Isoptin RR 240 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Isoptin RR tablete indicirane su u odraslih bolesnika za:  Liječenje blage do umjerene hipertenzije.

 Liječenje i profilaksu angine nakon infarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajenja u slučaju kada beta blokatori nisu indicirani.

 Sekundarnu prevenciju reinfarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajivanja s trajnom ili često ponavljajućom ishemijom, koji ne uzimaju diuretike (osim diuretika koji se daju u malim dozama, kada se koriste zbog drugih indikacija, a ne zbog zatajivanja srca), u slučaju kada beta-blokatori nisu indicirani. Liječenje se mora započeti najmanje tjedan dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Doziranje

Dozu verapamilklorida potrebno je individualno prilagoditi prema težini bolesti. Dugogodišnje kliničko iskustvo pokazuje da je srednja dnevna doza u svim indikacijama izmeĎu 240 i 360 mg. Dnevna doza u kroničnoj primjeni ne smije premašiti 480 mg, iako se više doze mogu koristiti kroz kraći period. Ne postoji ograničenje u trajanju primjene. Dugotrajnu terapiju verapamilom se ne smije naglo prekinuti. Preporučuje se postupno smanjivanje doze.

6046216677361Verapamilklorid u dozi od 40 mg se treba primjenjivati u bolesnika kod kojih je vjerojatan zadovoljavajući odgovor na niže doze verapamilklorida (npr. bolesnici s oštećenjem bubrega ili stariji bolesnici). Za bolesnike koji zahtijevaju više doze (npr. 240 mg do 480 mg verapamilklorida) potrebno je koristiti oblike s prikladnijim sadržajem djelatne tvari.

1

Hipertenzija: Jedna Isoptin RR tableta na dan. Kada je riječ o bolesnicima koji nisu prije uzimali verapamil ili bolesnicima starije dobi, liječnik treba razmotriti mogućnost da početna doza bude 120 mg, s inkrementalnim povišenjem od 120 mg u tjednim intervalima Većina bolesnika reagira na dozu od 240 mg (jedna Isoptin RR tableta) na dan, koja im se daje u jednoj dozi. Ako se kontrola bolesti ne postigne nakon perioda od najmanje tjedan dana, doza se može povećati do najviše dvije Isoptin RR tablete na dan (jedna ujutro, a jedna uvečer u razmaku od oko dvanaest sati). Dodatno se sniženje krvnoga tlaka može postići kombiniranjem Isoptin RR tableta s drugim antihipertenzivima, osobito s diureticima.

Angina pektoris: Uobičajena doza je 120 mg do 240 mg Isoptin RR tableta dva puta dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru. Preporučuje se da se niže doze s inkrementalnim povišenjem doze primjenjuju u bolesnika koji nisu prije uzimali verapamil.

Sekundarna prevencija reinfarkta u bolesnika bez zatajivanja srca i koji ne primaju diuretike s trajnom ili često ponavljajućom ishemijom (osim diuretika koji se doziraju u malim dozama kada se koriste za druge indikacije, a ne za zatajivanje srca) te u slučajevima kada beta-blokatori nisu pogodni: Liječenje mora započeti najmanje jedan tjedan nakon akutnog infarkta miokarda. Daje se 360 mg/dan u podijeljenim dozama koje se uzimaju kao jedna tableta Isoptin RR tableta (240 mg) ujutro, a pola Isoptin RR tablete (120 mg) uvečer, svakodnevno.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Isoptin RR tablete ne preporučuju se za djecu.

Starije osobe

U bolesnika starije životne dobi preporučuje se niža početna doza, s inkrementalnim povišenjima u tjednim intervalima, osim ako nije oštećena funkcija jetre ili bubrega (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 4.4. verapamilklorid se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te se bolesnike mora pomno pratiti.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, metabolizam lijeka se produžuje u većoj ili manjoj mjeri ovisno o težini oštećenja jetrene funkcije, što može pojačati i produžiti učinke verapamilklorida. Stoga kod bolesnika sa smanjenom funkcijom jetre dozu treba pažljivo prilagoditi te započeti s nižim dozama. (vidjeti dio 4.4.). Kod takvih je bolesnika potrebno primijeniti oprez prilikom povišenja doze.

Način primjene

Samo za primjenu kroz usta.

Tablete treba uzeti bez cuclanja ili žvakanja, s dovoljno tekućine, najbolje uz obrok ili kratko iza obroka. Verapamil se ne smije primjenjivati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5.).

 preosjetljivost na verapamilklorid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  kardiogeni šok.

 atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja (osim u bolesnika s ugraĎenim elektrostimulatorom srca).

 sindrom bolesnog sinusnog čvora (osim u bolesnika s ugraĎenim elektrostimulatorom srca).

6046216667580 zatajenje srca s reduciranom ejekcijskom frakcijom manjom od 35% i/ili s plućnim okluzivnim tlakom > 20 mm Hg (ukoliko zatajenje nije sekundarno uzrokovano supraventrikularnom tahikardijom koja reagira na terapiju verapamilkloridom).

2

 atrijska fibrilacija/undulacija uz prisustvo akcesornog puta provoĎenja (npr. Wolf-Parkinson-White sindrom, Lown-Ganong-Levinov sindrom). Kod ovih bolesnika postoji rizik od pojave ventrikularnih tahiaritmija uključujući ventrikularnu fibrilaciju kod primjene verapamilklorida. 60462169817100

 značajna hipotenzija (sistolički krvni tlak ispod 90 mmHg)

 zatajenje lijevog ventrikula (LVF, engl. – left ventricular failure)  unutar 7 dana od akutnog infarkta miokarda

 istodobna primjena s ivabradinom (vidjeti dio 4.5.).

Akutni infarkt miokarda

Primjenjujte s oprezom kod akutnog infarkta miokarda kompliciranog bradikardijom, izraženom hipotenzijom ili zatajivanjem lijeve klijetke.

Srčani blok/AV blok 1. stupnja/Bradikardija/Asistola

Verapamilklorid utječe na AV i SA čvor i produljuje AV vrijeme provoĎenja. Primjenjujte s oprezom budući da verapamilklorid može uzrokovati pogoršanje, odnosno pojavu AV bloka drugog ili trećeg stupnja (kontraindikacija) ili unifascikularnog, bifascikularnog ili trifascikularnog bloka grane snopa, što zahtijeva prestanak uzimanja verapamilklorida i, ako je potrebno, započinjanje odgovarajućeg liječenja.

Verapamilklorid utječe na AV i SA čvor i rijetko može uzrokovati AV blok drugog ili trećeg stupnja, bradikardiju i u krajnjem slučaju asistolu. Vjerojatnije je da će se ovi poremećaji provoĎenja pojaviti u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, koji je češći u bolesnika starije dobi.

Osim kod bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora, asistola je uglavnom kratkog trajanja (nekoliko sekundi ili manje), sa spontanim povratkom na AV nodalni ili normalni sinusni ritam. Ukoliko se to odmah ne dogodi, smjesta treba započeti odgovarajuće liječenje. Vidjeti dio 4.8.

Prilikom liječenja hipertenzije potrebno je kontrolirati krvni tlak bolesnika u redovitim intervalima.

Potrebno je primijeniti oprez u bolesnika s: ventrikularnom tahikardijom sa širokim kompleksima, bradikardijom s manje od 50 otkucaja u minuti, sistoličkim krvnim tlakom nižim od 90 mmHg, atrijskom fibrilacijom/undulacijom, sindromom simultane preekscitacije, npr. Wolff-Parkinson White sindromom (zbog rizika od induciranja ventrikularne tahikardije). Intravenski beta blokatori se ne smiju istovremeno primjenjivati u bolesnika koji uzimaju verapamil s produljenim oslobaĎanjem (osim u jedinicama hitne službe).

Ukoliko se pojave kardiovaskularne nuspojave, potrebno je primijeniti potrebne mjere liječenja kao kod predoziranja (vidjeti dio 4.9.).

Antiaritmici

Istodobna primjena verapamila i antiaritmijskih lijekova može dovesti do dodatnog kardiovaskularnog učinka (npr. AV bloka višeg stupnja, bradikardije, zatajenja srca, izražene hipotenzije).

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni verapamila s antiaritmicima bilo kojim načinom primjene.

Beta blokatori

Istodobna primjena verapamila i beta-blokatora može dovesti do dodatnog kardiovaskularnog učinka (npr. AV bloka višeg stupnja, bradikardije, zatajenja srca, izražene hipotenzije).

Kod bolesnika koji istodobno uzimaju timolol (beta-adrenergički blokator) kapi za oči i oralni verapamilklorid zabilježena je asimptomatska bradikardija (36 otkucaja/minuta) s lutajućim atrijskim srčanim stimulatorom.

Verapamil se ne smije primjenjivati u kombinaciji s intravenski primijenjenim beta blokatorima. U slučaju istodobne primjene verapamila s beta blokatorima namijenjenim peroralnoj primjeni potreban je

poseban oprez.

3

Kolhicin 60462169817100

Zabilježen je jedan slučaj paralize (tetrapareze) u postmarketinškom praćenju, povezan s istodobnom primjenom verapamila i kolhicina. Uzrok je možda to što kolhicin prelazi krvno-moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp. Istodobna primjena verapamila i kolhicina se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Digoksin

Ukoliko se verapamil primjenjuje istodobno s digoksinom, potrebno je smanjiti dozu digoksina. Vidjeti dio 4.5.

Zatajenje srca

Kod bolesnika sa zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom, ali većom od 35%, prije početka liječenja verapamilom potrebna je kompenzacija te je potrebno odgovarajuće liječenje tijekom uzimanja verapamila.

Hipotenzija

Primjena intravenskog verapamila često uzrokuje smanjenje krvnog tlaka ispod osnovne vrijednosti što je uobičajeno prolazno i asimptomatsko, no može rezultirati omaglicom.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze („statini“) - vidjeti dio 4.5. 'Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Bolesti kod kojih je zahvaćen neuromuskularni prijenos

Verapamil se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s bolestima kod kojih je zahvaćen neuromuskularni prijenos (miastenia gravis, Lambert-Eaton sindrom, uznapredovala Duchenne-ova mišićna distrofija).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Iako je u robusnim usporednim ispitivanjima pokazano da smanjena bubrežna funkcija nema utjecaja na farmakokinetiku verapamila kod bolesnika u terminalnoj fazi zatajenja bubrega, nekoliko slučajeva pokazuje da verapamil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te da te bolesnike treba redovito pratiti.

Verapamil se ne može ukloniti hemodijalizom.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti takoĎer dio 4.2.).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 37,1 mg natrija po tableti, što odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

In vitro metabolička ispitivanja upućuju na to da se verapamilklorid metabolizira citokromom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Verapamil inhibira enzime CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp). Klinički bitne interakcije prijavljene su prilikom uporabe inhibitora CYP3A4 što je uzrokovalo porast koncentracije verapamila u krvi, dok su lijekovi koji induciraju CYP3A4 smanjivali razine verapamila u krvi. Stoga bolesnike treba pratiti zbog mogućih interakcija. Istodobna primjena verapamila i lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A4 ili koji su supstrati P-glikoproteina, može biti povezana s povećanjem koncentracije lijeka, što može pojačati ili produžiti terapeutske i štetne učinke lijeka koji se istovremeno primjenjuje.

4

Sljedeća tablica prikazuje moguće farmakokinetičke interakcije:

946707720344 Potencijalne interakcije povezane s CYP-450 enzimskim sustavom Istodobno primijenjen lijek Mogući učinak na verapamil ili istodobno primijenjen lijek Komentar Lijekovi koji povećavaju ekskreciju urične kiseline Sulfinpirazon ↑ klirensa verapamila (~3 puta) nakon oralne primjene ↓ bioraspoloživosti (~60%) Može doći do smanjenja učinka verapamila na snižavanje krvnog tlaka. Drugi lijekovi Sok grejpa ↑ AUC R- (~49%) i S- (~37%) verapamila ↑ Cmax R- (~75%) i S- (~51%) verapamila Poluvijek eliminacije i bubrežni klirens nisu zahvaćeni. Stoga se sok grejpa ne smije uzeti s verapamilom. Gospina trava ↓ AUC R- (~78%) i S- (~80%) verapamila uz prateće smanjenje Cmax

Ostale interakcije i dodatne informacije o interakcijama

Antihipertenzivi, diuretici, vazodilatatori Pojačavanje hipotenzivnog učinka.

HIV antivirusni lijekovi

Zbog metaboličkog inhibitornog učinka nekih HIV antivirusnih lijekova, poput ritonavira, koncentracije verapamila u plazmi mogu porasti. Potreban je oprez ili se može smanjiti doza verapamila.

Litij

Povišena osjetljivost na učinke litija (neurotoksičnost) prijavljena je prilikom istodobne primjene verapamila i litija i to ili bez promjene ili s povišenjem razina litija u serumu. Dodavanje verapamila je, meĎutim, takoĎer rezultiralo snižavanjem razina litija u serumu u bolesnika s kroničnim stabilnim liječenjem oralnim litijem. Potrebno je pažljivo motriti bolesnike na istodobnoj terapiji verapamilom i litijem.

Neuromuskularni blokatori

Podaci iz kliničkih ispitivanja i iz ispitivanja na životinjama upućuju na to da verapamil može potencirati učinak neuromuskularnih blokatora (kurare skupine i depolarizacijske skupine). Možda će biti potrebno smanjiti dozu verapamila i/ili dozu neuromuskularnog blokatora prilikom istodobne primjene ovih lijekova.

Acetilsalicilatna kiselina Povećana sklonost krvarenju.

Etanol (alkohol)

Povećanje razine etanola u krvi.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) u bolesnika koji uzimaju verapamil trebalo bi početi najnižim mogućim dozama, a potom postepeno povećavati. Ukoliko se primjena verapamila započinje u bolesnika koji je već na terapiji inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), treba razmotriti smanjenje doze statina i prilagoditi ju koncentraciji kolesterola u serumu.

Fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin se ne metaboliziraju enzimom CYP3A4 te postoji manja mogućnost interakcije ovih statina s verapamilom.

6046216284926

7

Antikoagulansi Dabigatran 60462169817100

Očekuje se da će istodobna primjena verapamilklorida i dabigatrana prouzročiti povećane koncentracije dabigatrana u plazmi. Potreban je oprez zbog rizika od krvarenja. U slučaju istodobne primjene dabigatraneteksilata (150 mg) i oralnog verapamila, Cmax i AUC dabigatrana bili su povišeni, ali veličina te promjene se razlikuje ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila. Izloženost dabigatranu bila je povećana uz primjenu verapamila s produljenim oslobaĎanjem u dozi od 240 mg (povećanje Cmax za oko 90 % i AUC za oko 70 %).

Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje ako se verapamil kombinira s dabigatraneteksilatom i posebice u slučaju pojave krvarenja, osobito u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Može biti potrebno smanjenje doze dabigatrana kada se primjenjuje istovremeno s verapamilom za peroralnu primjenu (vidjeti označivanje dabigatrana za upute o doziranju).

Ostali direktni oralni antikoagulansi (DOAC, engl. direct oral anticoagulants)

Bioraspoloživost direktnih oralnih antikoagulansa može biti povećana zbog povećane apsorpcije, budući da su supstrati P-glikoproteina te, ukoliko je primjenjivo, zbog smanjene eliminacije direktnih oralnih antikoagulansa koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Neki podaci upućuju na moguće povećanje rizika od krvarenja, osobito u bolesnika s drugim faktorima rizika. Prilikom istodobne primjene s verapamilom, dozu direktnih oralnih antikoagulansa možda će biti potrebno smanjiti (vidjeti označivanje direktnih oralnih antikoagulansa za upute o doziranju).

Ivabradin

Istodobna primjena verapamilklorida s ivabradinom je kontraindicirana. Zbog dodatnog učinka verapamilklorida na ivabradin, u smislu sniženja srčane frekvencije, istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Metformin

Istodobna primjena verapamila s metforminom može smanjiti djelotvornost metformina.

Trudnoća

Ne postoje primjereni podaci o uporabi verapamilklorida u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Verapamilklorid se smije primjenjivati u trudnoći samo ako je to izrazito nužno.

Verapamil prolazi posteljicu i izmjeren je u krvi iz pupkovine.

Dojenje

Verapamilklorid se izlučuje u majčino mlijeko. Ograničeni podaci o oralnom uzimanju verapamilklorida pokazuju da je doza kod dojenčadi niska (0,1-1% majčine doze) te da se verapamilklorid može koristiti za vrijeme dojenja.

Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava kod dojenčadi, verapamilklorid tijekom dojenja smije se koristiti samo ako je neophodno za dobrobit majke.

Ovisno o osjetljivosti pojedinca, verapamilklorid može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, rada na strojevima ili rada u opasnim uvjetima. To osobito vrijedi u početnim fazama liječenja, kod povišenja doze, kada bolesnik prelazi s terapije nekim drugim lijekom na verapamilklorid ili kod istodobnog uzimanja alkohola. Verapamilklorid može povisiti razine alkohola u krvi i usporiti njegovu eliminaciju. Stoga učinci alkohola mogu biti povećani.

8

Sljedeće nuspojave su zabilježene u kliničkim ispitivanjima, spontanim prijavljivanjem nakon stavljanja verapamilklorida u promet ili iz kliničkih ispitivanja faze IV, i navedene su u nastavku prema organskim sustavima.

Učestalost pojavljivanja je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

a) Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, omaglica, poremećaji probavnog sustava( mučnina, konstipacija i bolovi u abdomenu), kao i bradikardija, tahikardija, palpitacije, hipotenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine, periferni edem i umor.

b) Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja verapamilklorida u promet:

856792-3312541osip, Urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija, Mišićna slabost, Mijalgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Zatajenje bubrega Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Erektilna disfunkcija, Galaktoreja, Ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Periferni edem Umor Pretrage Povišene vrijednosti prolaktina u krvi, Povišene vrijednosti jetrenih enzima 1 Zabilježen je jedan slučaj paralize (tetrapareze) u postmarketinškom praćenju, povezan s istodobnom primjenom verapamila i kolhicina. Uzrok je možda to što kolhicin prelazi krvno-moždanu barijeru kada verapamil inhibira CYP3A4 i P-gp. Vidjeti dio 4.5.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6107938332568900988497160Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Hipotenzija, šok, gubitak svijesti, AV blok 1. i 2. stupnja (često u obliku Wenckebachovog fenomena s ili bez ektopičnih ritmova), potpuni AV blok s potpunom AV disocijacijom, ektopični ritam, asistola, sinusna bradikardija, sinusni zastoj, sindrom akutnog respiratornog distresa, hiperglikemija, stupor i metabolička acidoza. Bilo je smrtnih slučajeva kao posljedica predoziranja.

Liječenje

Liječenje predoziranja verapamilkloridom ovisi o vrsti i težini simptoma.

Specifični antidot je kalcij, npr. 10 – 20 ml 10%-tne otopine kalcijevog glukonata (2,25 – 4,5 mmol) primijenjene intravenski ili, kada je to potrebno, primijenjene u obliku ponovljene injekcije ili kontinuirane infuzije (npr. 5 mmol/sat). Može biti prikladno provesti ispiranje želuca i primijeniti uobičajene mjere opreza. Potrebno je takoĎer primijeniti uobičajene hitne mjere opreza za akutni kardiovaskularni kolaps, nakon čega treba slijediti intenzivna njega bolesnika.

Slično tome, u slučaju AV bloka 2. i 3. stupnja potrebno je razmotriti primjenu atropina, izoprenalina, orciprenalina te, ukoliko je potrebno, elektrostimulatora srca.

Asistolu treba liječiti uobičajenim potpornim mjerama uključujući beta adrenergičku stimulaciju (npr. izoprotenerolklorid).

Ako se pojave znakovi insuficijencije miokarda, potrebno je primijeniti dopamin, dobutamin, srčane glikozide ili kalcijev glukonat (10 – 20 ml 10%-tne otopine).

U slučaju hipotenzije, nakon postavljanja bolesnika u prikladan položaj, mogu se primijeniti dopamin, dobutamin ili noradrenalin.

6046216170676Zbog potencijalno odgoĎene apsorpcije proizvoda s postupnim otpuštanjem, bolesnike treba zadržati u

10

bolnici na promatranju do 48 sati. Verapamilklorid se ne može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Blokatori kalcijevih kanala, Selektivni blokatori kalcijevih kanala s direktnim djelovanjem na srce, ATK oznaka: C08DA01

Verapamil blokira transmembranski ulaz kalcijevih iona u stanice srčanog i vaskularnih mišića. Snižava potrebe miokarda za kisikom direktno djelujući na metaboličke procese potrošnje energije u stanicama srčanog mišića i indirektno na smanjenje tlačnog opterećenja srca (afterload).

Učinak blokiranja kalcijevih kanala na glatko mišićno tkivo koronarnih arterija povisuje prokrvljenost miokarda, čak i kod tkiva koje se nalazi dalje od mjesta suženja žile, i smanjuje spazam koronarnih arterija.

Antihipertenzivni učinak verapamila se temelji na snižavanju perifernog vaskularnog otpora – bez posljedičnog povišenja srčane frekvencije. Nema značajnijeg učinka na normalni krvni tlak.

Verapamil posjeduje dobre antiaritmičke učinke, pogotovo u prisutnosti supraventrikularnih aritmija. OdgaĎa provoĎenje u atrioventrikularnom čvoru. Rezultat toga je, ovisno o vrsti poremećaja ritma, oporavak sinusnog ritma i/ili normalizacija ventrikularne frekvencije. Normalan srčani ritam je nepromijenjen ili blago snižen.

Verapamilklorid je racemična smjesa koja se sastoji od jednakog udjela R-enantiomera i S-enantiomera. Verapamil se opsežno metabolizira. Norverapamil je jedan od 12 identificiranih metabolita u urinu, ima 10 do 20% farmakoloških učinaka verapamila te čini 6% izlučenog lijeka. Stanja dinamičke ravnoteže koncentracija norverapamila i verapamila u plazmi su slična. Stanje dinamičke ravnoteže nakon višestrukog doziranja jednom dnevno postignuto je nakon tri do četiri dana.

Apsorpcija

Više od 90% verapamila se brzo apsorbira iz tankog crijeva nakon oralne primjene. Srednja sistemska raspoloživost nepromijenjenog spoja nakon jednokratne doze verapamila s trenutnim oslobaĎanjem je 22%, a 33% nakon jednokratne doze verapamila s produljenim oslobaĎanjem, zbog značajnog metabolizma tijekom prvog prolaska kroz jetru. Bioraspoloživost je otprilike dva puta veća nakon ponovljene primjene. Vršne koncentracije verapamila u plazmi postižu se jedan do dva sata nakon primjene verapamila s trenutnim oslobaĎanjem, te četiri do pet sati nakon primjene verapamila s produljenim oslobaĎanjem.

Vršna koncentracija norverapamila u plazmi je postignuta otprilike jedan sat nakon primjene verapamila s trenutnim oslobaĎanjem, te pet sati nakon primjene verapamila s produljenim oslobaĎanjem. Hrana nema nikakvog utjecaja na bioraspoloživost verapamila.

Distribucija

Verapamil se široko distribuira po svim tkivima tijela s volumenom distribucije u rasponu 1,8-6,8 l/kg u zdravih ispitanika. Vezanje na proteine plazme je oko 90%.

Biotransformacija

6046216704614Verapamil se opsežno metabolizira. In vitro metabolička ispitivanja upućuju na to da se verapamil metabolizira citokromom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. U zdravih muškaraca oralno primijenjen verapamilklorid podliježe opsežnom metabolizmu u jetri s identificiranih 12 metabolita, od kojih je većina u tragovima. Većina metabolita je identificirana kao različiti N- i O-

11

dealkilirani produkti verapamila. Od tih metabolita samo norverapamil ima neke značajne farmakološke učinke (oko 20% od ishodišnog lijeka), koji su primijećeni u ispitivanju na psima. 60462169817100

Eliminacija

Nakon primjene intravenske infuzije verapamil se eliminira bieksponencijalno s brzom ranom distribucijskom fazom (poluvijek eliminacije oko četiri minute) i sporijom terminalnom eliminacijskom fazom (poluvijek eliminacije dva do pet sati). Nakon oralne primjene poluvijek eliminacije je tri do sedam sati. Oko 50% doze eliminira se bubregom u roku od 24 sata, 70% u roku od pet dana. Do 16% doze izlučuje se stolicom. Otprilike 3 do 4% bubregom izlučenog lijeka eliminira se u nepromijenjenom obliku. Ukupni klirens verapamila je skoro jednak protoku krvi kroz jetru, otprilike 1 l/h/kg (raspon 0,7-1,3 l/h/kg).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dostupne su ograničene farmakokinetičke informacije za pedijatrijsku populaciju. Nakon intravenske primjene srednji poluvijek eliminacije verapamila je bio 9,17 sati, a srednji klirens 30 l/h, dok je u odrasle osobe od 70 kg oko 70 l/h. Nakon oralne primjene stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi nešto je niže u pedijatrijske populacije u odnosu na odrasle.

Starije osobe

Starenje može utjecati na farmakokinetiku verapamila danog hipertoničarima. Poluvijek eliminacije može biti povećan u starijih. Antihipertenzivni učinak verapamila nije povezan sa starosnom dobi.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utječe na farmakokinetiku verapamila, što je pokazano usporednim ispitivanjima u bolesnika sa zatajenjem bubrega zadnjeg stupnja i ispitanika sa zdravim bubrezima. Verapamil i norverapamil se ne uklanjaju značajno hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvijek eliminacije verapamila je produljen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog nižeg oralnog klirensa i većeg volumena distribucije.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedena na kunićima i štakorima pri primjeni oralnih doza verapamila do 180 mg /m2/dan i 360 mg/m2/dan (u usporedbi s najvećom preporučenom dnevnom dozom u ljudi od 300 mg /m2) nisu dokazala teratogenost. MeĎutim, u štakora je doza slična kliničkoj dozi (360 mg/m2) imala embriocidni učinak i usporavala je rast i razvoj fetusa. Ovi učinci pojavili su se u prisutnosti toksičnosti za majku (odražene smanjenom konzumacijom hrane i smanjenim porastom težine skotnih štakorica). Pokazalo se kako ova oralna doza takoĎer uzrokuje hipotenziju kod štakora. Ne postoje odgovarajuća te dobro kontrolirana ispitivanja na trudnicama.

Jezgra tablete: natrijev alginat povidon K30

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat

voda, pročišćena

Film ovojnica: hipromeloza

12

talk

titanijev dioksid (E171) makrogol 400 makrogol 6000

bojilo Quinoline yellow (E104)

bojilo Indigotine (Indigo carmine) (E132) montan glikol vosak

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25C.

20 (2 x 10) tableta s produljenim oslobaĎanjem u blisteru (PVC/PVDC/Al). 30 (2 x 15) tableta s produljenim oslobaĎanjem u blisteru (PVC/PVDC/Al). 30 (3 x 10) tableta s produljenim oslobaĎanjem u blisteru (PVC/PVDC/Al).

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Isoptin RR 240 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem sadrže djelatnu tvar verapamilklorid. Verapamilklorid pripada skupini lijekova koji imaju izravan učinak na srce putem blokiranja kalcijevih kanala. Na taj način dolazi do širenja krvnih žila koje opskrbljuju srčani mišić i usporavanja srčanog ritma.

Isoptin RR 240 mg se primjenjuje u odraslih bolesnika za:  liječenje blage do umjerene hipertenzije.

 liječenje i profilaksu angine nakon infarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajenja u slučaju kada beta-blokatori nisu indicirani.

 sekundarnu prevenciju reinfarkta miokarda u bolesnika bez srčanog zatajivanja s trajnom ili često ponavljajućom ishemijom, koji ne uzimaju diuretike (osim diuretika koji se daju u malim dozama, kada se koriste zbog drugih indikacija, a ne zbog zatajivanja srca) u slučaju kada beta-blokatori nisu indicirani. Liječenje se mora započeti najmanje tjedan dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Nemojte uzimati Isoptin RR 240 mg:

- ako ste alergični na djelatnu tvar ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako bolujete od sljedećeg:

- izrazito niskog tlaka što dovodi do problema sa srcem (kardiogeni šok).

- srčanog (atrioventrikularnog (AV)) bloka drugog ili trećeg stupnja (osim ako imate ugraĎeni srčani stimulator – “pacemaker“).

- sindrom bolesnog sinusnog čvora (osim ako imate ugraĎeni srčani stimulator – “pacemaker“).

- zatajenja srca s reduciranom izbačajnom frakcijom manjom od 35% i/ili plućnim okluzivnim tlakom iznad 20 mm Hg (osim sekundarno na supraventrikularnu tahikardiju

koja reagira na terapiju verapamilkloridom).

- ako imate treperenje/lepršanje pretkomora srca (atrijska fibrilacija/undulacija) uz ubrzani prijenos podražaja iz srčanih pretkomora do komora (Wolf-Parkinson-White sindrom, Lown-Ganong-Levinov sindrom). Postoji rizik od pojave od pojave ventrikularnih tahiaritmija uključujući ventrikularnu fibrilaciju.

- ako imate značajno snižen krvni tlak (hipotenziju), tj. ako Vam je sistolički krvni tlak niži od 90 mmHg.

- ako imate zatajenje lijevog ventrikula.

- ako ste unutar posljednjih 7 dana doživjeli srčani udar.

- ako već uzimate lijek koji sadrži ivabradin za liječenje odreĎenih srčanih bolesti.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati Isoptin RR 240 mg. Ako niste sigurni, razgovarajte s Vašim liječnikom ili ljekarnikom.

Djeca i adolescenti

Isoptin RR 240 mg nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Isoptin RR 240 mg.

Razgovarajte s Vašim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka ako bolujete od: - akutnog srčanog infarkta s komplikacijama

- AV bloka 1. stupnja

- usporenog srčanog ritma (bradikardije) - odsutnosti srčanih kontrakcija (asistola) - zatajenja srca

- niskog krvnog tlaka (hipotenzije) - teškog zatajenja jetre

- bubrežnog oštećenja

- neuromuskularnih poremećaja (miastenia gravis, Lambert-Eaton sindrom, uznapredovala

Duchenne-ova mišićna distrofija).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, ili niste sigurni, razgovarajte ss svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka Isoptin RR 240 mg.

Drugi lijekovi i Isoptin RR 240 mg

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Razgovarajte s Vašim liječnikom uzimate li bilo koji od sljedećih lijekova:

- beta blokatori – lijekovi koji se koriste u liječenju povišenog krvnog tlaka (propranolol i metoprolol)

- alfa blokatori – lijekovi koji se koriste u liječenju povišenog krvnog tlaka, srčanih stanja i poremećaja prostate (prazosin i terazosin)

- hipolipemici – lijekovi koji smanjuju masnoće i kolesterol u krvi (atorvastatin, simvastatin, lovastatin)

- antiaritmici – lijekovi koji se koriste u liječenju poremećaja srčanog ritma (flekainid, kinidin) - antiastmatici – lijekovi koji se koriste u liječenju astme (teofilin)

- antikonvulzivi/antiepileptici – lijekovi koji se koriste u liječenju epilepsije (karbamazepin, fenitoin)

- barbiturati – lijekovi koji se koriste u liječenju epilepsije (fenobarbital)

- antidepresivi – lijekovi koji se koriste u liječenju depresije (imipramin, biljni lijek gospina trava) - antidijabetici – lijekovi koji se koriste u liječenju šećerne bolesti (glibenklamid, metformin).

Verapamil može smanjiti učinak metformina na snižavanje razine glukoze.

- kolhicin – lijek za liječenje gihta

- antiinfektivi (antibiotici) – lijekovi koji se koriste u liječenju infekcija (eritromicin, klaritromicin, telitromicin, rifampicin)

- antineoplastici – lijekovi koji se koriste u liječenju neoplazmi (doksorubicin)

- benzodiazepini – lijekovi koji se koriste u liječenju anksioznosti, nesanice (buspiron, midazolam) - srčani glikozidi – lijekovi koji se koriste u liječenju zatajenja srca (digoksin, digitoksin)

- antagonisti H2 receptora – lijekovi koji smanjuju stvaranje želučane kiseline (cimetidin)

- imunosupresivi – lijekovi koji smanjuju imunološki odgovor (npr. poslije transplantacije organa) (ciklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus)

- antagonisti serotonina – lijekovi koji se koriste u liječenju nekih psihijatrijskih bolesti (almotriptan)

- urikozurici – lijekovi koji poboljšavanju izlučivanje mokraćne kiseline (sulfinpirazon) - antivirusni lijekovi – lijekovi koji se koriste u liječenju HIV infekcije (ritonavir)

- litij – lijek koji se koristi u liječenju nekih psihijatrijskih bolesti - neuromuskularni blokatori – lijekovi koji opuštaju mišiće.

- acetilsalicilatna kiselina – lijek koji se koristi za ublažavanje boli i vrućice

- dabigatran i direktni oralni antikoagulansi - lijekovi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka

Isoptin RR 240 mg s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte piti sok od grejpa dok uzimate ovaj lijek, budući da može utjecati na apsorpciju ovog lijeka. Istodobna primjena lijeka s alkoholom može povećati razinu alkohola u krvi.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Isoptin RR 240 mg trudnice i dojilje ne smiju uzimati, osim ako liječnik prosudi da je neophodno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovisno o osjetljivosti pojedinca, Vaša sposobnost da upravljate vozilom i radite sa strojem ili u opasnim uvjetima može biti narušena. To osobito vrijedi u početnim fazama liječenja, kada se povećava doza, kada prelazite s terapije nekim drugim lijekom na verapamilklorid ili uz istodobno uzimanje alkohola. Verapamilklorid može povisiti razine alkohola u krvi i usporiti njegovo izlučivanje. Stoga učinci alkohola mogu biti povećani.

Isoptin RR sadrži natrij. Ovaj lijek sadrži 37,1 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1.9% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je opisano u ovoj uputi ili kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Dozu treba prilagoĎavati individualno prema težini bolesti. Dugogodišnje kliničko iskustvo pokazuje da je srednja dnevna doza u svim indikacijama izmeĎu 240 i 360 mg. Dnevna doza u kroničnoj primjeni ne smije premašiti 480 mg, iako se više doze mogu koristiti kroz kraći period.

Tabletu treba progutati bez cuclanja ili žvakanja, s dovoljno tekućine, najbolje tijekom jela ili neposredno nakon jela.

Uobičajena dnevna doza je 120 do 480 mg u jednoj ili dvije podijeljene doze (pola tablete do 2 tablete, koje se uzimaju jednom dnevno ili podijeljeno u dva puta na dan).

U starijih bolesnika preporučuje se niža početna doza s postupnim povišenjem doze u intervalima od

Ako imate oštećenu funkciju bubrega, lijek se mora primjenjivati s oprezom te će Vas liječnik pomno pratiti.

Ako imate oštećenu funkciju jetre, učinak lijeka može biti pojačan i produžen. Stoga Vam liječnik treba pažljivo prilagoditi dozu i treba započeti s nižim dozama, a u slučaju povišenja doza potrebno je primijeniti oprez.

Ako uzmete više Isoptina RR 240 mg nego što ste trebali

Ukoliko Vi ili netko koga poznajete slučajno uzme puno više od propisane doze (predoziranje), odmah morate o tome obavijestiti Vašeg liječnika ili se uputiti u najbližu bolničku hitnu službu. Pokažite im Vaše tablete.

Ako uzmete više Isoptina RR 240 mg nego što ste trebali, mogu se javiti sniženi krvni tlak (hipotenzija), šok, gubitak svijesti, poremećaj provoĎenja podražaja u srcu (AV blok 1. i 2. stupnja), potpuni prekid provoĎenja podražaja u srcu uz neovisne kontrakcije atrija i ventrikula (potpuni AV blok s AV disocijacijom), srčani ritmovi bijega (ektopični ritam srca), odsutnost srčanih kontrakcija (asistola), usporen rad srca (sinusna bradikardija) i izostanak stvaranja podražaja u sinusnom čvoru (sinusni zastoj), povišenje razine šećera u krvi (hiperglikemija) i metabolička acidoza. Bilo je smrtnih slučajeva kao posljedica predoziranja.

Ako ste zaboravili uzeti Isoptin RR 240 mg

Ukoliko zaboravite uzeti dozu, uzmite je odmah čim to primijetite, osim ukoliko nije već skoro vrijeme za sljedeću dozu. U tom slučaju nemojte uzeti izostavljenu dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Isoptin RR 240 mg

Ne postoji ograničenje u trajanju primjene. Dugotrajnu terapiju verapamilkloridom se ne smije naglo prekinuti, već se preporučuje postupno smanjivanje doze.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite Vašeg liječnika u slučaju pojave sljedećih nuspojava:

 žuta boja kože ili očiju, vrućica i osjetljivost u predjelu trbuha. To su znakovi poremećaja funkcije jetre

 osjećaj lupanja srca (palpitacije), bol u prsima po prvi put ili učestalija pojava takve boli

 iznenadno piskanje pri disanju, otežano disanje, oticanje usta, usana ili jezika ili teški kožni osip. To mogu biti simptomi reakcije preosjetljivosti.

Ostale nuspojave koje se mogu javiti nakon uzimanja Isoptin RR 240 mg

Česte nuspojave (javljaju se od 1 na 10 do 1 na 100 bolesnika koji uzimaju lijek)

- glavobolja - omaglica

- usporeni otkucaji srca (bradikardija) - crvenilo uz osjećaj vrućine

- niski krvni tlak - zatvor

- mučnina

- oticanje zglobova i prstiju

Manje česte nuspojave (javljaju se od 1 na 100 do 1 na 1000 bolesnika koji uzimaju lijek) - nepravilni ili ubrzani otkucaji srca (tahikardija)

- bolovi u trbuhu - umor

Rijetke nuspojave (javljaju se od 1 na 1000 do 1 na 10 000 bolesnika koji uzimaju lijek) - osjećaj trnaca i bockanja (parestezije)

- nevoljno drhtanje - jaka pospanost

- zvonjava u ušima (tinitus) - povraćanje

- pojačano znojenje

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - preosjetljivost

- poremećaji kretanja - paraliza

- napadaji

- povišena razina kalija - vrtoglavica

- srčani blok (AV blok) - zatajenje srca

- odsutnost lupanja srca (asistola)

- suženje dišnih puteva (bronhospazam) - otežano disanje

- nelagoda u trbuhu - oticanje desni

- začepljenje crijeva

- oticanje usta, usana ili jezika ili teško kožni osip - osip, koprivnjača, svrbež

- gubitak kose (alopecija)

- bol u zglobovima, bol i slabost u mišićima - impotencija

- lučenje mlijeka iz dojki

- povećanje i oticanje dojki

- povišena vrijednost prolaktina u krvi - povišene vrijednosti enzima jetre

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati na temperaturi ispod 25C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Isoptin RR 240 mg sadrži

Jedna tableta s produljenim oslobaĎanjem sadrži 240 mg verapamilklorida.

Pomoćne tvari:

Jezgra tablete - natrijev alginat; povidon K30; celuloza, mikrokristalična; magnezijev stearat; voda, pročišćena

Film ovojnica – hipromeloza; talk; titanijev dioksid (E171); makrogol 400; makrogol 6000; bojilo Quinoline yellow (E104); bojilo Indigotine (Indigo carmine, E132); montan glikol vosak

Ovaj lijek sadrži 37,1 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 1.9% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Kako Isoptin RR 240 mg izgleda i sadržaj pakiranja

Tablete su duguljaste, svijetlo zelene, s urezom na obje strane tablete i s utisnuta dva logo znaka na jednoj strani tablete, dimenzija 6.5 - 6.9 mm x 5.7 - 6.4 mm x 18.5 - 18.9 mm.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze, ali se ne smije drobiti niti žvakati.

20 (2 x 10) i 30 (2 x 15 ili 3 x 10) tableta s produljenim oslobaĎanjem u blisteru (PVC/PVDC/Al), u kutiji.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač:

Nositelj odobrenja Viatris Hrvatska d.o.o. Koranska 2

10 000 Zagreb

ProizvoĎači: FAMAR A.V.E.

ANTHOUSSA PLANT Anthoussa Avenue 7 Anthoussa Attiki 15349 Grčka

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1. Komárom, 2900 MaĎarska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2023.