brzinu pretvorbe ključni utjecaj ima aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Pomanjkanje DPD moţe uzrokovati povećanu toksičnost kapecitabina (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t1/2 u satima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosilo je 0,85; 1,11; 0,66;0,76 i 3,23. Kapecitabin i njegovi metaboliti većinom se izlučuju urinom; 95,5% primijenjene doze kapecitabina ponovno se naĎe u urinu. Stolicom se izluči samo 2,6%. Urinom se izlučuje glavni metabolit FBAL, koji čini 57% primijenjene doze. Oko 3% primijenjene doze izluči urinom u nepromijenjenom obliku.

Kombinirana terapija

Klinička ispitivanja faze I u kojima se ocjenjivao učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela i obratno nisu pokazala nikakav učinak kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i AUC) niti je utvrĎen učinak docetaksela ili paklitaksela na farmakokinetiku 5’-DFUR.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Populacijska farmakokinetska analiza provedena je u skupini od 505 bolesnika s kolorektalnim karcinomom nakon liječenja kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dvaput dnevno. Spol, postojanje ili nepostojanje jetrenih metastaza na početku liječenja, opći status po Karnofskom, ukupni bilirubin, serumski albumin, AST i ALT nisu imali statistički značajan učinak na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Bolesnici s oštećenjem jetre zbog jetrenih metastaza: Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom koji su imali blago do umjereno narušenu funkciju jetre zbog jetrenih metastaza, bioraspoloţivost kapecitabina i izloţenost 5-FU mogu biti veći u usporedbi s bolesnicima koji nemaju narušenu funkciju jetre. Nema farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije: Prema ispitivanjima farmakokinetike u bolesnika s karcinomom i s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije, nema dokaza da klirens kreatinina utječe na farmakokinetiku nepromijenjenog lijeka i 5-FU. Uočeno je da klirens kreatinina utječe na sistemsku izloţenost 5'-DFUR (35-postotno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114-postotno povećanje AUC kad se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit koji nema antiproliferativnu aktivnost.

Starije osobe: Na temelju rezultata populacijske farmakokinetske analize, koja je uključivala bolesnike širokoga dobnog raspona (od 27 do 86 godina) te 234 (46%) bolesnika od 65 godina ili starijih, ustanovljeno je da dob nema utjecaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL porasla je s dobi (20% veća dob imala je 15-postotno povećanje AUC FBAL). Do tog povećanja vjerojatno dolazi zbog promijenjene funkcije bubrega.

Faktori etničke pripadnosti: Nakon peroralne primjene 825 mg/m2 kapecitabina dvaput dnevno tijekom 14 dana, Japanci (n=18) su imali 36% niţi Cmax i 24% niţi AUC kapecitabina nego bijelci (n=22). Japanci su takoĎer imali 25% niţi Cmax i 34% niţi AUC FBAL-a nego bijelci. Klinička vaţnost tih razlika nije poznata. Nije bilo značajnih razlika u izloţenosti drugim metabolitima (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U ispitivanju toksičnosti ponovljene doze, oralna dnevna primjena kapecitabina izazvala je u cinomolgus majmuna i miševa toksične učinke na gastrointestinalnom, limfnom i hematopoteskom sustavu, što je tipično za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin moţe izazvati i koţnu toksičnost koja se manifestirala promjenama degenerativno regresivne naravi. Kapecitabin nije pokazivao toksičan učinak na SŢS i jetru. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produljenje PR i QT intervala) utvrĎena je u cinomolgus majmuna nakon intravenske primjene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2 na dan).

Dvogodišnjim ispitivanjem karcinogenosti na miševima nije dokazana karcinogenost kapecitabina.

Tijekom standardnih ispitivanja plodnosti, smanjena plodnost primijećena je u ţenki miševa koje su primale kapecitabin. Taj se učinak pokazao reverzibilnim nakon odreĎenog razdoblja neuzimanja lijeka. Osim toga, tijekom ispitivanja koje je trajalo 13 tjedana primijećeni su atrofija i degenerativne promjene reproduktivnih organa muţjaka miševa. Taj se učinak takoĎer pokazao reverzibilnim nakon odreĎenog razdoblja neuzimanja lijeka (vidjeti dio 4.6.).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti u miševa primijećeni su povećana fetalna resorpcija ovisna o dozi i teratogenost. U majmuna su,visoke doze izazvale pobačaj i smrt ploda, ali nije bilo dokaza teratogenosti.

Kapecitabin nije bio mutagen in vitro za bakterijske stanice (Amesov test) ili stanice sisavaca (V79/HPRT test genske mutacije na modelu kineskog hrčka). MeĎutim, kao i ostali analozi nukleozida (5-FU), kapecitabin je imao klastogeni učinak na ljudske limfocite (in vitro), a uočen je pozitivni trend u mikronuklearnim testovima (in vivo) na koštanoj srţi miša.

Jezgra:

karmelozanatrij, umreţena hipromeloza 5cP

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni celuloza, mikrokristalična PH 101 celuloza, mikrokristalična PH 200 magnezijev stearat

Ovojnica: hipromeloza 5cP

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol 400

ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

Kapecitabin JGL 500 mg filmom obloţene tablete: 120 (12x10) tableta u (PVC/PVDC//Al i PVC/PE/PVDC//Al) blisteru.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kapecitabin JGL pripada skupini lijekova pod nazivom "citostatici", koji zaustavljaju rast stanica karcinoma. Kapecitabin JGL sadrži kapecitabin, koji sam po sebi nije citostatik. Tek nakon što se apsorbira u organizmu, mijenja se u djelatni lijek protiv raka (više u tumorskom tkivu nego u zdravom tkivu).

Kapecitabin JGL koristi se za liječenje karcinoma debelog crijeva, završnog debelog crijeva (rektuma), želuca ili dojke.

Nadalje, Kapecitabin JGL koristi se i za sprječavanje pojave novog karcinoma debelog crijeva nakon što je tumor u potpunosti kirurški uklonjen.

Kapecitabin JGL se može primijeniti samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Nemojte uzimati Kapecitabin JGL:

- ako ste alergični na kapecitabin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Morate obavijestiti svog liječnika ako znate da ste alergični na ovaj lijek.

- ako ste prethodno imali tešku reakciju na liječenje fluoropirimidinima (skupina lijekova protiv raka poput fluorouracila),

- ako ste trudni ili ako dojite,

- ako imate jako niske razine bijelih krvnih stanica ili krvnih pločica (leukopeniju, neutropeniju ili trombocitopeniju),

- ako imate tešku bolest jetre ili bubrega,

- ako znate da nemate nikakvu aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (potpun nedostatak DPD-a),

- ako se liječite ili ste se u zadnja 4 tjedna liječili brivudinom u sklopu liječenja herpes zostera (vodene kozice ili herpes zoster).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije početka liječenja lijekom Kapecitabin JGL:

- ako znate da imate djelomičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

- ako neki član Vaše obitelji ima djelomičan ili potpun nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

- ako imate bolest jetre ili bubrega,

- ako imate ili ste imali srčanih tegoba (primjerice nepravilan srčani ritam ili bolove u prsima, čeljusti i leđima uzrokovane fizičkim naporom ili otežanim dotokom krvi u srce),

- ako imate bolest mozga (primjerice rak koji se proširio u mozak ili oštećenje živaca (neuropatiju)),

- ako imate poremećaj razine kalcija (vidi se iz nalaza krvnih pretraga), - ako imate šećernu bolest,

- ako ne možete zadržati hranu ili vodu u Vašem tijelu uslijed jake mučnine ili povraćanja, - ako imate proljev,

- ako ste dehidrirali,

- ako imate poremećaj razine iona u krvi (poremećaj ravnoteže elektrolita, vidi se iz nalaza pretraga),

- ako ste ranije imali očnih tegoba jer će Vam možda biti potrebna dodatna kontrola očiju, - ako imate tešku kožnu reakciju.

Nedostatak DPD-a

Nedostatak DPD-a genski je poremećaj koji obično nije povezan sa zdravstvenim problemima, osim ako ne primate određene lijekove. Ako imate nedostatak DPD-a i uzimate lijek Kapecitabin JGL, imate povećan rizik od teških nuspojava (navedenih u dijelu

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Kapecitabin JGL smije propisati samo liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv karcinoma.

Kapecitabin JGL tablete nisu dostupne u jačini od 150 mg. Ukoliko je za preporučeno doziranje potrebna kombinacija tableta od 150 mg i 500 mg kapecitabina, potrebno je primijeniti lijek dostupan u obje jačine.

Liječnik će Vam propisati dozu i način primjene koji je najučinkovitiji za Vas. Doza Kapecitabin JGL-a ovisi o tjelesnoj površini bolesnika, a izračunava se na temelju Vaše visine i težine.

Uobičajena doza za odrasle iznosi 1250 mg/m2 tjelesne površine i uzima se dvaput dnevno (ujutro i navečer).

Ovdje su navedena dva primjera:

- osoba čija tjelesna težina iznosi 64 kg, a visina 1,64 m ima tjelesnu površinu od 1,7 m2 te mora uzimati 4 tablete od 500 mg i 1 tabletu od 150 mg dvaput dnevno.

- osoba čija tjelesna težina iznosi 80 kg, a visina 1,80 m ima tjelesnu površinu od 2,00 m2 i mora uzimati 5 tableta od 500 mg dvaput dnevno.

Liječnik će Vam reći koja doza Vam je potrebna, kada je uzeti i koliko dugo je morate uzimati.

Liječnik će možda zahtijevati da za svaku dozu uzimate kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg.

• Tablete uzimajte ujutro i navečer, kako Vam je propisao liječnik.

• Tablete uzimajte najkasnije 30 minuta nakon što završite s jelom (doručkom i večerom) i progutajte ih cijele, s vodom. Nemojte drobiti ni lomiti tablete. Ako Kapecitabin JGL tablete ne možete progutati cijele, obavijestite o tome svog zdravstvenog radnika.

• Važno je da lijek uzimate na način koji Vam je propisao liječnik.

Kapecitabin JGL se uobičajeno uzimaju 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze (bez uzimanja tableta). To razdoblje od 21 dan smatra se jednim ciklusom liječenja.

U kombinaciji s drugim lijekovima uobičajena doza za odrasle može biti manja od 1250 mg/m2 tjelesne površine, i moguće je da ćete uzimati tablete u drugo vrijeme (npr. svaki dan, bez prekida).

Ako uzmete više Kapecitabin JGL-a nego što ste trebali

Ako uzmete više Kapecitabin JGL tableta nego što ste trebali, što prije se obratite svom liječniku prije uzimanja sljedeće doze.

Ako uzmete puno više kapecitabina nego što ste trebali, mogle bi se javiti sljedeće nuspojave: mučnina ili povraćanje, proljev, upala ili vrijedovi (čirevi) u crijevima ili ustima, bol ili krvarenje iz crijeva ili želuca ili depresija koštane srži (smanjenje broja nekih vrsta krvnih stanica). Ako primijetite neki od tih simptoma, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Kapecitabin JGL

Nemojte uzeti propuštenu dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Umjesto toga nastavite uzimati lijek prema propisanom rasporedu i posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Ako prestanete uzimati Kapecitabin JGL

Nema nuspojava uzrokovanih prestankom liječenja kapecitabinom. Ako slučajno uzimate antikoagulanse kumarinskog tipa (koji sadrže npr. fenprokumon), nakon prestanaka uzimanja kapecitabina možda će Vam liječnik morati prilagoditi dozu antikoagulansa.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

PRESTANITE odmah uzimati Kapecitabin JGL i obratite se liječniku ako se pojave neki od ovih simptoma:

- proljev: ako se pražnjenje crijeva poveća za 4 ili više pražnjenja u usporedbi s normalnim svakodnevnim pražnjenjem crijeva ili ako imate proljev noću,

- povraćanje: ako povratite više od jednom u 24 sata,

- mučnina: ako izgubite apetit, a količina hrane koju svakodnevno konzumirate znatno je manja nego inače,

- stomatitis: osjećate li bol, crvenilo, oteklinu ili imate rane u ustima i/ili grlu,

- kožna reakcija na šakama i stopalima: ako osjećate bol, imate otečene i crvene šake i/ili stopala, - vrućica: ako imate temperaturu od 38°C ili višu,

- infekcija: ako imate znakove infekcije uzrokovane bakterijama, virusima ili drugim organizmima,

- bol u prsima: ako osjetite bol u sredini prsnog koša, osobito ako se pojavi tijekom vježbanja, - Stevens-Johnsonov sindrom: ako dobijete bolan crveni ili ljubičasto-crveni osip koji se širi i

počnu se javljati mjehurići i/ili druga oštećenja na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), osobito ako ste ranije bili osjetljivi na svjetlost ili imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

- angioedem: Odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma jer će Vam možda biti potrebno hitno liječenje: oticanje – uglavnom lica, usana, jezika ili grla koje otežava gutanje ili disanje, svrbež i osipi. To može biti znak angioedema.

Ako se zamijete u ranoj fazi, te se nuspojave povlače unutar 2 do 3 dana nakon prestanka liječenja. Međutim, ako se nuspojave ne povuku, odmah se obratite svom liječniku. Liječnik će Vam možda savjetovati da ponovno počnete liječenje manjom dozom.

Ako se tijekom prvog ciklusa liječenja pojave teški stomatitis (ranice u ustima i/ili grlu), upala sluznice, proljev, neutropenija (povećan rizik od infekcija) ili neurotoksičnost, moguće je da je to povezano s nedostatkom DPD-a (pogledajte dio 2. Upozorenja i mjere opreza).

Kožna reakcija na šakama i stopalima može dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može utjecati na Vašu identifikaciju skeniranjem otisaka prstiju.

Uz prethodno navedene nuspojave, kada se Kapecitabin JGL primjenjuje samostalno, vrlo česte nuspojave koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba su:

- bol u trbuhu,

- osip, suha koža ili svrbež, - umor,

- gubitak apetita (anoreksija).

Ove nuspojave mogu postati teške, stoga je važno da se uvijek obratite svom liječniku odmah čim uočite nuspojave. Liječnik Vam može savjetovati da smanjite dozu i/ili privremeno prestanete uzimati Kapecitabin JGL. Time će se smanjiti vjerojatnost da se nuspojave produlje i razviju u težem obliku.

Ostale nuspojave su:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) su:

- smanjenje broja bijelih ili crvenih krvnih stanica (vidi se iz nalaza krvnih pretraga), - dehidracija, gubitak težine,

- nesanica, depresija,

- glavobolja, pospanost, omaglica, neuobičajeni osjeti na koži (utrnulost ili trnci), promjene osjeta okusa,

- nadražaj oka, pojačano suzenje, crvenilo oka (konjunktivitis), - upala vena (tromboflebitis),

- nedostatak zraka, krvarenje iz nosa, kašalj, curenje nosa,

- herpes na usnama (groznica) ili druge infekcije herpes virusom, - infekcije pluća ili dišnog sustava (npr. upala pluća ili bronhitis),

- krvarenje iz crijeva, zatvor, bol u gornjem dijelu trbuha, probavne tegobe, pojačani vjetrovi, suha usta,

- osip kože, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suha koža, svrbež (pruritus), promjena boje kože, gubitak kože, upala kože, poremećaj noktiju,

- bol u zglobovima ili udovima (ekstremitetima), prsnom košu ili leđima, - vrućica, oticanje udova, osjećaj da ste bolesni,

- problemi s radom jetre (vide se iz nalaza krvnih pretraga) i povišeni bilirubin (tvar koju luči jetra) u krvi.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) su:

- infekcije krvi, infekcije mokraćnih putova, kožne infekcije, infekcije nosa i grla, gljivične infekcije (uključujući one u ustima), gripa, upala želuca i crijeva (gastroenteritis), apsces zuba,

- kvržice pod kožom (lipomi),

- smanjen broj krvnih stanica, uključujući krvne pločice, razrjeđivanje krvi (vidi se iz nalaza krvnih pretraga),

- alergija,

- šećerna bolest, snižene razine kalija u krvi, neishranjenost, povišeni trigliceridi u krvi, - stanje smetenosti, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido,

- poteškoće pri govoru, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvjestica, oštećenje živaca (neuropatija) i tegobe s osjetima,

- zamagljen vid ili dvostruke slike, - vrtoglavica, bol u uhu,

- nepravilan srčani ritam i osjećaj lupanja srca (aritmije), bol u prsima i srčani udar (infarkt), - krvni ugrušci u dubokim venama, visok ili nizak krvni tlak, navale vrućine, hladni udovi

(ekstremiteti), ljubičaste mrlje po koži,

- krvni ugrušci u venama u plućima (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, nedostatak zraka pri naporu,

- opstrukcija crijeva, nakupljanje tekućine u trbuhu, upala tankog ili debelog crijeva, želuca ili jednjaka, bol u donjem dijelu trbuha, nelagoda u trbuhu, žgaravica (povrat hrane iz želuca), krv u stolici,

- žutica (žutilo kože i očiju),

- vrijedovi (čirevi) i mjehurići po koži, reakcija kože na sunčevo svjetlo, crvenilo dlanova, oticanje ili bol u licu,

- oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića,

- nakupljanje tekućine u bubrezima, povećana učestalost mokrenja tijekom noći, inkontinencija, krv u mokraći, povišene razine kreatinina u krvi (znak poremećaja bubrežne funkcije),

- neuobičajeno krvarenje iz rodnice, - oticanje (edemi), zimica i tresavica.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- suženje ili blokada suznog kanalića (stenoza suznog kanalića), - zatajenje jetre,

- upala koja dovodi do poremećaja ili blokade lučenja žuči (kolestatski hepatitis), - specifične promjene na elektrokardiogramu (produljenje QT-intervala),

- neke vrste aritmija (uključujući fibrilaciju klijetke, torsade de pointes i bradikardiju), - upala oka koja uzrokuje bol u očima i moguće tegobe s vidom,

- upala kože koja uzrokuje crvene ljuskave mrlje, a posljedica je bolesti imunološkog sustava, - angioedem (oticanje, uglavnom lica, usana, jezika ili grla, svrbež i osipi).

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- teške kožne reakcije poput osipa kože, vrijedova (čireva) i mjehurića koji mogu obuhvaćati vrijedove (čireve) u ustima, nosu, spolnim organima, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Neke od ovih nuspojava javljaju se češće kad se Kapecitabin JGL primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za liječenje raka. Ostale nuspojave primijećene u takvim okolnostima su:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- snižene razine natrija, magnezija ili kalcija u krvi, povišene razine šećera u krvi, - živčana bol,

- zvonjenje ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha, - upala vena,

- štucanje, promjena boje glasa,

- bol ili promijenjen/abnormalan osjet u ustima, bol u čeljusti, - znojenje, noćno znojenje,

- grčevi mišića,

- otežano mokrenje, krv ili bjelančevine u mokraći,

- modrice ili reakcija na mjestu injekcije (posljedica primjene lijekova injekcijom u isto vrijeme).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kapecitabin JGL sadrži

- Djelatna tvar je kapecitabin. Svaka filmom obložena tableta sadrži 500 mg kapecitabina. - Pomoćne tvari su:

- jezgra tablete: celuloza, mikrokristalična PH 101; celuloza, mikrokristalična PH 200; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni; hipromeloza 5cP; magnezijev stearat; karmelozanatrij, umrežena.

- ovojnica: hipromeloza 5cp; talk; makrogol 400; željezov oksid, crveni (E172); željezov oksid, žuti (E172); titanijev dioksid (E171).

Kako Kapecitabin JGL izgleda i sadržaj pakiranja

Kapecitabin JGL 500 mg su duguljaste filmom obložene tablete, oblika kapsule, boje breskve s utisnutom oznakom „500“ na jednoj strani te približnih dimenzija 17,1 mm x 8,1 mm.

Kapecitabin JGL 500 mg filmom obložene tablete pakirane su u blistere uložene u kutije koje sadrže 120 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač JADRAN–GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51 000 Rijeka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenome 2021.