Hemlibra*

Hemlibra je indicirana za rutinsku profilaksu epizoda krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (prirođenom deficijencijom faktora VIII):

● s inhibitorima faktora VIII

● bez inhibitora faktora VIII koji imaju: - tešku bolest (FVIII < 1%)

- umjerenu bolest (FVIII ≥ 1% i ≤ 5%) s fenotipom teškog krvarenja

Hemlibra se može primjenjivati u svim dobnim skupinama.

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva s liječenjem hemofilije i/ili poremećaja koagulacije.

2

Doziranje

Liječenje (uključujući rutinsku profilaksu) lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII (engl. bypassing agents) (npr. aktivirani koncentrat protrombinskog kompleksa [engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC] i aktivirani rekombinantni humani faktor VII [rFVIIa]) treba prekinuti dan prije uvođenja terapije lijekom Hemlibra (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa faktorom VIII (FVIII) može se nastaviti tijekom prvih 7 dana liječenja lijekom Hemlibra.

Preporučena doza je 3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna (udarna doza), nakon čega od 5. tjedna nadalje slijedi doza održavanja od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan ili 3 mg/kg svaka dva tjedna ili 6 mg/kg svaka četiri tjedna; sve se doze primjenjuju supkutanom injekcijom.

Režim primjene udarne doze isti je neovisno o režimu primjene doze održavanja.

Režim primjene doze održavanja treba odabrati na temelju preferencija liječnika i bolesnika/njegovatelja kako bi se pridonijelo adherenciji bolesnika.

Doza za bolesnika (u mg) i volumen (u ml) izračunavaju se na sljedeći način:

● Udarna doza (3 mg/kg), koja se primjenjuje jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna: Tjelesna težina bolesnika (kg) x doza (3 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti

● Nakon toga, od 5. tjedna nadalje, slijedi doza održavanja od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan, 3 mg/kg svaka dva tjedna ili 6 mg/kg svaka četiri tjedna:

Tjelesna težina bolesnika (kg) x doza (1,5; 3 ili 6 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti

Ukupan volumen lijeka Hemlibra koji treba injicirati supkutano izračunava se na sljedeći način: Ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti ÷ koncentracija lijeka u

bočici (mg/ml) = ukupan volumen lijeka Hemlibra (ml) koji treba injicirati.

Kod pripreme ukupnog volumena za primjenu ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka Hemlibra (30 mg/ml i 150 mg/ml) u istoj štrcaljki.

Jednom se injekcijom ne smije primijeniti volumen veći od 2 ml.

Primjeri:

Bolesnik tjelesne težine 16 kg koji prima dozu održavanja od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan:

● Primjer udarne doze (prva 4 tjedna): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg (količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

● Za određivanje volumena koji treba primijeniti, podijelite izračunatu dozu (48 mg) sa 150 mg/ml: 48 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml (volumen lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koji treba injicirati).

● Odaberite odgovarajuću dozu i volumen među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

● Primjer doze održavanja (od 5. tjedna nadalje): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu održavanja).

● Za određivanje volumena koji treba primijeniti, podijelite izračunatu dozu (24 mg) s 30 mg/ml: 24 mg emicizumaba ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml (volumen lijeka Hemlibra koncentracije 30 mg/ml koji treba injicirati jedanput na tjedan).

● Odaberite odgovarajuću dozu i volumen među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

Bolesnik tjelesne težine 40 kg koji prima dozu održavanja od 3 mg/kg svaka dva tjedna:

● Primjer udarne doze (prva 4 tjedna): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg (količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

3

● Za određivanje volumena koji treba primijeniti, podijelite izračunatu dozu (120 mg) sa 150 mg/ml: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml (volumen lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koji treba injicirati).

● Odaberite odgovarajuću dozu i volumen među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

● Primjer doze održavanja (od 5. tjedna nadalje): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu održavanja).

● Za određivanje volumena koji treba primijeniti, podijelite izračunatu dozu (120 mg) sa 150 mg/ml: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml (volumen lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koji treba injicirati svaka dva tjedna).

● Odaberite odgovarajuću dozu i volumen među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

Bolesnik tjelesne težine 60 kg koji prima dozu održavanja od 6 mg/kg svaka četiri tjedna:

● Primjer udarne doze (prva 4 tjedna): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg (količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

● Za određivanje volumena koji treba primijeniti, podijelite izračunatu dozu (180 mg) sa 150 mg/ml: 180 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml (volumen lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koji treba injicirati).

● Odaberite odgovarajuću dozu i volumen među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

● Primjer doze održavanja (od 5. tjedna nadalje): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu održavanja).

● Za određivanje volumena koji treba primijeniti, podijelite izračunatu dozu (360 mg) sa 150 mg/ml: 360 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml (volumen lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koji treba injicirati svaka četiri tjedna).

● Odaberite odgovarajuću dozu i volumen među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

Trajanje liječenja

Hemlibra je namijenjena za dugoročno profilaktičko liječenje.

Prilagodbe doze tijekom liječenja

Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka Hemlibra.

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primijeniti supkutanu injekciju lijeka Hemlibra, treba ga uputiti da propuštenu dozu primijeni što je prije moguće, a najkasnije dan prije dana primjene sljedeće planirane doze. Nakon toga bolesnik treba primijeniti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije primijeniti dvije doze u istom danu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

44424601114900684162660Ne preporučuje se prilagođavati dozu u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o primjeni u bolesnika mlađih od 1 godine.

Starije osobe

900684162843Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Nema podataka o primjeni u bolesnika starijih od 77 godina.

4

Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o primjeni lijeka Hemlibra u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije su ograničeni. Emicizumab se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Liječenje u perioperacijskim uvjetima

Sigurnost i djelotvornost emicizumaba nisu se formalno ispitivale u kirurškim uvjetima. U kliničkim su se ispitivanjima bolesnici podvrgavali kirurškim zahvatima bez prekida profilakse emicizumabom.

Ako je u perioperacijskom razdoblju potrebno primijeniti lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII (npr. aPCC i rFVIIa), potrebno je vidjeti smjernice za doziranje lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII navedene u dijelu 4.4. Ako je u perioperacijskom razdoblju potrebno primijeniti FVIII, potrebno je vidjeti dio 4.5.

Prilikom praćenja podležeće hemostatske aktivnosti kod bolesnika, potrebno je vidjeti dio 4.4 za informacije o laboratorijskim testovima na koje emicizumab ne utječe.

Indukcija imunološke tolerancije

Sigurnost i djelotvornost emicizumaba u bolesnika u kojih se provodi indukcija imunološke tolerancije nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Hemlibra je namijenjena samo za supkutanu primjenu i treba je primijeniti odgovarajućom aseptičnom tehnikom (vidjeti dio 6.6).

Primjenu treba ograničiti na preporučena mjesta za injiciranje: abdomen, vanjski dio nadlaktica i bedra (vidjeti dio 5.2).

Supkutanu injekciju lijeka Hemlibra u vanjski dio nadlaktice treba dati njegovatelj ili zdravstveni radnik.

Mijenjanjem mjesta injiciranja može se spriječiti ili smanjiti pojava reakcija na mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.8). Supkutana injekcija lijeka Hemlibra ne smije se primijeniti u područja gdje je koža crvena, prekrivena modricom, osjetljiva na dodir ili tvrda, kao ni u područja na kojima se nalaze madeži ili ožiljci.

Tijekom liječenja lijekom Hemlibra poželjno je druge lijekove za supkutanu primjenu injicirati na drugim anatomskim mjestima.

Kada lijek primjenjuje bolesnik i/ili njegovatelj

Hemlibra je namijenjena za primjenu pod nadzorom zdravstvenog radnika. Nakon propisne obuke o tehnici supkutanog injiciranja bolesnik može sam injicirati lijek Hemlibra ili mu ga može primijeniti njegovatelj, ako liječnik utvrdi da je to prikladno.

Ako je bolesnik dijete, liječnik i njegovatelj trebaju utvrditi je li samoinjiciranje lijeka Hemlibra primjereno. Međutim, samoinjiciranje se ne preporučuje za djecu mlađu od 7 godina.

Za sveobuhvatne upute o primjeni lijeka Hemlibra vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

5

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.

Trombotska mikroangiopatija povezana s lijekom Hemlibra i aPCC-om

U kliničkom su ispitivanju u bolesnika koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra prijavljeni slučajevi trombotske mikroangiopatije (TMA) kada se tijekom razdoblja od 24 sata ili dulje primijenila prosječna ukupna količina aPCC-a > 100 jedinica/kg/24 sata (vidjeti dio 4.8). Liječenje događaja TMA uključivalo je potpornu skrb uz plazmaferezu i hemodijalizu ili bez njih. Dokazi poboljšanja primijećeni su unutar tjedan dana nakon prestanka primjene aPCC-a i prekida liječenja lijekom Hemlibra. Takvo brzo poboljšanje razlikuje se od uobičajenog kliničkog tijeka primijećenog kod sindroma atipične hemolitičke uremije i klasičnih oblika TMA, kao što je trombotska trombocitopenijska purpura (vidjeti dio 4.8). Jedan je bolesnik nakon povlačenja TMA nastavio liječenje lijekom Hemlibra bez daljnjih problema sa sigurnošću.

Bolesnike koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra treba nadzirati zbog moguće pojave TMA kod primjene aPCC-a. Liječnik mora odmah obustaviti primjenu aPCC-a i privremeno prekinuti liječenje lijekom Hemlibra ako se pojave klinički simptomi i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju TMA, te ih liječiti sukladno kliničkoj indikaciji. Liječnici i bolesnici/njegovatelji trebaju odvagnuti koristi i rizike nastavka profilakse lijekom Hemlibra nakon potpunog povlačenja TMA kod svakog bolesnika pojedinačno. Ako je u bolesnika koji prima profilaksu lijekom Hemlibra indicirana primjena lijeka koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, vidjeti tekst u nastavku za smjernice za doziranje lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII.

Potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika s visokim rizikom za TMA (npr. onih koji imaju TMA u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti) ili onih koji istodobno primaju lijekove za koje se zna da predstavljaju faktor rizika za razvoj TMA (npr. ciklosporin, kinin, takrolimus).

Tromboembolija povezana s lijekom Hemlibra i aPCC-om

U kliničkom su ispitivanju u bolesnika koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra prijavljeni ozbiljni trombotski događaji kada se tijekom razdoblja od 24 sata ili dulje primijenila prosječna ukupna količina aPCC-a > 100 jedinica/kg/24 sata (vidjeti dio 4.8). Nijedan slučaj nije zahtijevao antikoagulacijsku terapiju. Dokazi poboljšanja ili povlačenja primijećeni su unutar mjesec dana nakon prestanka primjene aPCC-a i prekida liječenja lijekom Hemlibra (vidjeti dio 4.8). Jedan je bolesnik nakon povlačenja trombotskog događaja nastavio liječenje lijekom Hemlibra bez daljnjih problema sa sigurnošću.

Bolesnike koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra treba pratiti zbog mogućeg razvoja tromboembolije kod primjene aPCC-a. Liječnik mora odmah obustaviti primjenu aPCC-a i privremeno prekinuti liječenje lijekom Hemlibra ako se pojave klinički simptomi, nalazi oslikavanja i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju trombotskim događajima, koje treba liječiti sukladno kliničkoj indikaciji. Liječnici i bolesnici/njegovatelji trebaju odvagnuti koristi i rizike nastavka profilakse lijekom Hemlibra nakon potpunog povlačenja trombotskih događaja kod svakog bolesnika pojedinačno. Ako je u bolesnika koji prima profilaksu lijekom Hemlibra indicirana primjena lijeka koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, vidjeti tekst u nastavku za smjernice za doziranje lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII.

6

Smjernice za primjenu lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII u bolesnika koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra

Liječenje lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII treba prekinuti dan prije uvođenja lijeka Hemlibra.

Liječnici trebaju sa svim bolesnicima i/ili njegovateljima razgovarati o točnoj dozi i rasporedu primjene lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII, ako je njihova primjena potrebna tijekom profilakse lijekom Hemlibra.

Hemlibra povećava koagulacijski potencijal bolesnika. Potrebna doza lijeka koji zaobilazi aktivnost faktora VIII stoga bi mogla biti manja nego ona koja se koristi kada nema profilakse lijekom Hemlibra. Doza i trajanje liječenja lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII ovisit će o lokaciji i opsegu krvarenja te bolesnikovu kliničkom stanju. Primjenu aPCC-a treba izbjegavati, osim ako nisu dostupne druge mogućnosti liječenja. Ako je aPCC indiciran u bolesnika koji prima profilaksu lijekom Hemlibra, početna doza ne smije biti veća od 50 jedinica/kg te se preporučuje laboratorijsko praćenje (uključujući, ali ne i ograničavajući na praćenje bubrežne funkcije, pretrage trombocita i ocjenu tromboze). Ako se krvarenje ne može kontrolirati početnom dozom aPCC-a do 50 jedinica/kg, dodatne doze aPCC-a treba primijeniti pod vodstvom ili nadzorom liječnika te razmotriti laboratorijsko praćenje radi dijagnosticiranja TMA ili tromboembolije i potvrde krvarenja prije ponovnog doziranja. Ukupna doza aPCC-a u prva 24 sata liječenja ne smije premašiti 100 jedinica/kg. Nadležni liječnici moraju pažljivo odvagnuti rizik od TMA i tromboembolije u odnosu na rizik od krvarenja kada razmatraju liječenje aPCC-om u dozi većoj od maksimalnih 100 jedinica/kg tijekom prva 24 sata.

U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježeni slučajevi TMA ni trombotskih događaja kada se u bolesnika koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra primjenjivao samo rFVIIa.

Smjernica za doziranje lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII treba se pridržavati najmanje 6 mjeseci nakon prekida profilakse lijekom Hemlibra (vidjeti dio 5.2).

Imunogenost

Razvoj neutralizirajućih protutijela na emicizumab praćen smanjenjem koncentracije emicizumaba koje dovodi do gubitka djelotvornosti, opažen je manje često tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Bolesnike s kliničkim znakovima gubitka djelotvornosti (npr. povećanim brojem događaja probojnog krvarenja) treba odmah procijeniti kako bi se utvrdila etiologija, a u slučaju sumnje na neutralizirajuća protutijela na emicizumab, treba razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Učinci emicizumaba na testove koagulacije

Emicizumab ponovno uspostavlja kofaktorsku aktivnost nedostajućeg aktiviranog faktora VIII (FVIIIa) u kompleksu tenaze. Laboratorijski testovi koagulacije koji se temelje na unutarnjem putu zgrušavanja, uključujući testove za određivanje aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (npr. aPTV), mjere ukupno vrijeme zgrušavanja, uključujući vrijeme potrebno da se FVIII djelovanjem trombina aktivira u FVIIIa. Takvi testovi koji se temelje na unutarnjem putu zgrušavanja pokazat će prekomjerno skraćeno vrijeme zgrušavanja kod primjene emicizumaba, koji ne zahtijeva aktivaciju trombinom. Prekomjerno skraćeno vrijeme unutarnjeg puta zgrušavanja zatim će poremetiti nalaze svih jednostupanjskih testova koji se temelje na aPTV-u, kao što je jednostupanjski test za određivanje aktivnosti FVIII (vidjeti dio 4.4, Tablica 1). Međutim, emicizumab ne utječe na testove za određivanje pojedinačnih faktora koagulacije koji koriste kromogene metode ili imunometode, pa se oni mogu koristiti za ocjenu parametara koagulacije tijekom liječenja, s time da kod kromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII treba uzeti u obzir specifičnosti opisane u nastavku.

7

U proizvodnji kromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII mogu se koristiti ljudski ili goveđi koagulacijski proteini. Testovi koji sadrže ljudske faktore koagulacije reagiraju na emicizumab, ali mogu precijeniti njegov klinički hemostatski potencijal. Nasuprot tome, testovi koji sadrže goveđe faktore koagulacije nisu osjetljivi na emicizumab (ne mjere njegovu aktivnost), pa se mogu koristiti za praćenje aktivnosti endogenog ili infundiranog FVIII ili za određivanje inhibitora FVIII.

Emicizumab ostaje aktivan u prisutnosti inhibitora FVIII, pa će uzrokovati lažno negativan nalaz na funkcionalnu inhibiciju FVIII u Bethesda testovima koji se temelje na zgrušavanju. Umjesto toga se za određivanje FVIII može koristiti kromogeni Bethesda test s goveđim koagulacijskim proteinima, koji je neosjetljiv na emicizumab.

Ova dva farmakodinamička biljega ne odražavaju stvaran hemostatski učinak emicizumaba in vivo (aPTV je previše skraćen, a prikazana aktivnost FVIII može biti precijenjena), ali služe kao relativan pokazatelj prokoagulacijskog učinka emicizumaba.

Ukratko, u bolesnika liječenih lijekom Hemlibra rezultati laboratorijskih testova koji se temelje na unutarnjem putu zgrušavanja ne bi se trebali koristiti za praćenje aktivnosti lijeka, određivanje doze nadomjestaka faktora ili antikoagulansa ili za mjerenje titra inhibitora FVIII. Potreban je oprez ako se koriste laboratorijski testovi koji se temelje na unutarnjem putu zgrušavanja, jer pogrešno tumačenje njihovih rezultata može dovesti do nedostatnog liječenja bolesnika s epizodama krvarenja, što za posljedicu može imati teška ili po život opasna krvarenja.

U Tablici 1 prikazani su laboratorijski testovi na koje emicizumab utječe i oni na koje ne utječe. Zbog dugog poluvijeka emicizumaba, ti učinci na testove koagulacije mogu potrajati do 6 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 5.2).

Tablica 1 Testovi koagulacije na čije nalaze emicizumab utječe odnosno ne utječe

972311-2419290Nalazi na koje emicizumab utječe Nalazi na koje emicizumab ne utječe - aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) - Bethesda testovi (utemeljeni na zgrušavanju) za određivanje titra inhibitora FVIII - jednostupanjski testovi za određivanje pojedinačnih faktora koagulacije koji se temelje na aPTV-u - test za određivanje otpornosti na aktivirani protein C (engl. activated protein C resistance, APC-R) koji se temelji na aPTV-u - aktivirano vrijeme zgrušavanja (ACT) - Bethesda testovi (goveđi kromogeni) za određivanje titra inhibitora FVIII - trombinsko vrijeme (TV) - jednostupanjski testovi za određivanje pojedinačnih faktora koagulacije koji se temelje na protrombinskom vremenu (PV) - kromogeni testovi za određivanje pojedinačanih faktora koagulacije osim FVIII1 - imunotestovi (npr. ELISA, turbidimetrijske metode) - genetički testovi za određivanje faktora koagulacije (npr. faktor V Leiden, protrombin 20210) 1Za važne parametre koje treba razmotriti kod kromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni u djece mlađe od 1 godine. Hemostatski sustav novorođenčadi i dojenčadi je dinamičan i razvija se, stoga pri ocjenjivanju koristi i rizika liječenja u tih bolesnika treba uzeti u obzir relativne koncentracije prokoagulacijskih i antikoagulacijskih proteina, kao i mogući rizik od tromboze (npr. tromboze povezane s centralnim venskim kateterom).

Edukacijski materijali

Svi liječnici za koje se očekuje da će propisivati, primjenjivati ili nadgledati primjenu lijeka Hemlibra moraju osigurati da su primili edukacijski materijal za liječnike i da su s njime upoznati. Zdravstveni

8

radnici moraju s bolesnikom i njegovim njegovateljem razgovarati i razjasniti im koristi i rizike terapije lijekom Hemlibra te se pobrinuti da dobiju karticu za bolesnika i vodič za bolesnika/njegovatelja. Bolesnika/njegovatelja potrebno je uputiti da karticu za bolesnika uvijek nosi sa sobom i da je pokaže svakom zdravstvenom radniku kojemu se obrati za savjet.

Nisu provedena odgovarajuća ni dobro kontrolirana ispitivanja interakcija emicizumaba.

Kliničko iskustvo ukazuje na to da dolazi do interakcija između emicizumaba i aPCC-a (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

900684214Pretklinički pokusi pokazali su da postoji mogućnost razvoja hiperkoagulabilnosti kada se uz emicizumab primjenjuje rFVIIa ili FVIII. Budući da emicizumab povećava koagulacijski potencijal, doza rFVIIa ili FVIII potrebna za postizanje hemostaze bi mogla biti manja nego ona koja se koristi kada nema profilakse lijekom Hemlibra.

900684159472

U slučaju trombotičkih komplikacija, liječnik treba razmotriti prekid primjene rFVIIa ili FVIII te privremeno prekinuti profilaksu lijekom Hemlibra ako je to klinički indicirano. Daljnje liječenje treba prilagoditi individualnim kliničkim okolnostima.

● Pri donošenju odluke o prilagođavanju doze treba uzeti u obzir poluvijek lijekova; konkretno, privremeni prekid primjene emicizumaba možda neće imati trenutan učinak.

● Praćenje kromogenim testom za određivanje aktivnosti FVIII može usmjeravati primjenu faktora koagulacije, a može se razmotriti i testiranje na trombofilijska obilježja.

900684354Iskustvo s istodobnom primjenom antifibrinolitika i aPCC-a ili rFVIIa u bolesnika koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra je ograničeno. Međutim, treba uzeti u obzir mogućnost nastupa trombotskih događaja kada se sistemski antifibrinolitici primjenjuju u kombinaciji s aPCC-om ili rFVIIa u bolesnika koji primaju emicizumab.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi koje primaju lijek Hemlibra moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Hemlibra (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Nisu provedena klinička ispitivanja emicizumaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja učinaka lijeka Hemlibra na reprodukciju u životinja. Nije poznato može li emicizumab naškoditi plodu kada se primjenjuje trudnicama niti može li utjecati na reproduktivnu sposobnost. Hemlibra se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist za majku nadmašuje mogući rizik za plod, uzimajući u obzir činjenicu da je tijekom trudnoće i nakon poroda rizik od tromboze povećan i da se nekoliko komplikacija u trudnoći povezuje s povećanim rizikom od diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se emicizumab u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak emicizumaba na proizvodnju mlijeka ili njegova prisutnost u majčinom mlijeku. Zna se da je ljudski IgG prisutan u majčinom mlijeku. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Hemlibra uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

9

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne toksične učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost u ljudi. Stoga je učinak emicizumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

Hemlibra ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sveukupan sigurnosni profil lijeka Hemlibra temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Najozbiljnije nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Hemlibra bile su trombotska mikroangiopatija (TMA) i trombotski događaji, uključujući trombozu kavernoznog sinusa (engl. cavernous sinus thrombosis, CST) i površinsku vensku trombozu praćenu nekrozom kože (vidjeti tekst u nastavku i dio 4.4).

Najčešće nuspojave lijeka prijavljene u ≥ 10% bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Hemlibra bile su reakcije na mjestu injiciranja (19,4%), artralgija (14,2%) i glavobolja (14,0%).

U kliničkim su ispitivanjima ukupno tri bolesnika (0,7%) koja su primala profilaksu lijekom Hemlibra prekinula liječenje zbog nuspojava lijeka, a radilo se o TMA, nekrozi kože praćenoj površinskim tromboflebitisom te glavobolji.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće se nuspojave temelje na podacima iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i objedinjenim podacima iz pet kliničkih ispitivanja faze III (ispitivanja u odraslih i adolescenata

[BH29884 - HAVEN 1, BH30071 - HAVEN 3 i BO39182 - HAVEN 4], ispitivanja u svim dobnim skupinama [BO41423 – HAVEN 6] i pedijatrijskog ispitivanja [BH29992 - HAVEN 2]), u kojima je ukupno 444 bolesnika s hemofilijom A primilo najmanje jednu dozu lijeka Hemlibra za rutinsku profilaksu (vidjeti dio 5.1). Tristo sedam (69,1%) sudionika u kliničkim ispitivanjima bile su odrasle osobe (od kojih su dvije bile žene), njih 61 (13,7%) bili su adolescenti (u dobi od ≥ 12 do

< 18 godina), 71 (16,0%) djeca (u dobi od ≥ 2 do < 12 godina), a 5 (1,1%) dojenčad i mala djeca (u dobi od 1 mjeseca do < 2 godine). Medijan trajanja izloženosti kroz sva ispitivanja iznosio je 32 tjedna (raspon: 0,1 – 94,3 tjedna).

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze III i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema MedDRA organskim sustavima (Tablica 2). Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (³ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

10

Tablica 2

Sažetak nuspojava prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja HAVEN i praćenja nakon stavljanja u promet lijeka Hemlibra

972311-5047915Klasifikacija organskih sustava Nuspojave (preporučeni pojam, MedDRA) Učestalost Poremećaji krvi i limfnog sustava trombotska mikroangiopatija manje često Poremećaji živčanog sustava glavobolja vrlo često Krvožilni poremećaji površinski tromboflebitis manje često tromboza kavernoznog sinusaa manje često Poremećaji probavnog sustava proljev često Poremećaji kože i potkožnog tkiva nekroza kože manje često angioedem manje često urtikarija često osip često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija vrlo često mialgija često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene reakcija na mjestu injiciranja vrlo često pireksija često smanjen terapijski odgovorb manje često Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost manje često aKrvožilni poremećaji predstavljaju sekundarnu klasifikaciju organskog sustava za trombozu kavernoznog sinusa. bGubitak djelotvornosti (smanjen terapijski odgovor) se manifestirao kao povećanje broja događaja probojnog krvarenja, prijavljen je kod pojave neutralizirajućih protutijela na emicizumab praćenih smanjenjem koncentracije emicizumaba (vidjeti Opis odabranih nuspojava i dijelove 4.4 i 5.1).

Opis odabranih nuspojava

Trombotska mikroangiopatija

Na temelju objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze III, događaji TMA prijavljeni su u manje od 1% bolesnika (3/444) te u 9,7% bolesnika (3/31) koji su tijekom liječenja emicizumabom primili najmanje jednu dozu aPCC-a. Sva tri slučaja TMA nastupila su kada je tijekom događaja koji je zahtijevao liječenje primijenjena prosječna ukupna količina aPCC-a > 100 jedinica/kg/24 sata tijekom razdoblja od 24 sata ili dulje (vidjeti dio 4.4). U bolesnika su zabilježeni trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitička anemija i akutno oštećenje bubrega, bez teške deficijencije aktivnosti enzima ADAMTS13. Jedan je bolesnik nakon povlačenja TMA nastavio liječenje lijekom Hemlibra, bez ponovnog nastupa TMA.

Trombotski događaji

Na temelju objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze III, ozbiljni trombotski događaji prijavljeni su u manje od 1% bolesnika (2/444) te u 6,5% bolesnika (2/31) koji su tijekom liječenja emicizumabom primili najmanje jednu dozu aPCC-a. Oba ozbiljna trombotska događaja nastupila su kada je tijekom događaja koji je zahtijevao liječenje primijenjena prosječna ukupna količina aPCC-a > 100 jedinica/kg/24 sata tijekom razdoblja od 24 sata ili dulje. Jedan je bolesnik nakon povlačenja trombotskog događaja nastavio liječenje lijekom Hemlibra, bez ponovnog nastupa takvog događaja (vidjeti dio 4.4).

11

Karakterizacija interakcije između emicizumaba i liječenja aPCC-om u pivotalnim kliničkim ispitivanjima

Među bolesnicima koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra zabilježene su 82 epizode liječenja aPCC-om*, od kojih je u njih osam (10%) primijenjena prosječna ukupna količina aPCC-a

> 100 jedinica/kg/24 sata tijekom razdoblja od 24 sata ili dulje; dvije od tih osam epizoda bile su povezane s trombotskim događajima, a tri od njih osam s TMA (Tablica 3). Kod preostalih epizoda liječenja aPCC-om nisu zabilježeni slučajevi TMA ni trombotskih događaja. U 68% slučajeva, epizoda liječenja aPCC-om sastojala se od samo jedne infuzije doze < 100 jedinica/kg.

Tablica 3

Karakterizacija liječenja aPCC-om* temeljem objedinjenih kliničkih ispitivanja faze III

Trajanje liječenja aPCC-om	Prosječna ukupna količina aPCC-a tijekom 24 sata (jedinica/kg/24 sata)
	< 50	50 – 100	> 100
< 24 sata	9	47	13
24 – 48 sati	0	3	1b
> 48 sati	1	1	7a,a,a,b

* Epizoda liječenja aPCC-om definira se kao sve doze aPCC-a koje je bolesnik primio iz bilo kojeg razloga sve do pauze u liječenju u trajanju od 36 sati. Uključuje sve epizode liječenja aPCC-om, osim onih tijekom prvih 7 dana i onih koje su se dogodile 30 dana nakon prekida liječenja lijekom Hemlibra.

a Trombotska mikroangiopatija b Trombotski događaj

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su vrlo često (19,4%) u objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III. Sve reakcije na mjestu injiciranja opažene u kliničkim ispitivanjima lijeka Hemlibra prijavljene su kao nuspojave koje nisu bile ozbiljne te su bile blage do umjerene težine, a 94,9% njih povuklo se bez liječenja. Najčešće prijavljeni simptomi reakcija na mjestu injiciranja bili su eritem na mjestu injiciranja (10,6%), bol na mjestu injiciranja (4,1%), pruritus na mjestu injiciranja (2,9%) i oticanje na mjestu injiciranja (2,7%).

Imunogenost

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III s lijekom Hemlibra, razvoj neutralizirajućih protutijela na emicizumab praćen smanjenjem koncentracije emicizumaba opažen je manje često (vidjeti dio 5.1). U jednog bolesnika, kod kojeg su se razvila neutralizirajuća protutijela na emicizumab uz smanjenje koncentracije emicizumaba, došlo je do gubitka djelotvornosti (što se manifestiralo kao probojno krvarenje) nakon pet tjedana liječenja te je bolesnik nakon toga prekinuo liječenje lijekom Hemlibra (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Ispitivana pedijatrijska populacija uključivala je ukupno 137 bolesnika, od kojih je njih 5 (3,6%) bilo dojenčad i mala djeca (u dobi od 1 mjeseca do manje od 2 godine), 71 (51,8%) djeca (u dobi od 2

do manje od 12 godina), a 61 (44,5%) adolescenti (u dobi od 12 do manje od 18 godina). Sigurnosni profil lijeka Hemlibra sveukupno je bio dosljedan u male djece, djece, adolescenata i odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

12

58643521270900684162814prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Iskustvo s predoziranjem lijekom Hemlibra je ograničeno.

Simptomi

Nehotično predoziranje može dovesti do hiperkoagulabilnosti.

Liječenje

Bolesnici koji slučajno prime preveliku dozu trebaju se odmah obratiti svom liječniku te ih treba pažljivo nadzirati.

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX06

Mehanizam djelovanja

Emicizumab je humanizirano monoklonsko modificirano imunoglobulinsko (IgG4) protutijelo bispecifične strukture.

Emicizumab premošćuje aktivirani faktor IX i faktor X i tako ponovno uspostavlja funkciju nedostajućeg FVIIIa potrebnu za učinkovitu hemostazu.

Emicizumab i FVIII nemaju srodnu strukturu ni podudaran slijed aminokiselina, pa emicizumab ne inducira i ne pospješuje razvoj izravnih inhibitora FVIII.

Farmakodinamički učinci

Profilaktička terapija lijekom Hemlibra skraćuje aPTV i uvećava prikazanu aktivnost FVIII (što je utvrđeno kromogenim testom s ljudskim faktorima koagulacije). Ta dva farmakodinamička biljega ne odražavaju stvaran hemostatski učinak emicizumaba in vivo (aPTV je previše skraćen, a prikazana aktivnost FVIII može biti precijenjena), ali služe kao relativan pokazatelj prokoagulacijskog učinka emicizumaba.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Hemlibra za rutinsku profilaksu u bolesnika s hemofilijom A ocjenjivala se u pet kliničkih ispitivanja (tri ispitivanja u odraslih i adolescenata s hemofilijom A i inhibitorima FVIII ili bez njih [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4], jednom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s hemofilijom A i inhibitorima FVIII [HAVEN 2] i jednom ispitivanju u bolesnika svih dobnih skupina s blagom ili umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII [HAVEN 6]).

13

Klinička ispitivanja u odraslih i adolescentnih bolesnika s hemofilijom A i inhibitorima FVIII ili bez njih

Bolesnici (u dobi od ≥ 12 godina i tjelesne težine > 40 kg) s hemofilijom A bez inhibitora FVIII (ispitivanje BH30071 - HAVEN 3)

Ispitivanje HAVEN 3 bilo je randomizirano, multicentrično, otvoreno kliničko ispitivanje faze III provedeno u 152 adolescentna i odrasla muškarca (u dobi od ≥ 12 godina i tjelesne težine > 40 kg) s teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII koji su prethodno primali FVIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) ili za profilaksu. Bolesnici su primali lijek Hemlibra supkutano u dozi od

3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom prva četiri tjedna, a zatim su primali dozu od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan (skupine A i D) ili 3 mg/kg svaka dva tjedna (skupina B) ili nisu primali profilaksu (skupina C). Bolesnici u skupini C mogli su prijeći na lijek Hemlibra (3 mg/kg svaka dva tjedna) nakon najmanje 24 tjedna bez profilakse. U skupinama A i B povećanje doze na 3 mg/kg na tjedan

bilo je dopušteno nakon 24 tjedna u bolesnika koji su imali dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala potrebne kriterije (tj. spontana i klinički značajna krvarenja koja su nastupila u stanju dinamičke ravnoteže). Bolesnicima iz skupine D doza se mogla povećati nakon drugog krvarenja koje je zadovoljavalo potrebne kriterije. U trenutku provođenja primarne analize, doza održavanja povećana je u pet bolesnika.

Osamdeset i devet bolesnika koji su prethodno primali FVIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) bilo je randomizirano u omjeru 2:2:1 za primjenu lijeka Hemlibra jedanput na tjedan (skupina A; N = 36) ili svaka dva tjedna (skupina B; N = 35) ili za liječenje bez profilakse (skupina C; N = 18), uz stratifikaciju prema stopi krvarenja u prethodna 24 tjedna (< 9 ili ≥ 9). Šezdeset i tri bolesnika koja su prethodno primala profilaksu faktorom VIII bila su uključena u skupinu D, koja je primala lijek Hemlibra (1,5 mg/kg jedanput na tjedan).

Primarni cilj ispitivanja bio je među bolesnicima koji su prethodno primali FVIII za liječenje epizoda krvarenja ocijeniti djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra primijenjenim jedanput na tjedan (skupina A) ili svaka dva tjedna (skupina B) u odnosu na liječenje bez profilakse (skupina C), s obzirom na broj epizoda krvarenja koje su zahtijevale liječenje faktorima koagulacije (vidjeti

Tablicu 4). Ostali ciljevi ispitivanja uključivali su ocjenu randomizirane usporedbe skupine A ili B sa skupinom C, s obzirom na djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra u smanjivanju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove (vidjeti Tablicu 4), kao i ocjenu terapijskih preferencija bolesnika korištenjem ankete o preferencijama.

Djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra uspoređivala se također i s prethodnim profilaktičkim liječenjem faktorom VIII (skupina D) u bolesnika koji su prije uključivanja sudjelovali u neintervencijskom ispitivanju (NII) (vidjeti Tablicu 5). Ta je usporedba obuhvatila samo bolesnike iz neintervencijskog ispitivanja jer su se podaci o krvarenjima i liječenju prikupljali s istom razinom granularnosti kao i u ispitivanju HAVEN 3. Neintervencijsko ispitivanje je opservacijsko ispitivanje u kojem je glavni cilj prikupiti detaljne kliničke podatke o epizodama krvarenja i primjeni lijekova za hemofiliju među bolesnicima s hemofilijom A izvan intervencijskog ispitivanja.

14

Bolesnici (u dobi od ≥ 12 godina) s hemofilijom A i inhibitorima FVIII (ispitivanje BH29884 - HAVEN 1)

Ispitivanje HAVEN 1 bilo je randomizirano, multicentrično, otvoreno kliničko ispitivanje provedeno u 109 adolescentnih i odraslih muškaraca (u dobi od ≥ 12 godina) s hemofilijom A i inhibitorima FVIII koji su prethodno primali lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII (aPCC i rFVIIa) za liječenje epizoda krvarenja ili za profilaksu. U tom su ispitivanju bolesnici svaki tjedan primali profilaksu lijekom Hemlibra (skupine A, C i D) – 3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom četiri tjedna, a zatim

1,5 mg/kg jedanput na tjedan – ili nisu primali profilaksu (skupina B). Bolesnici randomizirani u skupinu B mogli su prijeći na lijek Hemlibra nakon najmanje 24 tjedna bez profilakse. Povećanje doze do 3 mg/kg jedanput na tjedan bilo je dopušteno nakon 24 tjedna profilakse lijekom Hemlibra u bolesnika koji su imali dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala potrebne kriterije (tj. spontana i potvrđena klinički značajna krvarenja koja su nastupila u stanju dinamičke ravnoteže). U trenutku provođenja primarne analize, doza održavanja povećana je na 3 mg/kg jedanput na tjedan u dva bolesnika.

Pedeset i tri bolesnika koji su prethodno primali lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) bili su randomizirani u omjeru 2:1 za primanje profilakse lijekom Hemlibra (skupina A) ili liječenje bez profilakse (skupina B), uz stratifikaciju prema stopi krvarenja u prethodna 24 tjedna (< 9 ili ≥ 9).

Četrdeset i devet bolesnika koji su prethodno primali lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za profilaksu bili su uključeni u skupinu C i primali su profilaksu lijekom Hemlibra. Sedam bolesnika koji su prethodno primali lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) i koji su prije uključivanja sudjelovali u neintervencijskom ispitivanju (NII), ali se nisu mogli uključiti u ispitivanje HAVEN 1 prije zatvaranja skupina A i B, bili su svrstani u skupinu D, koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra.

Primarni cilj ispitivanja bio je ocijeniti – među bolesnicima koji su prethodno primali lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) – terapijski učinak tjedne profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na liječenje bez profilakse (skupina A naspram skupine B) na broj epizoda krvarenja koje su zahtijevale liječenje faktorima koagulacije tijekom vremena (najmanje 24 tjedna ili do datuma prekida primjene) (vidjeti Tablicu 6). Ostali sekundarni ciljevi randomizirane usporedbe skupina A i B bili su djelotvornost tjedne profilakse lijekom Hemlibra u smanjivanju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove (vidjeti Tablicu 6) te ocjena bolesnikove kvalitete života vezane uz zdravlje i njegova zdravstvenog statusa (vidjeti Tablice 10 i 11). Srednja vrijednost vremena izloženosti (standardno odstupanje) za sve bolesnike u ispitivanju iznosila je 21,38 tjedana (12,01). Srednja vrijednost vremena izloženosti (standardno odstupanje) za svaku liječenu skupinu pojedinačno iznosila je 28,86 tjedana (8,37) za skupinu A; 8,79 (3,62) za skupinu B; 21,56 (11,85) za skupinu C te 7,08 (3,89) za skupinu D. Jedan bolesnik u skupini A povukao se iz ispitivanja prije uvođenja lijeka Hemlibra.

U ispitivanju se ocjenjivala i djelotvornost tjedne profilakse lijekom Hemlibra u usporedbi s prethodnom primjenom lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) odnosno profilaksu (zasebne usporedbe) u bolesnika koji su prije uključivanja sudjelovali u neintervencijskom ispitivanju (skupina A odnosno C) (vidjeti Tablicu 7).

15

Bolesnici (u dobi od ≥ 12 godina) s hemofilijom A i inhibitorima FVIII ili bez njih (ispitivanje BO39182 - HAVEN 4)

Hemlibra se ispitivala u multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III s jednom skupinom, a koje je provedeno u 41 adolescentnog i odraslog muškarca (u dobi od ≥ 12 godina i tjelesne težine > 40 kg) s hemofilijom A i inhibitorima FVIII ili teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII, koji su prethodno primali FVIII ili lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi”) ili za profilaksu. Bolesnici su primali profilaksu lijekom Hemlibra u dozi od 3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom četiri tjedna, a zatim 6 mg/kg svaka četiri tjedna. Primarni cilj ispitivanja bio je ocijeniti djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra primijenjenim svaka četiri tjedna u održavanju odgovarajuće kontrole krvarenja, na temelju broja liječenih krvarenja. Ostali ciljevi bili su ocijeniti kliničku djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra u smanjenju broja svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih krvarenja u ciljne zglobove (vidjeti Tablicu 8). Ocjenjivale su se i terapijske preferencije bolesnika primjenom ankete o preferencijama.

Bolesnici (svih dobnih skupina) s blagom ili umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII (ispitivanje BO41423 – HAVEN 6)

Ispitivanje HAVEN 6 bilo je multicentrično, otvoreno kliničko ispitivanje faze III s jednom skupinom, provedeno u 71 bolesnika (svih dobnih skupina) s blagom (n = 20 [28,2%]) ili umjerenom (n = 51 [71,8%]) hemofilijom A bez inhibitora FVIII, koji su se liječili emicizumabom i u kojih je prema ocjeni ispitivača bila indicirana profilaksa. Većina bolesnika bili su muškarci (69 bolesnika [97,2%]), a 2 su bile žene (2,8%). Prilikom uključivanja u ispitivanje 34 bolesnika (47,9%) primala su FVIII za liječenje epizoda krvarenja, a 37 bolesnika (52,1%) za profilaksu. Bolesnici su primali lijek Hemlibra u supkutanoj dozi od 3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom prva četiri tjedna, a zatim su od 5. tjedna nadalje primali jedan od sljedećih režima održavanja, ovisno o bolesnikovoj preferenciji: 1,5 mg/kg jedanput na tjedan (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg svaka 2 tjedna (n = 39 [54,9%]) ili 6 mg/kg svaka

4 tjedna (n = 8 [11,3%]). Povećanje doze na 3 mg/kg na tjedan bilo je dopušteno nakon 24 tjedna u bolesnika koji su imali dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala potrebne kriterije (tj. spontana i klinički značajna krvarenja koja su nastupila u stanju dinamičke ravnoteže). U trenutku provedbe interim analize, doza održavanja nije bila povećana ni u jednog bolesnika.

U ovom je ispitivanju primarni cilj za djelotvornost bio ocijeniti djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra na temelju broja epizoda krvarenja koje su zahtijevale liječenje faktorima koagulacije tijekom vremena (tj. stope liječenih krvarenja, vidjeti Tablicu 9). Ostali ciljevi bili su ocijeniti djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra na temelju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove tijekom vremena, kao i ocijeniti kvalitetu života vezanu uz zdravlje koju prijavljuju bolesnici na temelju upitnika za sveobuhvatnu ocjenu izazova kod hemofilije (engl. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia, CATCH) tijekom vremena.

Rezultati za djelotvornost

HAVEN 3

Rezultati za djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na liječenje bez profilakse s obzirom na stopu liječenih krvarenja, svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tablici 4.

16

Tablica 4

Ispitivanje HAVEN 3: Anualizirana stopa krvarenja u bolesnika u dobi od

≥ 12 godina bez inhibitora FVIII u skupini koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra naspram skupine koja nije primala profilaksu

Mjera ishoda	Skupina C: Bez profilakse (N = 18)	Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg na tjedan (N = 36)	Skupina B: Hemlibra 3 mg/kg
Liječena krvarenja
Anualizirana stopa krvarenja (95% CI)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% smanjenja (RR), p-vrijednost	NP	96% (0,04); < 0,0001	97% (0,03); < 0,0001
% bolesnika s 0 krvarenja (95% CI)	0,0 (0,0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60,0 (42,1; 76,1)
Medijan anualizirane stope krvarenja (IKR)	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)
Sva krvarenja
Anualizirana stopa krvarenja (95% CI)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,6 (1,6; 4,3)
% smanjenja (RR), p-vrijednost	NP	95% (0,05); < 0,0001	94% (0,06); < 0,0001
% bolesnika s 0 krvarenja (95% CI)	0 (0,0; 18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)
Liječena spontana krvarenja
Anualizirana stopa krvarenja (95% CI)	15,6 (7,6; 31,9)	1,0 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
% smanjenja (RR), p-vrijednost	NP	94% (0,06); < 0,0001	98% (0,02); < 0,0001
% bolesnika s 0 krvarenja (95% CI)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49,0; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Liječena krvarenja u zglobove
Anualizirana stopa krvarenja (95% CI)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% smanjenja (RR), p-vrijednost	NP	96% (0,04); < 0,0001	97% (0,03); < 0,0001
% bolesnika s 0 krvarenja (95% CI)	0 (0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)

17

Mjera ishoda	Skupina C: Bez profilakse (N = 18)	Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg na tjedan (N = 36)	Skupina B: Hemlibra 3 mg/kg
Liječena krvarenja u ciljne zglobove
Anualizirana stopa krvarenja (95% CI)	13,0 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% smanjenja (RR), p-vrijednost	NP	95% (0,05); < 0,0001	95% (0,05); < 0,0001
% bolesnika s 0 krvarenja (95% CI)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)
Omjer stope i interval pouzdanosti (CI) proizlaze iz modela negativne binomne regresije (NBR), a p-vrijednost iz stratificiranog Waldova testa u kojem su se uspoređivale stope krvarenja između specificiranih skupina.

U intraindividualnoj analizi provedenoj u sklopu kliničkog ispitivanja HAVEN 3, profilaksa lijekom Hemlibra statistički je značajno (p < 0,0001) snizila (68%) stopu liječenih krvarenja u odnosu na prethodnu profilaksu faktorom VIII, o kojoj su se podaci prikupljali u neintervencijskom ispitivanju provedenom prije uključivanja (vidjeti Tablicu 5).

18

Tablica 5

Ispitivanje HAVEN 3: Intraindividualna usporedba anualizirane stope krvarenja (liječenih krvarenja) kod profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na prethodnu profilaksu faktorom VIII

Mjera ishoda	Skupina D (NII): Prethodna profilaksa faktorom VIII	Skupina D: Hemlibra 1,5 mg/kg na tjedan
Medijan trajanja razdoblja za ocjenu djelotvornosti (tjedni)	30,1	33,7
Liječena krvarenja
Anualizirana stopa krvarenja (95% CI)	4,8 (3,2; 7,1)	1,5 (1; 2,3)
% smanjenja (RR), p-vrijednost	68% (0,32); < 0,0001
% bolesnika s 0 krvarenja (95% CI)	39,6 (25,8; 54,7)	54,2 (39,2; 68,6)
Medijan anualizirane stope krvarenja (IKR)	1,8 (0; 7,6)	0 (0; 2,1)
Omjer stope i interval pouzdanosti (CI) proizlaze iz modela negativne binomne regresije (NBR), a p-vrijednost iz stratificiranog Waldova testa u kojem su se uspoređivale anualizirane stope krvarenja između specificiranih skupina.

HAVEN 1

Rezultati za djelotvornost profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na liječenje bez profilakse, s obzirom na stopu liječenih krvarenja, svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tablici 6.

19

Tablica 6

HAVEN 1: Anualizirana stopa krvarenja u bolesnika u dobi od ≥ 12 godina s inhibitorima FVIII u skupini koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra naspram skupine koja nije primala profilaksu

861060-6329779 Mjera ishoda Skupina B: bez profilakse Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg na tjedan N = 18 N = 35 Liječena krvarenja Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) % smanjenja (RR), p-vrijednost 87% (0,13), < 0,0001 % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) Medijan anualizirane stope krvarenja (IKR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73) Sva krvarenja Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) % smanjenja (RR), p-vrijednost 80% (0,20), < 0,0001 % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) Liječena spontana krvarenja Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) % smanjenja (RR), p-vrijednost 92% (0,08), < 0,0001 % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) Liječena krvarenja u zglobove Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) % smanjenja (RR), p-vrijednost 89% (0,11), 0,0050 % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) Liječena krvarenja u ciljne zglobove Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) % smanjenja (RR), p-vrijednost 95% (0,05), 0,0002 % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) Omjer stope i interval pouzdanosti (CI) proizlaze iz modela negativne binomne regresije (NBR), a p-vrijednost iz stratificiranog Waldova testa u kojem su se uspoređivale stope krvarenja između specificiranih skupina. Skupina B: uključuje samo razdoblje bez profilakse. Definicije krvarenja prilagođene na temelju ISTH kriterija. Liječena krvarenja: krvarenja liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII. Sva krvarenja: krvarenja liječena i ona koja nisu liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII. Uključuje samo podatke prije povećanja doze za bolesnike kojima je doza povećana. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna. CI = interval pouzdanosti; RR = omjer stope; IKR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila.

U intraindividualnoj analizi u sklopu ispitivanja HAVEN 1, profilaksa lijekom Hemlibra statistički je značajno (p = 0,0003) i klinički važno (79%) snizila stopu liječenih krvarenja u odnosu na prethodnu profilaksu lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, o kojoj su se podaci prikupljali u neintervencijskom ispitivanju prije uključivanja (vidjeti Tablicu 7).

20

Tablica 7

HAVEN 1: Intraindividualna usporedba anualizirane stope krvarenja (liječenih krvarenja) kod profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na prethodnu profilaksu lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII (bolesnici iz neintervencijskog ispitivanja)

890016-5838682 Mjera ishoda Skupina CNII: prethodna profilaksa lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII Skupina C: Hemlibra 1,5 mg/kg tjedno N = 24 N = 24 Liječena krvarenja Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4) Medijan anualizirane stope krvarenja (IKR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23) % smanjenje (RR), p-vrijednost 79% (0,21); 0,0003 Omjer stope i interval pouzdanosti (CI) proizlaze iz modela negativne binomne regresije (NBR), a p-vrijednost iz stratificiranog Waldova testa u kojem su se uspoređivale anualizirane stope krvarenja između specificiranih skupina. Podaci za intraindividualnu usporedbu iz neintervencijskog ispitivanja. Uključeni su samo bolesnici koji su sudjelovali u neintervencijskom ispitivanju i u ispitivanju HAVEN 1. Uključuje samo podatke prije povećanja doze za bolesnike kojima je doza povećana. Liječena krvarenja: krvarenja liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII. Definicije krvarenja prilagođene na temelju ISTH kriterija. CI = interval pouzdanosti; RR = omjer stope; IKR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila Iako je kod profilakse emicizumabom opažena veća stopa adherencije bolesnika nego kod prethodne profilakse lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, nije utvrđena razlika u anualiziranoj stopi krvarenja u bolesnika koji su tijekom profilakse lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII primili ≥ 80% ili < 80% doza u skladu s odobrenim informacijama o lijeku (podatke treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka). S obzirom na kratak poluvijek lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII, ne očekuje se prijenos učinka nakon prekida njihove primjene. Samo se prvih pet doza emicizumaba moralo primijeniti pod nadzorom radi osiguravanja sigurnosti i svladavanja pravilne tehnike injiciranja. Slično kao i kod profilakse lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, sve su sljedeće doze emicizumaba bolesnici smjeli samostalno primijeniti kod kuće.

HAVEN 4

Rezultati primarne analize djelotvornosti profilakse lijekom Hemlibra primijenjenim svaka četiri tjedna s obzirom na stopu liječenih krvarenja, svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tablici 8. Djelotvornost se ocjenjivala u 41 bolesnika u dobi od ≥ 12 godina, a medijan vremena promatranja iznosio je

25,6 tjedana (raspon: 24,1 – 29,4).

21

Tablica 8

HAVEN 4: Anualizirana stopa krvarenja kod profilakse lijekom Hemlibra u bolesnika u dobi od ≥ 12 godina s inhibitorima FVIII ili bez njih

903732-3435650 Hemlibra 6 mg/kg svaka 4 tjedna Mjere ishoda aAnualizirana stopa krvarenja (95% CI) bMedijan anualizirane stope krvarenja (IKR) % bolesnika s 0 krvarenja (95%CI) N 41 41 41 Liječena krvarenja 2,4 (1,4; 4,3) 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5) Sva krvarenja 4,5 (3,1; 6,6) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5) Liječena spontana krvarenja 0,6 (0,3;1,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8) Liječena krvarenja u zglobove 1,7 (0,8; 3,7) 0,0 (0,0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9) Liječena krvarenja u ciljne zglobove 1,0 (0,3; 3,3) 0,0 (0,0;0,0) 85,4 (70,8; 94,4) a Izračunato primjenom modela negativne binomne regresije (NBR). b Izračunata anualizirana stopa krvarenja. Definicije krvarenja prilagođene na temelju ISTH kriterija. Liječena krvarenja: krvarenja liječena faktorom VIII ili rFVIIa. Sva krvarenja: liječena krvarenja i ona koja nisu liječena faktorom VIII ili rFVIIa. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna. CI = interval pouzdanosti; IKR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila

HAVEN 6 (interim analiza)

Djelotvornost se ocjenjivala u 51 bolesnika s umjerenom hemofilijom A u dobi od 2 do 56 godina, a medijan vremena promatranja iznosio je 30,4 tjedna (raspon: 17,4 – 61,7). Rezultati interim analize djelotvornosti profilakse lijekom Hemlibra u bolesnika s umjerenom hemofilijom A (vidjeti dio 4.1) s obzirom na stopu liječenih krvarenja, svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih krvarenja u ciljne zglobove prikazani su u Tablici 9.

22

Tablica 9

HAVEN 6: Anualizirana stopa krvarenja kod profilakse lijekom Hemlibra u bolesnika s umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII

903732-3916980 cHemlibra 1,5 mg/kg jedanput na tjedan, 3 mg/kg svaka 2 tjedna ili 6 mg/kg svaka 4 tjedna Mjere ishoda aAnualizirana stopa krvarenja (95% CI) bMedijan anualizirane stope krvarenja (IKR) % bolesnika s 0 krvarenja (95% CI) N 51 51 51 Liječena krvarenja 0,9 [0,43; 1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7] Sva krvarenja 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8] Liječena spontana krvarenja 0,1 [0,03; 0,30] 0,0 [0,00; 0,00] 94,1 [83,8; 98,8] Liječena krvarenja u zglobove 0,3 [0,10; 0,84] 0,0 [0,00; 0,00] 90,2 [78,6; 96,7] Liječena krvarenja u ciljne zglobove 0,1 [0,02; 0,26] 0,0 [0,00; 0,00] 96,1 [86,5; 99,5] a Izračunato primjenom modela negativne binomne regresije (NBR). b Izračunata anualizirana stopa krvarenja. Definicije krvarenja prilagođene na temelju ISTH kriterija. Liječena krvarenja: krvarenja liječena FVIII. Sva krvarenja: krvarenja liječena i ona koja nisu liječena FVIII. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna. CI = interval pouzdanosti; IKR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila. c 1,5 mg/kg jedanput na tjedan (n = 16); 3 mg/kg svaka 2 tjedna (n = 30); 6 mg/kg svaka 4 tjedna (n = 5).

Mjere ishoda vezane uz zdravlje

U kliničkim ispitivanjima iz programa HAVEN kvaliteta života vezana uz zdravlje i zdravstveni status ocjenjivali su se na temelju mjerila za ocjenu kliničkih ishoda. U ispitivanjima HAVEN 1 i 2 koristili su se upitnik o kvaliteti života kod hemofilije (engl. Haemophilia-Specific Quality of Life,

Haem-A-QoL) namijenjen odraslima (> 18 godina) te verzija tog upitnika namijenjena adolescentima (Haemo-QoL-SF, za osobe u dobi od 8 do < 18 godina), pri čemu su mjere ishoda od posebnog interesa definirane planom ispitivanja bile rezultat za tjelesno zdravlje (tj. bolne otekline, prisutnost boli u zglobovima, bol pri kretanju, otežano hodanje na veće udaljenosti i dulje vrijeme potrebno da se bolesnik spremi) i ukupni rezultat (sažetak svih rezultata). Osim toga, u ispitivanju HAVEN 2 koristio se i prilagođeni upitnik o kvaliteti života bolesnika s hemofilijom i inhibitorima FVIII (engl. Adapted InhibQoL), kojim se ocjenjuju i različiti aspekti opterećenja njegovatelja, radi prikupljanja podataka o kvaliteti života vezanoj uz zdravlje u pedijatrijskih bolesnika u dobi od < 12 godina prema ocjeni njegovatelja. U ispitivanju HAVEN 6 ocjenjivala se kvaliteta života vezana uz zdravlje u odraslih i pedijatrijskih bolesnika kao i u njegovatelja pedijatrijskih bolesnika na temelju upitnika za sveobuhvatnu ocjenu izazova kod hemofilije (CATCH). Ocjenjivale su se domene percepcije rizika i utjecaja hemofilije na svakodnevne aktivnosti, društvene aktivnosti, rekreacijske aktivnosti i posao/školu, kao i zaokupljenost bolešću i teret liječenja. Promjene zdravstvenog statusa mjerile su se indeksom korisnosti i rezultatom na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) iz upitnika EQ-5D-5L (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire).

Ishodi vezani uz zdravlje u ispitivanju HAVEN 1

U ovom su ispitivanju početne vrijednosti ukupnog rezultata (srednja vrijednost = 41,14 odnosno 44,58) i rezultata na ljestvici za ocjenu tjelesnog zdravlja (srednja vrijednost = 52,41 odnosno 57,19) bile slične za skupinu s profilaksom lijekom Hemlibra i za skupinu bez profilakse. Tablica 10 sažeto prikazuje usporedbu između skupine koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra (skupina A) i skupine koja nije primala profilaksu (skupina B) s obzirom na ukupni rezultat upitnika Haem-A-QoL te rezultat na ljestvici za ocjenu tjelesnog zdravlja nakon 24 tjedna liječenja, uz prilagodbu za početnu

23

vrijednost. Uz tjednu profilaksu lijekom Hemlibra zabilježeno je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u odnosu na neprimjenjivanje profilakse s obzirom na unaprijed specificiranu mjeru ishoda – Haem-A-QoL rezultat za tjelesno zdravlje u 25. tjednu.

Tablica 10 HAVEN 1: Promjena Haem-A-QoL rezultata za tjelesno zdravlje i ukupnog rezultata u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s inhibitorima FVIII kod profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na liječenje bez profilakse

890016-3603113Rezultati upitnika Haem-A-QoL u 25. tjednu Skupina B: bez profilakse (N = 14) Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg na tjedan (N = 25) Rezultat za tjelesno zdravlje (raspon: 0 – 100) Prilagođena srednja vrijednost 54,17 32,61 Razlika prilagođenih srednjih vrijednosti (95% CI) 21,55 (7,89; 35,22) p-vrijednost 0,0029 Ukupan rezultat (raspon: 0 – 100) Prilagođena srednja vrijednost 43,21 29,2 Razlika prilagođenih srednjih vrijednosti (95% CI) 14,01 (5,56; 22,45) Skupina B: uključuje samo razdoblje bez profilakse. Uključuje samo podatke prije povećanja doze za bolesnike kojima je doza povećana. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna. Rezultati upitnika Haem-A-QoL kreću se u rasponu od 0 do 100; niži rezultati odražavaju bolju kvalitetu života vezanu uz zdravlje. Klinički važna razlika: ukupan rezultat: 7 bodova; tjelesno zdravlje: 10 bodova. Analize se temelje na podacima prikupljenima u osoba koje su ispunile upitnik i pri ocjeni na početku ispitivanja i pri ocjeni u 25. tjednu.

Ishodi za zdravstveni status u ispitivanju HAVEN 1

Tablica 11 sažeto prikazuje usporedbu između skupine koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra (skupina A) i skupine koja nije primala profilaksu (skupina B) s obzirom na indeks korisnosti i rezultat na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) prema upitniku EQ-5D-5L nakon 24 tjedna liječenja, uz prilagodbu za početnu vrijednost.

24

Tablica 11 HAVEN 1: EQ-5D-5L rezultati u bolesnika u dobi od ≥ 12 godina u 25. tjednu

897636-3269333EQ-5D-5L rezultati nakon 24 tjedna Skupina B: bez profilakse (N = 16) Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg na tjedan (N = 29) Vizualna analogna ljestvica Prilagođena srednja vrijednost 74,36 84,08 Razlika prilagođenih srednjih vrijednosti (95% CI) -9,72 (-17,62; -1,82) Indeks korisnosti Prilagođena srednja vrijednost 0,65 0,81 Razlika prilagođenih srednjih vrijednosti (95% CI) -0,16 (-0,25; -0,07) Skupina B: uključuje samo razdoblje bez profilakse. Uključuje samo podatke prije povećanja doze za bolesnike kojima je doza povećana. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna. Viši rezultati ukazuju na bolju kvalitetu života. Klinički važna razlika: VAS: 7 bodova; indeks korisnosti: 0,07 bodova. Analize se temelje na podacima prikupljenima u osoba koje su ispunile upitnik i pri ocjeni na početku ispitivanja i pri ocjeni u 25. tjednu.

Ishodi vezani uz zdravlje u ispitivanju HAVEN 6

U ispitivanju HAVEN 6 kvaliteta života vezana uz zdravlje u bolesnika svih dobnih skupina s umjerenom hemofilijom A ocjenjivala se u 25. tjednu na temelju upitnika CATCH. Upitnik CATCH (verzija 1.0) validirano je mjerilo za ocjenu učinka hemofilije i njezina liječenja. Postoje različite verzije tog upitnika za odrasle bolesnike, pedijatrijske bolesnike i njegovatelje pedijatrijskih bolesnika. Uz profilaksu lijekom Hemlibra kvaliteta života vezana uz zdravlje u načelu je ostala stabilna, a poboljšanja u domeni upitnika CATCH koja se odnosi na teret liječenja dosljedno su opažena u svim skupinama ispitanika koji su postigli odgovor.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici (u dobi od < 12 godina, ili u dobi od 12 do 17 godina i tjelesne težine < 40 kg) s hemofilijom A i inhibitorima FVIII (ispitivanje BH29992 - HAVEN 2)

Tjedna profilaksa lijekom Hemlibra ocjenjivala se u multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom, provedenom u pedijatrijskih bolesnika (dob: < 12 godina ili

12 do 17 godina i tjelesne težine < 40 kg) koji su imali hemofiliju A s inhibitorima FVIII. Bolesnici su primali profilaksu lijekom Hemlibra u dozi od 3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna, a zatim u dozi od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan.

U ispitivanju su se ocjenjivale farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost, uključujući djelotvornost tjedne profilakse lijekom Hemlibra u usporedbi s prethodnom primjenom lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII za liječenje epizoda krvarenja i profilaksu u bolesnika koji su prije uključivanja sudjelovali u neintervencijskom ispitivanju (intraindividualna usporedba).

Rezultati za djelotvornost

HAVEN 2 (interim analiza)

U trenutku provođenja interim analize, djelotvornost se ocjenjivala u 59 bolesnika u dobi od < 12 godina koji su primali tjednu profilaksu lijekom Hemlibra tijekom najmanje 12 tjedana, uključujući četiri bolesnika u dobi od < 2 godine, 17 bolesnika u dobi od 2 do < 6 godina i

38 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina. Izračunavala se anualizirana stopa krvarenja i postotak

25

bolesnika s nula krvarenja (vidjeti Tablicu 12). Medijan vremena promatranja za te bolesnike iznosio je 29,6 tjedana (raspon: 18,4 – 63,0 tjedna).

Tablica 12 HAVEN 2: Pregled djelotvornosti (interim analiza)

903732-4132082Mjera ishoda aAnualizirana stopa krvarenja (95% CI) bN = 59 cMedijan anualizirane stope krvarenja (IKR) bN = 59 % bolesnika s nula krvarenja (95% CI) bN = 59 Liječena krvarenja 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94) Sva krvarenja 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8) Liječena spontana krvarenja 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) Liječena krvarenja u zglobove 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) Liječena krvarenja u ciljne zglobove 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) CI = interval pouzdanosti; IKR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila a Izračunato primjenom modela negativne binomne regresije (NBR). b Podaci o djelotvornosti u liječenih bolesnika u dobi od < 12 godina koji su proveli najmanje 12 tjedana u ispitivanju HAVEN 2 (N = 59), u kojem je primarni cilj bio istražiti terapijski učinak s obzirom na dob. c Izračunata anualizirana stopa krvarenja. Definicije krvarenja prilagođene na temelju ISTH kriterija. Liječena krvarenja: krvarenja liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII. Sva krvarenja: liječena krvarenja i ona koja nisu liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna.

Prema intraindividualnoj analizi, tjedna profilaksa lijekom Hemlibra klinički je značajno (98%) snizila stopu liječenih krvarenja u 18 pedijatrijskih bolesnika koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra tijekom najmanje 12 tjedana u usporedbi sa stopom krvarenja zabilježenom u neintervencijskom ispitivanju provedenom prije uključivanja (Tablica 13).

26

Tablica 13

HAVEN 2: Intraindividualna usporedba anualizirane stope krvarenja (liječenih krvarenja) uz profilaksu lijekom Hemlibra u odnosu na prethodnu profilaksu lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII

903732-6646644Mjera ishoda Prethodno liječenje lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII * (N = 18) Profilaksa lijekom Hemlibra (N = 18) Liječena krvarenja Anualizirana stopa krvarenja (95% CI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88) % smanjenja (RR) 98% (0,02) % bolesnika s nula krvarenja (95% CI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6) Medijan anualizirane stope krvarenja (IKR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0) *Prethodno profilaktičko liječenje u 15 od 18 bolesnika; prethodno liječenje epizoda krvarenja (po potrebi) u 3 ispitanika Omjer stope i interval pouzdanosti (CI) proizlaze iz modela negativne binomne regresije (NBR), a p-vrijednost iz stratificiranog Waldova testa u kojem su se uspoređivale anualizirane stope krvarenja između specificiranih skupina. Podaci za intraindividualnu usporedbu iz neintervencijskog ispitivanja. Uključeni su samo bolesnici koji su sudjelovali u neintervencijskom ispitivanju i u ispitivanju HAVEN 2. Definicije krvarenja prilagođene na temelju ISTH kriterija. Liječena krvarenja: krvarenja liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII. Bolesnici izloženi emicizumabu započeli su liječenje udarnom dozom od 3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna. CI = interval pouzdanosti; RR = omjer stope; IKR = interkvartilni raspon, od 25. percentila do 75. percentila Iako je kod profilakse emicizumabom opažena veća stopa adherencije bolesnika nego kod prethodne profilakse lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, nije utvrđena razlika u anualiziranoj stopi krvarenja u bolesnika koji su tijekom profilakse lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII primili ≥ 80% ili < 80% doza u skladu s odobrenim informacijama o lijeku (podatke treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka). S obzirom na kratak poluvijek lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII, ne očekuje se prijenos učinka nakon prekida njihove primjene. Samo se prvih pet doza emicizumaba moralo primijeniti pod nadzorom radi osiguravanja sigurnosti i svladavanja pravilne tehnike injiciranja. Slično kao i kod profilakse lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora VIII, sve su sljedeće doze emicizumaba bolesnici smjeli samostalno primijeniti kod kuće.

Rezultati za ishode vezane uz zdravlje u pedijatrijskih bolesnika

Ishodi vezani uz zdravlje u ispitivanju HAVEN 2

U ispitivanju HAVEN 2 kvaliteta života vezana uz zdravlje u bolesnika u dobi od ≥ 8 do < 12 godina ocjenjivala se u 25. tjednu temeljem upitnika Haemo-QoL-SF namijenjenoga djeci (vidjeti

Tablicu 14). Upitnik Haemo-QoL-SF validirano je i pouzdano mjerilo kvalitete života vezane uz zdravlje. Kvaliteta života vezana uz zdravlje u bolesnika mlađih od 12 godina ocjenjivala se u

25. tjednu i temeljem prilagođenog upitnika o kvaliteti života bolesnika s hemofilijom i inhibitorima FVIII (engl. Adapted InhibQoL), kojim se ocjenjuju i različiti aspekti opterećenja njegovatelja, a koji

27

su ispunjavali njegovatelji (vidjeti Tablicu 14). Prilagođeni upitnik InhibQoL validirano je i pouzdano mjerilo kvalitete života vezane uz zdravlje.

Tablica 14

HAVEN 2: Promjena rezultata za tjelesno zdravlje bolesnika (u dobi od < 12 godina) od početka ispitivanja do 25. tjedna nakon profilaktičkog liječenja lijekom Hemlibra, prema izjavama bolesnika i njegovatelja

903732-3288832 Haemo-QoL-SF Rezultat za tjelesno zdravlje (raspon: 0 – 100)a Srednja vrijednost početnog rezultata (95% CI) (n = 18) 29,5 (16,4 – 42,7) Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat (95% CI) (n = 15) -21,7 (-37,1 – -6,3) Prilagođeni InhibQoL s ljestvicama za ocjenu različitih aspekata opterećenja njegovatelja Rezultat za tjelesno zdravlje (raspon: 0 – 100)a Srednja vrijednost početnog rezultata (95% CI) (n = 54) 37,2 (31,5 – 42,8) Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat (95% CI) (n = 43) -32,4 (-38,6 – -26,2) aNiži rezultati (negativne promjene rezultata) ukazuju na bolje funkcioniranje. Analize se temelje na podacima prikupljenima u osoba koje su ispunile upitnik i pri ocjeni na početku ispitivanja i pri ocjeni u 25. tjednu.

Ograničeno je iskustvo s primjenom faktora VIII ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII tijekom kirurških zahvata i postupaka. Primjenu faktora VIII ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII tijekom kirurških zahvata i postupaka utvrđivao je ispitivač.

U slučaju probojnog krvarenja bolesnike koji primaju profilaksu emicizumabom treba liječiti dostupnim terapijama. Za smjernice za primjenu lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII vidjeti dio 4.4.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, u bolesnika liječenih emicizumabom može doći do imunosnog odgovora. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja, u ukupno 739 bolesnika provedeno je testiranje na protutijela na emicizumab. Trideset i šest bolesnika (4,9%) imalo je pozitivan nalaz na protutijela na emicizumab. U 19 bolesnika (2,6%) protutijela na emicizumab bila su neutralizirajuća

in vitro. U 15 od tih 19 bolesnika neutralizirajuća protutijela na emicizumab nisu imala klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku ni djelotvornost lijeka Hemlibra, dok su u 4 bolesnika (0,5%) opažene smanjene plazmatske koncentracije emicizumaba. U jednog bolesnika (0,1%) s neutralizirajućim protutijelima na emicizumab i smanjenim plazmatskim koncentracijama emicizumaba došlo je do gubitka djelotvornosti nakon pet tjedana liječenja te je bolesnik prekinuo liječenje lijekom Hemlibra. Sigurnosni profil lijeka Hemlibra sveukupno je bio sličan u bolesnika s protutijelima na emicizumab (uključujući neutralizirajuća protutijela) i bolesnika bez takvih protutijela (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Primjenu lijeka Hemlibra u bolesnika s hemofilijom A u dobi od 65 i više godina podupiru ispitivanja HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 i HAVEN 6. Na temelju ograničenih podataka nema dokaza koji bi ukazivali na razliku u djelotvornosti ili sigurnosti lijeka u bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

28

Farmakokinetika emicizumaba određivala se analizom bez odjeljaka u zdravih ispitanika te populacijskom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja je obuhvaćala 389 bolesnika s hemofilijom A.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene u bolesnika s hemofilijom A, poluvrijeme apsorpcije iznosilo je 1,6 dana.

Nakon višestruke supkutane primjene doze od 3 mg/kg jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna u bolesnika s hemofilijom A, srednja vrijednost (± standardno odstupanje) najnižih plazmatskih koncentracija emicizumaba dosegnula je 52,6 ± 13,6 µg/ml u 5. tjednu.

Predviđene srednje vrijednosti (± standardno odstupanje) Ctrough, Cmax i omjera Cmax/Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže uz preporučene doze održavanja od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan, 3 mg/kg svaka dva tjedna ili 6 mg/kg svaka četiri tjedna prikazane su u Tablici 15.

Tablica 15 Srednje vrijednosti (± standardno odstupanje) koncentracija emicizumaba u stanju dinamičke ravnoteže

903732-1816784 Doza održavanja Parametri 1,5 mg/kg jedanput na tjedan 3 mg/kg svaka dva tjedna 6 mg/kg svaka četiri tjedna Cmax, ss (µg/ml) 54,9 ± 15,9 58,1 ± 16,5 66,8 ± 17,7 Cavg, ss (µg/ml) 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7 Ctrough, ss (µg/ml) 51,1 ± 15,3 46,7 ± 16,9 38,3 ± 14,3 Omjer Cmax/Ctrough 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46 Cavg, ss = prosječna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax, ss = maksimalna plazmatska koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže; Ctrough, ss = najniža koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže. Farmakokinetički parametri dobiveni su iz populacijskog farmakokinetičkog modela.

Opaženi su slični farmakokinetički profili kod doziranja jedanput na tjedan (3 mg/kg na tjedan tijekom 4 tjedna, a zatim 1,5 mg/kg na tjedan) u odraslih/adolescenata (≥ 12 godina) i djece (< 12 godina) (vidjeti Sliku 1).

29

Slika 1

Srednje vrijednosti (± 95% CI) plazmatskih koncentracija emicizumaba kroz vrijeme u bolesnika u dobi od ≥ 12 godina (ispitivanja HAVEN 1 i HAVEN 3) u usporedbi s onima u bolesnika u dobi od < 12 godina (ispitivanje HAVEN 2)

900429-3096795

U zdravih je ispitanika apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primjene doze od 1 mg/kg iznosila između 80,4% i 93,1%, ovisno o mjestu injiciranja. Slični farmakokinetički profili primijećeni su i nakon supkutane primjene u abdomen, nadlakticu i bedro. Emicizumab se može naizmjence primjenjivati na tim anatomskim mjestima (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze emicizumaba od 0,25 mg/kg u zdravih ispitanika iznosio je 106 ml/kg (tj. 7,4 l za odraslu osobu od 70 kg).

Prividni volumen distribucije (V/F) u bolesnika s hemofilijom A nakon višekratnih supkutanih doza emicizumaba, procijenjen na temelju populacijske farmakokinetičke analize, iznosio je 10,4 l.

Metabolizam

Nisu provedena ispitivanja metabolizma emicizumaba. IgG protutijela uglavnom se kataboliziraju lizosomskom proteolizom, nakon čega se eliminiraju ili ih tijelo ponovno koristi.

Eliminacija

Ukupni klirens emicizumaba nakon intravenske primjene doze od 0,25 mg/kg u zdravih ispitanika iznosio je 3,26 ml/kg na dan (tj. 0,228 l na dan za odraslu osobu od 70 kg), dok je srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila 26,7 dana.

Poluvrijeme eliminacije nakon jedne supkutane injekcije u zdravih ispitanika iznosilo je približno 4 ‒ 5 tjedana.

Prividni klirens nakon višekratnih supkutanih injekcija u bolesnika s hemofilijom A iznosio je 0,272 l na dan, dok je prividno poluvrijeme eliminacije iznosilo 26,8 dana.

30

Linearnost doze

Emicizumab je u bolesnika s hemofilijom A nakon prve doze lijeka Hemlibra u rasponu od

0,3 do 6 mg/kg pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi. Izloženost lijeku (Cavg, ss) nakon višestrukih doza usporediva je kod primjene doze od 1,5 mg/kg svaki tjedan, 3 mg/kg svaka 2 tjedna i 6 mg/kg svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Učinak dobi na farmakokinetiku emicizumaba ocjenjivao se u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 5 dojenčadi/male djece (u dobi od ≥ 1 mjeseca do < 2 godine), 55 djece (mlađe

od 12 godina) i 50 adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina) s hemofilijom A. Dob nije utjecala na farmakokinetiku emicizumaba u pedijatrijskih bolesnika.

Starije osobe

Učinak dobi na farmakokinetiku emicizumaba ocjenjivao se u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila trinaest ispitanika u dobi od 65 i više godina (nijedan ispitanik nije bio stariji od

77 godina). Relativna bioraspoloživost smanjivala se s porastom dobi, ali nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici emicizumaba između ispitanika mlađih od 65 godina i onih u dobi od

≥ 65 godina.

Rasa

Populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s hemofilijom A pokazale su da rasa nije utjecala na farmakokinetiku emicizumaba. Nije potrebno prilagođavati dozu prema tom demografskom faktoru.

Spol

Podaci o bolesnicama previše su ograničeni da bi se mogli donijeti zaključci.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku emicizumaba.

Većina bolesnika s hemofilijom A u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi imala je normalnu bubrežnu funkciju (N = 332; klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CLcr] ≥ 90 ml/min) ili blago oštećenje bubrežne funkcije (N = 27; CLcr od 60 – 89 ml/min). Blago oštećenje bubrežne funkcije nije utjecalo na farmakokinetiku emicizumaba. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Hemlibra u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (samo 2 bolesnika s CLcr od 30 – 59 ml/min), dok o njegovoj primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nema podataka. Ne mogu se donijeti zaključci o utjecaju umjerenog i teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku emicizumaba.

Emicizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom, a ne izlučivanjem kroz bubrege, pa se ne očekuje da će biti potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

31

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku emicizumaba. Većina bolesnika s hemofilijom A obuhvaćena populacijskom farmakokinetičkom analizom imala je normalnu jetrenu funkciju (bilirubin i AST ≤ GGN, N = 300) ili blago oštećenje jetrene funkcije (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin od 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a, N = 51). Samo 6 bolesnika imalo je umjereno oštećenje jetrene funkcije (bilirubin > 1,5 x GGN i ≤ 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Blago oštećenje jetrene funkcije

nije utjecalo na farmakokinetiku emicizumaba (vidjeti dio 4.2). Sigurnost i djelotvornost emicizumaba nisu se posebno ispitivale u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Hemlibra u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Emicizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom, a ne metabolizmom u jetri, pa se ne očekuje da će biti potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Druge posebne populacije

Modeliranje pokazuje da rjeđa primjena u bolesnika s hipoalbuminemijom i malom tjelesnom težinom za njihovu dob dovodi do manje izloženosti emicizumabu; simulacije ukazuju na to da bi tim bolesnicima ipak koristila klinički značajna kontrola krvarenja. U klinička ispitivanja nije bio uključen nijedan bolesnik s takvim značajkama.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja akutne i toksičnosti ponovljenih doza, uključujući farmakološke mjere ishoda za sigurnost te mjere ishoda za reproduktivnu toksičnost.

Plodnost

Emicizumab nije uzrokovao promjene na reproduktivnim organima mužjaka ni ženki makaki majmuna pri primjeni doza sve do najviše ispitivane doze do 30 mg/kg na tjedan (kojom se postiže izloženost 11 puta veća od izloženosti u ljudi kod primjene najviše doze od 3 mg/kg na tjedan, na temelju AUC-a).

Teratogenost

Nisu dostupni podaci o mogućim štetnim učincima emicizumaba na embriofetalni razvoj.

Reakcije na mjestu injiciranja

U životinja su nakon supkutane injekcije opaženi reverzibilno krvarenje, perivaskularna infiltracija mononuklearnih stanica, degeneracija/nekroza supkutisa i oticanje endotela u supkutisu.

L-arginin L-histidin

L-aspartatna kiselina poloksamer 188 voda za injekcije

32

Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Hemlibra i polipropilenskih ili polikarbonatnih štrcaljki te igala od nehrđajućeg čelika.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

Hemlibra 30 mg/ml otopina za injekciju

2 godine

Hemlibra 150 mg/ml otopina za injekciju

2 godine

Nakon vađenja iz hladnjaka, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) do 7 dana.

Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi neotvorene se bočice mogu vratiti u hladnjak. Ako se bočice čuvaju izvan hladnjaka i zatim vrate u hladnjak, ukupno vrijeme čuvanja izvan hladnjaka ne smije biti dulje od 7 dana. Bočice se nikada ne smiju izlagati temperaturama iznad 30 °C. Bočice koje su se čuvale na sobnoj temperaturi dulje od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30 °C treba baciti.

Probušena bočica i napunjena štrcaljka

S mikrobiološkog stajališta, nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u uporabi odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Hemlibra 30 mg/ml otopina za injekciju

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml s čepom od butilne gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijskim prstenom s plastičnim flip-off zatvaračem sive boje. Jedna bočica sadrži 12 mg emicizumaba u 0,4 ml otopine za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml s čepom od butilne gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijskim prstenom s plastičnim flip-off zatvaračem nebesko plave boje. Jedna bočica sadrži 30 mg emicizumaba u 1 ml otopine za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

33

Hemlibra 150 mg/ml otopina za injekciju

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml s čepom od butilne gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijskim prstenom s plastičnim flip-off zatvaračem ljubičaste boje. Jedna bočica sadrži 60 mg emicizumaba u 0,4 ml otopine za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml s čepom od butilne gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijskim prstenom s plastičnim flip-off zatvaračem tirkizne boje. Jedna bočica sadrži 105 mg emicizumaba u 0,7 ml otopine za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml s čepom od butilne gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijskim prstenom s plastičnim flip-off zatvaračem smeđe boje. Jedna bočica sadrži 150 mg emicizumaba u 1 ml otopine za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml s čepom od butilne gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijskim prstenom s plastičnim flip-off zatvaračem žute boje. Jedna bočica sadrži 300 mg emicizumaba u 2 ml otopine za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Otopina lijeka Hemlibra je sterilna otopina bez konzervansa za supkutanu injekciju, koja je spremna za primjenu i koju ne treba razrjeđivati.

Lijek Hemlibra treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se potvrdilo da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenio boju. Hemlibra je bezbojna do blijedožuta otopina. Otopinu treba baciti ako su u njoj vidljive čestice ili ako je promijenila boju.

Ne tresti.

Bočice lijeka Hemlibra otopina za injekciju namijenjene su samo za jednokratnu uporabu.

Za izvlačenje otopine lijeka Hemlibra iz bočice i supkutanu injekciju potrebni su štrcaljka, igla za prijenos s filtrom ili nastavak za bočicu s filtrom i igla za injiciranje.

Vidjeti u nastavku za preporučene značajke:

Za injiciranje do 1 ml otopine lijeka Hemlibra treba upotrijebiti štrcaljku volumena 1 ml, dok za injekcije od 1 do 2 ml treba koristiti štrcaljku volumena 2 – 3 ml.

Vidjeti „Upute za uporabu” lijeka Hemlibra za upute za rukovanje pri kombiniranju sadržaja više bočica u jednoj štrcaljki. Za primjenu propisane doze ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka Hemlibra (30 mg/ml i 150 mg/ml) u jednoj injekciji.

Štrcaljka volumena 1 ml

Kriteriji: Prozirna polipropilenska ili polikarbonatna štrcaljka s Luer-Lock vrhom, graduirana po 0,01 ml.

Štrcaljka volumena 2 – 3 ml

Kriteriji: Prozirna polipropilenska ili polikarbonatna štrcaljka s Luer-Lock vrhom, graduirana po 0,1 ml.

34

Igla za prijenos s filtrom

Kriteriji za iglu za prijenos s filtrom: Nehrđajući čelik i Luer-Lock priključak, veličina 18 G, duljina 35 mm, s filtrom veličine pora od 5 mikrometara i po mogućnosti s polutupim vrhom.

Nastavak za bočicu s filtrom

Kriteriji za nastavak za bočicu s filtrom: Polipropilen i Luer-Lock priključak s ugrađenim filtrom veličine pora od 5 mikrometara, koji odgovara vanjskom promjeru vrata bočice od 15 mm.

Igla za injiciranje

Kriteriji: Nehrđajući čelik i Luer-Lock priključak, veličina 26 G (prihvatljiv raspon: 25 – 27 G), duljina po mogućnosti 9 mm ili najviše 13 mm, po mogućnosti sa sigurnosnim pokrovom za iglu.

Vidjeti dio 4.2 i uputu o lijeku (dio 7. „Upute za uporabu”) za dodatne informacije o primjeni.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Hemlibra

Hemlibra sadrži djelatnu tvar „emicizumab”. On pripada skupini lijekova koji se zovu „monoklonska protutijela”. Monoklonska protutijela su vrsta proteina koja prepoznaju ciljnu tvar u tijelu i vezuju se za nju.

Za što se Hemlibra koristi

Hemlibra je lijek koji se primjenjuje za liječenje bolesnika svih dobi s hemofilijom A (prirođenim nedostatkom faktora VIII):

● u kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

● u kojih se nisu razvili inhibitori faktora VIII i koji imaju:

- tešku bolest (razina faktora VIII u krvi manja od 1%)

- umjerenu bolest (razina faktora VIII u krvi od 1% do 5%) s fenotipom teškog krvarenja.

Hemofilija A je nasljedna bolest koju uzrokuje nedostatak faktora VIII, tvari koja je neophodna za zgrušavanje krvi i zaustavljanje krvarenja.

Ovaj lijek sprječava krvarenje ili smanjuje broj epizoda krvarenja u osoba s tom bolešću.

U nekih se bolesnika s hemofilijom A mogu razviti inhibitori faktora VIII (protutijela na faktor VIII), koji onemogućuju djelovanje nadomjesnog faktora VIII.

Kako Hemlibra djeluje

Hemlibra ponovno uspostavlja funkciju nedostajućeg aktiviranog faktora VIII, koji je neophodan za učinkovito zgrušavanje krvi. Inhibitori faktora VIII ne utječu na lijek Hemlibra jer je njegova struktura različita od strukture faktora VIII.

Nemojte primijeniti lijek Hemlibra

● ako ste alergični na emicizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) Ako niste sigurni, razgovarajte s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego primijenite lijek Hemlibra.

Upozorenja i mjere opreza

Prije nego što počnete primjenjivati lijek Hemlibra, vrlo je važno da razgovarate sa svojim liječnikom o primjeni „lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII” (lijekova koji pridonose zgrušavanju krvi, ali djeluju na drugačiji način od faktora VIII). Naime, možda će trebati promijeniti liječenje lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII dok se liječite lijekom Hemlibra. Primjeri lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII uključuju aktivirani koncentrat protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC) te rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa). Kada se aPCC primjenjuje u bolesnika koji primaju i lijek Hemlibra, mogu nastupiti ozbiljne i potencijalno po život opasne nuspojave:

Potencijalno ozbiljne nuspojave kod primjene aPCC-a dok se liječite lijekom Hemlibra

● Propadanje crvenih krvnih stanica (trombotska mikroangiopatija) - Ovo je ozbiljno stanje koje može biti opasno po život.

- Kod osoba s ovim stanjem može doći do oštećenja unutarnje stijenke krvnih žila i stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim žilama. U nekim slučajevima to može dovesti do oštećenja bubrega i drugih organa.

- Budite na oprezu ako imate visok rizik za razvoj ovog stanja (ako ste imali ovo stanje u prošlosti ili je od njega patio član Vaše obitelji) ili ako uzimate lijekove koji mogu povećati rizik od razvoja ovog stanja, kao što su ciklosporin, kinin ili takrolimus.

- Važno je da znate simptome trombotske mikroangiopatije za slučaj da se ona razvije kod Vas (pogledajte dio

Hemlibra dolazi u bočicama za jednokratnu uporabu u obliku otopine spremne za primjenu koju nije potrebno razrjeđivati.

Liječenje lijekom Hemlibra započet će liječnik kvalificiran za liječenje bolesnika s hemofilijom. Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa zdravstvenim radnikom ako niste sigurni.

Vođenje evidencije

Svaki put kad primijenite lijek Hemlibra, zabilježite ime i broj serije lijeka.

Koliko lijeka Hemlibra treba primijeniti

Doza lijeka Hemlibra ovisi o Vašoj tjelesnoj težini, pa će Vaš liječnik izračunati količinu (u mg) i odgovarajući volumen lijeka Hemlibra (u ml) koji treba injicirati:

● Režim primjene udarne doze: 1. – 4. tjedan: Doza je 3 miligrama na svaki kilogram tjelesne težine, a injicira se jedanput na tjedan.

● Režim primjene doze održavanja: Od 5. tjedna nadalje: Doza je 1,5 miligrama na svaki kilogram tjelesne težine primijenjena jedanput na tjedan ili 3 miligrama na svaki kilogram tjelesne težine primijenjena svaka 2 tjedna ili 6 miligrama na svaki kilogram tjelesne težine primijenjena

svaka 4 tjedna.

Odluku o tome hoće li se primjenjivati doza održavanja od 1,5 mg/kg jedanput na tjedan, 3 mg/kg svaka dva tjedna ili 6 mg/kg svaka četiri tjedna treba donijeti u dogovoru s liječnikom i, kada je to primjenjivo, Vašim njegovateljem.

Kod pripreme ukupnog volumena koji treba primijeniti ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka Hemlibra (30 mg/ml i 150 mg/ml) u jednoj injekciji.

Volumen otopine lijeka Hemlibra koji se primjenjuje u jednoj injekciji ne smije biti veći od 2 ml.

Kako se Hemlibra primjenjuje

Ako si lijek Hemlibra injicirate sami ili Vam injekciju daje njegovatelj, Vi ili njegovatelj morate pažljivo pročitati i slijediti upute navedene u dijelu 7. „Upute za uporabu”.

● Hemlibra se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutano).

● Vaš liječnik ili medicinska sestra pokazat će Vam kako injicirati lijek Hemlibra.

● Nakon što prođete obuku, trebali biste moći injicirati lijek kod kuće, bilo sami ili uz pomoć njegovatelja.

● Da biste pravilno uveli iglu pod kožu, slobodnom rukom uhvatite nabor kože na čistom mjestu za injiciranje. Važno je da uhvatite nabor kože kako biste bili sigurni da ćete lijek injicirati pod kožu (u masno tkivo), a ne dublje (u mišić). Injiciranje u mišić moglo bi biti neugodno.

● Pripremite i primijenite injekciju u čistim i sterilnim uvjetima primjenom aseptične tehnike. Više informacija o tome dat će Vam liječnik ili medicinska sestra.

Gdje injicirati lijek Hemlibra

● Liječnik će Vam pokazati koji su dijelovi tijela pogodni za injiciranje lijeka Hemlibra.

● Preporučena mjesta za injiciranje su donji dio trbuha (abdomena), vanjski dio nadlaktice ili prednji dio bedara. Primijenite injekciju samo u preporučena mjesta.

● Za svaku injekciju odaberite drugo područje, različito od prethodne injekcije.

● Nemojte injicirati lijek u područja gdje je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda, kao ni u područja na kojima se nalaze madeži ili ožiljci.

● Dok se liječite lijekom Hemlibra, druge lijekove koji se injiciraju pod kožu primijenite na drugim mjestima.

Korištenje štrcaljki i igala

● Za izvlačenje otopine lijeka Hemlibra iz bočice u štrcaljku i injiciranje pod kožu koriste se štrcaljka, igla za prijenos s filtrom veličine pora od 5 mikrometara ili nastavak za bočicu s filtrom veličine pora od 5 mikrometara i igla za injiciranje.

● Štrcaljke, igle za prijenos s filtrom ili nastavak za bočicu s filtrom i igle za injiciranje nisu uključeni u pakiranje lijeka. Za više informacija pogledajte odlomak „Pribor potreban za primjenu lijeka Hemlibra koji nije uključen u pakiranje” u dijelu 6.

● Za svaku injekciju obavezno upotrijebite novu iglu i bacite je nakon samo jedne uporabe. ● Za injiciranje do 1 ml otopine lijeka Hemlibra treba upotrijebiti štrcaljku volumena 1 ml. ● Za injiciranje od 1 do 2 ml otopine lijeka Hemlibra treba upotrijebiti štrcaljku volumena

2 – 3 ml.

Primjena u djece i adolescenata

Hemlibra se može primjenjivati u adolescenata i djece svih dobi.

● Dijete može samostalno injicirati lijek ako se njegov liječnik i roditelj ili njegovatelj s tim slože. Ne preporučuje se da djeca mlađa od 7 godina sama injiciraju lijek.

Ako primijenite više lijeka Hemlibra nego što ste trebali

Ako primijenite više lijeka Hemlibra nego što ste trebali, odmah o tome obavijestite svog liječnika. Naime, može postojati rizik od razvoja nuspojava poput krvnih ugrušaka. Uvijek primijenite lijek Hemlibra točno onako kako Vam je rekao liječnik te provjerite sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Hemlibra

● Ako zaboravite primijeniti planiranu injekciju, injicirajte zaboravljenu dozu što je prije moguće, prije dana primjene sljedeće doze prema rasporedu. Nakon toga nastavite injicirati lijek u skladu s uobičajenim rasporedom. Nemojte injicirati dvije doze u istom danu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

● Ako niste sigurni što učiniti, pitajte svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Ako prestanete primjenjivati lijek Hemlibra

Nemojte prestati primjenjivati lijek Hemlibra bez prethodnog razgovora s liječnikom. Ako prestanete primjenjivati lijek Hemlibra, možda više nećete biti zaštićeni od krvarenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave kod primjene aPCC-a tijekom liječenja lijekom Hemlibra

Prestanite primjenjivati lijek Hemlibra i aPCC te se odmah obratite liječniku ako Vi ili Vaš njegovatelj primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

● Propadanje crvenih krvnih stanica (trombotska mikroangiopatija):

- smetenost, slabost, oticanje ruku i nogu, žuta boja kože i očiju, nedefinirana bol u trbuhu (abdomenu) ili leđima, mučnina, povraćanje ili smanjeno mokrenje – ti simptomi mogu biti znakovi trombotske mikroangiopatije

● Krvni ugrušci (tromboembolija):

- oticanje, toplina, bol ili crvenilo – ti simptomi mogu biti znakovi krvnog ugruška u veni blizu površine kože

- glavobolja, utrnulost lica, bol u oku ili oticanje oka ili tegobe s vidom – ti simptomi mogu biti znakovi krvnog ugruška u veni iza oka

- crna boja kože – taj simptom može biti znak teškog oštećenja kožnog tkiva

Ostale nuspojave kod primjene lijeka Hemlibra

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

● reakcija na mjestu primjene injekcije (crvenilo, svrbež, bol) ● glavobolja

● bol u zglobovima

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba ● vrućica

● bolovi u mišićima ● proljev

● osip praćen svrbežom ili koprivnjača (urtikarija) ● kožni osip

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

● propadanje crvenih krvnih stanica (trombotska mikroangiopatija) ● krvni ugrušak u veni iza oka (tromboza kavernoznog sinusa)

● teško oštećenje kožnog tkiva (nekroza kože)

● krvni ugrušak u veni blizu površine kože (površinski tromboflebitis)

● natečeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje, ili koprivnjača, praćeno otežanim disanjem mogu biti znakovi angioedema

● nedostatak učinka ili smanjeni odgovor na liječenje ● alergijska reakcija

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon vađenja iz hladnjaka, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30°C) do 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi neotvorene se bočice mogu vratiti u hladnjak. Ukupno vrijeme čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi ne smije biti dulje od 7 dana.

Bacite bočice koje su se čuvale na sobnoj temperaturi dulje od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30 °C.

Nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku lijek Hemlibra treba odmah primijeniti. Otopina u štrcaljki ne smije se čuvati u hladnjaku.

Prije nego što primijenite lijek, provjerite nalaze li se u otopini čestice i je li promijenila boju. Otopina mora biti bezbojna do blijedožuta. Nemojte primijeniti lijek ako primijetite da je mutan, da je promijenio boju ili da sadrži vidljive čestice.

Propisno zbrinite svu neupotrijebljenu otopinu. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Hemlibra sadrži

● Djelatna tvar je emicizumab. Jedna bočica lijeka Hemlibra sadrži 60 mg (0,4 ml u koncentraciji od 150 mg/ml), 105 mg (0,7 ml u koncentraciji od 150 mg/ml), 150 mg (1 ml u koncentraciji od 150 mg/ml) ili 300 mg (2 ml u koncentraciji od 150 mg/ml) emicizumaba.

● Drugi sastojci su L-arginin, L-histidin, L-aspartatna kiselina, poloksamer 188 i voda za injekcije.

Kako Hemlibra izgleda i sadržaj pakiranja

Hemlibra je otopina za injekciju. To je bezbojna do blijedožuta tekućina.

Jedno pakiranje lijeka Hemlibra sadrži 1 staklenu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Pribor potreban za primjenu lijeka Hemlibra koji nije uključen u pakiranje

Za izvlačenje otopine lijeka Hemlibra iz bočice u štrcaljku i injiciranje pod kožu potrebni su štrcaljka, igla za prijenos s filtrom ili nastavak za bočicu s filtrom i igla za injiciranje (pogledajte dio 7. „Upute za uporabu”).

Štrcaljke

● Štrcaljka volumena 1 ml: Prozirna polipropilenska ili polikarbonatna štrcaljka s Luer-Lock vrhom i oznakama od po 0,01 ml ili

● Štrcaljka volumena 2 – 3 ml: Prozirna polipropilenska ili polikarbonatna štrcaljka s Luer-Lock vrhom i oznakama od po 0,1 ml.

Napomena: Kad se koristi nastavak za bočicu s filtrom, treba koristiti štrcaljke s malim „mrtvim prostorom” između igle i potisnutog klipa (engl. low dead space, LDS).

Pomagala i igle za prijenos

● Igla za prijenos s filtrom: Nehrđajući čelik i Luer-Lock priključak, veličina 18 G, duljina 35 mm, s filtrom veličine pora od 5 mikrometara i po mogućnosti s polutupim vrhom ili

● Nastavak za bočicu s filtrom: Polipropilen i Luer-Lock priključak s ugrađenim filtrom veličine pora od 5 mikrometara, što odgovara vanjskom promjeru vrata bočice od 15 mm i

● Igla za injiciranje: Nehrđajući čelik i Luer-Lock priključak, veličina 26 G (prihvatljiv raspon: 25 – 27 G), duljina po mogućnosti 9 mm ili najviše 13 mm, po mogućnosti sa sigurnosnim pokrovom za iglu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 54 44

Česká republika Roche s. r. O.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα

Τηλ: +30 210 61 66 100

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

Ireland, Malta

Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

7. Upute za uporabu

Igla za prijenos s filtrom opcija

(za prijenos lijeka iz bočice u štrcaljku)

Upute za uporabu Hemlibra Injekcija

Jednodozna(e) bočica(e)

Prije injiciranja lijeka Hemlibra morate pročitati i razumjeti Upute za uporabu, te ih se pridržavati. Vaš zdravstveni radnik mora Vam pokazati kako pravilno pripremiti, odmjeriti i injicirati lijek Hemlibra prije nego što ga prvi puta primijenite. Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Važne informacije:

Nemojte se služiti ovim uputama kad za izvlačenje lijeka Hemlibra iz bočice koristite nastavak za bočicu. Ove upute za uporabu odnose se isključivo na iglu za prijenos.

● Nemojte injicirati lijek sebi ni nekome drugome ako Vam zdravstveni radnik nije pokazao kako se to radi.

● Uvjerite se da na kutiji i naljepnici bočice piše naziv Hemlibra.

● Prije nego što otvorite bočicu, pročitajte što piše na njezinoj naljepnici kako biste bili sigurni da imate točnu jačinu lijeka da možete primijeniti propisanu dozu. Možda ćete morati upotrijebiti više od 1 bočice da biste primijenili točnu dozu.

● Provjerite rok valjanosti na kutiji i naljepnici bočice. Nemojte upotrijebiti lijek ako mu je istekao rok valjanosti.

● Bočicu smijete upotrijebiti samo jednom. Nakon što injicirate dozu, bacite sav neupotrijebljen lijek Hemlibra koji je ostao u bočici. Nemojte ga čuvati u bočici za kasniju upotrebu.

● Koristite samo štrcaljke, igle za prijenos i igle za injiciranje koje Vam propiše zdravstveni radnik.

● Koristite štrcaljke, igle za prijenos i igle za injiciranje samo jednom. Bacite sve upotrijebljene zatvarače, bočicu(e), štrcaljke i igle.

● Ako je propisana doza veća od 2 ml, morat ćete primijeniti više od jedne potkožne injekcije lijeka Hemlibra; obratite se svom zdravstvenom radniku za upute za injiciranje.

● Lijek Hemlibra morate injicirati isključivo pod kožu.

Čuvanje bočica lijeka Hemlibra:

● Čuvajte bočicu u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte je zamrzavati.

● Čuvajte bočicu u originalnom pakiranju kako biste lijek zaštitili od svjetlosti.

● Nakon vađenja iz hladnjaka, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) do 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi neotvorene se bočice mogu vratiti u hladnjak. Ukupno vrijeme čuvanja izvan hladnjaka i na sobnoj temperaturi ne smije biti dulje od 7 dana.

● Bacite bočice koje ste čuvali na sobnoj temperaturi dulje od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30 °C.

● Bočice čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

● Izvadite bočicu iz hladnjaka 15 minuta prije primjene i pričekajte da se ugrije na sobnu temperaturu (ispod 30 °C) prije nego što pripremite injekciju.

● Nemojte tresti bočicu.

Čuvanje igala i štrcaljki:

● Držite iglu za prijenos, iglu za injiciranje i štrcaljku suhima.

● Čuvajte iglu za prijenos, iglu za injiciranje i štrcaljku izvan pogleda i dohvata djece.

Pregled lijeka i pribora:

● Prikupite sav pribor naveden u nastavku da biste pripremili i primijenili injekciju. ● Provjerite rok valjanosti na kutiji, naljepnici bočice i dolje navedenom priboru.

Nemojte ih upotrijebiti ako im je istekao rok valjanosti. ● Nemojte upotrijebiti bočicu:

o ako je lijek mutan, zamagljen ili obojen o ako lijek sadrži vidljive čestice

o ako nedostaje zatvarač koji prekriva čep.

● Uvjerite se da pribor nije oštećen. Nemojte ga upotrijebiti ako izgleda oštećeno ili ako Vam je pao.

● Položite pribor na čistu i dobro osvijetljenu ravnu radnu površinu.

Uključeno u pakiranje:

● Bočica s lijekom

● Hemlibra: Upute za uporabu

Nije uključeno u pakiranje:

Klip

Tijelo

● Maramice natopljene alkoholom Napomena: Ako morate upotrijebiti više od 1 bočice da biste injicirali propisanu dozu, za svaku bočicu morate upotrijebiti novu maramicu natopljenu alkoholom.

● Gaza

● Pamučna vata

● Štrcaljka

● Za injiciranje do 1 ml lijeka upotrijebite štrcaljku volumena 1 ml.

● Za injiciranje količine od 1 ml do 2 ml lijeka upotrijebite štrcaljku volumena

Zatvarač

Igla (unutar zatvarača)

Zatvarač

Igla (unutar zatvarača)

Sigurnosni pokrov

2 ml ili 3 ml.

● Napomena: Nemojte upotrijebiti štrcaljku volumena 2 ml ili 3 ml za doze do 1 ml.

● Igla za prijenos veličine 18G s filtrom veličine pora od 5 mikrometara Napomena: Ako morate upotrijebiti više od 1 bočice da biste injicirali propisanu dozu, za svaku bočicu morate upotrijebiti novu iglu za prijenos.

● Nemojte injicirati lijek iglom za prijenos.

● Igla za injiciranje sa sigurnosnim pokrovom (koristi se za injiciranje lijeka).

● Nemojte iglom za injiciranje izvlačiti lijek iz bočice.

● Spremnik za odlaganje oštrih predmeta

Pripremite se:

15 min

● Prije primjene stavite bočicu(e) na čistu i ravnu površinu podalje od izravne sunčeve svjetlosti i pričekajte približno 15 minuta da dosegnu sobnu temperaturu.

● Nemojte pokušavati zagrijati bočicu na neki drugi način.

● Dobro operite ruke sapunom i vodom.

Odabir i priprema mjesta za injiciranje:

● Očistite odabrano mjesto za injiciranje

Trbuh Nadlaktica ●

●

Bedro Samo njegovatelj

maramicom natopljenom alkoholom. Pričekajte približno 10 sekundi da se koža osuši.

Nakon što očistite mjesto injiciranja, nemojte ga dodirivati, sušiti fenom ili puhati na njega prije injiciranja.

Injekciju možete primijeniti u:

● bedro (prednji i srednji dio)

● trbuh (abdomen), osim područja 5 cm oko pupka

● vanjski dio nadlaktice (samo ako injekciju daje njegovatelj)

● Svaki put odaberite drugo mjesto za injiciranje, koje mora biti udaljeno najmanje 2,5 cm od mjesta primjene bilo koje prethodne injekcije.

● Nemojte injicirati lijek u područja koja može nadražiti remen ili pojas.

● Nemojte injicirati u madeže, ožiljke, modrice ni područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, crvena, tvrda ili oštećena.

Priprema štrcaljke za injekciju:

● Nakon uvlačenja lijeka u štrcaljku, injekcija se mora odmah primijeniti.

● Nakon skidanja zatvarača s igle za injiciranje, lijek u štrcaljki mora se injicirati pod kožu unutar 5 minuta.

● Nakon što skinete zatvarač, nemojte dodirivati izložene igle i nemojte ih odlagati ni na kakvu površinu.

● Nemojte upotrijebiti štrcaljku ako igla dodirne bilo kakvu površinu.

Važne informacije nakon injiciranja:

● Ako na mjestu injiciranja vidite nekoliko kapi krvi, možete ga pritisnuti sterilnom pamučnom vatom ili gazom i držati tako najmanje 10 sekundi, dok se krvarenje ne zaustavi.

● Ako se pojavi modrica (malo područje krvarenja ispod kože), na mjesto primjene također možete staviti led i lagano pritisnuti. Ako krvarenje ne prestane, obratite se svom zdravstvenom radniku.

● Nemojte trljati mjesto injiciranja nakon injekcije.

Zbrinjavanje lijeka i pribora za primjenu:

Važno: Uvijek držite spremnik za odlaganje oštrih predmeta izvan dohvata djece.

● Bacite sve upotrijebljene zatvarače, bočice, igle i štrcaljke u spremnik za oštre predmete ili neprobojan spremnik.

● Odložite upotrijebljene igle i štrcaljke u spremnik za odlaganje oštrih predmeta odmah nakon uporabe. Nemojte bacati zatvarače, bočice, igle i štrcaljke u kućni otpad.

● Ako nemate spremnik za odlaganje oštrih predmeta, možete upotrijebiti kantu za kućni otpad:

− koja je načinjena od izdržljive plastike

− koja se može čvrsto zatvoriti neprobojnim poklopcem, tako da iz nje ne mogu ispasti oštri predmeti

− koja je stabilna i stoji uspravno tijekom uporabe − koja je otporna na istjecanje

− koja ima odgovarajuću naljepnicu s upozorenjem da sadrži opasan otpad.

● Kada spremnik za zbrinjavanje oštrih predmeta bude gotovo pun, morat ćete slijediti lokalne smjernice za pravilno zbrinjavanje spremnika za odlaganje oštrih predmeta.

● Nemojte baciti upotrijebljen spremnik za odlaganje oštrih predmeta u kućni otpad, osim ako to ne dopuštaju lokalne smjernice. Nemojte reciklirati upotrijebljen spremnik za zbrinjavanje oštrih predmeta.

1. PRIPREMA

1. korak: Skinite zatvarač bočice i očistite vrh

● Skinite zatvarač s bočice(a).

● Bacite zatvarač(e) bočice(a) u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

● Očistite vrh čepa bočice(a) maramicom natopljenom alkoholom.

2. korak: Pričvrstite iglu za prijenos s filtrom na štrcaljku

● Nataknite iglu za prijenos s filtrom na štrcaljku i okrećite je u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto pričvršćena.

Nataknite i okrećite

● Laganim povlačenjem klipa unatrag uvucite u štrcaljku onoliko zraka koliko iznosi Vaša propisana doza.

3. korak: Skinite zatvarač igle za prijenos

4. korak: Ubrizgajte zrak u bočicu

● Uhvatite štrcaljku za tijelo, s iglom za prijenos usmjerenom prema gore.

● Da biste skinuli zatvarač, usmjerite ga od sebe i pažljivo povucite ravno s igle za prijenos. Nemojte baciti zatvarač. Stavite zatvarač igle za prijenos na čistu i ravnu površinu. Morat ćete ga vratiti na iglu nakon što prenesete lijek.

● Nakon što skinete zatvarač, nemojte dodirivati vrh igle niti dopustiti da dotakne bilo koju površinu.

● Držite bočicu na ravnoj radnoj površini i uvedite štrcaljku s iglom za prijenos ravno kroz sredinu čepa bočice.

● Držite iglu u bočici i preokrenite bočicu.

● Držeći iglu usmjerenu prema gore, potiskujte klip kako biste zrak iz štrcaljke ubrizgali iznad razine lijeka.

● Prstom pritišćite klip štrcaljke.

● Nemojte ubrizgavati zrak u lijek jer bi se tako mogli stvoriti mjehurići zraka ili pjena u lijeku.

5. korak: Prenesite lijek u štrcaljku

● Spustite vrh igle tako da bude uronjen u lijek. ● Držeći štrcaljku usmjerenu prema gore, polako

povlačite klip da biste u štrcaljku uvukli količinu lijeka koja je veća od one potrebne za primjenu propisane doze.

● Čvrsto držite klip kako se ne bi povukao unatrag.

● Pazite da ne izvučete klip iz štrcaljke.

Važno: Ako je propisana doza veća od količine lijeka Hemlibra u bočici, izvucite sav lijek i sada

prijeđite na dio „Kombiniranje bočica”.

6. korak: Uklonite mjehuriće zraka

●

●

●

● ●

Držeći iglu u bočici, provjerite jesu li se u štrcaljki pojavili veći mjehurići zraka. Veliki mjehurići zraka mogu smanjiti dozu koju ćete primiti.

Uklonite veće mjehuriće zraka laganim lupkanjem prstima po tijelu štrcaljke sve dok se mjehurići zraka ne podignu u vrh štrcaljke. Pomaknite vrh igle iznad razine lijeka i polako pritisnite klip prema gore da istisnete mjehuriće zraka iz štrcaljke.

Ako količina lijeka u štrcaljki sada odgovara propisanoj dozi ili je manja od nje, uronite vrh igle unutar lijeka i polako povlačite klip sve dok u štrcaljki ne bude više lijeka nego što je potrebno za primjenu propisane doze.

Pazite da ne izvučete klip iz štrcaljke. Ponavljajte prethodno opisane korake sve dok ne uklonite veće mjehuriće zraka.

Napomena: Uvjerite se da je u štrcaljki dovoljno lijeka za primjenu cijele doze prije nego što krenete na sljedeći korak. Ako ne možete izvući sav lijek, preokrenite bočicu u uspravan položaj da biste došli do preostale količine.

Nemojte upotrijebiti iglu za prijenos za injiciranje lijeka jer to može uzrokovati bol i krvarenje.

2. INJICIRANJE

7. korak: Vratite zatvarač na iglu za prijenos ● ●

●

Izvucite štrcaljku i iglu za prijenos iz bočice. Jednom rukom uvedite iglu za prijenos u zatvarač te ga usmjeravajući iglu prema gore podignite kako bi prekrio iglu.

Nakon što je igla prekrivena, jednom rukom gurnite zatvarač igle za prijenos prema štrcaljki da biste ga čvrsto pričvrstili i tako spriječili nehotičnu ozljedu iglom.

8. korak: Očistite mjesto injiciranja

●

Trbuh Nadlaktica

Odaberite i očistite mjesto injiciranja maramicom natopljenom alkoholom.

Bedro Samo njegovatelj

9. korak: Skinite upotrijebljenu iglu za prijenos sa štrcaljke

● Skinite upotrijebljenu iglu za prijenos sa štrcaljke okrećući je u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu i lagano je povucite.

● Upotrijebljenu iglu za prijenos bacite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Okrenite i povucite

10. korak: Pričvrstite iglu za injiciranje na štrcaljku

● Nataknite iglu za injiciranje na štrcaljku i okrećite je u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto pričvršćena.

Nataknite i okrećite

11. korak: Pomaknite sigurnosni pokrov

●

Pomaknite sigurnosni pokrov od igle prema tijelu štrcaljke.

12. korak: Skinite zatvarač s igle za injiciranje

● Pažljivo povucite zatvarač igle za injiciranje

●

●

●

13. korak: Pomaknite klip do propisane doze ●

●

14. korak: Supkutana (potkožna) injekcija ●

●

ravno sa štrcaljke.

Bacite zatvarač u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Nemojte dodirivati vrh igle niti dopustiti da dotakne bilo koju površinu.

Nakon skidanja zatvarača s igle za injiciranje, lijek u štrcaljki mora se injicirati unutar 5 minuta.

Držite štrcaljku tako da je igla usmjerena prema gore i polako pritisnite klip do Vaše propisane doze.

Provjerite dozu, gornji rub klipa mora biti u ravnini s oznakom na štrcaljki koja odgovara propisanoj dozi.

Uhvatite nabor kože na odabranom mjestu injiciranja te brzim i čvrstim pokretom ubodite iglu punom duljinom u nabor kože pod kutom od 45° do 90°. Nemojte držati niti pritiskati klip dok uvodite iglu.

Držeći štrcaljku na mjestu, otpustite nabor kože.

15. korak: Injicirajte lijek

● Polako injicirajte sav lijek lagano pritišćući klip sve do kraja.

● Izvadite iglu i štrcaljku iz mjesta injiciranja pod istim kutom pod kojim ste ih uveli.

3. ODLAGANJE

16. korak: Pokrijte iglu sigurnosnim pokrovom

● Pomaknite sigurnosni pokrov za 90° od tijela štrcaljke.

● Držeći štrcaljku jednom rukom, čvrstim i brzim pokretom pritisnite sigurnosni pokrov o ravnu površinu dok ne čujete „klik”.

● Ako ne čujete klik, provjerite je li sigurnosni pokrov potpuno prekrio iglu.

● Prste u svakom trenutku držite iznad sigurnosnog pokrova i podalje od igle.

● Nemojte skidati iglu za injiciranje.

17. korak: Bacite štrcaljku i iglu

Kombiniranje bočica

● Odložite svoje upotrijebljene igle i štrcaljke u spremnik za odlaganje oštrih predmeta odmah nakon uporabe. Za više informacija pogledajte dio „Odlaganje lijeka i pribora za primjenu”.

● Nemojte pokušavati skinuti iglu za injiciranje s upotrijebljene štrcaljke.

● Nemojte vraćati zatvarač na iglu za injiciranje. ● Važno: Uvijek držite spremnik za odlaganje

oštrih predmeta izvan dohvata djece.

● Bacite sve upotrijebljene zatvarače, bočice, igle i štrcaljke u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Ako morate upotrijebiti više od 1 bočice da biste dobili propisanu dozu, slijedite ove korake nakon što u štrcaljku uvučete lijek iz prve bočice kako je opisano u 5. koraku. Za svaku bočicu morate

upotrijebiti novu iglu za prijenos.

Korak A. Vratite zatvarač na iglu za prijenos ● ●

●

Izvucite štrcaljku i iglu za prijenos iz prve bočice Jednom rukom uvedite iglu za prijenos u zatvarač te ga usmjeravajući iglu prema gore podignite kako bi prekrio iglu.

Nakon što zatvarač prekrije iglu, jednom rukom gurnite zatvarač igle za prijenos prema štrcaljki da biste ga čvrsto pričvrstili i tako spriječili

nehotičnu ozljedu iglom.

Korak B. Skinite upotrijebljenu iglu za prijenos sa štrcaljke

● Skinite upotrijebljenu iglu za prijenos sa štrcaljke okrećući je u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu i lagano je povucite.

● Upotrijebljenu iglu za prijenos bacite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Okrenite i povucite

Korak C. Pričvrstite novu iglu za prijenos s filtrom na štrcaljku

● Nataknite novu iglu za prijenos na tu istu štrcaljku i okrećite je u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto pričvršćena.

● Laganim povlačenjem klipa unatrag uvucite u štrcaljku malu količinu zraka.

Nataknite i okrećite

Korak D. Skinite zatvarač s igle za prijenos ●

●

●

Uhvatite štrcaljku za tijelo, s iglom za prijenos usmjerenom prema gore.

Da biste skinuli zatvarač, usmjerite ga od sebe i pažljivo povucite ravno s igle za prijenos. Nemojte baciti zatvarač. Morat ćete ga vratiti na iglu za prijenos nakon što prenesete lijek. Nemojte dodirivati vrh igle.

Korak E. Ubrizgajte zrak u bočicu

● Držite novu bočicu na ravnoj radnoj površini te uvedite štrcaljku i novu iglu za prijenos ravno kroz sredinu čepa bočice.

● Držite iglu za prijenos u bočici i preokrenite bočicu.

Korak F. Prenesite lijek u štrcaljku

● Držeći iglu usmjerenu prema gore, ubrizgajte zrak iz štrcaljke iznad razine lijeka.

● Prstom pritišćite klip štrcaljke.

● Nemojte ubrizgavati zrak u lijek jer bi se tako mogli stvoriti mjehurići zraka ili pjena u lijeku.

● Spustite vrh igle tako da bude uronjen u lijek. ● Držeći štrcaljku usmjerenu prema gore, polako

povlačite klip da biste u štrcaljku uvukli količinu lijeka koja je veća od one potrebne za primjenu propisane doze.

● Čvrsto držite klip kako se ne bi povukao unatrag.

● Pazite da ne izvučete klip iz štrcaljke.

Napomena: Uvjerite se da je u štrcaljki dovoljno lijeka za primjenu cijele doze prije nego što krenete na sljedeći korak. Ako ne možete izvući sav lijek, preokrenite bočicu u uspravan položaj da biste došli do preostale količine.

Nemojte upotrijebiti iglu za prijenos za injiciranje lijeka jer to može uzrokovati bol i krvarenje.

Ponavljajte korake A do F sa svakom dodatnom bočicom sve dok u štrcaljki ne bude količina lijeka veća od one potrebne za primjenu propisane doze. Nakon toga, držeći iglu za prijenos u bočici, vratite se na 6. korak: „Uklonite mjehuriće zraka”. Nastavite s preostalim koracima.

Nastavak za bočicu s filtrom opcija

(za prijenos lijeka iz bočice u štrcaljku)

Upute za uporabu Hemlibra Injekcija

Jednodozna(e) bočica(e)

Prije injiciranja lijeka Hemlibra morate pročitati i razumjeti Upute za uporabu, te ih se pridržavati. Vaš zdravstveni radnik mora Vam pokazati kako pravilno pripremiti, odmjeriti i injicirati lijek Hemlibra prije nego što ga prvi puta primijenite. Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Važne informacije:

Nemojte se služiti ovim uputama kad za izvlačenje lijeka Hemlibra iz bočice koristite iglu za prijenos. Ove upute za uporabu odnose se isključivo na nastavak za bočicu.

● Nemojte injicirati lijek sebi ni nekome drugome ako Vam zdravstveni radnik nije pokazao kako se to radi.

● Uvjerite se da na kutiji i naljepnici bočice piše naziv Hemlibra.

● Prije nego što otvorite bočicu, pročitajte što piše na njezinoj naljepnici kako biste bili sigurni da imate točnu jačinu lijeka da možete primijeniti propisanu dozu. Možda ćete morati upotrijebiti više od 1 bočice da biste primijenili točnu dozu.

● Provjerite rok valjanosti na kutiji i naljepnici bočice. Nemojte upotrijebiti lijek ako mu je istekao rok valjanosti.

● Bočicu smijete upotrijebiti samo jednom. Nakon što injicirate dozu, bacite sav neupotrijebljen lijek Hemlibra koji je ostao u bočici. Nemojte ga čuvati u bočici za kasniju upotrebu.

● Koristite samo štrcaljke, nastavke za bočicu i igle za injiciranje koje Vam propiše zdravstveni radnik.

● Koristite štrcaljke, nastavke za bočice i igle za injiciranje samo jednom. Bacite sve upotrijebljene zatvarače, bočicu(e), nastavke za bočice, štrcaljke i igle.

● Ako je propisana doza veća od 2 ml, morat ćete primijeniti više od jedne potkožne injekcije lijeka Hemlibra; obratite se svom zdravstvenom radniku za upute za injiciranje.

● Lijek Hemlibra morate injicirati isključivo pod kožu.

Čuvanje bočica lijeka Hemlibra:

● Čuvajte bočicu u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte je zamrzavati.

● Čuvajte bočicu u originalnom pakiranju kako biste lijek zaštitili od svjetlosti.

● Nakon vađenja iz hladnjaka, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) do 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi neotvorene se bočice mogu vratiti u hladnjak. Ukupno vrijeme čuvanja izvan hladnjaka i na sobnoj temperaturi ne smije biti dulje od 7 dana.

● Bacite bočice koje ste čuvali na sobnoj temperaturi dulje od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30 °C.

● Bočice čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

● Izvadite bočicu iz hladnjaka 15 minuta prije primjene i pričekajte da se ugrije na sobnu temperaturu (ispod 30 °C) prije nego što pripremite injekciju.

● Nemojte tresti bočicu.

Čuvanje nastavaka za bočicu, igala i štrcaljki:

● Držite nastavak za bočicu, iglu za injiciranje i štrcaljku suhima.

● Čuvajte nastavak za bočicu, iglu za injiciranje i štrcaljku izvan pogleda i dohvata djece.

Pregled lijeka i pribora:

● Prikupite sav pribor naveden u nastavku da biste pripremili i primijenili injekciju. ● Provjerite rok valjanosti na kutiji, naljepnici bočice i dolje navedenom priboru.

Nemojte ih upotrijebiti ako im je istekao rok valjanosti. ● Nemojte upotrijebiti bočicu:

− ako je lijek mutan, zamagljen ili obojen − ako lijek sadrži vidljive čestice

− ako nedostaje zatvarač koji prekriva čep.

● Uvjerite se da pribor nije oštećen. Nemojte ga upotrijebiti ako izgleda oštećeno ili ako Vam je pao.

● Položite pribor na čistu i dobro osvijetljenu ravnu radnu površinu.

Uključeno u pakiranje:

● Bočica s lijekom

● Hemlibra: Upute za uporabu

Nije uključeno u pakiranje:

● Maramice natopljene alkoholom Napomena: Ako morate upotrijebiti više od 1 bočice da biste injicirali propisanu dozu, za svaku bočicu morate upotrijebiti novu maramicu natopljenu alkoholom.

● Gaza

● Pamučna vata

● Nastavak za bočicu s filtrom (stavlja se na vrh bočice).

Napomena: Koristi se za izvlačenje lijeka iz bočice u štrcaljku. Ako morate upotrijebiti više od 1 bočice da biste injicirali propisanu

dozu, za svaku bočicu morate upotrijebiti novi nastavak za bočicu.

Nemojte umetati iglu za injiciranje u nastavak za bočicu.

●

Klip

Štrcaljka s malim „mrtvim prostorom” između igle i potisnutog klipa (engl. low dead space, LDS)

Važno:

● Za injiciranje do 1 ml lijeka upotrijebite LDS Tijelo štrcaljku volumena 1 ml.

● Za injiciranje više od 1 ml lijeka upotrijebite LDS štrcaljku volumena 2 ml ili 3 ml.

Napomena: Nemojte upotrijebiti LDS štrcaljku volumena 2 ml ili 3 ml za doze do 1 ml.

Igla (unutar zatvarača)

Zatvarač

●

Sigurnosni ● pokrov

●

Igla za injiciranje sa sigurnosnim pokrovom (koristi se za injiciranje lijeka).

Nemojte umetati iglu za injiciranje u nastavak za bočicu niti iglom za injiciranje izvlačiti lijek iz bočice.

Spremnik za odlaganje oštrih predmeta

Pripremite se:

15 min

● Prije primjene stavite bočicu(e) na čistu i ravnu površinu podalje od izravne sunčeve svjetlosti i pričekajte približno 15 minuta da dosegnu sobnu temperaturu.

● Nemojte pokušavati zagrijati bočicu na neki drugi način.

● Dobro operite ruke sapunom i vodom.

Odabir i priprema mjesta za injiciranje:

Trbuh Nadlaktica

Bedro Samo njegovatelj

● Očistite odabrano mjesto za injiciranje maramicom natopljenom alkoholom.

● Pričekajte približno 10 sekundi da se koža osuši.

● Nakon što očistite mjesto injiciranja, nemojte ga dodirivati, sušiti fenom ili puhati na njega prije injiciranja.

Injekciju možete primijeniti u:

● bedro (prednji i srednji dio)

● trbuh (abdomen), osim područja 5 cm oko pupka

● vanjski dio nadlaktice (samo ako injekciju daje njegovatelj)

● Svaki put odaberite drugo mjesto za injiciranje, koje mora biti udaljeno najmanje 2,5 cm od mjesta primjene bilo koje prethodne injekcije.

● Nemojte injicirati lijek u područja koja može nadražiti remen ili pojas.

● Nemojte injicirati u madeže, ožiljke, modrice ni područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, crvena, tvrda ili oštećena.

Priprema štrcaljke za injekciju:

● Nakon uvlačenja lijeka u štrcaljku, injekcija se mora odmah primijeniti.

● Nakon skidanja zatvarača s igle za injiciranje, lijek u štrcaljki mora se injicirati pod kožu unutar 5 minuta.

● Nakon što skinete zatvarač, nemojte dodirivati izložene igle i nemojte ih odlagati ni na kakvu površinu.

● Nemojte upotrijebiti štrcaljku ako igla dodirne bilo kakvu površinu.

Važne informacije nakon injiciranja:

● Ako na mjestu injiciranja vidite nekoliko kapi krvi, možete ga pritisnuti sterilnom pamučnom vatom ili gazom i držati tako najmanje 10 sekundi, dok se krvarenje ne zaustavi.

● Ako se pojavi modrica (malo područje krvarenja ispod kože), na mjesto primjene također možete staviti led i lagano pritisnuti. Ako krvarenje ne prestane, obratite se svom zdravstvenom radniku.

● Nemojte trljati mjesto injiciranja nakon injekcije.

Zbrinjavanje lijeka i pribora za primjenu:

Važno: Uvijek držite spremnik za odlaganje oštrih predmeta izvan dohvata djece.

● Bacite sve upotrijebljene zatvarače, bočice, nastavke za bočicu, igle i štrcaljke u spremnik za oštre predmete ili neprobojan spremnik.

● Odložite upotrijebljene nastavke za bočicu, igle i štrcaljke u spremnik za odlaganje oštrih predmeta odmah nakon uporabe. Nemojte bacati zatvarače, bočice, igle i štrcaljke u kućni otpad.

● Ako nemate spremnik za odlaganje oštrih predmeta, možete upotrijebiti kantu za kućni otpad:

– koja je načinjena od izdržljive plastike

– koja se može čvrsto zatvoriti neprobojnim poklopcem, tako da iz nje ne mogu ispasti oštri predmeti

– koja je stabilna i stoji uspravno tijekom uporabe – koja je otporna na istjecanje

– koja ima odgovarajuću naljepnicu s upozorenjem da sadrži opasan otpad.

● Kada spremnik za zbrinjavanje oštrih predmeta bude gotovo pun, morat ćete slijediti lokalne smjernice za pravilno zbrinjavanje spremnika za odlaganje oštrih predmeta.

● Nemojte baciti upotrijebljen spremnik za odlaganje oštrih predmeta u kućni otpad, osim ako to ne dopuštaju lokalne smjernice. Nemojte reciklirati upotrijebljen spremnik za zbrinjavanje oštrih predmeta.

1. PRIPREMA

1. korak: Skinite zatvarač bočice i očistite vrh

● Skinite zatvarač s bočice(a).

● Bacite zatvarač(e) bočice(a) u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

● Očistite vrh čepa bočice(a) maramicom natopljenom alkoholom.

2. korak: Pričvrstite nastavak za bočicu na bočicu

· Odlijepite stražnji pokrov da biste otvorili blister pakiranje.

Nemojte izvaditi nastavak za bočicu iz prozirnog plastičnog blister pakiranja.

· Čvrsto pritisnite plastično blister pakiranje s nastavkom za bočicu na bočicu dok ne začujete „klik”.

· Skinite i bacite plastično blister pakiranje.

· Nemojte dodirivati vrh nastavka za bočicu.

3. korak: Pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu

· Skinite zatvarač štrcaljke (ako je potrebno).

· Nataknite štrcaljku na nastavak za bočicu i okrećite je u smjeru kazaljke na satu dok ne bude čvrsto pričvršćena.

· Nemojte umetati iglu za injiciranje u nastavak za bočicu.

4. korak: Prenesite lijek u štrcaljku

● Držite štrcaljku pričvršćenom na nastavak za bočicu i preokrenite bočicu.

● Držeći štrcaljku usmjerenu prema gore, polako povlačite klip da biste u štrcaljku uvukli količinu lijeka koja je veća od one potrebne za primjenu propisane doze.

● Čvrsto držite klip kako se ne bi povukao unatrag.

● Pazite da ne izvučete klip iz štrcaljke.

Važno: Ako je propisana doza veća od količine lijeka Hemlibra u bočici, izvucite sav lijek i sada prijeđite na dio „Kombiniranje bočica”.

5. korak: Uklonite mjehuriće zraka

●

Držeći štrcaljku pričvršćenom na bočicu, provjerite jesu li se u štrcaljki pojavili veći mjehurići zraka. Veliki mjehurići zraka mogu smanjiti dozu koju ćete primiti.

● Uklonite veće mjehuriće zraka laganim lupkanjem prstom po tijelu štrcaljke sve dok se mjehurići zraka ne podignu u vrh štrcaljke. Polako pritišćite klip da istisnete velike mjehuriće zraka iz štrcaljke.

● Ako količina lijeka u štrcaljki sada odgovara propisanoj dozi ili je manja od nje, polako povlačite klip sve dok u štrcaljki ne bude više lijeka nego što je potrebno za primjenu propisane doze.

● Pazite da ne izvučete klip iz štrcaljke.

● Ponavljajte prethodno opisane korake sve dok ne uklonite velike mjehuriće zraka.

Napomena: Uvjerite se da je u štrcaljki dovoljno lijeka za primjenu cijele doze prije nego što krenete na sljedeći korak.

2. INJICIRANJE

6. korak: Očistite mjesto injiciranja

Trbuh Nadlaktica

● Odaberite i očistite mjesto injiciranja maramicom natopljenom alkoholom.

Bedro

Samo njegovatelj

7. korak: Skinite štrcaljku s nastavka za bočicu

● Skinite štrcaljku s nastavka za bočicu okrećući je u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu i lagano je povucite.

● Upotrijebljenu bočicu/nastavak za bočicu bacite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

8. korak: Pričvrstite iglu za injiciranje na štrcaljku

● Nataknite iglu za injiciranje na štrcaljku i okrećite je u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto pričvršćena.

● Nemojte umetati iglu za injiciranje u nastavak za bočicu niti koristiti iglu za injiciranje da biste izvukli lijek iz bočice.

Nataknite i okrećite

9. korak: Pomaknite sigurnosni pokrov

●

Pomaknite sigurnosni pokrov od igle prema tijelu štrcaljke.

10. korak: Skinite zatvarač s igle za injiciranje

●

●

●

●

11. korak: Pomaknite klip do propisane doze ●

●

12. korak: Supkutana (potkožna) injekcija ●

●

Pažljivo povucite zatvarač igle za injiciranje ravno sa štrcaljke.

Bacite zatvarač u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Nemojte dodirivati vrh igle niti dopustiti da dotakne bilo koju površinu.

Nakon skidanja zatvarača s igle za injiciranje, lijek u štrcaljki mora se injicirati unutar 5 minuta.

Držite štrcaljku tako da je igla usmjerena prema gore i polako pritisnite klip do Vaše propisane doze.

Provjerite dozu, gornji rub klipa mora biti u ravnini s oznakom na štrcaljki koja odgovara propisanoj dozi.

Uhvatite nabor kože na odabranom mjestu injiciranja te brzim i čvrstim pokretom ubodite iglu punom duljinom u nabor kože pod kutom od 45° do 90°. Nemojte držati niti pritiskati klip dok uvodite iglu.

Držeći štrcaljku na mjestu, otpustite nabor kože.

13. korak: Injicirajte lijek

● Polako injicirajte sav lijek lagano pritišćući klip sve do kraja.

● Izvadite iglu i štrcaljku iz mjesta injiciranja pod istim kutom pod kojim ste ih uveli.

3. ODLAGANJE

14. korak: Pokrijte iglu sigurnosnim pokrovom

● Pomaknite sigurnosni pokrov za 90° od tijela štrcaljke.

● Držeći štrcaljku jednom rukom, čvrstim i brzim pokretom pritisnite sigurnosni pokrov o ravnu površinu dok ne čujete „klik”.

● Ako ne čujete klik, provjerite je li sigurnosni pokrov potpuno prekrio iglu.

● Prste u svakom trenutku držite iznad sigurnosnog pokrova i podalje od igle.

● Nemojte skidati iglu za injiciranje.

15. korak: Bacite iglu i štrcaljku

● Odložite svoje upotrijebljene igle i štrcaljke u spremnik za odlaganje oštrih predmeta odmah nakon uporabe. Za više informacija pogledajte dio „Odlaganje lijeka i pribora za primjenu”.

● Nemojte pokušavati skinuti upotrijebljenu iglu za injiciranje s upotrijebljene štrcaljke.

● Nemojte vraćati zatvarač na iglu za injiciranje. ● Važno: Uvijek držite spremnik za odlaganje

oštrih predmeta izvan dohvata djece.

● Bacite sve upotrijebljene zatvarače, bočice, nastavke za bočicu, igle i štrcaljke u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Kombiniranje bočica

Ako morate upotrijebiti više od 1 bočice da biste dobili propisanu dozu, slijedite ove korake nakon što u štrcaljku uvučete lijek iz prve bočice kako je opisano u 4. koraku. Za svaku bočicu morate upotrijebiti novi nastavak za bočicu.

Korak A. Pričvrstite novi nastavak na novu bočicu

● Odlijepite stražnji pokrov da biste otvorili blister pakiranje.

Nemojte izvaditi nastavak za bočicu iz prozirnog plastičnog blister pakiranja.

● Čvrsto pritisnite plastično blister pakiranje s nastavkom za bočicu na novu bočicu dok ne začujete „klik”.

● Skinite i bacite plastično blister pakiranje. ● Nemojte dodirivati vrh nastavka za bočicu.

Korak B. Skinite štrcaljku s upotrijebljenog nastavka za bočicu

● Skinite štrcaljku s upotrijebljenog nastavka za bočicu okrećući je u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu i lagano je povucite.

● Upotrijebljenu bočicu/nastavak za bočicu bacite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Korak C. Pričvrstite štrcaljku na novi nastavak za bočicu

● Nataknite istu štrcaljku na sljedeći nastavak za bočicu i okrećite je u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto pričvršćena.

Korak D. Prenesite lijek u štrcaljku

● Držite štrcaljku pričvršćenom na nastavak za bočicu i preokrenite bočicu.

● Držeći štrcaljku usmjerenu prema gore, polako povlačite klip da biste u štrcaljku uvukli količinu lijeka koja je veća od one potrebne za primjenu propisane doze.

● Čvrsto držite klip kako se ne bi povukao unatrag.

● Pazite da ne izvučete klip iz štrcaljke.

Napomena: Uvjerite se da je u štrcaljki dovoljno lijeka za primjenu cijele doze prije nego što krenete na sljedeći korak.

Ponavljajte korake A do D sa svakom dodatnom bočicom sve dok u štrcaljki ne bude količina lijeka veća od one potrebne za primjenu propisane doze. Nakon toga ostavite nastavak za bočicu na bočici i vratite se na 5. korak: „Uklonite mjehuriće zraka”. Nastavite s preostalim koracima.