Halaven*

HALAVEN je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog kemoterapijskog režima za uznapredovalu bolest (vidjeti dio 5.1). Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin i taksan kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim ako ti bolesnici nisu bili pogodni za ta liječenja.

HALAVEN je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrži antraciklin (osim ako nije bilo prikladno) zbog uznapredovale ili metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1).

HALAVEN smije propisati samo kvalificirani liječnik s odgovarajućim iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova. Lijek smije primjenjivati samo odgovarajuće kvalificirani zdravstveni radnik.

Doziranje

Preporučena doza eribulina u obliku gotove otopine iznosi 1,23 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Napomena:

U Europskoj uniji preporučena doza odnosi se na djelatnu tvar u obliku baze (eribulin). Izračunavanje pojedinačne doze za primjenu bolesniku mora se temeljiti na jačini gotove otopine koja sadrži

0,44 mg/ml eribulina i preporučenoj dozi od 1,23 mg/m2. Niže navedene preporuke za sniženje doze, prikazane su i u obliku doze eribulina koja će biti primijenjena na temelju jačine gotove otopine.

U ključnim ispitivanjima, radovima objavljenima na temelju tih ispitivanja i u nekim drugim zemljama, npr. Sjedinjenim Američkim Državama i Švicarskoj, preporučena doza temelji se na eribulinu u obliku soli (eribulinmesilat).

Bolesnici mogu osjećati mučninu ili povraćati. Potrebno je razmotriti primjenu antiemetičke profilakse uključujući kortikosteroide.

2

Odgoda primjene doze za vrijeme liječenja

Primjenu lijeka HALAVEN 1. i 8. dana treba odgoditi u sljedećim slučajevima: - ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109/l

- ako je broj trombocita < 75 x 109/l

- ako postoji nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja.

Smanjenje doze za vrijeme liječenja

Preporučena smanjenja doze kod ponovnog liječenja prikazana su u sljedećoj tablici.

Preporučeno smanjenje doze

Nuspojava nakon prethodne primjene lijeka HALAVEN	Preporučena doza eribulina
Hematološka:
ABN < 0,5 x 109/l traje dulje od 7 dana	0,97 mg/m2
ABN < 1 x 109/l neutropenija komplicirana vrućicom ili infekcijom
Broj trombocita < 25 x 109/l trombocitopenija
Broj trombocita < 50 x 109/l trombocitopenija komplicirana krvarenjem ili zahtijeva transfuziju krvi ili trombocita
Nehematološka:
Svaka nuspojava 3. ili 4. stupnja u prethodnom ciklusu
Ponovna pojava neke gore navedene hematološke ili nehematološke nuspojave
Usprkos smanjenju na 0,97 mg/m2	0,62 mg/m2
Usprkos smanjenju na 0,62 mg/m2	Razmotriti prekid primjene

Nakon što je doza eribulina bila smanjena, ne smije se ponovno povećavati.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre zbog metastaza:

Preporučena doza eribulina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) iznosi 0,97 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza eribulina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,62 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa.

Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nije se ispitivala, ali smatra se da je dozu potrebno još više smanjiti ako se eribulin primjenjuje u ovih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre zbog ciroze:

Primjena nije ispitivana u ovoj skupini bolesnika. Gore navedene doze mogu se koristiti u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali savjetuje se pomno praćenje bolesnika jer se može pokazati potreba za prilagodbom doze.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Neki bolesnici s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) mogu imati povećanu izloženost eribulinu te im može biti potrebno smanjiti dozu. Savjetuje se oprez i pomno praćenje svih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici

Ne postoje posebne preporuke za prilagodbu doze na temelju dobi bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka HALAVEN u djece i adolescenata za indikaciju raka dojke.

3

Nema relevantne primjene lijeka HALAVEN u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju sarkoma mekog tkiva (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

HALAVEN je za intravensku primjenu. Doza se može razrijediti u najviše 100 ml otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%). Ne smije se razrjeđivati pomoću 5%-tne otopine glukoze za infuziju. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Prije primjene potrebno je osigurati dobar pristup perifernoj veni ili centralnoj liniji kod bolesnika. Nema dokaza da eribulinmesilat izaziva plikove ili nadraženost. U slučaju ekstravazacije lijeka, liječenje je simptomatsko. Za informacije o rukovanju citotoksičnim lijekovima, vidjeti dio 6.6.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje

Hematologija

Mijelosupresija ovisi o dozi i primarno se očituje kao neutropenija (vidjeti dio 4.8). U svih je bolesnika svaki put prije primjene doze eribulina potrebno napraviti kompletnu krvnu sliku. Liječenje eribulinom smije se započeti samo u bolesnika s vrijednostima ABN ≥ 1,5 x 109/l i brojem trombocita > 100 x 109/l.

Febrilna neutropenija razvila se u < 5% bolesnika liječenih eribulinom. Bolesnike s febrilnom neutropenijom, teškom neutropenijom ili trombocitopenijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu 4.2.

Kod bolesnika s vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) > 3 x iznad gornje granice normale (GGN) zabilježena je veća incidencija neutropenije i febrilne

neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, i u bolesnika kod kojih je vrijednost bilirubina > 1,5 x GGN incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja također je bila veća.

Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka.

Tešku neutropeniju može se kontrolirati primjenom čimbenika stimulacije rasta granulocita (G-CSF) ili ekvivalentnog lijeka, ovisno o procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Periferna neuropatija

Bolesnike valja pomno pratiti zbog moguće pojave znakova periferne motoričke i senzoričke neuropatije. U slučaju razvoja teške periferne neurotoksičnosti potrebno je odgoditi primjenu ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici koji su već imali neuropatiju iznad 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Međutim, vjerojatnost da će se u bolesnika s postojećom neuropatijom 1. ili 2. stupnja razviti novi simptomi ili pogoršati postojeći, nije bila veća nego u onih koji nisu imali neuropatiju u trenutku uključivanja u ispitivanje.

Produljenje QT intervala

U nekontroliranom elektrokardiografskom (EKG) ispitivanju otvorenog tipa u 26 bolesnika, produljenje QT intervala primijećeno je 8. dana i nije ovisilo o koncentraciji eribulina, s time da

1. dana produljenje QT intervala nije bilo primijećeno. EKG praćenje preporučuje se ako se terapijom

4

započinje u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili u onih koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike klase Ia i III i u onih s poremećajem elektrolita. Hipokalijemiju, hipokalcijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigirati prije početka liječenja lijekom HALAVEN i te elektrolite povremeno određivati tijekom liječenja. Primjenu eribulina treba izbjegavati u bolesnika s urođenim sindromom produljenog QT intervala.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži male količine etanola (alkohola), manje od 100 mg po dozi.

Eribulin se uglavnom (do 70%) eliminira izlučivanjem putem žuči. Nije poznato koji prijenosni protein sudjeluje u tom procesu. Eribulin nije supstrat sljedećih prijenosnih proteina: proteina rezistencije raka dojke (BCRP), transportera organskih aniona (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteina multirezistencije na lijekove (MRP2, MRP4) i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP).

Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju enzim CYP3A4. Ketokonazol, inhibitor enzima CYP3A4 i P-glikoproteina (Pgp) i rifampicin, induktor enzima CYP3A4, nisu utjecali na izloženost eribulinu (AUC i Cmax).

Učinci eribulina na farmakokinetiku drugih lijekova

Podaci in vitro pokazuju da je eribulin blagi inhibitor enzima CYP3A4 koji je važan za metaboliziranje lijekova. Podaci in vivo nisu dostupni. Oprez i praćenje zbog mogućih štetnih događaja preporučuju se pri istodobnoj primjeni tvari uske terapijske širine te koje se eliminiraju uglavnom putem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).

Eribulin ne inhibira CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 u klinički značajnim koncentracijama.

U klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu prijenosnicima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eribulina u trudnica. Eribulin ima embriotoksično, fetotoksično i teratogeno djelovanje u štakora. HALAVEN se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno i tek nakon pažljivog razmatranja potrebe liječenja majke i rizika za fetus.

Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju HALAVEN te napomenuti da moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom HALAVEN i još 7 mjeseci nakon završetka liječenja.

Muškarcima čije su partnerice u reproduktivnoj dobi mora se savjetovati da ne začnu dijete dok primaju HALAVEN te napomenuti da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom HALAVEN i još 4 mjeseca nakon završetka liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se eribulin/metaboliti eribulina u majčino mlijeko u ljudi i mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče i dojenče pa se stoga HALAVEN ne smije primjenjivati tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

5

Plodnost

U štakora i pasa primijećena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici muškog spola moraju potražiti savjet o pohrani sperme prije liječenja, jer HALAVEN može izazvati ireverzibilnu neplodnost.

HALAVEN može prouzročiti nuspojave kao što su umor i omaglica, zbog čega može imati mali do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima valja savjetovati da ne voze i da ne upravljaju strojevima ako osjete umor ili omaglicu.

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s lijekom HALAVEN jesu supresija koštane srži koja se očituje kao neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženim infekcijama. Također je zabilježen nastanak ili pogoršanje postojeće periferne neuropatije. Prijavljene nuspojave uključivale su i gastrointestinalne toksičnosti koje su se očitovale kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju umor, alopeciju, povišene jetrene enzime, sepsu i sindrom mišićno-koštanog bola.

Tablični prikaz nuspojava

Ako nije navedeno drugačije, u sljedećoj su tablici prikazane stope incidencije nuspojava primijećenih u bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primili preporučenu dozu u ispitivanjima faze II i faze III.

Kategorije po učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj učestalosti. Ako su se pojavile nuspojave 3. ili 4. stupnja, prikazana je njihova stvarna ukupna učestalost i učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja.

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave – svi stupnjevi
	Vrlo često (učestalost %)	Često (učestalost %)	Manje često (učestalost %)	Rijetko ili nepoznato
Infekcije i infestacije		Infekcija mokraćnih puteva (8,5%) (G3/4: 0,7%)	Sepsa (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Neutropenična sepsa (0,2%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Neutropenija (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leukopenija (27,9%) (G3/4: 17,0%) Anemija (21,8%) (G3/4: 3,0%)	Limfopenija (5,7%) (G3/4: 2,1%) Febrilna neutropenija (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenija (4,2%) (G3/4: 0,7%)		*Diseminirana intravaskularna koagulacijab

6

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave – svi stupnjevi
	Vrlo često (učestalost %)	Često (učestalost %)	Manje često (učestalost %)	Rijetko ili nepoznato
Poremećaji metabolizma i prehrane	Smanjen apetit (22,5%) (G3/4: 0,7%)d	Hipokalijemija (6,8%) (G3/4: 2,0%) Hipomagnezijemija (2,8%) (G3/4: 0,3%) Dehidracija (2,8%) (G3/4: 0,5%)d Hiperglikemija Hipofosfatemija Hipokalcijemija
Psihijatrijski poremećaji		Nesanica Depresija
Poremećaji živčanog sustava	Periferna neuropatijac (35,9%) (G3/4: 7,3%) Glavobolja (17,5%) (G3/4: 0,7%)	Disgeuzija Omaglica (9,0%) (G3/4: 0,4%)d Hipoestezija Letargija Neurotoksičnost
Poremećaji oka		Pojačano suzenje (5,8%) (G3/4: 0,1%)d Konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta		Vrtoglavica Tinitus
Srčani poremećaji		Tahikardija
Krvožilni poremećaji		Navala vrućine Plućna embolija (1,3%) (G3/4: 1,1%)a	Duboka venska tromboza
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Dispneja (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Kašalj (15,0%) (G3/4: 0,5%)d	Orofaringealni bol Epistaksa Rinoreja	Intersticijska bolest pluća (0,2%) (G3/4: 0,1%)
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina (35,7%) (G3/4: 1,1%)d Konstipacija (22,3%) (G3/4: 0,7%)d	Bol u abdomenu Stomatitis (11,1%) (G3/4: 1,0%)d Suha usta Dispepsija (6,5%) (G3/4: 0,3%)d Gastroezofagealna refluksna bolest	Ulceracije u ustima Pankreatitis
Poremećaji jetre i žuči		Povišena aspartat aminotransferaza (7,7%) (G3/4: 1,4%)d Povišena alanin aminotransferaza (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Povišena gama glutamiltransferaza (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Hiperbilirubinemija (1,4%) (G3/4: 0,4%)	Hepatotoksičnost (0,8%) (G3/4: 0,6%)

7

972311-5552820Klasifikacija organskih sustava Nuspojave – svi stupnjevi Vrlo često (učestalost %) Često (učestalost %) Manje često (učestalost %) Rijetko ili nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecija Osip (4,9%) (G3/4: 0,1%) Pruritus (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Poremećaji noktiju Noćno znojenje Suha koža Eritem Hiperhidroza Palmarno-plantarna eritrodizestezija (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Angioedem **Stevens-Johns onov sindrom/toksičn a epidermalna nekrolizab Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija i mialgija (20,4%) (G3/4: 1,0%) Bol u leđima (12,8%) (G3/4: 1,5%) Bol u udovima (10,0%) (G3/4: 0,7%)d Bol u kostima (6,7%) (G3/4: 1,2%) Grčevi u mišićima (5,3%) (G3/4: 0,1%)d Mišićno-koštani bol Mišićno-koštani bol prsišta Mišićna slabost Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Dizurija Hematurija Proteinurija Zatajenje bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor/astenija (53,2%) (G3/4: 7,7%) Pireksija (21,8%) (G3/4: 0,7%) Upala sluznica (6,4%) (G3/4: 0,9%)d Periferni edemi Bol Zimica Bol u prsištu Bolest nalik gripi Pretrage Smanjenje tjelesne težine (11,4%) (G3/4: 0,4%)d a Uključuje događaje 5. stupnja. b Iz spontanih prijava.

c Uključuje preporučene izraze za perifernu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju i demijelinizirajuću polineuropatiju.

d Nema događaja 4. stupnja. * Rijetko.

** Učestalost nepoznata.

Sveukupno, profili sigurnosti u populacije bolesnika s rakom dojke i populacije bolesnika sa sarkomom mekog tkiva su bili slični.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Primijećena neutropenija bila je reverzibilna i nije bila kumulativna; prosječno vrijeme smanjenja broja neutrofila na najniže vrijednosti iznosilo je 13 dana, a prosječno vrijeme do oporavka od teške neutropenije (< 0,5 x 109/l) iznosilo je 8 dana.

U ispitivanju EMBRACE, broj neutrofila < 0,5 x 109/l trajao je dulje od 7 dana u 13% bolesnika s rakom dojke liječenih eribulinom.

Neutropenija je bila prijavljena kao štetan događaj nastao tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) u 151/404 (37,4% za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika sa sarkomom u odnosu na 902/1559 (57,9% za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika s rakom dojke. Učestalost

8

kombiniranih grupiranih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja bila je 307/404 (76,0%), a abnormalnih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 (84,3%). Medijan trajanja liječenja iznosio je 12,0 tjedana u bolesnika sa sarkomom, a 15,9 tjedana u bolesnika s rakom dojke. Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka. U 1963 bolesnika s rakom dojke ili sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjima primali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenične sepse (0,1%) i jedan zbog febrilne neutropenije (0,1%). Osim toga, smrtni ishod imala su 3 slučaja sepse (0,2%) i jedan septičnog šoka (0,1%).

Teška neutropenija može se liječiti primjenom G-CSF ili ekvivalentnim lijekom, prema procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama. G-CSF je primilo 18% odnosno 13% bolesnika liječenih eribulinom u dva ispitivanja raka dojke faze III (Ispitivanja 305 odnosno 301). U ispitivanju sarkoma faze III (Ispitivanje 309), G-CSF je primilo 26% bolesnika liječenih eribulinom.

Neutropenija je bila razlog prekida primjene eribulina u < 1% bolesnika.

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Zabilježeni su slučajevi diseminirane intravaskularne koagulacije, obično povezani s neutropenijom i/ili sepsom.

Periferna neuropatija

Najčešća nuspojava u 1559 bolesnika s rakom dojke, zbog koje je bilo potrebno prekinuti liječenje eribulinom, bila je periferna neuropatija (3,4%). Medijan vremena do nastanka periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 12,6 tjedana (nakon 4 ciklusa). Od 404 bolesnika sa sarkomom, 2 bolesnika prekinula su liječenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Medijan vremena do periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 18,4 tjedana.

Periferna neuropatija 3. ili 4. stupnja razvila se u 7,4% bolesnika s rakom dojke i 3,5% bolesnika sa sarkomom. U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su već imali neuropatiju bili su jednako skloni razvoju novih ili pogoršanju postojećih simptoma kao i oni koji nisu imali neuropatiju u vrijeme uključivanja u ispitivanje.

U bolesnika s rakom dojke i postojećom perifernom neuropatijom 1. ili 2. stupnja, učestalost periferne neuropatije 3. stupnja koja se javila za vrijeme liječenja iznosila je 14%.

Hepatotoksičnost

U nekih bolesnika s normalnim/poremećenim jetrenim enzimima prije liječenja eribulinom, povišene razine jetrenih enzima zabilježene su pri započinjanju liječenja eribulinom. Čini se da su ta povišenja kod većine takvih bolesnika nastupila rano u terapiji eribulinom u 1. do 2. ciklusu, pa iako se smatralo da je to u većine bolesnika vjerojatno fenomen prilagodbe jetre na liječenje eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, zabilježena je i hepatotoksičnost.

Posebne populacije

Starija populacija

Od 1559 bolesnika s rakom dojke liječenih preporučenom dozom eribulina, 283 bolesnika (18,2%) bilo je u dobi od ≥ 65 godina. U populaciji od 404 bolesnika sa sarkomom, 90 bolesnika (22,3%) liječenih eribulinom bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Profil sigurnosti primjene eribulina u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) bio je sličan onom u bolesnika u dobi od < 65 godina, osim za asteniju/umor gdje se pokazao trend porasta s dobi. Nema preporuka za prilagodbu doze u starije populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Bolesnici s vrijednostima ALT ili AST > 3 x GGN imali su veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, bolesnici s vrijednošću bilirubina > 1,5 x GGN također imaju veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja (vidjeti također dio 4.2 i dio 5.2).

9

Pedijatrijska populacija

Tri otvorena ispitivanja, ispitivanje 113, 213 i 223, provedena su u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali tumori središnjeg živčanog sustava (SŽS) nisu bili obuhvaćeni (vidjeti dio 5.1).

Sigurnost monoterapije eribulinom procjenjivana je u 43 pedijatrijska bolesnika koji su primali do 1,58 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (ispitivanja 113 i 223). Sigurnost eribulina u kombinaciji s irinotekanom također je procjenjivana u 40 pedijatrijskih bolesnika koji su primali eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan te irinotekan u dozi od 20 ili 40 mg/m2 od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa ili 100, odnosno 125 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (ispitivanje 213).

U ispitivanju 113 (faza 1) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su smanjenje broja bijelih krvnih stanica, smanjenje broja limfocita, anemija i smanjenje broja neutrofila.

U ispitivanju 213 (faza 1/2) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su neutropenija (faza 1) te proljev i smanjenje broja neutrofila (faza 2).

U ispitivanju 223 (faza 2) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su smanjenje broja neutrofila, anemija i smanjenje broja bijelih krvnih stanica.

Sigurnosni profil eribulina kao monoterapije ili u kombinaciji s irinotekankloridom u ovoj je pedijatrijskoj populaciji bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom svakog od ispitivanih lijekova u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590323676900684484458Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U jednom slučaju predoziranja bolesniku je nehotično bio primijenjen eribulin u dozi od 7,6 mg (otprilike 4 puta više od planirane doze). Bolesnik je posljedično razvio reakciju preosjetljivosti

(3. stupnja) 3. dana i neutropeniju (3. stupnja) 7. dana. Obje nuspojave riješene su s pomoću potpornih mjera.

Nije poznat antidot kod predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja bolesnika valja pomno nadzirati. Liječenje predoziranja mora uključivati potporne medikamentozne mjere, kako bi se liječile prisutne kliničke manifestacije.

Farmakoterapijska skupina: drugi antineoplastični lijekovi, ATK oznaka: L01XX41

Eribulinmesilat je inhibitor mikrotubularne dinamike koji pripada halikondrinskoj klasi antineoplastičnih lijekova. On je strukturalno pojednostavljen sintetski analog halikondrina B, prirodne tvari izolirane iz morske spužve Halichondria okadai.

Eribulin inhibira mikrotubule u fazi rasta i pritom ne utječe na fazu skraćivanja te cijepa tubulin u neproduktivne agregate. Antimitotički mehanizam djelovanja eribulina zbog njegovih učinaka na tubulin dovodi do blokade staničnog ciklusa u G2/M fazi, cijepanja diobenog vretena i, na kraju, do apoptotičke smrti stanice nakon produljene i ireverzibilne blokade mitoze.

10

900683775449311106305426501UDIO ŽIVIH BOLESNIKA

Klinička djelotvornost

Rak dojke

Djelotvornost lijeka HALAVEN u liječenju raka dojke prvenstveno je dokazana u dva randomizirana komparativna ispitivanja faze III.

U ključnom ispitivanju faze III, ispitivanju EMBRACE (Ispitivanje 305), 762 bolesnika s rakom dojke imala su lokalni povrat bolesti ili metastaze, i prethodno su primila najmanje dva a najviše pet kemoterapijskih režima koji su uključivali primjenu antraciklina i taksana (osim u slučaju kontraindikacije). U bolesnika je bolest morala napredovati u roku od 6 mjeseci nakon posljednjeg kemoterapijskog režima. Status HER2 bio je u tih bolesnika sljedeći: pozitivan u 16,1% bolesnika, negativan u 74,2%, nepoznat u 9,7%, dok je u 18,9% bolesnika bio trostruko negativan. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala HALAVEN ili u skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika, i u kojoj je 97% primalo kemoterapiju (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taksan, 9% antraciklin, 10% drugu kemoterapiju) ili 3% hormonalnu terapiju. Ispitivanjem je u 55% događaja postignut primarni ishod uz statistički značajno bolje ukupno preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika.

Ovaj je rezultat potvrđen kasnijom analizom ukupnog preživljenja u 77% događaja.

Ispitivanje 305 – kasnija analiza ukupnog preživljenja u populaciji predviđenoj za

liječenje (ITT)

1,0 HALAVEN

0,9

0,8

Parametar djelotvornosti

Ukupno preživljenje

Broj događaja

Medijan (mjeseci)

HALAVEN (n = 508)

386

13,2

TIL (n = 254)

203

10,5

0,7

0,6

0,5

Terapija po izboru liječnika

(TIL)

Omjer hazarda (95% CI)a

Nominalna P-vrijednost (log-rang)

0,805 (0,677; 0,958)

0,014b

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

aCoxov model proporcionalnog hazarda bStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu i

prethodnoj terapiji kapecitabinom

1570350-2876824

VRIJEME (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM

HALAVEN 508

TIL 254

406 274 142 54 11 0

178 106 61 26 5 0

Prema neovisnoj procjeni, medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 3,7 mjeseci za eribulin u usporedbi s 2,2 mjeseca za skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika (HR 0,865, 95% CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). U bolesnika u kojih se mogao procijeniti odgovor na terapiju, objektivna stopa odgovora prema RECIST mjerilima bila je prema neovisnoj procjeni 12,2% (95% CI: 9,4%; 15,5%) u skupini koja je primala eribulin, u usporedbi s 4,7% (95% CI: 2,3%; 8,4%) u skupini liječenoj terapijom prema izboru liječnika.

Pozitivan učinak na ukupno preživljenje primijećen je i u skupini bolesnika čija je bolest bila refraktorna na liječenje taksanom i u skupini bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan. U

11

kasnijoj analizi ukupnog preživljenja, omjer hazarda (HR) za eribulin u odnosu na terapiju po izboru liječnika bio je 0,90 (95% CI: 0,71; 1,14) u korist eribulina kod bolesnika čija je bolest bila refraktorna na taksan i 0,73 (95% CI: 0,56; 0,96) kod bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan. 6103617488555

Pozitivan učinak na ukupno preživljenje primijećen je i u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom, i u onih koji su bili liječeni kapecitabinom. Analiza kasnijih podataka o ukupnom preživljenju pokazala je bolje preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika u bolesnika koji su prethodno bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,787 (95% CI: 0,645; 0,961) i bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,865 (95% CI: 0,606; 1,233).

Drugo ispitivanje faze III u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim rakom dojke, Ispitivanje 301, bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa u kojem se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke (n = 1102) ispitivala djelotvornost monoterapije lijekom HALAVEN u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, s obzirom na ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije bolesti kao koprimarnim ishodom. Bolesnici su prethodno primili do tri kemoterapijska režima, uključujući i antraciklin i taksan, a najviše dva za uznapredovalu bolest, s tim da je 0, 1 ili 2 prethodne kemoterapije primilo 20,0%, odnosno 52,0% ili 27,2% bolesnika. Status HER2 bio je u 15,3% bolesnika pozitivan, u 68,5% negativan i 16,2% nepoznat, dok je u 25,8% bolesnika bio trostruko negativan.

Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)

1410332146668

Parametar djelotvornosti

1,0

Ukupno preživljenje u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)

0,9 HALAVEN

0,8

Broj događaja

HALAVEN (n = 554)

446

Kapecitabin (n = 548)

459

0,7

Kapecitabin

0,6

0,5

Medijan (mjeseci)

Omjer hazarda (95% CI)a

P-vrijednost (log-rang)

15,9 14,5

0,879 (0,770; 1,003)

0,056b

896508-863748VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA 0,4 aCoxov model proporcionalnog hazarda

bStratificirano prema geografskim regijama, statusu 0,3 HER2/neu

0,2

0,1

0,0

VRIJEME (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM

HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0

Kapecitabin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0

Preživljenje bez progresije bolesti na temelju neovisne procjene bilo je slično između eribulina i kapecitabina s medijanima od 4,1 mjeseca, odnosno 4,2 mjeseca (HR 1,08; [95% CI: 0,932; 1,250]). Objektivna stopa odgovora prema neovisnoj procjeni bila je također slična između eribulina i kapecitabina; 11,0% (95% CI: 8,5; 13,9) u skupini koja primala eribulin i 11,5% (95% CI: 8,9; 14,5) u skupini koja je primala kapecitabin.

12

Ukupno preživljenje u bolesnika s HER2-negativnim i HER2-pozitivnim statusom u skupini koja je primala eribulin i kontrolnoj skupini u Ispitivanju 305 i Ispitivanju 301 prikazano je ispod: 11247172745105Parametar djelotvornosti Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) HER2-negativan HER2-pozitivan HALAVEN (n = 375) Kapecitabin (n = 380) HALAVEN (n = 86) Kapecitabin (n = 83) Broj događaja 296 316 73 73 Medijan (mjeseci) 15,9 13,5 14,3 17,1 Omjer hazarda (95% CI) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355) P-vrijednost (log-rang) 0,030 0,837

Parametar djelotvornosti	Ispitivanje 305 - kasnija analiza ukupnog preživljenja u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)
	HER2-negativan	HER2-pozitivan
	HALAVEN (n = 373)	TIL (n = 192)	HALAVEN (n = 83)	TIL (n = 40)
Broj događaja	285	151	66	37
Medijan (mjeseci)	13,4	10,5	11,8	8,9
Omjer hazarda (95% CI)	0,849 (0,695; 1,036)	0,594 (0,389; 0,907)
P-vrijednost (log-rang)	0,106	0,015

Napomena: Istodobna anti-HER2 terapija nije bila uključena u Ispitivanje 305 i Ispitivanje 301.

Liposarkom

Djelotvornost eribulina kod liposarkoma potkrijepljena je pivotalnim ispitivanjem sarkoma faze III (Ispitivanje 309). Bolesnici u tom ispitivanju (n = 452) imali su jedan od dva podtipa lokalno rekurentnog, inoperabilnog i/ili metastatskog sarkoma mekog tkiva – leomiosarkom ili liposarkom. Bolesnici su prethodno primili najmanje dva kemoterapijska režima, od kojih je jedan morao sadržavati antraciklin (osim ako je bio kontraindiciran).

Bolesnici su morali imati progresiju bolesti unutar 6 mjeseci od zadnjeg kemoterapijskog režima. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa ili skupinu koja je primala dakarbazin u dozi od 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ili

1200 mg/m2 (dozu je određivao ispitivač prije randomizacije), svakih 21 dan.

U Ispitivanju 309, u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala eribulin bilo je opaženo statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljenja u usporedbi s kontrolnom skupinom. To se očitovalo u poboljšanju medijana ukupnog preživljenja za 2 mjeseca (13,5 mjeseci za bolesnike liječene eribulinom naspram 11,5 mjeseci za bolesnike liječene dakarbazinom). Nije bilo značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti ili ukupnoj stopi odgovora između te dvije terapijske skupine u cjelokupnoj populaciji.

Učinci liječenja eribulinom bili su ograničeni na bolesnike s liposarkomom (45% dediferenciranih, 37% miksoidnih/okruglih stanica i 18% pleomorfnih u Ispitivanju 309) na temelju prethodno planiranih analiza podskupina u pogledu ukupnog preživljenja i preživljenja bez progresije bolesti. Nije bilo razlike u djelotvornosti između eribulina i dakarbazina u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim leiomiosarkomom.

13

9006837756779

755904-3147440 Ispitivanje 309 Podskupina s liposarkomom Ispitivanje 309 Podskupina s leiomiosarkomom Ispitivanje 309 Populacija predviđena za liječenje (ITT) HALAVEN (n = 71) Dakarbazin (n = 72) HALAVEN (n = 157) Dakarbazin (n = 152) HALAVEN (n = 228) Dakarbazin (n = 224) Ukupno preživljenje Broj događaja 52 63 124 118 176 181 Medijan (mjeseci) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Omjer hazarda (95% CI) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954) Nominalna p-vrijednost 0,0006 0,5730 0,0169 Preživljenje bez progresije bolesti Broj događaja 57 59 140 129 197 188 Medijan (mjeseci) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Omjer hazarda (95% CI) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085) Nominalna p-vrijednost 0,0015 0,5848 0,2287

Ispitivanje 309 – Ukupno preživljenje u podskupini bolesnika s liposarkomom

12179281817

97042241440VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA HALAVEN

Dakarbazin

Vrijeme (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM:

HALAVEN 71

Dakarbazin 72

63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0

59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0

14

Ispitivanje 309 – Preživljenje bez progresije bolesti u podskupini bolesnika s liposarkomom 9692634085462

15779711445

1218834-346683VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA HALAVEN

Dakarbazin

Vrijeme (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM:

HALAVEN 71

Dakarbazin 72

28 17 12 9 3 1 0

15 5 2 1 0 0 0

Pedijatrijska populacija

Rak dojke

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka HALAVEN u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sarkom mekog tkiva

Djelotvornost eribulina procjenjivana je, ali nije ustanovljena u tri otvorena ispitivanja:

900684482621Ispitivanje 113 bilo je ispitivanje faze 1, otvoreno, multicentrično ispitivanje s ciljem pronalaženja doze koje je procjenjivalo eribulin u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali nije obuhvaćalo tumore SŽS-a. Ukupno je 22 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 3 do 17 godina) uključeno u ispitivanje i liječeno. Bolesnici su primali eribulin intravenski na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa u tri razine doze (0,97; 1,23 i 1,58 mg/m2). Najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) / preporučena doza za fazu 2 (engl. Recommended Phase 2 dose, RP2D) eribulina određena je kao 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa.

Ispitivanje 223 bilo je ispitivanje faze 2, otvoreno, multicentrično ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost i preliminarnu aktivnost eribulina u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim rabdomiosarkomom (RMS), sarkomom mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom (engl.

21038823226013444240322601non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) ili Ewingovim sarkomom (EWS). Dvadeset jedan pedijatrijski bolesnik (raspon dobi: od 2 do 17 godina) uključen je u ispitivanje i liječen eribulinom u dozi od 1,23 mg/m2 intravenski na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (RP2D iz ispitivanja 113). Ni jedan bolesnik nije postigao potvrđen djelomičan odgovor (engl. partial response, PR) ni potpun odgovor (engl. complete response, CR).

Ispitivanje 213 bilo je ispitivanje faze 1/2, otvoreno, multicentrično ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost i djelotvornost eribulina u kombinaciji s irinotekankloridom u pedijatrijskih bolesnika s relapsnim/refraktornim solidnim tumorima i limfomima, ali nije obuhvaćalo tumore SŽS-a (faza 1), uz dodatnu procjenu djelotvornosti liječenja kombinacijom lijekova u pedijatrijskih bolesnika s

15

1397508482219relapsnim/refraktornim RMS-om, NRSTS-om i EWS-om (faza 2). Ukupno je 40 pedijatrijskih bolesnika uključeno u ovo ispitivanje i liječeno u sklopu njega. U fazi 1, 13 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 4 do 17 godina) uključeno je i liječeno; RP2D je određen kao eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan s irinotekankloridom u dozi od 40 mg/m2 od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa. U fazi 2, 27 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 4 do 17 godina) uključeno je u

ispitivanje i liječeno dozom RP2D. U tri je bolesnika potvrđen PR (po 1 bolesnik iz histoloških kohorti RMS-a, NRSTS-a i EWS-a). Stopa objektivnog odgovora bila je 11,1%.

U tri pedijatrijska ispitivanja nisu primijećeni novi sigurnosni signali (vidjeti dio 4.8); zbog malenih populacija bolesnika ne mogu se, međutim, izvesti čvrsti zaključci.

Distribucija

Za farmakokinetiku eribulina svojstvena je faza brze distribucije nakon koje slijedi produljena faza eliminacije. Prosječni terminalni poluvijek iznosi otprilike 40 sati. Eribulin ima velik volumen distribucije (raspon prosječnih vrijednosti od 43 do 114 l/m2).

Eribulin se slabo veže za proteine plazme. Vezanje eribulina za proteine plazme (100 – 1000 ng/ml) u ljudi kretalo se u rasponu od 49% do 65%.

Biotransformacija

Nakon primjene 14C-eribulina, eribulin je najvećim dijelom cirkulirao u plazmi bolesnika u neizmijenjenom obliku. Koncentracije metabolita činile su < 0,6% ishodišnog spoja, čime se potvrdilo da u ljudi ne nastaju neki važni metaboliti eribulina.

Eliminacija

Eribulin ima mali klirens (raspon prosječnih vrijednosti od 1,16 do 2,42 l/h/m2). Nije bilo primijećeno značajno nakupljanje eribulina kod tjedne primjene. Farmakokinetička svojstva ne ovise o dozi niti o vremenu primjene u rasponu doza eribulina od 0,22 do 3,53 mg/m2.

Eribulin se primarno eliminira izlučivanjem putem žuči. Trenutno nije poznato koji je prijenosni protein uključen u izlučivanje. Neklinička ispitivanja in vitro pokazuju da eribulin prenosi P-glikoprotein (Pgp). Međutim, pokazalo se da u klinički značajnim koncentracijama eribulin nije inhibitor Pgp-a in vitro. Osim toga, in vivo, istodobna primjena ketokonazola, inhibitora Pgp-a, nema utjecaja na izloženost eribulinu (AUC i Cmax). Ispitivanja in vitro pokazala su također da eribulin nije supstrat za OCT1.

Nakon davanja 14C-eribulina bolesnicima, otprilike 82% doze eliminiralo se stolicom, a 9% urinom, što pokazuje da bubrežni klirens nije značajan put eliminacije eribulina.

Eribulin u neizmijenjenom obliku bio je odgovoran za veći dio ukupne radioaktivnosti u stolici i urinu.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika eribulina ispitala se u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 7) i umjerenim (Child-Pugh B; n = 4) oštećenjem funkcije jetre zbog jetrenih metastaza. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n = 6), izloženost eribulinu povećala se 1,8 puta u onih s blagim oštećenjem funkcije jetre i 3 puta u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka HALAVEN u dozi od 0,97 mg/m2 u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i u dozi od

0,62 mg/m2 u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre izazvala je nešto veću izloženost nego primjena doze od 1,23 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. HALAVEN nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C). Nisu provedena ispitivanja u bolesnika kojima je funkcija jetre oštećena zbog ciroze. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o dozama.

16

Oštećenje funkcije bubrega

U nekih bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je opažena povećana izloženost eribulinu, uz visoku varijabilnost između ispitanika. Farmakokinetika eribulina ocijenjena je u ispitivanju faze 1 u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina: ≥ 80 ml/min; n = 6), umjerenim (30 – 50 ml/min; n = 7) ili teškim (15 – <30 ml/min; n = 6) oštećenjem funkcije bubrega. Klirens kreatinina procijenjen je pomoću Cockcroft-Gaultove formule. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega opažen je 1,5 puta viši AUC(0-inf) (90% CI: 0,9 – 2,5) normaliziran za dozu. Vidjeti dio 4.2 za preporuke za liječenje.

Pedijatrijska populacija

Koncentracije eribulina u plazmi prikupljene su od 83 pedijatrijska bolesnika (raspon dobi: od 2 do 17 godina), s refraktornim/relapsnim i rekurentnim solidnim tumorima i limfomima koji su primali eribulin u ispitivanjima 113, 213 i 223. Farmakokinetika eribulina u pedijatrijskih bolesnika bila je usporediva s onom u odraslih bolesnika sa STS-om i u bolesnika s drugim vrstama tumora. Izloženost eribulinu u pedijatrijskih bolesnika bila je slična izloženosti u odraslih bolesnika. Istodobna primjena irinotekana nije imala utjecaj na farmakokinetiku eribulina u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim/relapnim i rekurentnim solidnim tumorima.

Eribulin nije izazvao mutacije in vitro na testu povratnih mutacija u bakterija (Amesov test). Eribulin je bio pozitivan na testu mutageneze na mišjem limfomu i pokazao je klastogeno djelovanje u mikronukleusnom testu in vivo u štakora.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti eribulina.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja eribulina na plodnost, ali na temelju nekliničkih nalaza u ispitivanjima ponovljene doze u kojima je bila primijećena testikularna toksičnost u štakora (hipocelularnost epitela sjemenih kanalića s hipospermijom/aspermijom) i pasa, liječenje eribulinom može oštetiti plodnost muškaraca. Ispitivanja utjecaja na embriofetalni razvoj u štakora potvrdila su razvojnu toksičnost i teratogeni potencijal eribulina. Skotne ženke štakora primile su eribulinmesilat u dozama koje su odgovarale 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg eribulina 8., 10. i 12. dana gestacije. Povećana resorpcija fetusa i smanjena tjelesna težina fetusa ovisne o dozi primijećene su pri dozama ≥ 0,088 mg/kg, a povećana incidencija malformacija (nedostatak donje čeljusti, jezika, želuca i slezene) bila je zabilježena pri dozi od 0,133 mg/kg.

etanol, bezvodni voda za injekcije

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

17

Neotvorene bočice

5 godina

Rok valjanosti nakon otvaranja

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika te obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2 °C – 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni za HALAVEN u obliku nerazrijeđene otopine u štrcaljki do 4 sata na temperaturi od 15 °C do 25 °C i pri sobnom svjetlu, ili do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni za HALAVEN u obliku razrijeđene otopine (od 0,018 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%)) do 72 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od 5 ml, od stakla tipa I, s čepom od butilne gume obloženim teflonom i s aluminijskim prstenom i flip-off zaštitnim poklopcem, koja sadrži 2 ml otopine.

Veličine pakiranja: 1 ili 6 bočica u kartonskoj kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

HALAVEN je citotoksični antitumorski lijek i njime se, kao i s drugim toksičnim spojevima, mora rukovati s oprezom. Preporuča se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako otopina dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito isprati vodom i sapunom. U slučaju dodira otopine sa sluznicama, sluznice treba temeljito isprati vodom. HALAVEN smiju pripremati i primjenjivati samo zdravstveni djelatnici odgovarajuće osposobljeni za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Zdravstvene djelatnice koje su trudne ne smiju rukovati lijekom HALAVEN.

Primjenom aseptičke tehnike HALAVEN se može razrijediti u najviše 100 ml otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%). Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) kako bi se osigurala primjena cijela doze. Ne smije se miješati s drugim lijekovima i ne smije se razrjeđivati u 5%-tnoj otopini glukoze za infuziju.

U slučaju da se pri primjeni lijeka koristi šiljak, proučite upute proizvođača pribora koji se koristi za primjenu. Bočice lijeka HALAVEN opremljene su čepom od 13 mm. Odabrani pribor trebao bi biti kompatibilan s čepovima malih bočica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

18

HALAVEN sadrži djelatnu tvar eribulin i antitumorski je lijek koji djeluje tako da zaustavlja rast i širenje stanica raka.

Koristi se u odraslih kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke (rak dojke koji se proširio izvan primarnog tumora) nakon što je prethodno primijenjena najmanje jedna druga terapija, ali je prestala djelovati.

Također se koristi u odraslih kod uznapredovalog ili metastatskog liposarkoma (vrste raka koji nastaje iz masnog tkiva) kad je prethodno iskušana terapija izgubila učinak.

Nemojte primjenjivati HALAVEN

- ako ste alergični na eribulinmesilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako dojite

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite HALAVEN: - ako imate tegobe s jetrom

- ako imate vrućicu ili infekciju

- ako osjetite utrnulost, trnce, žmarce, razvijete osjetljivost na dodir ili mišićnu slabost - ako imate srčane tegobe

Ako imate nešto od navedenog, obavijestite o tome svog liječnika, koji će možda htjeti prekinuti liječenje ili smanjiti dozu.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci u dobi od 0 do 18 godina jer ne djeluje u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i HALAVEN

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

HALAVEN može prouzročiti ozbiljne urođene mane i ne smijete ga primati za vrijeme trudnoće, osim ako se nakon pažljivog razmatranja svih rizika za Vas i Vaše dijete nije jasno pokazalo da je liječenje neophodno. HALAVEN može prouzročiti i kasnije trajne probleme s plodnošću u muškaraca koji ga primaju, te bi oni morali razgovarati sa svojim liječnikom prije početka liječenja. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom HALAVEN i još 7 mjeseci nakon završetka liječenja.

HALAVEN ne smijete primati za vrijeme dojenja zbog mogućeg rizika za dijete.

Muškarcima čije su partnerice u reproduktivnoj dobi mora se savjetovati da ne začnu dijete dok primaju HALAVEN te napomenuti da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom HALAVEN i još 4 mjeseca nakon završetka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

HALAVEN može izazvati nuspojave poput umora (vrlo često) i omaglice (često). Ako osjetite umor ili omaglicu, nemojte voziti ni upravljati strojevima.

HALAVEN sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži male količine etanola (alkohol), manje od 100 mg u bočici.

HALAVEN će Vam dati kvalificirani zdravstveni radnik injekcijom u venu tijekom 2 do 5 minuta. Doza koju ćete dobiti ovisit će o veličini površine Vašeg tijela (izraženo u kvadratnim metrima ili m2) koja se izračunava na temelju Vaše tjelesne težine i visine. Uobičajena je doza lijeka HALAVEN 1,23 mg/m2, ali liječnik je može prilagoditi ovisno o Vašim krvnim nalazima ili drugim čimbenicima. Kako bi se osigurala primjena cijele doze lijeka HALAVEN, preporučuje se ispiranje intravenske linije fiziološkom otopinom nakon primjene lijeka HALAVEN.

Koliko često ćete dobivati HALAVEN?

HALAVEN se obično daje 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Liječnik će odrediti koliko ciklusa terapije morate primiti. Ovisno o Vašoj krvnoj slici, liječnik će možda morati odgoditi primjenu lijeka dok se vrijednosti krvne slike ne vrate na normalu. Liječnik može odlučiti i da Vam smanji dozu koju primate.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako osjetite bilo koji od sljedećih ozbiljnih simptoma, prekinite uzimanje lijeka HALAVEN i odmah potražite liječničku pomoć:

- vrućica uz ubrzane otkucaje srca, brzo i plitko disanje, hladna, blijeda, vlažna koža ili koža s mrljama promijenjene boje, i/ili smetenost. To mogu biti znakovi stanja koje se naziva sepsa, a ona je teška i ozbiljna reakcija na infekciju. Sepsa je manje česta (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba), ali može ugroziti život i može imati smrtni ishod.

- bilo kakvo otežano disanje ili oticanje lica, usta, jezika ili grla. To mogu biti znakovi manje česte alergijske reakcije (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

- ozbiljni kožni osipi s mjehurima po koži, u ustima, na očima i spolnim organima. To mogu biti znakovi stanja koje se zove Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza. Učestalost ovog stanja je nepoznata, ali ono može ugroziti život.

Druge nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica ili crvenih krvnih stanica - umor ili slabost

- mučnina, povraćanje, zatvor, proljev - utrnulost, trnci ili žmarci

- vrućica

- gubitak apetita, gubitak težine - otežano disanje, kašalj

- bol u zglobovima, mišićima te leđima - glavobolja

- gubitak dlaka

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- smanjenje broja krvnih pločica (što može dovesti do nastanka modrica i produženja vremena do zaustavljanja krvarenja)

- infekcija s vrućicom, upala pluća, zimica - ubrzani puls, navale crvenila

- vrtoglavica, omaglica

- povećano stvaranje suza, konjunktivitis (crvenilo i osjetljivost površine oka), krvarenje iz nosa - dehidracija, suha usta, herpes na usni, gljivice u ustima, probavne tegobe, žgaravica, bol i

oticanje trbuha

- oticanje mekih tkiva, bolovi (osobito u prsištu, leđima i kostima), mišićni grčevi ili slabost - infekcije usta, dišnog sustava i mokraćnih puteva, bol pri mokrenju

- osjetljivost grla, osjetljiv nos ili curenje iz nosa, simptomi nalik gripi, grlobolja

- poremećeni nalazi pretraga funkcije jetra, promijenjena razina šećera, bilirubina, fosfata, kalija, magnezija ili kalcija u krvi

- nesanica, depresija, promjena osjeta okusa

- osip, svrbež, problemi s noktima, suha ili crvena koža - pretjerano znojenje (uključujući noćno znojenje)

- zvonjava u ušima

- krvni ugrušci u plućima - herpes zoster

- oticanje kože i utrnulost šaka i stopala

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- krvni ugrušci

- poremećeni rezultati pretraga funkcije jetre (hepatotoksičnost) - zatajenje bubrega, krv ili bjelančevine u mokraći

- opsežna upala pluća koja može dovesti do stvaranja ožiljaka - upala gušterače

- ranice u ustima

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- ozbiljan poremećaj zgrušavanja krvi koji dovodi do opsežnog stvaranja krvnih ugrušaka i unutarnjeg krvarenja

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „Rok valjanosti“/„EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ako je lijek HALAVEN razrijeđen za infuziju, razrijeđenu otopinu treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, razrijeđenu otopinu treba pohraniti na 2 – 8 °C, ne dulje od 72 sata.

Ako je lijek HALAVEN prebačen u štrcaljku kao nerazrijeđena otopina, treba ga čuvati na 15 – 25 °C i pri sobnom svjetlu ne dulje od 4 sata, ili na 2 – 8 °C ne dulje od 24 sata.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što HALAVEN sadrži

- Djelatna tvar je eribulin. Jedna bočica od 2 ml sadrži 0,88 mg eribulina u obliku eribulinmesilata.

- Drugi sastojci su etanol i voda za injekcije, s kloridnom kiselinom i natrijevim hidroksidom koji mogu biti prisutni u vrlo malim količinama.

Kako HALAVEN izgleda i sadržaj pakiranja

HALAVEN je bistra, bezbojna vodena otopina za injekciju u staklenoj bočici koja sadrži 2 ml otopine. Jedna kutija sadrži 1 ili 6 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Njemačka

e-mail: [email protected]

Proizvođač Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Bъlgariя Ewopharma AG

Tel: +359 2 962 12 00

Česká republika

Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839

Danmark Eisai AB

Tlf.: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Deutschland Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Eesti Ewopharma AG

Tel. +370 5 248 73 50

Ελλάδα Eisai Ltd.

Τηλ: + 44 (0)208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο)

España

Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55

France Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska Ewopharma d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 6646 563

Ireland Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)

Ísland Eisai AB

Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)

Lietuva Ewopharma AG

Tel: +370 5 248 73 50

Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV

Tél/Tel: + 32 (0)800 158 58 (Belgique/Belgien)

Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel: +36 1 200 46 50

Malta Cherubino LTD

Tel: +356 21343270

Nederland Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Norge Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Österreich Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Polska

Ewopharma AG Sp. z o.o. Tel.: +48 (22) 620 11 71

Portugal

Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540

România Ewopharma AG

Tel: +40 21 260 13 44

Slovenija Ewopharma d.o.o. Tel: +386 590 848 40

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Κύπρος Eisai Ltd.

Τηλ: +44 (0)208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο)

Latvija Ewopharma AG

Tel: +371 677 04000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Suomi/Finland Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi)

Sverige Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

United Kingdom (Northern Ireland) Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.