Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml otopina za injekciju

Eribulin EVER Pharma je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog kemoterapijskog reţima za uznapredovalu bolest (vidjeti dio 5.1). Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin i taksan kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim ako ti bolesnici nisu bili pogodni za ta liječenja.

Eribulin EVER Pharma je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrţi antraciklin (osim ako nije bilo prikladno) zbog uznapredovale ili metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1).

Eribulin EVER Pharma smije propisati samo kvalificirani liječnik s odgovarajućim iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova. Lijek smije primjenjivati samo odgovarajuće kvalificirani zdravstveni radnik.

Doziranje

Preporučena doza eribulina u obliku gotove otopine iznosi 1,23 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

60568849822180

Napomena:

U Europskoj uniji preporučena doza odnosi se na djelatnu tvar u obliku baze (eribulin). Izračunavanje pojedinačne doze za primjenu bolesniku mora se temeljiti na jačini gotove otopine koja sadrţi

0,44 mg/ml eribulina i preporučenoj dozi od 1,23 mg/ m2. Niţe navedene preporuke za sniţenje doze, prikazane su i u obliku doze eribulina koja će biti primijenjena na temelju jačine gotove otopine.

U ključnim ispitivanjima, radovima objavljenima na temelju tih ispitivanja i u nekim drugim zemljama, npr. Sjedinjenim Američkim Drţavama i Švicarskoj, preporučena doza temelji se na eribulinu u obliku soli (eribulinmesilat).

Bolesnici mogu osjećati mučninu ili povraćati. Potrebno je razmotriti primjenu antiemetičke profilakse uključujući kortikosteroide.

Odgoda primjene doze za vrijeme liječenja

Primjenu lijeka Eribulin EVER Pharma 1. i 8. dana treba odgoditi u sljedećim slučajevima: - ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109/l

- ako je broj trombocita < 75 x 109/l

- ako postoji nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja.

Smanjenje doze za vrijeme liječenja

Preporučena smanjenja doze kod ponovnog liječenja prikazana su u sljedećoj tablici.

Preporučeno smanjenje doze

Nuspojava nakon prethodne primjene lijeka Eribulin EVER Pharma	Preporučena doza eribulina
Hematološka:
ABN < 0,5 x 109/l traje dulje od 7 dana	0,97 mg/m2
ABN < 1 x 109/l neutropenija komplicirana vrućicom ili infekcijom
Broj trombocita < 25 x 109/l trombocitopenija
Broj trombocita < 50 x 109/l trombocitopenija komplicirana krvarenjem ili zahtijeva transfuziju krvi ili trombocita
Nehematološka:
Svaka nuspojava 3. ili 4. stupnja u prethodnom ciklusu
Ponovna pojava neke gore navedene hematološke ili nehematološke nuspojave
Usprkos smanjenju na 0,97 mg/m2	0,62 mg/m2
Usprkos smanjenju na 0,62 mg/m2	Razmotriti prekid primjene

Nakon što je doza eribulina bila smanjena, ne smije se ponovno povećavati.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre zbog metastaza:

Preporučena doza eribulina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) iznosi 0,97 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza eribulina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,62 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nije se ispitivala, ali smatra se

da je dozu potrebno još više smanjiti ako se eribulin primjenjuje u ovih bolesnika.

3

Oštećenje funkcije jetre zbog ciroze:

Primjena nije ispitivana u ovoj skupini bolesnika. Gore navedene doze mogu se koristiti u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali savjetuje se pomno praćenje bolesnika jer se moţe pokazati potreba za prilagodbom doze.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Neki bolesnici s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) mogu imati povećanu izloţenost eribulinu te im moţe biti potrebno smanjiti dozu. Savjetuje se oprez i pomno praćenje svih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici

Ne postoje posebne preporuke za prilagodbu doze na temelju dobi bolesnika (vidjeti dio 4.8).

2226818174362Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Eribulin EVER Pharma u djece i adolescenata za indikaciju raka dojke.

Nema relevantne primjene lijeka Eribulin EVER Pharma u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju sarkoma mekog tkiva (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Eribulin EVER Pharma je za intravensku primjenu. Doza se moţe razrijediti u najviše 100 ml otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %). Ne smije se razrjeĎivati pomoću 5 %-tne otopine glukoze za infuziju. Za uputu o razrjeĎivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Prije primjene potrebno je osigurati dobar pristup perifernoj veni ili centralnoj liniji kod bolesnika. Nema dokaza da eribulinmesilat izaziva plikove ili nadraţenost. U slučaju ekstravazacije lijeka, liječenje je simptomatsko. Za informacije o rukovanju citotoksičnim lijekovima, vidjeti dio 6.6.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje

Hematologija

Mijelosupresija ovisi o dozi i primarno se očituje kao neutropenija (vidjeti dio 4.8). U svih je bolesnika svaki put prije primjene doze eribulina potrebno napraviti kompletnu krvnu sliku. Liječenje eribulinom smije se započeti samo u bolesnika s vrijednostima ABN ≥ 1,5 x 109/l i brojem trombocita > 100 x 109/l.

Febrilna neutropenija razvila se u < 5 % bolesnika liječenih eribulinom. Bolesnike s febrilnom neutropenijom, teškom neutropenijom ili trombocitopenijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu 4.2.

Kod bolesnika s vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) > 3 x iznad gornje granice normale (GGN) zabiljeţena je veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, i u bolesnika kod kojih je vrijednost bilirubina > 1,5 x GGN incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja takoĎer je bila veća.

Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka.

605688492435H A 37542472249934 Tešku neutropeniju moţe se kontrolirati primjenom čimbenika stimulacije rasta granulocita (G-CSF) L M E D

ili ekvivalentnog lijeka, ovisno o procjeni liječnika i u skladu s vaţećim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Periferna neuropatija

Bolesnike valja pomno pratiti zbog moguće pojave znakova periferne motoričke i senzoričke neuropatije. U slučaju razvoja teške periferne neurotoksičnosti potrebno je odgoditi primjenu ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici koji su već imali neuropatiju iznad 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. MeĎutim, vjerojatnost da će se u bolesnika s postojećom neuropatijom 1. ili 2. stupnja razviti novi simptomi ili pogoršati postojeći, nije bila veća nego u onih koji nisu imali neuropatiju u trenutku uključivanja u ispitivanje.

Produljenje QT intervala

U nekontroliranom elektrokardiografskom (EKG) ispitivanju otvorenog tipa u 26 bolesnika, produljenje QT intervala primijećeno je 8. dana i nije ovisilo o koncentraciji eribulina, s time da

1. dana produljenje QT intervala nije bilo primijećeno. EKG praćenje preporučuje se ako se terapijom započinje u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili u onih koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike klase Ia i III i u onih s poremećajem elektrolita. Hipokalijemiju, hipokalcijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigirati prije početka liječenja lijekom Eribulin EVER Pharma i te elektrolite povremeno odreĎivati tijekom liječenja. Primjenu eribulina treba izbjegavati u bolesnika s uroĎenim sindromom produljenog QT intervala.

Informacije o pomoćnim tvarima s poznatim učinkom:

Eribulin EVER Pharma sadrţi manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrţi 39,5 mg etanola po ml.

Bočica od 2 ml

Jedna bočica ovog lijeka sadrţi 79 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u 2 ml ovog lijeka jednaka je količini alkohola u manje od 2 ml piva ili 1 ml vina.

Bočica od 3 ml

Jednabočica ovog lijeka sadrţi 118,5 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u 3 ml ovog lijeka jednaka je količini alkohola u manje od 3 ml piva ili 1 ml vina.

Mala količina alkohola u ovom lijeku nema primjetnih učinaka.

Eribulin se uglavnom (do 70 %) eliminira izlučivanjem putem ţuči. Nije poznato koji prijenosni protein sudjeluje u tom procesu. Eribulin nije supstrat sljedećih prijenosnih proteina: proteina rezistencije raka dojke (BCRP), transportera organskih aniona (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteina multirezistencije na lijekove (MRP2, MRP4) i pumpe za izbacivanje ţučnih soli (BSEP).

Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju enzim CYP3A4. Ketokonazol, inhibitor enzima CYP3A4 i P-glikoproteina (Pgp) i rifampicin, induktor enzima CYP3A4, nisu utjecali na izloţenost eribulinu (AUC i Cmax).

Učinci eribulina na farmakokinetiku drugih lijekova

Podaci in vitro pokazuju da je eribulin blagi inhibitor enzima CYP3A4 koji je vaţan za metaboliziranje lijekova. Podaci in vivo nisu dostupni. Oprez i praćenje zbog mogućih štetnih

60568849822180

dogaĎaja preporučuju se pri istodobnoj primjeni tvari uske terapijske širine te koje se eliminiraju uglavnom putem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).

Eribulin ne inhibira CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 u klinički značajnim koncentracijama.

U klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu prijenosnicima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eribulina u trudnica. Eribulin ima embriotoksično, fetotoksično i teratogeno djelovanje u štakora. Eribulin EVER Pharma se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to

neophodno i tek nakon paţljivog razmatranja potrebe liječenja majke i rizika za fetus.

Ţenama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok one ili njihovi partneri primaju Eribulin EVER Pharma i napomenuti da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se eribulin/metaboliti eribulina u majčino mlijeko u ljudi i mlijeko ţivotinja. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče i dojenče pa se stoga Eribulin EVER Pharma ne smije primjenjivati tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U štakora i pasa primijećena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici muškog spola moraju potraţiti savjet o pohrani sperme prije liječenja, jer Eribulin EVER Pharma moţe izazvati ireverzibilnu neplodnost.

Eribulin EVER Pharma moţe prouzročiti nuspojave kao što su umor i omaglica, zbog čega moţe imati mali do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima valja savjetovati da ne voze i da ne upravljaju strojevima ako osjete umor ili omaglicu.

Saţetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s lijekom Eribulin EVER Pharma jesu supresija koštane srţi koja se očituje kao neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija s pridruţenim infekcijama. TakoĎer je zabiljeţen nastanak ili pogoršanje postojeće periferne neuropatije. Prijavljene nuspojave uključivale su i gastrointestinalne toksičnosti koje su se očitovale kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju umor, alopeciju, povišene jetrene enzime, sepsu i sindrom mišićno-koštanog bola.

Tablični prikaz nuspojava

Ako nije navedeno drugačije, u sljedećoj su tablici prikazane stope incidencije nuspojava primijećenih u bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primili preporučenu dozu u ispitivanjima

faze II i faze III.

6

Kategorije po učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj učestalosti. Ako su se pojavile nuspojave 3. ili 4. stupnja, prikazana je njihova stvarna ukupna učestalost i učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja.

97186717217122672671721713486467172171474249717217159216921721716912292172171

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave – svi stupn	jevi
	Vrlo često (učestalost %)	Često (učestalost %)	Manje često (učestalost %)	Rijetko ili nepoznato
Infekcije i infestacije		Infekcija mokraćnih puteva (8,5 %) (G3/4: 0,7 %) Pneumonija (1,6 %) (G3/4: 1,0 %) Oralna kandidijaza Oralni herpes Infekcija gornjih dišnih puteva Nazofaringitis Rinitis	Sepsa (0,5 %) (G3/4: 0,5 %)a Neutropenična sepsa (0,2 %) (G3/4: 0,2 %)a Septični šok (0,2 %) (G3/4: 0,2 %)a
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Neutropenija (53,6 %) (G3/4: 46,0 %) Leukopenija (27,9 %) (G3/4: 17,0 %) Anemija (21,8 %)	Limfopenija (5,7 %) (G3/4: 2,1 %) Febrilna neutropenija (4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a Trombocitopenija (4,2 %) (G3/4: 0,7 %)		*Diseminirana intravaskularna koagulacijab
Poremećaji metabolizma i prehrane	Smanjen apetit (22,5 %) (G3/4: 0,7 %)d	Hipokalijemija
Psihijatrijski poremećaji		Nesanica Depresija
Poremećaji ţivčanog sustava	Periferna neuropatijac (35,9 %) (G3/4: 7,3 % Glavobolja (17,5 %) (G3/4: 0,7 %)	Disgeuzija
Poremećaji oka		Pojačano suzenje (5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d Konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta		Vrtoglavica
Srčani poremećaji		Tahikardija
Krvoţilni poremećaji		Navala vrućine Plućna embolija (1,3	Duboka venska tromboza
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Dispneja (15,2 %)a (G3/4: 3,5 %)a Kašalj (15,0 %) (G3/4: 0,5 %)d	Orofaringealni bol Epistaksa Rinoreja	Intersticijska bolest pluća (0,2 %) (G3/4: 0,1 %)
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina (35,7 %) (G3/4: 1,1 %)d Konstipacija (22,3 %)	Bol u abdomenu Stomatitis (11,1 %) (G3/4: 1,0 %)d Suha usta Dispepsija (6,5 %) (G3/4: 0,3 %)d Gastroezofagealna refluksna bolest Distenzija abdomena	Ulceracije u ustima Pankreatitis
Poremećaji jetre i ţuči		Povišena aspartat aminotransferaza (7,7 %) (G3/4: 1,4 %)d Povišena alanin aminotransferaza (7,6 %) (G3/4: 1,9 %)d Povišena gama glutamiltransferaza	Hepatotoksičnost (0,8 %) (G3/4: 0,6
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Alopecija	Osip (4,9 %)	Angioedem	**Stevens-Johns onov sindrom/toksičn a epidermalna nekrolizab
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Artralgija i mialgija (20,4 %) (G3/4: 1,0 % Bol u leĎima	Bol u kostima (6,7 %) ) (G3/4: 1,2 %)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava			Hematurija Proteinurija Zatajenje bubrega
		Dizurija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Umor/astenija (53,2 %) (G3/4: 7,7 %) Pireksija (21,8 %) (G3/4: 0,7 %)	Upala sluznica
8	H A L M E D 09 - 05 - 2024

60568849822180

Pretrage	Smanjenje tjelesne teţine (11,4 %)
	(G3/4: 0,4 %)d

a Uključuje dogaĎaje 5. stupnja. b Iz spontanih prijava.

c Uključuje preporučene izraze za perifernu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju i demijelinizirajuću polineuropatiju.

d Nema dogaĎaja 4. stupnja. * Rijetko.

** Učestalost nepoznata.

Sveukupno, profili sigurnosti u populacije bolesnika s rakom dojke i populacije bolesnika sa sarkomom mekog tkiva su bili slični.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija

Primijećena neutropenija bila je reverzibilna i nije bila kumulativna; prosječno vrijeme smanjenja

broja neutrofila na najniţe vrijednosti iznosilo je 13 dana, a prosječno vrijeme do oporavka od teške neutropenije (< 0,5 x 109/l) iznosilo je 8 dana.

U ispitivanju EMBRACE, broj neutrofila < 0,5 x 109/l trajao je dulje od 7 dana u 13 % bolesnika s rakom dojke liječenih eribulinom.

Neutropenija je bila prijavljena kao štetan dogaĎaj nastao tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) u 151/404 (37,4 % za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika sa sarkomom u odnosu na 902/1559 (57,9 % za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika s rakom dojke. Učestalost kombiniranih grupiranih štetnih dogaĎaja nastalih tijekom liječenja bila je 307/404 (76,0 %), a abnormalnih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 (84,3 %). Medijan trajanja liječenja iznosio je 12,0 tjedana u bolesnika sa sarkomom, a 15,9 tjedana u bolesnika s rakom dojke. Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka. U 1963 bolesnika s rakom dojke ili sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjima primali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenične sepse (0,1 %) i jedan zbog febrilne neutropenije (0,1 %). Osim toga, smrtni ishod imala su 3 slučaja sepse (0,2 %) i jedan septičnog šoka (0,1 %).

Teška neutropenija moţe se liječiti primjenom G-CSF ili ekvivalentnim lijekom, prema procjeni liječnika i u skladu s vaţećim smjernicama. G-CSF je primilo 18 % odnosno 13 % bolesnika liječenih eribulinom u dva ispitivanja raka dojke faze III (Ispitivanja 305 odnosno 301). U ispitivanju sarkoma faze III (Ispitivanje 309), G-CSF je primilo 26 % bolesnika liječenih eribulinom.

Neutropenija je bila razlog prekida primjene eribulina u < 1 % bolesnika.

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Zabiljeţeni su slučajevi diseminirane intravaskularne koagulacije, obično povezani s neutropenijom i/ili sepsom.

Periferna neuropatija

Najčešća nuspojava u 1559 bolesnika s rakom dojke, zbog koje je bilo potrebno prekinuti liječenje eribulinom, bila je periferna neuropatija (3,4 %). Medijan vremena do nastanka periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 12,6 tjedana (nakon 4 ciklusa). Od 404 bolesnika sa sarkomom, 2 bolesnika prekinula su liječenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Medijan vremena do periferne

neuropatije 2. stupnja iznosio je 18,4 tjedana.

9

60568849822180

Periferna neuropatija 3. ili 4. stupnja razvila se u 7,4 % bolesnika s rakom dojke i 3,5 % bolesnika sa sarkomom. U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su već imali neuropatiju bili su jednako skloni razvoju novih ili pogoršanju postojećih simptoma kao i oni koji nisu imali neuropatiju u vrijeme uključivanja u ispitivanje.

U bolesnika s rakom dojke i postojećom perifernom neuropatijom 1. ili 2. stupnja, učestalost periferne neuropatije 3. stupnja koja se javila za vrijeme liječenja iznosila je 14 %.

Hepatotoksičnost

U nekih bolesnika s normalnim/poremećenim jetrenim enzimima prije liječenja eribulinom, povišene razine jetrenih enzima zabiljeţene su pri započinjanju liječenja eribulinom. Čini se da su ta povišenja kod većine takvih bolesnika nastupila rano u terapiji eribulinom u 1. do 2. ciklusu, pa iako se smatralo da je to u većine bolesnika vjerojatno fenomen prilagodbe jetre na liječenje eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, zabiljeţena je i hepatotoksičnost.

Posebne populacije

Starija populacija

Od 1559 bolesnika s rakom dojke liječenih preporučenom dozom eribulina, 283 bolesnika (18,2 %) bilo je u dobi od ≥ 65 godina. U populaciji od 404 bolesnika sa sarkomom, 90 bolesnika (22,3 %) liječenih eribulinom bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Profil sigurnosti primjene eribulina u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) bio je sličan onom u bolesnika u dobi od < 65 godina, osim za asteniju/umor gdje se pokazao trend porasta s dobi. Nema preporuka za prilagodbu doze u starije populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Bolesnici s vrijednostima ALT ili AST > 3 x GGN imali su veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, bolesnici s vrijednošću bilirubina > 1,5 x GGN takoĎer imaju veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja (vidjeti takoĎer dio 4.2 i dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Tri otvorena ispitivanja, ispitivanje 113, 213 i 223, provedena su u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali tumori središnjeg ţivčanog sustava (SŢS) nisu bili obuhvaćeni (vidjeti dio 5.1).

Sigurnost monoterapije eribulinom procjenjivana je u 43 pedijatrijska bolesnika koji su primali do 1,58 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (ispitivanja 113 i 223). Sigurnost eribulina u kombinaciji s irinotekanom takoĎer je procjenjivana u 40 pedijatrijskih bolesnika koji su primali eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan te irinotekan u dozi od 20 ili 40 mg/m2 od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa

ili 100, odnosno 125 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (ispitivanje 213).

U ispitivanju 113 (faza 1) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su smanjenje broja bijelih krvnih stanica, smanjenje broja limfocita, anemija i smanjenje broja neutrofila.

U ispitivanju 213 (faza 1/2) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su neutropenija (faza 1) te proljev i smanjenje broja neutrofila (faza 2).

U ispitivanju 223 (faza 2) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su smanjenje broja neutrofila, anemija i smanjenje broja bijelih krvnih stanica.

Sigurnosni profil eribulina kao monoterapije ili u kombinaciji s irinotekankloridom u ovoj je pedijatrijskoj populaciji bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom svakog od ispitivanih lijekova u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

10

885748606425Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

U jednom slučaju predoziranja bolesniku je nehotično bio primijenjen eribulin u dozi od 7,6 mg (otprilike 4 puta više od planirane doze). Bolesnik je posljedično razvio reakciju preosjetljivosti (3. stupnja) 3. dana i neutropeniju (3. stupnja) 7. dana. Obje nuspojave riješene su s pomoću potpornih

mjera.

Nije poznat antidot kod predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja bolesnika valja pomno nadzirati. Liječenje predoziranja mora uključivati potporne medikamentozne mjere, kako bi se liječile prisutne kliničke manifestacije.

Farmakoterapijska skupina: drugi antineoplastični lijekovi, ATK oznaka: L01XX41

Eribulinmesilat je inhibitor mikrotubularne dinamike koji pripada halikondrinskoj klasi antineoplastičnih lijekova. On je strukturalno pojednostavljen sintetski analog halikondrina B, prirodne tvari izolirane iz morske spuţve Halichondria okadai.

Eribulin inhibira mikrotubule u fazi rasta i pritom ne utječe na fazu skraćivanja te cijepa tubulin u neproduktivne agregate. Antimitotički mehanizam djelovanja eribulina zbog njegovih učinaka na tubulin dovodi do blokade staničnog ciklusa u G2/M fazi, cijepanja diobenog vretena i, na kraju, do apoptotičke smrti stanice nakon produljene i ireverzibilne blokade mitoze.

Klinička djelotvornost

Rak dojke

Djelotvornost eribulina u liječenju raka dojke prvenstveno je dokazana u dva randomizirana komparativna ispitivanja faze 3.

U ključnom ispitivanju faze 3, ispitivanju EMBRACE (Ispitivanje 305), 762 bolesnika s rakom dojke imala su lokalni povrat bolesti ili metastaze, i prethodno su primila najmanje dva a najviše pet kemoterapijskih reţima koji su uključivali primjenu antraciklina i taksana (osim u slučaju kontraindikacije). U bolesnika je bolest morala napredovati u roku od 6 mjeseci nakon posljednjeg kemoterapijskog reţima. Status HER2 bio je u tih bolesnika sljedeći: pozitivan u 16,1 % bolesnika, negativan u 74,2 %, nepoznat u 9,7 %, dok je u 18,9 % bolesnika bio trostruko negativan. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala eribulin ili u skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika (engl. treatment of physician’s choice, TPC) i u kojoj je 97 % primalo kemoterapiju (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antraciklin, 10 % drugu kemoterapiju) ili 3 % hormonalnu terapiju. Ispitivanjem je u 55 % dogaĎaja postignut primarni ishod uz statistički značajno bolje ukupno preţivljenje (engl. overall survival, OS) u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika (TPC).

Ovaj je rezultat potvrĎen kasnijom analizom ukupnog preţivljenja (OS) u 77 % dogaĎaja.

5509261645919 UDIO ŢIVIH BOLESNIKA

Ispitivanje 305 – kasnija analiza ukupnog preţivljenja (OS) u populaciji predviĎenoj za liječenje (ITT)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Eribulin

Terapija po izboru liječnika

(TPC)

Parametar Eribulin TPC djelotvornosti (n = 508) (n = 254)

Ukupno preţivljenje (OS) Broj dogaĎaja 386 203 Medijan (mjeseci) 13,2 10,5

Omjer hazarda 0,805 (0,677; 0,958) (95 % CI)a

Nominalna P-vrijednost 0,014b (log-rang)

aCoxov model proporcionalnog hazarda bStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu i

prethodnoj terapiji kapecitabinom

88646074615 VRIJEME (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM

Eribulin 508 406 274 142 54 11

601192657750 0TIL 254 178 106 61 26 5

0

Prema neovisnoj procjeni, medijan preţivljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) iznosio je 3,7 mjeseci za eribulin u usporedbi s 2,2 mjeseca za skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika (TPC) (HR 0,865; 95 % CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). U bolesnika u kojih se mogao procijeniti odgovor na terapiju, objektivna stopa odgovora prema RECIST mjerilima bila je prema neovisnoj procjeni 12,2 % (95 % CI: 9,4 %, 15,5 %) u skupini koja je primala eribulin, u usporedbi s 4,7 % (95 % CI: 2,3 %, 8,4 %) u skupini liječenoj terapijom prema izboru liječnika (TPC).

Pozitivan učinak na ukupno preţivljenje (OS) primijećen je i u skupini bolesnika čija je bolest bila refraktorna na liječenje taksanom i u skupini bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan. U kasnijoj analizi ukupnog preţivljenja (OS), omjer hazarda (HR) za eribulin u odnosu na terapiju po izboru liječnika (TPC) bio je 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) u korist eribulina kod bolesnika čija je bolest bila refraktorna na taksan i 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96) kod bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan.

Pozitivan učinak na ukupno preţivljenje (OS) primijećen je i u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom, i u onih koji su bili liječeni kapecitabinom. Analiza kasnijih podataka o ukupnom preţivljenju (OS) pokazala je bolje preţivljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika (TPC) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961) i bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).

Drugo ispitivanje faze III u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim rakom dojke, Ispitivanje 301, bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa u kojem se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke (n = 1102) ispitivala djelotvornost monoterapije eribulinom u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, s obzirom na ukupno preţivljenje (OS) i preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) kao koprimarnim ishodom. Bolesnici su prethodno primili do tri kemoterapijska reţima, uključujući i antraciklin i taksan, a najviše dva za uznapredovalu bolest, s tim da je 0, 1 ili 2 prethodne kemoterapije primilo 20,0 %, odnosno 52,0 % ili 27,2 % bolesnika. Status HER2 bio je u

15,3 % bolesnika pozitivan, u 68,5 % negativan i 16,2 % nepoznat, dok je u 25,8 % bolesnika bio

11173968973324p HER2 pozitiv Parametar djelotvornosti Ispitivanje 301 – ukupno preţivljenje u populaciji HER2 negativan redviĎenoj za liječenje (ITT) an Eribulin (n = 375) Kapecitabin (n = 380) Eribulin (n = 86) Kapecitabin (n = 83) 63731144844801

trostruko negativan.

142621276873 VJEROJATNOST PREŢIVLJENJA Ispitivanje 301 – ukupno preţivljenje (OS) u populaciji predviĎenoj za liječenje (ITT)

1,0 Eribulin 0,9

0,8

Parametar djelotvornosti

Broj dogaĎaja

Ukupno preţivljenje (OS) u populaciji predviĎenoj za

liječenje (ITT)

Eribulin Kapecitabin (n = 554) (n = 548)

446 459

0,7 Kapecitabin Medijan (mjeseci) 15,9 14,5

0,6 Omjer hazarda (95 % CI)a

P-vrijednost (log-rang)

0,5

0,879 (0,770; 1,003)

0,056b

aCoxov model proporcionalnog hazarda

0,4 bStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu

0,3

0,2

0,1

0,0

VRIJEME (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM

Eribulin 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 Kapecitabin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2

2 2 0 2 1 0

Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) na temelju neovisne procjene bilo je slično izmeĎu eribulina i kapecitabina s medijanima od 4,1 mjeseca, odnosno 4,2 mjeseca (HR 1,08; [95 % CI: 0,932, 1,250]). Objektivna stopa odgovora prema neovisnoj procjeni bila je takoĎer slična izmeĎu eribulina i kapecitabina; 11,0 % (95 % CI: 8,5, 13,9) u skupini koja primala eribulin i 11,5 % (95 % CI: 8,9,14,5) u skupini koja je primala kapecitabin.

Ukupno preţivljenje (OS) u bolesnika s HER2-negativnim i HER2-pozitivnim statusom u skupini koja je primala eribulin i kontrolnoj skupini u Ispitivanju 305 i Ispitivanju 301 prikazano je ispod:

1128064147097 .

Parametar Ispitivanje 305 – kasnija analiza ukupnog preţivljenja (OS) u populaciji

djelotvornosti predviĎenoj za liječenje (ITT)

Broj dogaĎaja

Medijan (mjeseci)

Omjer hazarda (95% CI)

P-vrijednost (log rank)

HER2 negativan

Eribulin TPC (n = 373) (n = 192)

285 151 13,4 10,5

0,849 (0,695; 1,036)

0,106

HER2 pozitivan

Eribulin TPC (n = 83) (n = 40)

66 37 11,8 8,9 0,594 (0,389; 0,907)

0,015

1117396217931 Broj dogaĎaja 296 316 73 73 Medijan (mjeseci) 15,9 13,5 14,3 17,1 Omjer hazarda (95% CI) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688, 1,355) P-vrijednost (log rang) 0,030 0,837

6436677414654

6436677104235643382017240Napomena: Istodobna anti-HER2 terapija nije bila uključena u Ispitivanje 305 i Ispitivanje 301.

11242672418925231712418945926372418964366772418911214101165816433820116581

Liposarkom

Djelotvornost eribulina kod liposarkoma potkrijepljena je pivotalnim ispitivanjem sarkoma faze 3 (Ispitivanje 309). Bolesnici u tom ispitivanju (n = 452) imali su jedan od dva podtipa lokalno rekurentnog, inoperabilnog i/ili metastatskog sarkoma mekog tkiva – leiomiosarkom ili liposarkom. Bolesnici su prethodno primili najmanje dva kemoterapijska reţima, od kojih je jedan morao sadrţavati antraciklin (osim ako je bio kontraindiciran).

Bolesnici su morali imati progresiju bolesti unutar 6 mjeseci od zadnjeg kemoterapijskog reţima. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa ili skupinu koja je primala dakarbazin u dozi od 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ili

1200 mg/m2 (dozu je odreĎivao ispitivač prije randomizacije), svakih 21 dan.

U Ispitivanju 309, u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala eribulin bilo je opaţeno statistički značajno poboljšanje ukupnog preţivljenja (OS) u usporedbi s kontrolnom skupinom. To se očitovalo u poboljšanju medijana ukupnog preţivljenja (OS) za 2 mjeseca (13,5 mjeseci za bolesnike liječene eribulinom naspram 11,5 mjeseci za bolesnike liječene dakarbazinom). Nije bilo značajne razlike u preţivljenju bez progresije bolesti (PFS) ili ukupnoj stopi odgovora izmeĎu te dvije terapijske skupine u cjelokupnoj populaciji.

Učinci liječenja eribulinom bili su ograničeni na bolesnike s liposarkomom (45 % dediferenciranih, 37 % miksoidnih/okruglih stanica i 18 % pleomorfnih u Ispitivanju 309) na temelju prethodno planiranih analiza podskupina u pogledu ukupnog preţivljenja (OS) i preţivljenja bez progresije bolesti (PFS). Nije bilo razlike u djelotvornosti izmeĎu eribulina i dakarbazina u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim leiomiosarkomom.

7482845181 Nominalna Nominalna Ispitivanje 309 Podskupina s liposarkomom Ispitivanje 309 Podskupina s leiomiosarkomom Ispitivanje 309 Populacija predviĎena za liječenje (ITT) Eribulin (n = 71) Dakarbazin (n = 72) Er (n ibulin = 157) Dakarbazin (n = 152) Eribulin (n = 228) Dakarbazin (n = 224) Ukupno preţivljenje (OS) Broj dogaĎaja 52 63 124 118 176 181 Medijan (mjeseci) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Omjer hazarda (95 % CI) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954) p-vrijednost 0,0006 0,5730 0,0169 Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) Broj dogaĎaja 57 59 140 129 197 188 Medijan (mjeseci) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Omjer hazarda (95 % CI) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085) p-vrijednost 0,0015 0,5848 0,2287

217297-24638VJEROJATNOST PREŢIVLJENJA 7553321530346805612153034Ispitivanje 309 – Ukupno preţivljenje (OS) u podskupini bolesnika s liposarkomom 4657094874641VJEROJATNOST PREŢIVLJENJA 9563097672202 8864603701547 67266827876418

Eribulin

Dakarbazin

Eribulin 71 63 Dakarbazin 72 59

51 43 42 33

Vrijeme (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM:

672668253357 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0

Ispitivanje 309 – Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) u podskupini bolesnika s liposarkomom

Eribulin Dakarbazin

Dakarbazin

71 72

Eribulin

28 15

Vrijeme (mjeseci)

BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM:

17 12 9 3 1 0 5 2 1 0 0 0

Pedijatrijska populacija

Rak dojke

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrţi eribulin u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sarkom mekog tkiva

Djelotvornost eribulina procjenjivana je, ali nije ustanovljena u tri otvorena ispitivanja:

605688480336H A 372681521289415 Ispitivanje 113 bilo je ispitivanje faze 1, otvoreno, multicentrično ispitivanje s ciljem pronalaţenja L M E D

doze koje je procjenjivalo eribulin u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali nije obuhvaćalo tumore SŢS-a. Ukupno je 22 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 3 do 17 godina) uključeno u ispitivanje i liječeno. Bolesnici su primali eribulin intravenski na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa u tri razine doze (0,97; 1,23 i 1,58 mg/m2). Najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) / preporučena doza za fazu 2 (engl. Recommended Phase 2 dose, RP2D) eribulina odreĎena je kao 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa.

Ispitivanje 223 bilo je ispitivanje faze 2, otvoreno, multicentrično ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost i preliminarnu aktivnost eribulina u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim rabdomiosarkomom (RMS), sarkomom mekog tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS) koji nije rabdomiosarkom (engl.

non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) ili Ewingovim sarkomom (EWS). Dvadeset jedan pedijatrijski bolesnik (raspon dobi: od 2 do 17 godina) uključen je u ispitivanje i liječen eribulinom u dozi od 1,23 mg/m2 intravenski na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (RP2D iz ispitivanja 113). Ni jedan bolesnik nije postigao potvrĎen djelomičan odgovor (engl. partial response, PR) ni potpun odgovor (engl. complete response, CR).

Ispitivanje 213 bilo je ispitivanje faze 1/2, otvoreno, multicentrično ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost i djelotvornost eribulina u kombinaciji s irinotekankloridom u pedijatrijskih bolesnika s relapsnim/refraktornim solidnim tumorima i limfomima, ali nije obuhvaćalo tumore SŢS-a (faza 1), uz dodatnu procjenu djelotvornosti liječenja kombinacijom lijekova u pedijatrijskih bolesnika s relapsnim/refraktornim RMS-om, NRSTS-om i EWS-om (faza 2). Ukupno je 40 pedijatrijskih

bolesnika uključeno u ovo ispitivanje i liječeno u sklopu njega. U fazi 1, 13 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 4 do 17 godina) uključeno je i liječeno; RP2D je odreĎen kao eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan s irinotekankloridom u dozi od 40 mg/m2 od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa. U fazi 2, 27 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 4 do 17 godina) uključeno je u ispitivanje i liječeno dozom RP2D. U tri je bolesnika potvrĎen PR (po 1 bolesnik iz histoloških kohorti RMS-a, NRSTS-a i EWS-a). Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) bila je 11,1 %.

U tri pedijatrijska ispitivanja nisu primijećeni novi sigurnosni signali (vidjeti dio 4.8); zbog malenih populacija bolesnika ne mogu se, meĎutim, izvesti čvrsti zaključci.

Distribucija

Za farmakokinetiku eribulina svojstvena je faza brze distribucije nakon koje slijedi produljena faza eliminacije. Prosječni terminalni poluvijek iznosi otprilike 40 sati. Eribulin ima velik volumen distribucije (raspon prosječnih vrijednosti od 43 do 114 l/m2).

Eribulin se slabo veţe za proteine plazme. Vezanje eribulina za proteine plazme (100 - 1000 ng/ml) u ljudi kretalo se u rasponu od 49 % do 65 %.

Biotransformacija

Nakon primjene 14C-eribulina, eribulin je najvećim dijelom cirkulirao u plazmi bolesnika u neizmijenjenom obliku. Koncentracije metabolita činile su < 0,6 % ishodišnog spoja, čime se potvrdilo da u ljudi ne nastaju neki vaţni metaboliti eribulina.

Eliminacija

Eribulin ima mali klirens (raspon prosječnih vrijednosti od 1,16 do 2,42 l/h/m2). Nije bilo primijećeno značajno nakupljanje eribulina kod tjedne primjene. Farmakokinetička svojstva ne ovise o dozi niti o vremenu primjene u rasponu doza eribulina od 0,22 do 3,53 mg/m2.

Eribulin se primarno eliminira izlučivanjem putem ţuči. Trenutno nije poznato koji je prijenosni

605688487443H 372681522000116 protein uključen u izlučivanje. Neklinička ispitivanja in vitro pokazuju da eribulin prenosi P- A L M E D

glikoprotein (Pgp). MeĎutim, pokazalo se da u klinički značajnim koncentracijama eribulin nije inhibitor Pgp-a in vitro. Osim toga, in vivo, istodobna primjena ketokonazola, inhibitora Pgp-a, nema utjecaja na izloţenost eribulinu (AUC i Cmax). Ispitivanja in vitro pokazala su takoĎer da eribulin nije supstrat za OCT1.

Nakon davanja 14C-eribulina bolesnicima, otprilike 82 % doze eliminiralo se stolicom, a 9 % urinom, što pokazuje da bubreţni klirens nije značajan put eliminacije eribulina.

Eribulin u neizmijenjenom obliku bio je odgovoran za veći dio ukupne radioaktivnosti u stolici i urinu.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika eribulina ispitala se u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 7) i umjerenim (Child- Pugh B; n = 4) oštećenjem funkcije jetre zbog jetrenih metastaza. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n = 6), izloţenost eribulinu povećala se 1,8 puta u onih s blagim oštećenjem funkcije jetre i 3 puta u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena eribulina u dozi od 0,97 mg/m2 u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i u dozi od 0,62 mg/m2 u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre izazvala je nešto veću izloţenost nego primjena doze od 1,23 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Eribulin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C). Nisu provedena ispitivanja u bolesnika kojima je funkcija jetre oštećena zbog ciroze. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o dozama.

Oštećenje funkcije bubrega

U nekih bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je opaţena povećana izloţenost eribulinu, uz visoku varijabilnost izmeĎu ispitanika. Farmakokinetika eribulina ocijenjena je u ispitivanju faze 1 u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina: ≥ 80 ml/min; n=6), umjerenim (30-50 ml/min; n=7) ili teškim (15-<30 ml/min; n=6) oštećenjem funkcije bubrega. Klirens kreatinina procijenjen je pomoću Cockcroft-Gaultove formule. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega opaţen je 1,5 puta viši AUC(0-inf) (90 % CI: 0,9-2,5) normaliziran za dozu. Vidjeti dio 4.2 za preporuke za liječenje.

Pedijatrijska populacija

Koncentracije eribulina u plazmi prikupljene su od 83 pedijatrijska bolesnika (raspon dobi: od 2 do 17 godina), s refraktornim/relapsnim i rekurentnim solidnim tumorima i limfomima koji su primali eribulin u ispitivanjima 113, 213 i 223. Farmakokinetika eribulina u pedijatrijskih bolesnika bila je usporediva s onom u odraslih bolesnika sa STS-om i u bolesnika s drugim vrstama tumora. Izloţenost eribulinu u pedijatrijskih bolesnika bila je slična izloţenosti u odraslih bolesnika. Istodobna primjena irinotekana nije imala utjecaj na farmakokinetiku eribulina u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim/relapsnim i rekurentnim solidnim tumorima.

Eribulin nije izazvao mutacije in vitro na testu povratnih mutacija u bakterija (Amesov test). Eribulin je bio pozitivan na testu mutageneze na mišjem limfomu i pokazao je klastogeno djelovanje u mikronukleusnom testu in vivo u štakora.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti eribulina.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja eribulina na plodnost, ali na temelju nekliničkih nalaza u ispitivanjima ponovljene doze u kojima je bila primijećena testikularna toksičnost u štakora (hipocelularnost epitela sjemenih kanalića s hipospermijom/aspermijom) i pasa, liječenje eribulinom moţe oštetiti plodnost muškaraca. Ispitivanja utjecaja na embriofetalni razvoj u štakora potvrdila su razvojnu toksičnost i teratogeni potencijal eribulina. Skotne ţenke štakora primile su eribulinmesilat u dozama koje su odgovarale 0,009, 0,027, 0,088 i 0,133 mg/kg eribulina 8., 10. i 12. dana gestacije. Povećana resorpcija fetusa i smanjena tjelesna teţina fetusa ovisne o dozi primijećene su pri dozama ≥ 0,088 mg/kg, a povećana incidencija malformacija (nedostatak donje čeljusti, jezika, ţeluca i

etanol, bezvodni

voda za injekcije

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice

3 godine

Rok valjanosti nakon otvaranja

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nerazrijeĎene otopine u štrcaljki do 8 sati na temperaturi od 15 °C do 25 °C i pri sobnom svjetlu, ili do 32 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni razrijeĎene otopine (od 0,012 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %)za injekcije) tijekom 8 sati na temperaturi od 15 °C do 25 °C pri sobnom svjetlu i do 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C ako je razrjeĎivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika te obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2 °C – 8 °C, osim ako je razrjeĎivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Uvjete čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

2 ml otopine u bočici od bezbojnog stakla tipa I od 5 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume obloţenim fluoropolimerom i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s plastičnim flip-off diskom, u kutiji.

3 ml otopine u bočici od bezbojnog stakla tipa I od 5 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume obloţenim fluoropolimerom i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s plastičnim flip-off diskom, u kutiji.

Veličine pakiranja: 1 ili 6 bočica u kartonskoj kutiji.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6056884447699Eribulin EVER Pharma je citotoksični antitumorski lijek i njime se, kao i s drugim toksičnim spojevima, mora rukovati s oprezom. Preporučuje se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako otopina doĎe u dodir s koţom, koţu treba odmah temeljito isprati vodom i sapunom. U

slučaju dodira otopine sa sluznicama, sluznice treba temeljito isprati vodom. Eribulin EVER Pharma smiju pripremati i primjenjivati samo zdravstveni djelatnici odgovarajuće osposobljeni za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Zdravstvene djelatnice koje su trudne ne smiju rukovati lijekom Eribulin EVER Pharma.

Primjenom aseptičke tehnike Eribulin EVER Pharma se moţe razrijediti u najviše 100 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije. Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze. Ne smije se miješati s drugim lijekovima i ne smije se razrjeĎivati u 5 %-tnoj otopini glukoze za infuziju.

U slučaju da se pri primjeni lijeka koristi šiljak, proučite upute proizvoĎača medicinskog proizvoda koji se koristi za primjenu. Bočice lijeka Eribulin EVER Pharma opremljene su čepom od 13 mm. Odabrani medicinski proizvod trebao bi biti kompatibilan s čepovima malih bočica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Eribulin EVER Pharma sadrži djelatnu tvar eribulin i antitumorski je lijek koji djeluje tako da zaustavlja rast i širenje stanica raka.

Koristi se u odraslih kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke (rak dojke koji se proširio izvan primarnog tumora) nakon što je prethodno primijenjena najmanje jedna druga terapija, ali je prestala djelovati.

TakoĎer se koristi u odraslih kod uznapredovalog ili metastatskog liposarkoma (vrste raka koji nastaje iz masnog tkiva) kad je prethodno iskušana terapija izgubila učinak.

Nemojte primjenjivati Eribulin EVER Pharma

- ako ste alergični na eribulinmesilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako dojite

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Eribulin EVER Pharma: - ako imate tegobe s jetrom

- ako imate vrućicu ili infekciju

- ako osjetite utrnulost, trnce, žmarce, razvijete osjetljivost na dodir ili mišićnu slabost - ako imate srčane tegobe

Ako imate nešto od navedenog, obavijestite o tome svog liječnika, koji će možda htjeti prekinuti liječenje ili smanjiti dozu.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci u dobi od 0 do 18 godina jer ne djeluje u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Eribulin EVER Pharma

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Eribulin EVER Pharma može prouzročiti ozbiljne uroĎene mane i ne smijete ga primati za vrijeme trudnoće, osim ako se nakon pažljivog razmatranja svih rizika za Vas i Vaše dijete nije jasno pokazalo da je liječenje neophodno. Eribulin EVER Pharma može prouzročiti i kasnije trajne probleme s plodnošću u muškaraca koji ga primaju, te bi oni morali razgovarati sa svojim liječnikom prije početka liječenja. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja lijekom Eribulin EVER Pharma.

Eribulin EVER Pharma ne smijete primati za vrijeme dojenja zbog mogućeg rizika za dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Eribulin EVER Pharma može izazvati nuspojave poput umora (vrlo često) i omaglice (često). Ako osjetite umor ili omaglicu, nemojte voziti ni upravljati strojevima.

Eribulin EVER Pharma sadrži etanol (alkohol)

Bočica od 2 ml

Jedna bočica ovog lijeka sadrži 79 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u 2 ml ovog lijeka jednaka je količini alkohola u manje od 2 ml piva ili 1 ml vina.

Bočica od 3 ml

Jedna bočica ovog lijeka sadrži 118,5 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u 3 ml ovog lijeka jednaka je količini alkohola u manje od 3 ml piva ili 1 ml vina.

Mala količina alkohola u ovom lijeku nema primjetnih učinaka.

Eribulin EVER Pharma sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.

Eribulin EVER Pharma će Vam dati kvalificirani zdravstveni radnik injekcijom u venu tijekom 2 do 5 minuta. Doza koju ćete dobiti ovisit će o veličini površine Vašeg tijela (izraženo u kvadratnim metrima ili m2) koja se izračunava na temelju Vaše tjelesne težine i visine. Uobičajena doza lijeka Eribulin EVER Pharma je 1,23 mg/m2, ali liječnik je može prilagoditi ovisno o Vašim krvnim nalazima ili drugim čimbenicima. Kako bi se osigurala primjena cijele doze lijeka Eribulin EVER Pharma, preporučuje se ispiranje intravenske linije fiziološkom otopinom nakon primjene lijeka.

Koliko često ćete dobivati Eribulin EVER Pharma?

Eribulin EVER Pharma se obično daje 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Liječnik će odrediti koliko ciklusa terapije morate primiti. Ovisno o Vašoj krvnoj slici, liječnik će možda morati odgoditi primjenu lijeka dok se vrijednosti krvne slike ne vrate na normalu. Liječnik može odlučiti i da Vam smanji dozu koju primate.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako osjetite bilo koji od sljedećih ozbiljnih simptoma, prekinite uzimanje lijeka Eribulin EVER Pharma i odmah potražite liječničku pomoć:

- vrućica uz ubrzane otkucaje srca, brzo i plitko disanje, hladna, blijeda, vlažna koža ili koža s mrljama promijenjene boje i/ili smetenost. To mogu biti znakovi stanja koje se naziva sepsa, a ona je teška i ozbiljna reakcija na infekciju. Sepsa je manje česta (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba), ali može ugroziti život i može imati smrtni ishod.

- bilo kakvo otežano disanje ili oticanje lica, usta, jezika ili grla. To mogu biti znakovi manje česte alergijske reakcije (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

- ozbiljni kožni osipi s mjehurima po koži, u ustima, na očima i spolnim organima. To mogu biti

znakovi stanja koje se zove Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza. Učestalost ovog stanja je nepoznata, ali ono može ugroziti život.

Druge nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica ili crvenih krvnih stanica - umor ili slabost

- mučnina, povraćanje, zatvor, proljev - utrnulost, trnci ili žmarci

- vrućica

- gubitak apetita, gubitak težine

- otežano disanje, kašalj

- bol u zglobovima, mišićima te leĎima - glavobolja

- ispadanje kose

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- smanjenje broja krvnih pločica (što može dovesti do nastanka modrica i produženja vremena do zaustavljanja krvarenja)

- infekcija s vrućicom, upala pluća, zimica - ubrzani puls, navale crvenila

- vrtoglavica, omaglica

- povećano stvaranje suza, konjunktivitis (crvenilo i osjetljivost površine oka), krvarenje iz nosa - dehidracija, suha usta, herpes na usni, gljivice u ustima, probavne tegobe, žgaravica, bol i

oticanje trbuha

- oticanje mekih tkiva, bolovi (osobito u prsištu, leĎima i kostima), mišićni grčevi ili slabost - infekcije usta, dišnog sustava i mokraćnih puteva, bol pri mokrenju

- osjetljivost grla, osjetljiv nos ili curenje iz nosa, simptomi nalik gripi, grlobolja

- poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre, promijenjena razina šećera, bilirubina, fosfata, kalija, magnezija ili kalcija u krvi

- nesanica, depresija, promjena osjeta okusa

- osip, svrbež, problemi s noktima, suha ili crvena koža - pretjerano znojenje (uključujući noćno znojenje)

- zvonjava u ušima

- krvni ugrušci u plućima - herpes zoster

- oticanje kože i utrnulost šaka i stopala

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- krvni ugrušci

- poremećeni rezultati pretraga funkcije jetre (hepatotoksičnost)

- zatajenje bubrega, krv ili bjelančevine u mokraći

- opsežna upala pluća koja može dovesti do stvaranja ožiljaka - upala gušterače

- ranice u ustima

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- ozbiljan poremećaj zgrušavanja krvi koji dovodi do opsežnog stvaranja krvnih ugrušaka i

unutarnjeg krvarenja.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nerazrijeĎene otopine u štrcaljki do 8 sati na temperaturi od 15 °C do 25 °C i pri sobnom svjetlu ili do 32 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni razrijeĎene otopine (od 0,012 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %)za injekcije) tijekom 8 sati na temperaturi od 15 °C do 25 °C pri sobnom svjetlu i do 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C ako je razrjeĎivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, trajanje

i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika te obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2°C – 8°C, osim ako je razrjeĎivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Eribulin EVER Pharma sadrži

- Djelatna tvar je eribulin. Jedna bočica od 2 ml sadrži 0,88 mg eribulina u obliku eribulinmesilata. Jedna bočica od 3 ml sadrži 1,32 mg eribulina u obliku eribulinmesilata.

- Drugi sastojci su etanol i voda za injekcije s kloridnom kiselinom i natrijevim hidroksidom koji mogu biti prisutni u vrlo malim količinama radi podešavanja pH vrijednosti.

Kako Eribulin EVER Pharma izgleda i sadržaj pakiranja

Eribulin EVER Pharma je bistra, bezbojna vodena otopina za injekciju, gotovo bez vidljivih čestica,

isporučena u staklenoj bočici, zatvorena gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnim flip-off diskom. Bočice sadrže 2 ml ili 3 ml otopine i zapakirane su u kutiju.

Jedna kartonska kutija sadrži 1 ili 6 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja

EVER Valinject GmbH, Oberburgau 3, Unterach am Attersee,

Austrija

Proizvođač

Oncomed Manufacturing a.s. Karasek 2229/1b

Brno Rechkovice 621 00

Češka

EVER Pharma Jena GmbH Brüsseler Str. 18,

07747 Jena, Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicopharmacia d.o.o.

Ulica Pere Budmanija 5 10 000 Zagreb, Hrvatska Tel. +385 1 55 84 604

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija

Belgija

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml Injektionslösung

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml oplossing voor injectie / solution injectable /

Injektionslösung

Bugarska Češka Njemačka Danska Grčka Španjolska Finska Francuska Hrvatska MaĎarska Irska

Italija

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml inžekcionen raztvor Eribulin EVER Pharma

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml Injektionslösung Eribulin EVER Pharma

Eribulin/EVER Pharma

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml solución inyectable EFG Eribulin EVER Pharma

ERIBULINE EVER PHARMA 0,44 mg/mL, solution injectable Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml otopina za injekciju Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml oldatos injekció

Eribulin EVER Pharma 0.44 mg/ml solution for injection

Eribulina EVER Pharma

Litva

Nizozemska

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml injekcinis tirpalas

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml oplossing voor injectie

Norveška Eribulin EVER Pharma

Poljska Portugal Rumunjska Slovenija Švedska Slovačka

Eribulin EVER Pharma Eribulina Ever Pharma

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml soluție injectabilă Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml raztopina za injiciranje Eribulin EVER Pharma

Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml injekčný roztok

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2024.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima: Za sve informacije pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka.