Gemgerta 100 mg filmom obložene tablete

Gemgerta je indiciran kao dodatna terapija u liječenju parcijalnih nastupa napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih bolesnika, adolescenata i djece od navršene 2. godine ţivota koji boluju od epilepsije.

Doziranje

Liječnik treba propisati najprimjereniji oblik lijeka i jačinu u skladu s tjelesnom teţinom i dozom.

Sljedeća tablica daje saţetak preporučenog doziranja za odrasle, adolescente i djecu od

navršene 2. godine ţivota. Ukupnu dnevnu dozu treba primijeniti u dvije jednako podijeljene doze, s razmakom od otprilike 12 sati.

826312-1753593Preporučena početna doza Preporučena doza odrţavanja Raspon terapijske doze* Adolescenti i djeca tjelesne teţine 50 kg ili više te odrasli 50 mg/dan (ili 100 mg/dan)** 100 mg/dan 50 – 200 mg/dan Adolescenti i djeca tjelesne teţine od 20 kg do manje od 50 kg 1 mg/kg/dan (do 2 mg/kg/dan)** 2 mg/kg/dan 1 – 4 mg/kg/dan Djeca tjelesne teţine od 10 kg do manje od 20 kg 1 mg/kg/dan (do 2,5 mg/kg/dan)** 2,5 mg/kg/dan 1 – 5 mg/kg/dan * Prema pojedinačnom odgovoru bolesnika, doza se moţe prilagoĎavati u ovom rasponu učinkovite doze.

** Prema procjeni liječnika o potrebi za kontrolom napadaja.

Odrasli

Preporučena početna doza je 50 mg/dan ili 100 mg/dan, ovisno o liječnikovoj ocjeni potrebnog smanjenja napadaja u odnosu na moguće nuspojave. Ovisno o odgovoru i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, doza se moţe prilagoĎavati unutar raspona učinkovite doze od 50 mg/dan do 200 mg/dan.

Adolescenti i djeca tjelesne težine od 50 kg ili više

Preporučena početna doza je 50 mg/dan. Brivaracetam se takoĎer moţe uvesti u dozi od 100 mg/dan na osnovi procjene liječnika o potrebi za kontrolom napadaja. Preporučena doza odrţavanja je

100 mg/dan. Na osnovi pojedinačnog odgovora bolesnika, doza se moţe prilagoĎavati u rasponu učinkovite doze od 50 mg/dan do 200 mg/dan.

Adolescenti i djeca tjelesne težine od 20 kg do manje od 50 kg

Preporučena početna doza je 1 mg/kg/dan. Brivaracetam se takoĎer moţe uvesti u dozi do

2 mg/kg/dan na osnovi procjene liječnika o potrebi za kontrolom napadaja. Preporučena doza odrţavanja je 2 mg/kg/dan. Na osnovi pojedinačnog odgovora bolesnika, doza se moţe prilagoĎavati u rasponu učinkovite doze od 1 mg/kg/dan do 4 mg/kg/dan.

Djeca tjelesne težine od 10 kg do manje od 20 kg

Preporučena početna doza je 1 mg/kg/dan. Moguće je takoĎer i uvoĎenje brivaracetama u dozama od 2,5 mg/kg/dan na osnovi procjene liječnika o potrebi za kontrolom napadaja. Preporučena doza odrţavanja je 2,5 mg/kg/dan. Na osnovi pojedinačnog odgovora bolesnika, doza se moţe prilagoĎavati u rasponu učinkovite doze od 1 mg/kg/dan do 5 mg/kg/dan.

Propuštene doze

Ako su bolesnici propustili uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da uzmu samo jednu dozu čim se sjete, a zatim uzmu sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu, ujutro ili navečer. Na taj će se način moţda izbjeći pad plazmatske koncentracije brivaracetama ispod granice djelotvornosti i spriječiti nastup napadaja.

Prekid liječenja

6052312277155Ako se liječenje brivaracetamom mora prekinuti kod bolesnika od 16. godine ţivota, preporučuje se postupno smanjivanje doze za 50 mg/dan svaki tjedan.

60523129817100

Ako se liječenje brivaracetamom mora prekinuti kod bolesnika mlaĎih od 16 godina, preporučuje se postupno smanjivanje doze za maksimalno pola doze svaki tjedan dok se ne postigne doza od

1 mg/kg/dan (za bolesnike s tjelesnom teţinom manjom od 50 kg) ili 50 mg/dan (za bolesnike s tjelesnom teţinom od 50 kg ili više).

Nakon tjedan dana liječenja dozom od 50 mg/dan, preporučuje se završni tjedan liječenja dozom od 20 mg/dan.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo s bolesnicima u dobi od ≥ 65 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije (vidjeti dio 5.2). Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se primjena brivaracetama u bolesnika u završnom stadiju bubreţne bolesti na dijalizi.

Na osnovi podataka u odraslih, nije potrebno prilagoĎavati dozu u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije. Nisu dostupni klinički podaci za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Izloţenost brivaracetamu bila je povećana u odraslih bolesnika s kroničnom jetrenom bolešću. U bolesnika s oštećenjem jetre preporučuju se sljedeće prilagoĎene dnevne doze primijenjene u

2 doze, u razmaku od oko 12 sati, za sve stupnjeve oštećenja jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nisu dostupni klinički podaci za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijski bolesnici mlađi od 2 godine

Djelotvornost brivaracetama u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 2 godine još nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Filmom obloţene tablete brivaracetama moraju se uzeti peroralno i progutati cijele s tekućinom, a mogu se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji ne mogu progutati cijele tablete ili bolesnici kod kojih se doza ne moţe postići upotrebom cijelih tableta trebaju koristiti lijekove koji sadrţe brivaracetam u obliku oralne otopine.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge pirolidonske derivate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

3

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima, uključujući brivaracetam, u različitim indikacijama. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antiepileptika takoĎer je ukazala na malo povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika uz brivaracetam.

Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi suicidalnih ideja i ponašanja, a treba razmotriti i primjenu odgovarajuće terapije. Bolesnicima (i njihovim njegovateljima) treba savjetovati da potraţe medicinsku pomoć ako se pojave bilo kakvi znakovi suicidalnih ideja ili ponašanja. Vidjeti takoĎer dio 4.8, za pedijatrijske podatke.

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni su klinički podaci o primjeni brivaracetama u bolesnika s otprije postojećim oštećenjem jetrene funkcije. Preporučuje se prilagoditi dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Teške koţne nuspojave (SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne, prijavljene su u vezi s liječenjem brivaracetamom. U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima te ih pomno pratiti radi moguće pojave koţnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti liječenje brivaracetamom i razmotriti drugo liječenje.

Pomoćne tvari

Nepodnošenje laktoze

Filmom obloţene tablete brivaracetama sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Filmom obloţene tablete brivaracetama sadrţe manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Formalna ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Farmakodinamičke interakcije

Istodobno liječenje levetiracetamom

U kliničkim ispitivanjima nije primijećena korist od primjene brivaracetama u odnosu na placebo, u bolesnika koji su istodobno uzimali levetiracetam, iako je njihov broj bio ograničen. Nisu primijećeni dodatni problemi povezani sa sigurnošću ili podnošljivošću (vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

U ispitivanju farmakokinetičkih i farmakodinamičkih interakcija izmeĎu brivaracetama primijenjenog u jednokratnoj dozi od 200 mg i kontinuirane infuzije etanola u dozi od 0,6 g/l u zdravih ispitanika nije primijećena nikakva farmakokinetička interakcija, ali je brivaracetam pribliţno udvostručio učinak alkohola na psihomotoričku funkciju, paţnju i pamćenje. Ne preporučuje se uzimanje brivaracetama s alkoholom.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci ukazuju na to da brivaracetam ima nizak interakcijski potencijal. Glavni put biotransformacije brivaracetama je hidroliza neovisna o CYP enzimima. Drugi put biotransformacije uključuje hidroksilaciju posredstvom enzima CYP2C19 (vidjeti dio 5.2).

Plazmatske koncentracije brivaracetama mogu se povećati pri njegovoj istodobnoj primjeni sa snaţnim inhibitorima enzima CYP2C19 (npr. flukonazolom, fluvoksaminom), ali se rizik od klinički značajnih interakcija posredovanih enzimom CYP2C19 smatra niskim. Dostupni su ograničeni klinički podaci koji upućuju na to da istodobna primjena kanabidiola moţe povećati izloţenost brivaracetamu u plazmi, moguće putem inhibicije CYP2C19, ali klinički značaj nije poznat.

Rifampicin

U zdravih je ispitanika istodobna primjena sa snaţnim enzimskim induktorom rifampicinom

(600 mg/dan tijekom 5 dana) smanjila površinu ispod krivulje plazmatske koncentracije brivaracetama (engl. area under the curve, AUC) za 45%. Liječnici koji propisuju lijek trebali bi razmotriti prilagodbu doze brivaracetama u bolesnika koji započinju ili završavaju liječenje rifampicinom.

Antiepileptici koji su snažni enzimski induktori

Plazmatske koncentracije brivaracetama smanjuju se pri njegovoj istodobnoj primjeni s antiepilepticima koji su snaţni enzimski induktori (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin), ali nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti tablicu 1).

Drugi enzimski induktori

Drugi snaţni enzimski induktori (poput gospine trave (Hypericum perforatum)) takoĎer mogu smanjiti sistemsku izloţenost brivaracetamu. Stoga uvoĎenje ili prekid liječenja gospinom travom treba provoditi uz oprez.

Učinci brivaracetama na druge lijekove

Brivaracetam u dozi od 50 ili 150 mg/dan nije utjecao na AUC midazolama (koji se metabolizira putem enzima CYP3A4). Rizik od klinički značajnih interakcija s enzimom CYP3A4 smatra se niskim.

Ispitivanja in vitro pokazala su da brivaracetam ostvaruje neznatnu ili nikakvu inhibiciju izooblika enzima CYP450 osim za enzim CYP2C19. Brivaracetam moţe povisiti plazmatsku koncentraciju lijekova metaboliziranih enzimom CYP2C19 (npr. lanzoprazola, omeprazola, diazepama). Kada se ispitivao in vitro, brivaracetam nije inducirao CYP1A1/2, ali je inducirao CYP3A4 i CYP2B6. Nije utvrĎena indukcija enzima CYP3A4 in vivo (vidjeti prethodno navedene informacije za midazolam). Indukcija enzima CYP2B6 nije se ispitivala in vivo i brivaracetam moţe smanjiti plazmatske koncentracije lijekova metaboliziranih enzimom CYP2B6 (npr. efavirenza). Ispitivanja interakcija in vitro provedena radi utvrĎivanja potencijalnih inhibitornih učinaka na prijenosnike zaključila su da nema klinički značajnih učinaka, osim za OAT3. In vitro, brivaracetam inhibira OAT3 s polovicom maksimalne inhibitorne koncentracije 42 puta većom od Cmax pri najvećoj kliničkoj dozi. Brivaracetam u dozi od 200 mg/dan moţe povisiti plazmatsku koncentraciju lijekova koje prenosi OAT3.

Antiepileptici

Moguće interakcije izmeĎu brivaracetama (50 mg/dan do 200 mg/dan) i drugih antiepileptika ocjenjivale su se u analizi objedinjenih podataka o plazmatskim koncentracijama lijekova iz svih kliničkih ispitivanja faze 2/3, u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi placebom kontroliranih ispitivanja faze 2/3 te u posebnim ispitivanjima interakcija izmeĎu lijekova (za sljedeće antiepileptike: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin i topiramat). Učinci interakcija na plazmatsku koncentraciju saţeto su prikazani u tablici 1 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, površina ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme kao “AUC”, a maksimalna zabiljeţena koncentracija kao “Cmax”).

Tablica 1: Farmakokinetičke interakcije izmeĎu brivaracetama i drugih antiepileptika

60523129817100

830884-3673969Istodobno primijenjen antiepileptik Utjecaj antiepileptika na plazmatsku koncentraciju brivaracetama Utjecaj brivaracetama na plazmatsku koncentraciju antiepileptika Karbamazepin AUC 29 % ↓ Cmax 13 % ↓ Nije potrebno prilagoĎavati dozu Karbamazepin – nema Karbamazepinepoksid ↑ (Vidjeti u nastavku) Nije potrebno prilagoĎavati dozu. Klobazam Nema dostupnih podataka Nema Klonazepam Nema dostupnih podataka Nema Lakozamid Nema dostupnih podataka Nema Lamotrigin Nema Nema Levetiracetam Nema Nema Okskarbazepin Nema Nema (monohidroksi derivat, MHD) Fenobarbital AUC 19 % ↓ Nije potrebno prilagoĎavati dozu Nema Fenitoin AUC 21 % ↓ Nije potrebno prilagoĎavati dozu Nema a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Pregabalin Nema dostupnih podataka Nema Topiramat Nema Nema Valproatna kiselina Nema Nema Zonisamid Nema dostupnih podataka Nema a Temeljeno na ispitivanju koje uključuje primjenu supraterapijske doze od 400 mg/dan brivaracetama.

Karbamazepin

Brivaracetam je umjereno reverzibilan inhibitor epoksid hidrolaze koji povećava koncentraciju karbamazepinepoksida, aktivnog metabolita karbamazepina. U kontroliranim se kliničkih ispitivanjima plazmatska koncentracija karbamazepinepoksida povećala za srednju vrijednost od 37%, 62% i 98% uz primjenu brivaracetama u dozi od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan, uz malu varijabilnost. Nisu primijećeni nikakvi sigurnosni rizici. Nije primijećen aditivan učinak brivaracetama i valproata na AUC karbamazepinepoksida.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena brivaracetama (100 mg/dan) s oralnim kontraceptivom koji sadrţi etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg) nije utjecala na farmakokinetiku nijedne od tih dviju djelatnih tvari. Kada se brivaracetam u dozi od 400 mg/dan (doza dvostruko veća od preporučene maksimalne dnevne doze) primjenjivao istodobno s oralnim kontraceptivom koji je sadrţavao etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg), primijećeno je smanjenje AUC-a estrogena za 27% i AUC-a progestagena za 23%, ali to nije utjecalo na supresiju ovulacije. Načelno nije bilo promjene u

profilima koncentracije kroz vrijeme za endogene biljege estradiol, progesteron, luteinizirajući hormon (LH) folikulostimulirajući hormon (FSH) i globulin koji vezuje spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin, SHBG).

Ţene reproduktivne dobi

Liječnici moraju razgovarati sa ţenama reproduktivne dobi koje uzimaju brivaracetam o planiranju obitelji i kontracepciji (vidjeti odlomak „Trudnoća“).

Ako ţena odluči zatrudnjeti, potrebno je paţljivo ponovno ocijeniti prikladnost liječenja

brivaracetamom.

Trudnoća

6

Rizik povezan s epilepsijom i antiepilepticima općenito

Pokazalo se da je u djece ţena s epilepsijom liječenih bilo kojim antiepileptikom prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od pribliţno 3% zabiljeţena u općoj populaciji. U liječenoj je populaciji primijećen povećan broj malformacija kod primjene politerapije, ali nije razjašnjeno u kojoj je mjeri to posljedica liječenja i/ili podleţeće bolesti. Prekid liječenja antiepilepticima moţe dovesti do egzacerbacije bolesti, što moţe biti štetno i za majku i za plod.

Rizik povezan s brivaracetamom

Postoji ograničena količina podataka o primjeni brivaracetama u trudnica. Nema podataka o prijenosu kroz posteljicu u ljudi, ali pokazalo se da brivaracetam prolazi kroz posteljicu u štakora (vidjeti

dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude. Ispitivanja na ţivotinjama nisu utvrdila teratogeni potencijal brivaracetama (vidjeti dio 5.3).

U kliničkim se ispitivanjima brivaracetam primjenjivao kao dodatna terapija; kada se primjenjivao s karbamazepinom, inducirao je o dozi ovisno povećanje koncentracije aktivnog metabolita, karbamazepinepoksida (vidjeti dio 4.5). Nema dovoljno podataka da bi se utvrdila klinička značajnost ovog učinka u trudnoći.

Kao mjera opreza, brivaracetam se ne bi smio primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije klinički neophodno (tj. ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod).

Dojenje

Brivaracetam se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Uzimajući u obzir korist lijeka za majku, treba donijeti odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje brivaracetamom. U slučaju istodobne primjene brivaracetama i karbamazepina, moţe se povećati količina karbamazepinepoksida koja se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka da bi se utvrdila klinička značajnost.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju brivaracetama na plodnost ljudi. Brivaracetam nije utjecao na plodnost štakora (vidjeti dio 5.3).

Brivaracetam malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućih razlika u individualnoj osjetljivosti, u nekih se bolesnika mogu javiti somnolencija, omaglica i drugi simptomi povezani sa središnjim ţivčanim sustavom (SŢS). Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade s potencijalno opasnim strojevima dok ne vide kako brivaracetam utječe na njihovu sposobnost izvoĎenja takvih aktivnosti.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (> 10%) kod liječenja brivaracetamom bile su somnolencija (14,3%) i omaglica (11,0%). Obično su bile blage do umjerene teţine. Prijavljena incidencija somnolencije i umora rasla je s povećanjem doze.

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 3,5%, 3,4% i 4,0% u bolesnika randomiziranih za primanje brivaracetama u dozi od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan te 1,7% u bolesnika randomiziranih za primanje placeba. Nuspojave koje su najčešće uzrokovale prekid liječenja brivaracetamom bile su omaglica (0,8%) i konvulzija (0,8%).

Nuspojave identificirane na temelju pregleda tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja s fiksnom dozom u ispitanika ≥ 16 godina starosti, navedene su u tablici u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

840028-3716746Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave u kliničkim ispitivanjima Infekcije i infestacije često gripa Poremećaji krvi i limfnog sustava manje često neutropenija Poremećaji imunološkog sustava manje često preosjetljivost tipa I Poremećaji metabolizma i prehrane često smanjen tek Psihijatrijski poremećaji često depresija, anksioznost, nesanica, razdraţljivost manje često suicidalne ideje, psihotični poremećaj, agresivnost, agitacija Poremećaji ţivčanog sustava vrlo često omaglica, somnolencija često konvulzija, vrtoglavica Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često infekcije gornjih dišnih putova, kašalj Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva nepoznato Stevens-Johnsonov sindrom(1) Poremećaji probavnog sustava često mučnina, povraćanje, konstipacija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često umor (1) Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija je prijavljena u 0,5% (6/1099) bolesnika liječenih brivaracetamom i 0% (0/459) bolesnika koji su primali placebo. Četiri od tih ispitanika imala su smanjen broj neutrofila već na početku ispitivanja, koji se zatim dodatno smanjio nakon početka liječenja brivaracetamom. Nijedan od tih 6 slučajeva neutropenije nije bio teţak, nije zahtijevao specifično liječenje i nije doveo do prekida liječenja brivaracetamom, te nijedan od njih nije imao pridruţene infekcije.

Suicidalne ideje prijavljene su u 0,3% (3/1099) bolesnika liječenih brivaracetamom i 0,7% (3/459) bolesnika koji su primali placebo. U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima brivaracetama provedenima u bolesnika s epilepsijom, nisu zabiljeţeni slučajevi izvršenih samoubojstava ni pokušaja samoubojstva, ali je oboje prijavljeno u otvorenim nastavcima ispitivanja (vidjeti dio 4.4).

Reakcije koje ukazuju na ranu preosjetljivost (tipa I) prijavljene su kod malog broja bolesnika liječenih brivaracetamom (9/3022) tijekom kliničkog razvoja lijeka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil brivaracetama opaţen u djece od navršenih mjesec dana ţivota odgovara poznatom sigurnosnom profilu opaţenom u odraslih. U otvorenim, nekontroliranim dugoročnim ispitivanjima suicidalna ideacija bila je prijavljena u 4,7% procijenjenih pedijatrijskih bolesnika od 6. godine ţivota nadalje (učestalija u adolescenata) u usporedbi s 2,4 % u odraslih bolesnika, a bihevioralni poremećaji bili su prijavljeni u 24,8 % pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s 15,1 % odraslih bolesnika. Većina

605231267979H A dogaĎaja bilo je blagog ili umjerenog intenziteta, nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid primjene L M E D

60523129817100

ispitivanog lijeka. Dodatna nuspojava prijavljena u djece bila je psihomotorička hiperaktivnost (4,7

%).

U djece u dobi od jednog mjeseca do < 4 godine nije utvrĎen specifičan obrazac štetnih dogaĎaja u usporedbi sa starijim pedijatrijskim dobnim skupinama. Nisu identificirane značajne sigurnosne informacije koje ukazuju na povećanje incidencije odreĎenog štetnog dogaĎaja u ovoj dobnoj skupini. Budući da su dostupni podaci u djece mlaĎe od 2 godine ograničeni, brivaracetam nije indiciran u ovoj dobnoj skupini. Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni u novoroĎenčadi.

Starije osobe

Od 130 starijih ispitanika uključenih u program razvoja brivaracetama faze 2/3 (44 bolesnika s epilepsijom), njih 100 bilo je u dobi od 65 do 74 godine, a njih 30 u dobi od 75 do 84 godine. Čini se da je sigurnosni profil u starijih bolesnika sličan onom primijećenom u mlaĎih odraslih bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da

580161457843836980219387prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Kliničko iskustvo s predoziranjem brivaracetamom u ljudi je ograničeno. U zdravog ispitanika koji je uzeo jednokratnu dozu brivaracetama od 1400 mg prijavljene su somnolencija i omaglica.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave kod predoziranja brivaracetamom: mučnina, vrtoglavica, poremećaj ravnoteţe, anksioznost, umor, razdraţljivost, agresivnost, nesanica, depresija i suicidalne misli. Općenito, nuspojave povezane s predoziranjem brivaracetamom odgovaraju ostalim poznatim nuspojavama.

Liječenje predoziranja

Nema specifičnog protulijeka za predoziranje brivaracetamom. Liječenje predoziranja treba uključivati opće potporne mjere. Budući da se manje od 10% brivaracetama izluči putem urina, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pospješiti klirens brivaracetama (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici; ATK oznaka: N03AX23

Mehanizam djelovanja

Brivaracetam pokazuje visok i selektivan afinitet za protein sinaptičkih vezikula 2A (engl. synaptic vesicle protein 2A, SV2A), transmembranski glikoprotein koji se nalazi na presinaptičkoj razini u neuronima i endokrinim stanicama. Iako točnu ulogu tog proteina tek treba razjasniti, pokazalo se da on modulira egzocitozu neuroprijenosnika. Vjeruje se da je vezivanje za SV2A primarni mehanizam kojim brivaracetam ostvaruje svoje antikonvulzivno djelovanje.

Klinička djelotvornost i sigurnost

9

Djelotvornost brivaracetama kao dodatne terapije za parcijalne nastupe napadaja utvrĎena je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja s primjenom fiksne doze, provedena u ispitanika u dobi od 16 ili više godina. Dnevna doza brivaracetama u tim se ispitivanjima kretala u rasponu od 5 do 200 mg/dan. Sva su ispitivanja uključivala 8-tjedno početno razdoblje, nakon kojega je uslijedilo 12-tjedno razdoblje liječenja bez povećavanja doze. Ispitivani je lijek primalo 1558 bolesnika, od kojih je njih 1099 uzimalo brivaracetam. Kriteriji za uključivanje u ispitivanje zahtijevali su da bolesnici imaju nekontrolirane parcijalne napadaje unatoč liječenju jednim ili dvama antiepilepticima istodobno. Bolesnici su morali imati najmanje 8 parcijalnih napadaja tijekom početnog razdoblja. Primarne mjere ishoda u ispitivanjima faze 3 bile su postotno smanjenje učestalosti parcijalnih napadaja u odnosu na placebo i stopa bolesnika s odgovorom od 50%, odreĎenim na temelju smanjenja učestalosti parcijalnih napadaja za 50% u odnosu na početak ispitivanja.

Najčešći antiepileptici koje su bolesnici uzimali u trenutku uključivanja u ispitivanje bili su karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproat (20,5%), okskarbazepin (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoin (10,2%) i levetiracetam (9,8%). Medijan početne učestalosti napadaja u sva 3 ispitivanja iznosio je 9 napadaja u 28 dana. Srednja vrijednost trajanja epilepsije u bolesnika iznosila je pribliţno 23 godine.

Ishodi djelotvornosti saţeto su prikazani u Tablici 2. Sveukupno se brivaracetam pokazao djelotvornim kao dodatna terapija u liječenju parcijalnih nastupa napadaja u bolesnika u dobi od 16 ili više godina u dozama od 50 mg/dan do 200 mg/dan.

Tablica 2: Ključni ishodi djelotvornosti s obzirom na učestalost parcijalnih nastupa napadaja tijekom 28 dana

826312-3615630Ispitivanje Placebo Brivaracetam *Statistički značajno (p-vrijednost) 50 mg/dan 100 mg/dan 200 mg/dan Ispitivanje br. 1253(1) n=96 n=101 Stopa bolesnika s odgovorom od 50% 16,7 32,7* (p=0,008) ~ ~ Postotno smanjenje u odnosu na placebo (%) ND 22,0* (p=0,004) ~ ~ Ispitivanje br. 1252(1) n = 100 n = 99 n = 100 Stopa bolesnika s odgovorom od 50% 20,0 27,3 (p=0,372) 36,0(2) (p=0,023) ~ Postotno smanjenje u odnosu na placebo (%) ND 9,2 (p=0,274) 20,5(2) (p=0,010) ~ Ispitivanje br. 1358 n=259 n=252 n=249 Stopa bolesnika s odgovorom od 50% 21,6 ~ 38,9* (p<0,001) 37,8* (p<0,001) Postotno smanjenje u odnosu na placebo (%) ND ~ 22,8* (p<0,001) 23,2* (p<0,001) n = randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka ~ Doza na kojoj nije provedeno ispitivanje

* Statistički značajno

(1) Pribliţno 20% bolesnika istodobno se liječilo levetiracetamom

(2) Primarni ishod za ispitivanje br. 1252 nije postigao statističku značajnost prema sekvencijalnom testu. Doza od 100 mg/dan je bila nominalno značajna.

U kliničkim je ispitivanjima smanjenje učestalosti napadaja u odnosu na placebo bilo veće uz dozu od 100 mg/dan nego uz dozu od 50 mg/dan. Osim o dozi ovisnih povećanja incidencije somnolencije i

605231237092H A umora, doze brivaracetama od 50 mg/dan i 100 mg/dan imale su sličan sigurnosni profil, uključujući L M E D

10 16 - 01 - 2025

nuspojave povezane sa SŢS-om i one kod dugoročne primjene.

Slika 1 prikazuje postotak bolesnika (osim onih istodobno liječenih levetiracetamom) prema kategoriji smanjenja učestalosti parcijalnih napadaja tijekom 28 dana u odnosu na početnu vrijednost u sva 3 ispitivanja. Bolesnici s povećanjem učestalosti parcijalnih napadaja za više od 25% prikazani su slijeva i označeni izrazom “pogoršanje”. Bolesnici koji su ostvarili poboljšanje u vidu smanjenja početne učestalosti parcijalnih napadaja prikazani su u 4 kategorije posve zdesna. Postotak bolesnika u kojih se učestalost parcijalnih napadaja smanjila za najmanje 50% iznosio je 20,3% uz placebo, 34,2% uz dozu od 50 mg/dan, 39,5% uz dozu od 100 mg/dan i 37,8% uz dozu od 200 mg/dan.

Slika 1:

Udio bolesnika prema kategoriji odgovora s obzirom na napadaje uz brivaracetam i placebo tijekom 12 tjedana u sva tri dvostruko slijepa pivotalna klinička ispitivanja

1532255-2876649

U analizi objedinjenih podataka iz triju pivotalnih kliničkih ispitivanja nisu primijećene razlike u djelotvornosti (koja se odreĎivala kao stopa bolesnika s odgovorom od 50%) unutar raspona doza od 50 mg/dan do 200 mg/dan kada se brivaracetam kombinirao s inducirajućim ili neinducirajućim antiepilepticima. U kliničkim je ispitivanjima 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) bolesnika liječenih dozom od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan bilo bez napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja, u usporedbi s 0,5% (2/418) bolesnika koji su primali placebo.

Poboljšanje medijana postotnog smanjenja učestalosti napadaja tijekom 28 dana meĎu bolesnicima koji su na početku ispitivanja imali napadaje tipa IC (sekundarno generalizirani toničko-klonički napadaji) primijećeno je u (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) i 82,1% (n=75) bolesnika liječenih brivaracetamom u dozi od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan, u odnosu na 33,3% (n=115)) bolesnika koji su primali placebo.

Nije utvrĎena djelotvornost brivaracetama u monoterapiji. Ne preporučuje se primjena brivaracetama u monoterapiji.

Liječenje levetiracetamom

U dvama randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3, levetiracetam se primjenjivao kao istodobni antiepileptik u pribliţno 20% bolesnika. Iako je broj ispitanika ograničen, u bolesnika koji su istodobno uzimali levetiracetam nije primijećena korist od primjene brivaracetama u odnosu na placebo što moţe biti odraz natjecanja za SV2A vezno mjesto. Nisu primijećeni dodatni problemi povezani sa sigurnošću ili podnošljivošću.

6052312106001U trećem ispitivanju, unaprijed specificirana analiza dokazala je djelotvornost u odnosu na placebo za 100

11 16 - 01 - 2025

mg/dan i 200 mg/dan u bolesnika koji su prethodno bili izloţeni levetiracetamu. U tih bolesnika opaţena je niţa djelotvornost u usporedbi s bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni levetiracetamom vjerojatno zbog većeg broja prethodno primijenjenih antiepileptika i veće početne učestalosti napadaja.

Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)

Tri pivotalna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključivala su 38 starijih bolesnika u dobi od 65 do 80 godina. Iako su podaci ograničeni, djelotvornost je bila usporediva s onom u mlaĎih ispitanika.

Otvoreni nastavci ispitivanja

Iz svih je ispitivanja 81,7% bolesnika koji su dovršili sudjelovanje u randomiziranim ispitivanjima bilo uključeno u njihove dugoročne otvorene nastavke. Od trenutka uključivanja u randomizirana ispitivanja, 5,3% ispitanika izloţenih brivaracetamu tijekom 6 mjeseci (n=1500) bilo je bez napadaja, a isto je zabiljeţeno i u 4,6% ispitanika izloţenih lijeku tijekom 12 mjeseci (n=1188) te 3,7% onih koji su mu bili izloţeni tijekom 24 mjeseca (n=847). MeĎutim, kako je visok udio ispitanika (26%) zbog nedostatka djelotvornosti prekinuo s otvorenim ispitivanjima, moguće je da se pojavila pristranost odabira zbog boljeg odgovora bolesnika koji su ostali u ispitivanju od onih koji su prerano prekinuli.

MeĎu bolesnicima koji su praćeni u otvorenim nastavcima ispitivanja tijekom razdoblja do 8 godina, sigurnosni profil bio je sličan onom primijećenom u kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima.

Pedijatrijska populacija

U djece s navršene 2 godine i starije, parcijalni nastup napadaja ima sličnu patofiziologiju onoj u adolescenata i odraslih. Iskustvo s lijekovima za liječenje epilepsije upućuje na zaključak da se rezultati ispitivanja djelotvornosti obavljenih na odraslima mogu ekstrapolirati na djecu od navršene 2. godine ţivota, pod uvjetom da su utvrĎene prilagodbe pedijatrijskih doza i da je sigurnost dokazana (vidjeti dio 5.2 i 4.8). Doze u bolesnika od navršene 2. godine starosti definirane su prema prilagodbama doze prema tjelesnoj teţini koje su utvrĎene u svrhu postizanja sličnih koncentracija u plazmi onima zabiljeţenima u odraslih koji uzimaju djelotvorne doze (dio 5.2).

Dugoročno, nekontrolirano, otvoreno ispitivanje sigurnosti uključivalo je djecu (od mjesec dana ţivota do < 16 godina) koja su nastavila liječenje nakon završenog ispitivanja FK (vidjeti dio 5.2), djecu koja su nastavila liječenje nakon završenog ispitivanja sigurnosti intravenske (i.v.) primjene i djecu koja su se izravno uključivala u ispitivanje sigurnosti. Djeca koja su se izravno uključila primala su početnu dozu brivaracetama od 1 mg/kg/dan i, ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza se povećavala do 5 mg/kg/dan udvostručavanjem doze u tjednim intervalima. Nijedno dijete nije primilo dozu iznad 200 mg/dan. Za djecu s tjelesnom teţinom od 50 kg ili više, početna doza brivaracetama bila je 50 mg/dan, a ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza se povećavala do najviše 200 mg/dan u tjednim koracima od 50 mg/dan.

3021330473938Iz objedinjenih otvorenih ispitivanja sigurnosti i FK s adjunktivnom terapijom, 186 djece s parcijalnim nastupom napadaja (POS) u dobnom rasponu od mjesec dana ţivota do < 16 godina primalo je brivaracetam, od kojih je 149 liječeno ≥ 3 mjeseca, 138 ≥ 6 mjeseci, 123 ≥ 12 mjeseci, 107 ≥ 24 mjeseca, a 90 ≥ 36 mjeseci.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja brivaracetama u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje epilepsije s parcijalnim nastupima napadaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

6052312769772Brivaracetam filmom obloţene tablete, oralna otopina i otopina za intravensku injekciju pokazuju isti AUC, dok je maksimalna plazmatska koncentracija nešto viša nakon intravenske primjene. Brivaracetam pokazuje linearnu farmakokinetiku neovisnu o vremenu, uz malu intraindividualnu i interindividualnu varijabilnost, a karakterizira je potpuna apsorpcija, vrlo nizak stupanj vezanja za proteine, izlučivanje putem bubrega nakon opseţne biotransformacije te farmakološki neaktivni

12 16 - 01 - 2025

60523129817100

metaboliti.

Apsorpcija

Brivaracetam se nakon peroralne primjene brzo i potpuno apsorbira, uz apsolutnu bioraspoloţivost od pribliţno 100%. Medijan tmax za tablete uzete bez hrane iznosi 1 sat (tmax se kreće u rasponu od

0,25 do 3 sata).

Primjena uz obrok s visokim udjelom masnoća usporila je brzinu apsorpcije (medijan tmax iznosio je 3 sata) i snizila maksimalnu plazmatsku koncentraciju brivaracetama (za 37%), dok je opseg apsorpcije ostao nepromijenjen.

Distribucija

Brivaracetam se u maloj mjeri veţe za proteine u plazmi (≤ 20%). Volumen distribucije iznosi 0,5 l/kg, što je vrijednost pribliţno jednaka ukupnoj količini vode u tijelu.

Zbog svoje lipofilnosti (log P), brivaracetam ima visoku prolaznost kroz staničnu membranu (permeabilnost).

Biotransformacija

Brivaracetam se prvenstveno metabolizira hidrolizom amidne skupine, pri čemu nastaje odgovarajuća karboksilna kiselina (pribliţno 60% eliminacije), te sekundarno putem hidroksilacije na propilnom bočnom lancu (pribliţno 30% eliminacije). Hidrolizi amidne skupine kojom nastaje metabolit u obliku karboksilne kiseline (34% doze u urinu) pridonose hepatična i ekstrahepatična amidaza. U hidroksilaciji brivaracetama in vitro posreduje prvenstveno CYP2C19. Oba metabolita dalje se metaboliziraju i tvore zajedničku hidroksilnu kiselinu koja prvenstveno nastaje hidroksilacijom propilnog bočnog lanca na metabolitu karboksilne kiseline (preteţno djelovanjem enzima CYP2C9). In vivo je u ljudskih ispitanika s neutralnim mutacijama enzima CYP2C19 stvaranje hidroksi metabolita deseterostruko smanjeno, dok je koncentracija brivaracetama povećana za 22% odnosno 42% u osoba s jednim odnosno oba mutirana alela. Navedena tri metabolita nisu farmakološki aktivna.

Eliminacija

Brivaracetam se prvenstveno eliminira metabolizmom i izlučivanjem urinom. Više od 95% doze, uključujući metabolite, izlučuje se urinom unutar 72 sata nakon primjene. Manje od 1% doze izlučuje se fecesom, a manje od 10% brivaracetama izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom. Terminalni plazmatski poluvijek (t1/2) iznosi pribliţno 9 sati. Procjenjuje se da ukupan plazmatski klirens u bolesnika iznosi 3,6 l/h.

Linearnost

Farmakokinetika je proporcionalna dozi u rasponu od 10 do najmanje 600 mg.

Interakcije s lijekovima

Brivaracetam se eliminira kroz nekoliko različitih putova, koji uključuju izlučivanje putem bubrega, hidrolizu koja nije posredovana CYP enzimima te oksidacije posredovane CYP enzimima. In vitro, brivaracetam nije supstrat ljudskog P-glikoproteina (P-gp) ni proteina rezistencije na više lijekova (engl. multidrug resistance proteins, MRP) 1 i 2, te vjerojatno ni prijenosnog polipeptida organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3.

Testovi in vitro pokazali su da na dispoziciju brivaracetama ne bi trebali značajno utjecati inhibitori CYP enzima (npr. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4).

In vitro, brivaracetam nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ili prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1 u klinički značajnim koncentracijama. In vitro, brivaracetam nije inducirao

CYP1A2.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

U ispitivanju provedenom u starijih ispitanika (u dobi od 65 do 79 godina; s klirensom kreatinina od 53 do 98 ml/min/1,73 m2) koji su primali 400 mg brivaracetama na dan podijeljeno u dvije doze, plazmatski poluvijek brivaracetama u dobnoj skupini od 65 do 75 godina iznosio je 7,9 sati, a u dobnoj skupini > 75 godina 9,3 sata. Plazmatski klirens brivaracetama u stanju dinamičke ravnoteţe bio je sličan (0,76 ml/min/kg) onom u mladih, zdravih ispitanika muškog spola (0,83 ml/min/kg) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje provedeno u ispitanika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatinina

< 30 ml/min/1,73 m2 bez potrebe za dijalizom) pokazalo je da je plazmatski AUC brivaracetama bio umjereno povišen (+21%) u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike, dok je AUC kiselog, hidroksi i hidroksikiselog metabolita bio povećan 3, 4 odnosno 21 puta. Bubreţni klirens tih neaktivnih metabolita bio je deseterostruko smanjen. Metabolit u obliku hidroksilne kiseline nije uzrokovao nikakve sigurnosne probleme u nekliničkim ispitivanjima. Brivaracetam se nije ispitivao u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičko ispitivanje u ispitanika s cirozom jetre (Child-Pugh stadij A, B i C) pokazalo je slična povećanja izloţenosti brivaracetamu neovisno o teţini bolesti (50%, 57% odnosno 59%) u odnosu na uparene zdrave kontrolne ispitanike (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

Procjenjuje se da plazmatska koncentracija u stanju dinamičke ravnoteţe opada za 40% kroz raspon tjelesne teţine od 46 kg do 115 kg. MeĎutim, to se ne smatra klinički značajnom razlikom.

Spol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici brivaracetama s obzirom na spol.

Rasa

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje provedeno u bolesnika s epilepsijom pokazalo je da rasa (bijela, azijska) nije značajno utjecala na farmakokinetiku brivaracetama. Broj bolesnika drugog etničkog podrijetla bio je ograničen.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Procjenjuje se da EC50 (plazmatska koncentracija brivaracetama kojom se ostvaruje 50% maksimalnog učinka) iznosi 0,57 mg/l. Ta je plazmatska koncentracija nešto viša od medijana izloţenosti koji se postiţe nakon primjene brivaracetama u dozama od 50 mg/dan. Daljnje smanjenje učestalosti napadaja postiţe se povećanjem doze na 100 mg/dan, te dostiţe plato pri dozi od 200 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju s razdobljem procjene od 3 tjedna i tjednom fiksnom titracijom naviše u 3 koraka uz primjenu oralne otopine brivaracetama, procijenjeno je 99 ispitanika u dobi od jednog mjeseca do <16 godina. Brivaracetam je primjenjivan u dozama koje su se povećavale tjedno, od pribliţno 1 mg/kg/dan, 2 mg/kg/dan i 4 mg/kg/dan. Sve doze su prilagoĎavane prema tjelesnoj teţini i nisu prekoračivale maksimum od 50 mg/dan, 100 mg/dan i 200 mg/dan. Na kraju razdoblja procjene, ispitanici su mogli biti podobni za uključivanje u dugoročno ispitivanje praćenja, u kojem su nastavili primati zadnju primijenjenu dozu (vidjeti dio 4.8). Plazmatske koncentracije su se pokazale proporcionalne dozi u svim dobnim skupinama. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje provedeno je na temelju oskudnih podataka o koncentraciji u plazmi prikupljenih u 3-tjednom PK ispitivanju i u dugoročnom ispitivanju praćenja koje je u tijeku. U analizu su uključena 232 pedijatrijska bolesnika s epilepsijom, u dobi od 2 mjeseca do 17 godina. Analiza je pokazala da doze od 5,0 (tjelesna teţina od 10-20 kg) i 4,0 mg/kg/dan (tjelesna teţina 20-50 kg) daju iste prosječne plazmatske koncentracije u

605231250043H A L stanju dinamičke ravnoteţe kao i doza od 200 mg/dan u odraslih. Procijenjeni klirens plazme bio je 0,96 M E D

14 16 - 01 - 2025

l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h za djecu s tjelesnom teţinom od 10 kg, 20 kg, 30 kg, odnosno 50 kg. U usporedbi s tim, klirens plazme bio je procijenjen na 3,58 l/h u odraslih bolesnika (70 kg tjelesne teţine). Trenutno, nema dostupnih kliničkih podataka za novoroĎenčad.

Sigurnosna farmakološka ispitivanja pokazala su da su predominantni učinci bili povezani sa SŢS-om (uglavnom prolazna depresija SŢS-a i smanjena spontana lokomotorna aktivnost), primijećeni kod primjene doza višestruko većih (više od 50 puta) od farmakološki aktivne doze brivaracetama od

2 mg/kg. Brivaracetam nije utjecao na funkciju učenja ni pamćenja.

Nalazi koji nisu primijećeni u kliničkim ispitivanjima, ali su opaţeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na psima pri razinama izloţenosti sličnima onima koje se postiţu uz klinički plazmatski AUC, bili su hepatotoksični učinci (prvenstveno porfirija). MeĎutim, toksikološki podaci prikupljeni o brivaracetamu i jednom strukturno srodnom spoju ukazuju na to da su se promjene na jetri pasa razvile mehanizmima koji nisu značajni za ljude. Štetne promjene na jetri nisu primijećene u štakora ni majmuna nakon kronične primjene brivaracetama u dozama kojima se postiţe izloţenost 5 odnosno 42 puta veća od one koja se postiţe uz klinički AUC. U majmuna su znakovi u SŢS-u (prostracija, gubitak ravnoteţe, nespretni pokreti) primijećeni kod primjene doze 64 puta veće od kliničke vrijednosti Cmax, ali su oni s vremenom postajali manje primjetni.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila nikakvu mutagenu ni klastogenu aktivnost. Ispitivanja kancerogenosti nisu ukazala na onkogeni potencijal u štakora, a povećane incidencije hepatocelularnih tumora u muţjaka miševa smatrale su se posljedicom negenotoksičnog mehanizma djelovanja povezanog s indukcijom jetrenih enzima nalik onoj koju uzrokuje fenobarbiton, za koju se zna da je fenomen specifičan za glodavce.

Brivaracetam nije utjecao na plodnost muţjaka ni ţenki te nije pokazao teratogeni potencijal ni u štakora ni u kunića. U kunića je primijećena embriotoksičnost pri dozama brivaracetama koje su bile toksične za majku i kojima se postizala izloţenost 8 puta veća od izloţenosti koja se postiţe uz klinički AUC nakon primjene maksimalne preporučene doze. U štakora se pokazalo da brivaracetam prolazi kroz posteljicu i da se izlučuje u mlijeko ţenki štakora u laktaciji u koncentracijama sličnima majčinim plazmatskim vrijednostima.

Brivaracetam nije pokazao potencijal izazivanja ovisnosti u štakora.

Ispitivanja na juvenilnim ţivotinjama

U juvenilnih štakora, razine izloţenosti brivaracetamu koje su 6 do 15 puta veće od izloţenosti koja se postiţe uz klinički AUC nakon primjene maksimalne preporučene doze inducirale su štetne učinke na razvoj (tj. smrtnost, kliničke znakove, smanjenje tjelesne teţine i smanjenje teţine mozga). Nije bilo štetnih učinaka na funkciju SŢS-a, neuropatoloških promjena ni histopatoloških promjena na mozgu. U juvenilnih su pasa promjene inducirane brivaracetamom pri razini izloţenosti koja je 6 puta veća od one koja se postiţe uz klinički AUC bile slične onima primijećenima u odraslih ţivotinja.

Nije bilo štetnih učinaka ni na jednu od standardnih mjera ishoda za razvoj i sazrijevanje.

Jezgra

karmelozanatrij, umreţena (E648) laktoza hidrat

laktoza, bezvodna

15 16 - 01 - 2025

Ovojnica

Gemgerta 50 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol) (E1203)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

Gemgerta 100 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol) (E1203)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk (E553b)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Lijek je pakiran u PVC/PCTFE-aluminij blistere.

Veličina pakiranja od 14 i 56 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Gemgerta

Gemgerta sadrži djelatnu tvar brivaracetam. Pripada skupini lijekova koji se zovu „antiepileptici“. Ti se lijekovi koriste za liječenje epilepsije.

Za što se Gemgerta koristi

 Gemgerta se koristi u odraslih, adolescenata i djece od navršene 2 godine.  Koristi se za liječenje jedne vrste epilepsije s djelomičnim napadajima uz

sekundarnu generalizaciju ili bez nje.

 Parcijalni napadaji su napadaji koji započinju tako da zahvaćaju samo jednu stranu mozga. Ti se parcijalni napadaji mogu proširiti i zahvatiti veća područja na obje strane mozga – to se naziva sekundarnom generalizacijom.

 Dobili ste ovaj lijek kako bi se smanjio broj napadaja koje imate.

 Gemgerta se primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za liječenje epilepsije.

Nemojte uzimati lijek Gemgerta

- ako ste alergični na brivaracetam, druge slične kemijske spojeve poput levetiracetama ili piracetama ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Gemgerta.

- ako ste ikada imali težak kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja ovog lijeka.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, prijavljene su u vezi s liječenjem brivaracetamom. Prestanite uzimati ovaj lijek i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Gemgerta:

- ako razmišljate o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu. Mali broj ljudi koji se liječe

antiepileptičkim lijekovima kao što je Gemgerta razmišljali su o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu. Ako u bilo kojem trenutku počnete razmišljati o tome, odmah se javite svom liječniku.

- ako imate jetrenih tegoba, Vaš liječnik će možda trebati prilagoditi dozu.

Djeca

Primjena lijeka Gemgerta ne preporučuje se u djece mlaĎe od 2 godine.

Drugi lijekovi i Gemgerta

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebice obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova – to je stoga što će Vaš liječnik možda trebati prilagoditi Vašu dozu lijeka Gemgerta:

- rifampicin – lijek koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija

- gospinu travu, (takoĎer poznatu kao Hypericum perforatum) - biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije i tjeskobe, kao i drugih stanja.

Gemgerta s alkoholom

- Ne preporučuje se kombinirati ovaj lijek s alkoholom.

- Ako pijete alkohol dok uzimate lijek Gemgerta, negativni učinci alkohola mogu se pojačati.

Trudnoća i dojenje

Žene koje mogu zatrudnjeti trebaju razgovarati s liječnikom o upotrebi kontraceptiva.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne preporučuje se uzimati lijek Gemgerta tijekom trudnoće jer učinci lijeka Gemgerta na trudnoću i neroĎeno dijete nisu poznati.

Ne preporučuje se dojiti dijete dok uzimate lijek Gemgerta jer Gemgerta prelazi u majčino mlijeko.

Nemojte prekinuti liječenje bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Prekid liječenja može povećati učestalost napadaja i naškoditi djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

- Tijekom liječenja lijekom Gemgerta možete osjećati pospanost, omaglicu ili umor. - Pojava tih učinaka vjerojatnija je na početku liječenja ili nakon povećanja doze.

- Nemojte upravljati vozilima, voziti bicikl ni rukovati alatima ili strojevima dok ne vidite kako ovaj lijek utječe na Vas.

Gemgerta sadrži laktozu i natrij Gemgerta filmom obložene tablete sadrže:

- laktozu (jednu vrstu šećera) – Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se sa svojim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

- natrij – Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Drugi oblik/oblici ovog lijeka mogu biti prikladniji za odreĎene bolesnike, primjerice za djecu (npr. ako ne mogu progutati cijelu tabletu); obratite se liječniku ili ljekarniku.

Lijek Gemgerta ćete uzimati zajedno s drugim lijekovima za epilepsiju.

Koliko lijeka uzeti

Vaš liječnik će odrediti odgovarajuću dnevnu dozu za Vas. Uzmite dnevnu dozu u dvije jednako podijeljene doze, u razmaku od oko 12 sati.

Adolescenti i djeca s tjelesnom težinom od 50 kg ili više i odrasli

- Preporučena pojedinačna doza iznosi od 25 mg do 100 mg i uzima se dvaput dnevno. Vaš liječnik se zatim može odlučiti za prilagodbu Vaše doze kako bi se pronašla najbolja doza za Vas.

Adolescenti i djeca s tjelesnom težinom od 20 kg do manje od 50 kg

- Preporučena pojedinačna doza iznosi od 0,5 mg do 2 mg po kilogramu tjelesne težine i uzima se dvaput dnevno. Vaš liječnik se zatim može odlučiti za prilagodbu Vaše doze kako bi se pronašla najbolja doza za Vas.

Djeca s tjelesnom težinom od 10 kg do manje od 20 kg

- Preporučena pojedinačna doza iznosi od 0,5 mg do 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine i uzima se dvaput dnevno. Liječnik Vašeg djeteta se zatim može odlučiti za prilagodbu djetetove doze kako bi se pronašla najbolja doza za Vaše dijete.

Osobe s jetrenim tegobama Ako imate jetrenih tegoba:

- kao adolescent ili dijete s tjelesnom težinom od 50 kg ili više ili kao odrasla osoba, najveća doza koju ćete uzimati bit će 75 mg dvaput dnevno.

- kao adolescent ili dijete s tjelesnom težinom od 20 kg do manje od 50 kg, najveća doza koju ćete uzimati je 1,5 mg za svaki kg tjelesne težine, dvaput dnevno.

- najveću dozu koju može uzimati dijete s tjelesnom težinom od 10 kg do manje od 20 kg je 2 mg za svaki kg tjelesne težine, dvaput dnevno.

Kako uzimati Gemgerta tablete

- Tablete progutajte cijele, uz čašu tekućine. - Lijek se može uzimati s hranom ili bez nje.

Koliko dugo uzimati lijek Gemgerta

Gemgerta je lijek za dugoročno liječenje – nastavite ga uzimati dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Ako uzmete više lijeka Gemgerta nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka Gemgerta nego što ste trebali, obratite se svom liječniku. Možete osjećati omaglicu i pospanost.

TakoĎer možete imati bilo koji od sljedećih simptoma: mučnina, vrtoglavica, problemi u održavanju ravnoteže, tjeskoba, izrazit umor, razdražljivost, agresivnost, nesanica, depresija, razmišljanja o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu, ili pokušaji da to učinite.

Ako zaboravite uzeti lijek Gemgerta

- Ako propustite dozu, uzmite je čim se sjetite.

- Nakon toga uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. - Ako niste sigurni što učiniti, pitajte svog liječnika ili ljekarnika.

Ako prestanete uzimati lijek Gemgerta

- Nemojte prestati uzimati ovaj lijek ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Naime, prekid liječenja može povećati broj napadaja koje imate.

- Ako liječnik od Vas zatraži da prestanete uzimati ovaj lijek, on će postupno smanjivati dozu. To pomaže spriječiti povratak napadaja ili njihovo pogoršanje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba - pospanost ili omaglica

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - gripa

- izrazit umor

- konvulzija, vrtoglavica (osjećaj da se sve oko Vas vrti) - mučnina, povraćanje, zatvor

- depresija, tjeskoba, nesanica, razdražljivost - infekcije nosa i grla (poput prehlade), kašalj - smanjen apetit

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - alergijske reakcije

- abnormalne misli i/ili gubitak dodira sa stvarnošću (psihotični poremećaj), agresivno ponašanje, nervozna uzbuĎenost (agitacija)

- razmišljanje o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu; odmah to priopćite svojem liječniku

– smanjen broj bijelih krvnih stanica (što se naziva „neutropenijom“) – vidljivo u nalazima krvnih pretraga

Nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

– rašireni osip s mjehurićima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom)

Dodatne nuspojave u djece

Česte: može zahvatiti u do 1 na 10 osoba

– nemir i hiperaktivnost (psihomotorička hiperaktivnost)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „Rok valjanosti“ / „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Gemgerta sadrži

Djelatna tvar je brivaracetam.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg ili 100 mg brivaracetama.

Drugi sastojci su:

Jezgra

umrežena karmelozanatrij (E468), laktoza hidrat, bezvodna laktoza, magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica

– 50 mg filmom obložene tablete: poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, talk (E553b), željezov oksid žuti (E172), crveni željezov oksid (E172)

– 100 mg filmom obložene tablete: poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, talk (E553b), žuti željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172)

Kako Gemgerta izgleda i sadržaj pakiranja

Gemgerta 50 mg filmom obložene tablete su žute, ovalne, filmom obložene tablete dimenzija 11,8 mm x 6,7 mm, s utisnutom oznakom „50“ na jednoj strani.

Gemgerta 100 mg filmom obložene tablete su zelenkasto-sive, ovalne, filmom obložene tablete dimenzija 14,7 mm x 8,3 mm, s utisnutom oznakom „100“ na jednoj strani.

Gemgerta tablete zapakirane su u PVC/PCTFE-aluminij blistere.

Veličina pakiranja od 14 i 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

ProizvoĎači

Misom Labs Limited

Malta Life Sciences Park, Ls2.01.06 Industrial Estate San Gwann, SGN 3000,

Malta

Adalvo Limited

Life Sciences Park, Building 1, Level 4,

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, SGN 3000, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: +385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Češka, Island, Poljska: Gemgerta

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u siječnju 2025.