Briviact*

Briviact je indiciran kao dodatna terapija u liječenju parcijalnih nastupa napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih bolesnika, adolescenata i djece od navršene 2. godine života koji boluju od epilepsije.

Doziranje

Brivaracetam otopina za injekciju/infuziju predstavlja zamjensku opciju za bolesnike u kojih peroralna primjena privremeno nije moguća. Nema iskustva s intravenskom primjenom brivaracetama dvaput na dan tijekom razdoblja duljeg od 4 dana.

Sljedeća tablica daje sažetak preporučenog doziranja za odrasle, adolescente i djecu od

navršene 2. godine života. Ukupnu dnevnu dozu treba primijeniti u dvije jednako podijeljene doze, s razmakom od otprilike 12 sati.

* Prema pojedinačnom odgovoru bolesnika, doza se može prilagođavati u ovom rasponu učinkovite doze.

** Prema procjeni liječnika o potrebi za kontrolom napadaja.

40

Odrasli

Liječenje brivaracetamom može se započeti intravenskom ili peroralnom primjenom. Kod prelaska s peroralne na intravensku primjenu ili obratno, treba zadržati ukupnu dnevnu dozu i učestalost primjene.

Preporučena početna doza je 50 mg/dan ili 100 mg/dan, ovisno o liječnikovoj ocjeni potrebnog smanjenja napadaja u odnosu na moguće nuspojave. Ovisno o odgovoru i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, doza se može prilagođavati unutar raspona učinkovite doze od 50 mg/dan do 200 mg/dan.

Adolescenti i djeca tjelesne težine od 50 kg ili više

Preporučena početna doza je 50 mg/dan. Brivaracetam se također može uvesti u dozi od 100 mg/dan na osnovi procjene liječnika o potrebi za kontrolom napadaja. Preporučena doza održavanja je

100 mg/dan. Na osnovi pojedinačnog odgovora bolesnika, doza se može prilagođavati u rasponu učinkovite doze od 50 mg/dan do 200 mg/dan.

Adolescenti i djeca tjelesne težine od 20 kg do manje od 50 kg

Preporučena početna doza je 1 mg/kg/dan. Brivaracetam se također može uvesti u dozi do

2 mg/kg/dan na osnovi procjene liječnika o potrebi za kontrolom napadaja. Preporučena doza održavanja je 2 mg/kg/dan. Na osnovi pojedinačnog odgovora bolesnika, doza se može prilagođavati u rasponu učinkovite doze od 1 mg/kg/dan do 4 mg/kg/dan.

Djeca tjelesne težine od 10 kg do manje od 20 kg

Preporučena početna doza je 1 mg/kg/dan. Moguće je također i uvođenje brivaracetama u dozama od 2,5 mg/kg/dan na osnovi procjene liječnika o potrebi za kontrolom napadaja. Preporučena doza održavanja je 2,5 mg/kg/dan. Na osnovi pojedinačnog odgovora bolesnika, doza se može prilagođavati u rasponu učinkovite doze od 1 mg/kg/dan do 5 mg/kg/dan.

Propuštene doze

Ako su bolesnici propustili uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da uzmu samo jednu dozu čim se sjete, a zatim uzmu sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu, ujutro ili navečer. Na taj će se način možda izbjeći pad plazmatske koncentracije brivaracetama ispod granice djelotvornosti i spriječiti nastup napadaja.

Prekid liječenja

Ako se liječenje brivaracetamom mora prekinuti kod bolesnika od navršene 16. godine života, preporučuje se postupno smanjivanje doze za 50 mg/dan svaki tjedan.

Ako se liječenje brivaracetamom mora prekinuti kod bolesnika mlađih od 16 godina, preporučuje se postupno smanjivanje doze za maksimalno pola doze svaki tjedan dok se ne postigne doza od

1 mg/kg/dan (za bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 50 kg) ili 50 mg/dan (za bolesnike s tjelesnom težinom od 50 kg ili više).

Nakon tjedan dana liječenja dozom od 50 mg/dan, preporučuje se završni tjedan liječenja dozom od 20 mg/dan.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo s bolesnicima u dobi od ≥ 65 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se primjena brivaracetama u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi.

41

Na osnovi podataka u odraslih, nije potrebno prilagođavati dozu u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Nisu dostupni klinički podaci za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost brivaracetamu bila je povećana u odraslih bolesnika s kroničnom jetrenom bolešću. U bolesnika s oštećenjem jetre preporučuju se sljedeće prilagođene dnevne doze primijenjene u

2 doze, u razmaku od oko 12 sati, za sve stupnjeve oštećenja jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nisu dostupni klinički podaci za pedijatrijske bolesnike s oštećenjem funkcije jetre.

Djeca mlađa od 2 godine

Djelotvornost brivaracetama u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine još nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

- Intravenska bolusna injekcija: brivaracetam se može primijeniti kao intravenska bolusna injekcija bez razrjeđivanja.

- Intravenska infuzija: brivaracetam se može razrijediti u kompatibilnom sredstvu za razrjeđivanje i primijeniti u obliku 15-minutne intravenske infuzije (vidjeti dio 6.6). Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Bolusna injekcija ili intravenska infuzija brivaracetama nisu ispitane u akutnim stanjima (npr. kod epileptičkog statusa) i stoga se njihova primjena u takvim stanjima ne preporučuje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge pirolidonske derivate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima, uključujući brivaracetam, u različitim indikacijama. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antiepileptika također je ukazala na malo povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika uz brivaracetam.

Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi suicidalnih ideja i ponašanja, a treba razmotriti i primjenu odgovarajuće terapije. Bolesnicima (i njihovim njegovateljima) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave bilo kakvi znakovi suicidalnih ideja ili ponašanja. Vidjeti također dio 4.8 za pedijatrijske podatke.

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni su klinički podaci o primjeni brivaracetama u bolesnika s otprije postojećim oštećenjem

42

jetrene funkcije. Preporučuje se prilagoditi dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Teške kožne nuspojave (SCAR), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su u vezi s liječenjem brivaracetamom. U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima te ih pomno pratiti radi moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti liječenje brivaracetamom i razmotriti drugo liječenje.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 19,1 mg natrija po bočici, što odgovara 1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Formalna ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Farmakodinamičke interakcije

Istodobno liječenje levetiracetamom

U kliničkim ispitivanjima nije primijećena korist od primjene brivaracetama u odnosu na placebo, u bolesnika koji su istodobno uzimali levetiracetam, iako je njihov broj bio ograničen. Nisu primijećeni dodatni problemi povezani sa sigurnošću ili podnošljivošću (vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

U ispitivanju farmakokinetičkih i farmakodinamičkih interakcija između brivaracetama primijenjenog u jednokratnoj dozi od 200 mg i kontinuirane infuzije etanola u dozi od 0,6 g/l u zdravih ispitanika nije primijećena nikakva farmakokinetička interakcija, ali je brivaracetam približno udvostručio učinak alkohola na psihomotoričku funkciju, pažnju i pamćenje. Ne preporučuje se uzimanje brivaracetama s alkoholom.

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku brivaracetama

In vitro podaci ukazuju na to da brivaracetam ima nizak interakcijski potencijal. Glavni put biotransformacije brivaracetama je hidroliza neovisna o CYP enzimima. Drugi put biotransformacije uključuje hidroksilaciju posredstvom enzima CYP2C19 (vidjeti dio 5.2).

Plazmatske koncentracije brivaracetama mogu se povećati pri njegovoj istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima enzima CYP2C19 (npr. flukonazolom, fluvoksaminom), ali se rizik od klinički značajnih interakcija posredovanih enzimom CYP2C19 smatra niskim. Dostupni su ograničeni klinički podaci koji upućuju na to da istodobna primjena kanabidiola može povećati izloženost brivaracetamu u plazmi, moguće putem inhibicije CYP2C19, ali klinički značaj nije poznat.

Rifampicin

U zdravih je ispitanika istodobna primjena sa snažnim enzimskim induktorom rifampicinom

(600 mg/dan tijekom 5 dana) smanjila površinu ispod krivulje plazmatske koncentracije brivaracetama (engl. area under the curve, AUC) za 45%. Liječnici koji propisuju lijek trebali bi razmotriti prilagodbu doze brivaracetama u bolesnika koji započinju ili završavaju liječenje rifampicinom.

Antiepileptici koji su snažni enzimski induktori

Plazmatske koncentracije brivaracetama smanjuju se pri njegovoj istodobnoj primjeni s antiepilepticima koji su snažni enzimski induktori (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin), ali nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti tablicu 1).

43

Drugi enzimski induktori

Drugi snažni enzimski induktori (poput gospine trave [Hypericum perforatum]) također mogu smanjiti sistemsku izloženost brivaracetamu. Stoga uvođenje ili prekid liječenja gospinom travom treba provoditi uz oprez.

Učinci brivaracetama na druge lijekove

Brivaracetam u dozi od 50 ili 150 mg/dan nije utjecao na AUC midazolama (koji se metabolizira putem enzima CYP3A4). Rizik od klinički značajnih interakcija s enzimom CYP3A4 smatra se niskim.

Ispitivanja in vitro pokazala su da brivaracetam ostvaruje neznatnu ili nikakvu inhibiciju izooblika enzima CYP450 osim za enzim CYP2C19. Brivaracetam može povisiti plazmatsku koncentraciju lijekova metaboliziranih s enzimom CYP2C19 (npr. lanzoprazola, omeprazola, diazepama). Kada se ispitivao in vitro, brivaracetam nije inducirao CYP1A1/2, ali je inducirao CYP3A4 i CYP2B6. Nije utvrđena indukcija enzima CYP3A4 in vivo (vidjeti prethodno navedene informacije za midazolam). Indukcija enzima CYP2B6 nije se ispitivala in vivo i brivaracetam može smanjiti plazmatske koncentracije lijekova metaboliziranih s enzimom CYP2B6 (npr. efavirenza). Ispitivanja interakcija in vitro provedena radi utvrđivanja potencijalnih inhibitornih učinaka na prijenosnike zaključila su da nema klinički značajnih učinaka, osim za OAT3. In vitro, brivaracetam inhibira OAT3 s polovicom maksimalne inhibitorne koncentracije 42 puta većom od Cmax pri najvećoj kliničkoj dozi. Brivaracetam u dozi od 200 mg/dan može povisiti plazmatsku koncentraciju lijekova koje prenosi OAT3.

Antiepileptici

Moguće interakcije između brivaracetama (50 mg/dan do 200 mg/dan) i drugih antiepileptika ocjenjivale su se u analizi objedinjenih podataka o plazmatskim koncentracijama lijekova iz svih kliničkih ispitivanja faze 2/3, u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi placebom kontroliranih ispitivanja faze 2/3 te u posebnim ispitivanjima interakcija između lijekova (za sljedeće antiepileptike: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin i topiramat). Učinci interakcija na plazmatsku koncentraciju sažeto su prikazani u tablici 1 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, površina ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme kao “AUC”, a maksimalna zabilježena koncentracija kao “Cmax”).

44

Tablica 1: Farmakokinetičke interakcije između brivaracetama i drugih antiepileptika

899160-3784713Istodobno primijenjen antiepileptik Utjecaj antiepileptika na plazmatsku koncentraciju brivaracetama Utjecaj brivaracetama na plazmatsku koncentraciju antiepileptika Karbamazepin AUC 29 % ↓ Cmax 13 % ↓ Nije potrebno prilagođavati dozu Karbamazepin – nema Karbamazepinepoksid ↑ (Vidjeti u nastavku) Nije potrebno prilagođavati dozu. Klobazam Nema dostupnih podataka Nema Klonazepam Nema dostupnih podataka Nema Lakozamid Nema dostupnih podataka Nema Lamotrigin Nema Nema Levetiracetam Nema Nema Okskarbazepin Nema Nema (monohidroksi derivat, MHD) Fenobarbital AUC 19 % ↓ Nije potrebno prilagođavati dozu Nema Fenitoin AUC 21 % ↓ Nije potrebno prilagođavati dozu Nema a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Pregabalin Nema dostupnih podataka Nema Topiramat Nema Nema Valproatna kiselina Nema Nema Zonisamid Nema dostupnih podataka Nema a Temeljeno na ispitivanju koje uključuje primjenu supraterapijske doze od 400 mg/dan brivaracetama.

Karbamazepin

Brivaracetam je umjereno reverzibilan inhibitor epoksid hidrolaze koji povećava koncentraciju karbamazepinepoksida, aktivnog metabolita karbamazepina. U kontroliranim se kliničkim ispitivanjima plazmatska koncentracija karbamazepinepoksida povećala za srednju vrijednost od 37%, 62% i 98% uz primjenu brivaracetama u dozi od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan, uz malu varijabilnost. Nisu primijećeni nikakvi sigurnosni rizici. Nije primijećen aditivan učinak brivaracetama i valproata na AUC karbamazepinepoksida.

Oralni kontraceptivi

Istodobna primjena brivaracetama (100 mg/dan) s oralnim kontraceptivom koji sadrži etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg) nije utjecala na farmakokinetiku nijedne od tih dviju djelatnih tvari. Kada se brivaracetam u dozi od 400 mg/dan (doza dvostruko veća od preporučene maksimalne dnevne doze) primjenjivao istodobno s oralnim kontraceptivom koji je sadržavao etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg), primijećeno je smanjenje AUC-a estrogena za 27% i AUC-a progestagena za 23%, ali to nije utjecalo na supresiju ovulacije. Načelno nije bilo promjene u

profilima koncentracije kroz vrijeme za endogene biljege estradiol, progesteron, luteinizirajući hormon (LH) folikulostimulirajući hormon (FSH) i globulin koji vezuje spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin, SHBG).

Žene reproduktivne dobi

Liječnici moraju razgovarati sa ženama reproduktivne dobi koje uzimaju brivaracetam o planiranju obitelji i kontracepciji (vidjeti odlomak „Trudnoća“).

Ako žena odluči zatrudnjeti, potrebno je pažljivo ponovno ocijeniti prikladnost liječenja brivaracetamom.

45

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepilepticima općenito

Pokazalo se da je u djece žena s epilepsijom liječenih bilo kojim antiepileptikom prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego stopa od približno 3% zabilježena u općoj populaciji. U liječenoj je populaciji primijećen povećan broj malformacija kod primjene politerapije, ali nije razjašnjeno u kojoj je mjeri to posljedica liječenja i/ili podležeće bolesti. Prekid liječenja antiepilepticima može dovesti do egzacerbacije bolesti, što može biti štetno i za majku i za plod.

Rizik povezan s brivaracetamom

Postoji ograničena količina podataka o primjeni brivaracetama u trudnica. Nema podataka o prijenosu kroz posteljicu u ljudi, ali pokazalo se da brivaracetam prolazi kroz posteljicu u štakora (vidjeti

dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude. Ispitivanja na životinjama nisu utvrdila teratogeni potencijal brivaracetama (vidjeti dio 5.3).

U kliničkim se ispitivanjima brivaracetam primjenjivao kao dodatna terapija; kada se primjenjivao s karbamazepinom, inducirao je o dozi ovisno povećanje koncentracije aktivnog metabolita, karbamazepinepoksida (vidjeti dio 4.5). Nema dovoljno podataka da bi se utvrdila klinička značajnost ovog učinka u trudnoći.

Kao mjera opreza, brivaracetam se ne bi smio primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije klinički neophodno (tj. ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod).

Dojenje

Brivaracetam se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Uzimajući u obzir korist lijeka za majku, treba donijeti odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje brivaracetamom. U slučaju istodobne primjene brivaracetama i karbamazepina, može se povećati količina karbamazepinepoksida koja se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka da bi se utvrdila klinička značajnost.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju brivaracetama na plodnost ljudi. Brivaracetam nije utjecao na plodnost štakora (vidjeti dio 5.3).

Brivaracetam malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućih razlika u individualnoj osjetljivosti, u nekih se bolesnika mogu javiti somnolencija, omaglica i drugi simptomi povezani sa središnjim živčanim sustavom (SŽS). Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade s potencijalno opasnim strojevima dok ne vide kako brivaracetam utječe na njihovu sposobnost izvođenja takvih aktivnosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (> 10%) kod liječenja brivaracetamom bile su somnolencija (14,3%) i omaglica (11,0%). Obično su bile blage do umjerene težine. Prijavljena incidencija somnolencije i umora rasla je s povećanjem doze.

Stopa prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 3,5%, 3,4% i 4,0% u bolesnika randomiziranih za primanje brivaracetama u dozi od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan te 1,7% u bolesnika randomiziranih za primanje placeba. Nuspojave koje su najčešće uzrokovale prekid liječenja brivaracetamom bile su omaglica (0,8%) i konvulzija (0,8%).

46

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave identificirane na temelju pregleda tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja s fiksnom dozom u ispitanika ≥ 16 godina starosti i iz iskustva nakon stavljanja lijeka lijeka u promet, navedene su u tablici u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

908304159349Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Infekcije i infestacije često gripa Poremećaji krvi i limfnog sustava manje često neutropenija Poremećaji imunološkog sustava manje često preosjetljivost tipa I Poremećaji metabolizma i prehrane često smanjen tek Psihijatrijski poremećaji često depresija, anksioznost, nesanica, razdražljivost manje često suicidalne ideje, psihotični poremećaj, agresivnost, agitacija Poremećaji živčanog sustava vrlo često omaglica, somnolencija često konvulzija, vrtoglavica Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često infekcije gornjih dišnih putova, kašalj Poremećaji probavnog sustava često mučnina, povraćanje, konstipacija Poremećaji kože i potkožnog tkiva nepoznato Stevens-Johnsonov sindrom(1) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često umor

(1) Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Neutropenija je prijavljena u 0,5% (6/1099) bolesnika liječenih brivaracetamom i 0% (0/459) bolesnika koji su primali placebo. Četiri od tih ispitanika imala su smanjen broj neutrofila već na početku ispitivanja, koji se zatim dodatno smanjio nakon početka liječenja brivaracetamom. Nijedan od tih 6 slučajeva neutropenije nije bio težak, nije zahtijevao specifično liječenje i nije doveo do prekida liječenja brivaracetamom, te nijedan od njih nije imao pridružene infekcije.

Suicidalne ideje prijavljene su u 0,3% (3/1099) bolesnika liječenih brivaracetamom i 0,7% (3/459) bolesnika koji su primali placebo. U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima brivaracetama provedenima u bolesnika s epilepsijom, nisu zabilježeni slučajevi izvršenih samoubojstava ni pokušaja samoubojstva, ali je oboje prijavljeno u otvorenim nastavcima ispitivanja (vidjeti dio 4.4).

Reakcije koje ukazuju na ranu preosjetljivost (tipa I) prijavljene su kod malog broja bolesnika liječenih brivaracetamom (9/3022) tijekom kliničkog razvoja lijeka.

Nuspojave koje su se javljale kod intravenske primjene načelno su bile slične onima primijećenima kod peroralne primjene. Intravenska primjena bila je povezana s boli na mjestu infuzije u

2,8% bolesnika.

47

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil brivaracetama opažen u djece od navršenih mjesec dana života odgovara poznatom sigurnosnom profilu opaženom u odraslih. U otvorenom, nekontroliranom dugoročnom ispitivanju suicidalna ideacija bila je prijavljena u 4,7 % procijenjenih pedijatrijskih bolesnika od 6. godine života nadalje (učestalija u adolescenata) u usporedbi s 2,4 % u odraslih bolesnika. a bihevioralni poremećaji bili su prijavljeni u 24,8 % pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s 15,1 % odraslih bolesnika. Većina događaja bilo je blagog ili umjerenog intenziteta, nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid primjene ispitivanog lijeka. Dodatna nuspojava prijavljena u djece bila je psihomotorička hiperaktivnost (4,7%).

U djece u dobi od jednog mjeseca do < 4 godine nije utvrđen specifičan obrazac štetnih događaja u usporedbi sa starijim dobnim pedijatrijskim skupinama. Nisu identificirane značajne sigurnosne informacije koje ukazuju na povećanje incidencije određenog štetnog događaja u ovoj dobnoj skupini. Budući da su dostupni podaci u djece mlađe od 2 godine ograničeni, brivaracetam nije indiciran u ovoj dobnoj skupini. Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni u novorođenčadi.

Starije osobe

Od 130 starijih ispitanika uključenih u program razvoja brivaracetama faze 2/3 (44 bolesnika s epilepsijom), njih 100 bilo je u dobi od 65 do 74 godine, a njih 30 u dobi od 75 do 84 godine. Čini se da je sigurnosni profil u starijih bolesnika sličan onom primijećenom u mlađih odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5861304323750899160485294Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Kliničko iskustvo s predoziranjem brivaracetamom u ljudi je ograničeno. U zdravog ispitanika koji je uzeo jednokratnu dozu brivaracetama od 1400 mg prijavljene su somnolencija i omaglica.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave kod predoziranja brivaracetamom: mučnina, vrtoglavica, poremećaj ravnoteže, anksioznost, umor, razdražljivost, agresivnost, nesanica, depresija i suicidalne misli. Općenito, nuspojave povezane s predoziranjem brivaracetamom odgovaraju ostalim poznatim nuspojavama.

Liječenje predoziranja

Nema specifičnog protulijeka za predoziranje brivaracetamom. Liječenje predoziranja treba uključivati opće potporne mjere. Budući da se manje od 10% brivaracetama izluči putem urina, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pospješiti klirens brivaracetama (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici; ATK oznaka: N03AX23

Mehanizam djelovanja

Brivaracetam pokazuje visok i selektivan afinitet za protein sinaptičkih vezikula 2A (engl. synaptic vesicle protein 2A, SV2A), transmembranski glikoprotein koji se nalazi na presinaptičkoj razini u neuronima i endokrinim stanicama. Iako točnu ulogu tog proteina tek treba razjasniti, pokazalo se da

48

on modulira egzocitozu neuroprijenosnika. Vjeruje se da je vezivanje za SV2A primarni mehanizam kojim brivaracetam ostvaruje svoje antikonvulzivno djelovanje.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost brivaracetama kao dodatne terapije za parcijalne nastupe napadaja utvrđena je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja s primjenom fiksne doze, provedena u ispitanika u dobi od 16 ili više godina. Dnevna doza brivaracetama u tim se ispitivanjima kretala u rasponu od 5 do 200 mg/dan. Sva su ispitivanja

uključivala 8-tjedno početno razdoblje, nakon kojega je uslijedilo 12-tjedno razdoblje liječenja bez povećavanja doze. Ispitivani je lijek primalo 1558 bolesnika, od kojih je njih 1099 uzimalo brivaracetam. Kriteriji za uključivanje u ispitivanje zahtijevali su da bolesnici imaju nekontrolirane parcijalne napadaje unatoč liječenju jednim ili dvama antiepilepticima istodobno. Bolesnici su morali imati najmanje 8 parcijalnih napadaja tijekom početnog razdoblja. Primarne mjere ishoda u ispitivanjima faze 3 bile su postotno smanjenje učestalosti parcijalnih napadaja u odnosu na placebo i stopa bolesnika s odgovorom od 50%, određenim na temelju smanjenja učestalosti parcijalnih napadaja za 50% u odnosu na početak ispitivanja.

Najčešći antiepileptici koje su bolesnici uzimali u trenutku uključivanja u ispitivanje bili su karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproat (20,5%), okskarbazepin (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoin (10,2%) i levetiracetam (9,8%). Medijan početne učestalosti napadaja u sva

3 ispitivanja iznosio je 9 napadaja u 28 dana. Srednja vrijednost trajanja epilepsije u bolesnika iznosila je približno 23 godine.

Ishodi djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 2. Sveukupno se brivaracetam pokazao djelotvornim kao dodatna terapija u liječenju parcijalnih nastupa napadaja u bolesnika u dobi od 16 ili više godina u dozama od 50 mg/dan do 200 mg/dan.

Tablica 2: Ključni ishodi djelotvornosti s obzirom na učestalost parcijalnih nastupa napadaja tijekom 28 dana

n = randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka ~ Doza na kojoj nije provedeno ispitivanje

* Statistički značajno

(1) Približno 20% bolesnika istodobno se liječilo levetiracetamom

(2) Primarni ishod za ispitivanje br. 1252 nije postigao statističku značajnost prema sekvencijalnom testu. Doza od 100 mg/dan je bila nominalno značajna.

49

U kliničkim je ispitivanjima smanjenje učestalosti napadaja u odnosu na placebo bilo veće uz dozu od 100 mg/dan nego uz dozu od 50 mg/dan. Osim o dozi ovisnih povećanja incidencije somnolencije i umora, doze brivaracetama od 50 mg/dan i 100 mg/dan imale su sličan sigurnosni profil, uključujući nuspojave povezane sa SŽS-om i one kod dugoročne primjene.

Slika 1 prikazuje postotak bolesnika (osim onih istodobno liječenih levetiracetamom) prema kategoriji smanjenja učestalosti parcijalnih napadaja tijekom 28 dana u odnosu na početnu vrijednost u sva

3 ispitivanja. Bolesnici s povećanjem učestalosti parcijalnih napadaja za više od 25% prikazani su slijeva i označeni izrazom “pogoršanje”. Bolesnici koji su ostvarili poboljšanje u vidu smanjenja početne učestalosti parcijalnih napadaja prikazani su u 4 kategorije posve zdesna. Postotak bolesnika u kojih se učestalost parcijalnih napadaja smanjila za najmanje 50% iznosio je 20,3% uz placebo, 34,2% uz dozu od 50 mg/dan, 39,5% uz dozu od 100 mg/dan i 37,8% uz dozu od 200 mg/dan.

893055317145Slika 1: Udio bolesnika prema kategoriji odgovora s obzirom na napadaje uz brivaracetam i placebo tijekom 12 tjedana u sva tri dvostruko slijepa pivotalna klinička ispitivanja

U analizi objedinjenih podataka iz triju pivotalnih kliničkih ispitivanja nisu primijećene razlike u djelotvornosti (koja se određivala kao stopa bolesnika s odgovorom od 50%) unutar raspona doza od 50 mg/dan do 200 mg/dan kada se brivaracetam kombinirao s inducirajućim ili neinducirajućim antiepilepticima. U kliničkim je ispitivanjima 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) i 4,0% (10/249) bolesnika liječenih dozom od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan bilo bez napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja, u usporedbi s 0,5% (2/418) bolesnika koji su primali placebo.

Poboljšanje medijana postotnog smanjenja učestalosti napadaja tijekom 28 dana među bolesnicima koji su na početku ispitivanja imali napadaje tipa IC (sekundarno generalizirani toničko-klonički napadaji) primijećeno je u (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) i 82,1% (n=75) bolesnika liječenih brivaracetamom u dozi od 50 mg/dan, 100 mg/dan odnosno 200 mg/dan, u odnosu na 33,3% (n=115)) bolesnika koji su primali placebo.

Nije utvrđena djelotvornost brivaracetama u monoterapiji. Ne preporučuje se primjena brivaracetama u monoterapiji.

Liječenje levetiracetamom

U dvama randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3, levetiracetam se primjenjivao kao istodobni antiepileptik u približno 20% bolesnika. Iako je broj ispitanika ograničen,

50

u bolesnika koji su istodobno uzimali levetiracetam nije primijećena korist od primjene brivaracetama u odnosu na placebo što može biti odraz natjecanja za SV2A vezno mjesto. Nisu primijećeni dodatni problemi povezani sa sigurnošću ili podnošljivošću.

U trećem ispitivanju, unaprijed specificirana analiza dokazala je djelotvornost u odnosu na placebo za 100 mg/dan i 200 mg/dan u bolesnika koji su prethodno bili izloženi levetiracetamu. U tih bolesnika opažena je niža djelotvornost u usporedbi s bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni levetiracetamom vjerojatno zbog većeg broja prethodno primijenjenih antiepileptika i veće početne učestalosti napadaja.

Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)

Tri pivotalna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja uključivala su 38 starijih bolesnika u dobi od 65 do 80 godina. Iako su podaci ograničeni, djelotvornost je bila usporediva s onom u mlađih ispitanika.

Otvoreni nastavci ispitivanja

Iz svih je ispitivanja 81,7% bolesnika koji su dovršili sudjelovanje u randomiziranim ispitivanjima bilo uključeno u njihove dugoročne otvorene nastavke. Od trenutka uključivanja u randomizirana ispitivanja, 5,3% ispitanika izloženih brivaracetamu tijekom 6 mjeseci (n=1500) bilo je bez napadaja, a isto je zabilježeno i u 4,6% ispitanika izloženih lijeku tijekom 12 mjeseci (n=1188) te 3,7% onih koji su mu bili izloženi tijekom 24 mjeseca (n=847). Međutim, kako je visok udio ispitanika (26%) zbog nedostatka djelotvornosti prekinuo s otvorenim ispitivanjima, moguće je da se pojavila pristranost odabira zbog boljeg odgovora bolesnika koji su ostali u ispitivanju od onih koji su prerano prekinuli. Među bolesnicima koji su praćeni u otvorenim nastavcima ispitivanja tijekom razdoblja do 8 godina, sigurnosni profil bio je sličan onom primijećenom u kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Pedijatrijska populacija

U djece s navršene 2 godine i starije, parcijalni nastup napadaja ima sličnu patofiziologiju onoj u adolescenata i odraslih. Iskustvo s lijekovima za liječenje epilepsije upućuje na zaključak da se rezultati ispitivanja djelotvornosti obavljenih na odraslima mogu ekstrapolirati na djecu od navršene 2. godine života, pod uvjetom da su utvrđene prilagodbe pedijatrijskih doza i da je sigurnost dokazana (vidjeti dio 5.2 i 4.8). Doze u bolesnika od navršene 2. godine starosti definirane su prema prilagodbama doze prema tjelesnoj težini koje su utvrđene u svrhu postizanja sličnih koncentracija u plazmi onima zabilježenima u odraslih koji uzimaju djelotvorne doze (dio 5.2).

Dugoročno, nekontrolirano, otvoreno ispitivanje sigurnosti uključivalo je djecu (od mjesec dana života do < 16 godina) koja su nastavila liječenje nakon završenog ispitivanja FK (vidjeti dio 5.2), djecu koja su nastavila liječenje nakon završenog ispitivanja sigurnosti intravenske (i.v.) primjene i djecu koja su se izravno uključivala u ispitivanje sigurnosti. Djeca koja su se izravno uključila primala su početnu dozu brivaracetama od 1 mg/kg/dan i, ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza se povećavala do 5 mg/kg/dan udvostručavanjem doze u tjednim intervalima. Nijedno dijete nije primilo dozu iznad 200 mg/dan. Za djecu s tjelesnom težinom od 50 kg ili više, početna doza brivaracetama bila je 50 mg/dan, a ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza se povećavala do najviše 200 mg/dan u tjednim koracima od 50 mg/dan.

3017520472542Iz objedinjenih otvorenih ispitivanja sigurnosti i FK s adjunktivnom terapijom, 186 djece s parcijalnim nastupom napadaja (POS) u dobnom rasponu od mjesec dana života do < 16 godina primalo je brivaracetam, od kojih je 149 liječeno ≥ 3 mjeseca, 138 ≥ 6 mjeseci, 123 ≥ 12 mjeseci, 107 ≥ 24 mjeseca, a 90 ≥ 36 mjeseci.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja brivaracetama u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje epilepsije s parcijalnim nastupima napadaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

51

Brivaracetam filmom obložene tablete, oralna otopina i otopina za intravensku injekciju pokazuju isti AUC, dok je maksimalna plazmatska koncentracija nešto viša nakon intravenske primjene. Brivaracetam pokazuje linearnu farmakokinetiku neovisnu o vremenu, uz malu intraindividualnu i interindividualnu varijabilnost, a karakterizira je potpuna apsorpcija, vrlo nizak stupanj vezanja za proteine, izlučivanje putem bubrega nakon opsežne biotransformacije te farmakološki neaktivni metaboliti.

Apsorpcija

Brivaracetam se nakon peroralne primjene brzo i potpuno apsorbira, uz apsolutnu bioraspoloživost od približno 100%. Medijan tmax za tablete uzete bez hrane iznosi 1 sat (tmax se kreće u rasponu od

0,25 do 3 sata).

Primjena uz obrok s visokim udjelom masnoća usporila je brzinu apsorpcije (medijan tmax iznosio je 3 sata) i snizila maksimalnu plazmatsku koncentraciju brivaracetama (za 37%), dok je opseg apsorpcije ostao nepromijenjen.

Distribucija

Brivaracetam se u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (≤ 20%). Volumen distribucije iznosi 0,5 l/kg, što je vrijednost približno jednaka ukupnoj količini vode u tijelu.

Zbog svoje lipofilnosti (log P), brivaracetam ima visoku prolaznost kroz staničnu membranu (permeabilnost).

Biotransformacija

Brivaracetam se prvenstveno metabolizira hidrolizom amidne skupine, pri čemu nastaje odgovarajuća karboksilna kiselina (približno 60% eliminacije), te sekundarno putem hidroksilacije na propilnom bočnom lancu (približno 30% eliminacije). Hidrolizi amidne skupine kojom nastaje metabolit u obliku karboksilne kiseline (34% doze u urinu) pridonose hepatična i ekstrahepatična amidaza. U hidroksilaciji brivaracetama in vitro posreduje prvenstveno CYP2C19. Oba metabolita dalje se metaboliziraju i tvore zajedničku hidroksilnu kiselinu koja prvenstveno nastaje hidroksilacijom propilnog bočnog lanca na metabolitu karboksilne kiseline (pretežno djelovanjem enzima CYP2C9). In vivo je u ljudskih ispitanika s neutralnim mutacijama enzima CYP2C19 stvaranje hidroksi metabolita deseterostruko smanjeno, dok je koncentracija brivaracetama povećana za 22% odnosno 42% u osoba s jednim odnosno oba mutirana alela. Navedena tri metabolita nisu farmakološki aktivna.

Eliminacija

Brivaracetam se prvenstveno eliminira metabolizmom i izlučivanjem urinom. Više od 95% doze, uključujući metabolite, izlučuje se urinom unutar 72 sata nakon primjene. Manje od 1% doze izlučuje se fecesom, a manje od 10% brivaracetama izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom. Terminalni plazmatski poluvijek (t1/2) iznosi približno 9 sati. Procjenjuje se da ukupan plazmatski klirens u bolesnika iznosi 3,6 l/h.

Linearnost

Farmakokinetika je proporcionalna dozi u rasponu od 10 do najmanje 600 mg.

Interakcije s lijekovima

Brivaracetam se eliminira kroz nekoliko različitih putova, koji uključuju izlučivanje putem bubrega, hidrolizu koja nije posredovana CYP enzimima te oksidacije posredovane CYP enzimima. In vitro, brivaracetam nije supstrat ljudskog P-glikoproteina (P-gp) ni proteina rezistencije na više lijekova (engl. multidrug resistance proteins, MRP) 1 i 2, te vjerojatno ni prijenosnog polipeptida organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3.

52

Testovi in vitro pokazali su da na dispoziciju brivaracetama ne bi trebali značajno utjecati inhibitori CYP enzima (npr. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4).

In vitro, brivaracetam nije inhibitor enzima CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 ili prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OCT1 u klinički značajnim koncentracijama. In vitro, brivaracetam nije inducirao CYP1A2.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Starije osobe (u dobi od 65 ili više godina)

U ispitivanju provedenom u starijih ispitanika (u dobi od 65 do 79 godina; s klirensom kreatinina od 53 do 98 ml/min/1,73 m2) koji su primali 400 mg brivaracetama na dan podijeljeno u dvije doze, plazmatski poluvijek brivaracetama u dobnoj skupini od 65 do 75 godina iznosio je 7,9 sati, a u dobnoj skupini > 75 godina 9,3 sata. Plazmatski klirens brivaracetama u stanju dinamičke ravnoteže bio je sličan (0,76 ml/min/kg) onom u mladih, zdravih ispitanika muškog spola (0,83 ml/min/kg) (vidjeti

dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje provedeno u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina

< 30 ml/min/1,73 m2 bez potrebe za dijalizom) pokazalo je da je plazmatski AUC brivaracetama bio umjereno povišen (+21%) u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike, dok je AUC kiselog, hidroksi i hidroksikiselog metabolita bio povećan 3, 4 odnosno 21 puta. Bubrežni klirens tih neaktivnih metabolita bio je deseterostruko smanjen. Metabolit u obliku hidroksilne kiseline nije uzrokovao nikakve sigurnosne probleme u nekliničkim ispitivanjima. Brivaracetam se nije ispitivao u bolesnika na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetičko ispitivanje u ispitanika s cirozom jetre (Child-Pugh stadij A, B i C) pokazalo je slična povećanja izloženosti brivaracetamu neovisno o težini bolesti (50%, 57% odnosno 59%) u odnosu na uparene zdrave kontrolne ispitanike (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

Procjenjuje se da plazmatska koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže opada za 40% kroz raspon tjelesne težine od 46 kg do 115 kg. Međutim, to se ne smatra klinički značajnom razlikom.

Spol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici brivaracetama s obzirom na spol.

Rasa

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje provedeno u bolesnika s epilepsijom pokazalo je da rasa (bijela, azijska) nije značajno utjecala na farmakokinetiku brivaracetama. Broj bolesnika drugog etničkog podrijetla bio je ograničen.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Procjenjuje se da EC50 (plazmatska koncentracija brivaracetama kojom se ostvaruje 50% maksimalnog učinka) iznosi 0,57 mg/l. Ta je plazmatska koncentracija nešto viša od medijana izloženosti koji se postiže nakon primjene brivaracetama u dozama od 50 mg/dan. Daljnje smanjenje učestalosti napadaja postiže se povećanjem doze na 100 mg/dan, te dostiže plato pri dozi od 200 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

U farmakokinetičkom ispitivanju s razdobljem procjene od 3 tjedna i tjednom fiksnom titracijom naviše u 3 koraka uz primjenu oralne otopine brivaracetama, procijenjeno je 99 ispitanika u dobi od jednog mjeseca do <16 godina. Brivaracetam je primjenjivan u dozama koje su se povećavale tjedno, od približno 1 mg/kg/dan, 2 mg/kg/dan i 4 mg/kg/dan. Sve doze su prilagođavane prema tjelesnoj

53

težini i nisu prekoračivale maksimum od 50 mg/dan, 100 mg/dan i 200 mg/dan. Na kraju razdoblja procjene, ispitanici su mogli biti podobni za uključivanje u dugoročno ispitivanje praćenja, u kojem su nastavili primati zadnju primijenjenu dozu (vidjeti dio 4.8). Plazmatske koncentracije su se pokazale proporcionalne dozi u svim dobnim skupinama. Populacijsko farmakokinetičko provedeno je na temelju oskudnih podataka o koncentraciji u plazmi prikupljenih u 3-tjednom PK ispitivanju i u dugoročnom ispitivanju praćenja koje je u tijeku. U analizu su uključena 232 pedijatrijska bolesnika s epilepsijom, u dobi od 2 mjeseca do 17 godina. Analiza je pokazala da doze od 5,0 (tjelesna težina od 10-20 kg) i 4,0 mg/kg/dan (tjelesna težina 20-50 kg) daju iste prosječne plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kao i doza od 200 mg/dan u odraslih. Procijenjeni klirens plazme bio je 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h i 3,19 l/h za djecu s tjelesnom težinom od 10 kg, 20 kg, 30 kg, odnosno 50 kg. U usporedbi s tim, klirens plazme bio je procijenjen na 3,58 l/h u odraslih bolesnika (70 kg tjelesne težine).

Trenutno, nema dostupnih kliničkih podataka za novorođenčad.

Sigurnosna farmakološka ispitivanja pokazala su da su predominantni učinci bili povezani sa SŽS-om (uglavnom prolazna depresija SŽS-a i smanjena spontana lokomotorna aktivnost), primijećeni kod primjene doza višestruko većih (više od 50 puta) od farmakološki aktivne doze brivaracetama od

2 mg/kg. Brivaracetam nije utjecao na funkciju učenja ni pamćenja.

Nalazi koji nisu primijećeni u kliničkim ispitivanjima, ali su opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na psima pri razinama izloženosti sličnima onima koje se postižu uz klinički plazmatski AUC, bili su hepatotoksični učinci (prvenstveno porfirija). Međutim, toksikološki podaci prikupljeni o brivaracetamu i jednom strukturno srodnom spoju ukazuju na to da su se promjene na jetri pasa razvile mehanizmima koji nisu značajni za ljude. Štetne promjene na jetri nisu primijećene u štakora ni majmuna nakon kronične primjene brivaracetama u dozama kojima se postiže izloženost

5 odnosno 42 puta veća od one koja se postiže uz klinički AUC. U majmuna su znakovi u SŽS-u (prostracija, gubitak ravnoteže, nespretni pokreti) primijećeni kod primjene doze 64 puta veće od kliničke vrijednosti Cmax, ali su oni s vremenom postajali manje primjetni.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila nikakvu mutagenu ni klastogenu aktivnost. Ispitivanja kancerogenosti nisu ukazala na onkogeni potencijal u štakora, a povećane incidencije hepatocelularnih tumora u mužjaka miševa smatrale su se posljedicom negenotoksičnog mehanizma djelovanja povezanog s indukcijom jetrenih enzima nalik onoj koju uzrokuje fenobarbiton, za koju se zna da je fenomen specifičan za glodavce.

Brivaracetam nije utjecao na plodnost mužjaka ni ženki te nije pokazao teratogeni potencijal ni u štakora ni u kunića. U kunića je primijećena embriotoksičnost pri dozama brivaracetama koje su bile toksične za majku i kojima se postizala izloženost 8 puta veća od izloženosti koja se postiže uz klinički AUC nakon primjene maksimalne preporučene doze. U štakora se pokazalo da brivaracetam prolazi kroz posteljicu i da se izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji u koncentracijama sličnima majčinim plazmatskim vrijednostima.

Brivaracetam nije pokazao potencijal izazivanja ovisnosti u štakora.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

U juvenilnih štakora, razine izloženosti brivaracetamu koje su 6 do 15 puta veće od izloženosti koja se postiže uz klinički AUC nakon primjene maksimalne preporučene doze inducirale su štetne učinke na razvoj (tj. smrtnost, kliničke znakove, smanjenje tjelesne težine i smanjenje težine mozga). Nije bilo štetnih učinaka na funkciju SŽS-a, neuropatoloških promjena ni histopatoloških promjena na mozgu. U juvenilnih su pasa promjene inducirane brivaracetamom pri razini izloženosti koja je 6 puta veća od one koja se postiže uz klinički AUC bile slične onima primijećenima u odraslih životinja. Nije bilo štetnih učinaka ni na jednu od standardnih mjera ishoda za razvoj i sazrijevanje.

54

natrijev acetat (trihidrat)

acetatna kiselina, ledena (za podešavanje pH) natrijev klorid

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

4 godine.

Nakon razrjeđivanja, otopina brivaracetama za injekciju/infuziju pomiješana sa sredstvima za razrjeđivanje navedenima u dijelu 6.6 fizički je kompatibilna i kemijski stabilna 24 sata kada se čuva u PVC ili poliolefinskim vrećicama na temperaturi do 25°C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklene bočice (staklo tipa I) deklariranog volumena 6 ml s čepovima od silikonizirane brombutilne gume i aluminijskim/polipropilenskim zaštitnim zatvaračem koji se otkida. Iz jedne bočice za jednokratnu uporabu može se izvući ne manje od 5 ml otopine za injekciju/infuziju.

Jedna kutija sadrži 10 bočica.

Ovaj je lijek namijenjen isključivo za jednokratnu uporabu i svu neiskorištenu otopinu treba baciti. Ako lijek sadrži vidljive čestice ili je promijenio boju, ne smije se primijeniti.

Brivaracetam otopina za injekciju/infuziju fizički je kompatibilna i kemijski stabilna ako se miješa sa sljedećim sredstvima za razrjeđivanje

Sredstva za razrjeđivanje

- otopina natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) - otopina glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%)

- otopina Ringerova laktata za injekciju

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Briviact

Briviact sadrži djelatnu tvar brivaracetam. Pripada skupini lijekova koji se zovu „antiepileptici“. Ti se lijekovi koriste za liječenje epilepsije.

Za što se Briviact koristi

- Briviact se koristi u odraslih, adolescenata i djece od navršene 2 godine.

- Koristi se za liječenje jedne vrste epilepsije s djelomičnim napadajima uz sekundarnu generalizaciju ili bez nje“.

- Parcijalni napadaji su napadaji koji započinju tako da zahvaćaju samo jednu stranu mozga. Ti se parcijalni napadaji mogu proširiti i zahvatiti veća područja na obje strane mozga – to se naziva „sekundarnom generalizacijom“.

- Dobili ste ovaj lijek kako bi se smanjio broj napadaja koje imate. Briviact se primjenjuje zajedno s lijekovima za liječenje epilepsije.

Nemojte primjenjivati Briviact:

- ako ste alergični na brivaracetam, slične kemijske spojeve poput levetiracetama ili piracetama ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Briviact.

- ako ste ikada imali težak kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja lijeka Briviact.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, prijavljene su u vezi s liječenjem lijekom Briviact. Prestanite uzimati Briviact i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma povezanih s ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primjenite Briviact:

- ako razmišljate o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. Mali broj ljudi koji se liječe antiepileptičkim lijekovima kao što je Briviact razmišljali su o samoozljeđivanju ili

samoubojstvu. Ako u bilo kojem trenutku počnete razmišljati o tome, odmah se javite svom liječniku.

- ako imate jetrenih tegoba - Vaš liječnik će možda trebati prilagoditi dozu.

Djeca

Primjena lijeka Briviact ne preporučuje se u djece mlađe od 2 godine.

Drugi lijekovi i Briviact

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno, obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova – to je stoga što će Vaš liječnik možda trebati prilagoditi Vašu dozu lijeka Briviact ako uzimate sljedeće lijekove:

- rifampicin, lijek koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija.

- gospinu travu, (također poznatu kao Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije i tjeskobe, kao i ostalih stanja.

Briviact s alkoholom

- Ne preporučuje se kombinirati ovaj lijek s alkoholom.

- Ako pijete alkohol dok primjenjivate Briviact, negativni učinci alkohola mogu se pojačati.

Trudnoća i dojenje

Žene koje mogu zatrudnjeti trebaju razgovarati s liječnikom o upotrebi kontraceptiva.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne preporučuje se uzimati Briviact tijekom trudnoće jer učinci lijeka Briviact na trudnoću i nerođeno dijete nisu poznati.

Ne preporučuje se dojiti dijete dok uzimate Briviact jer Briviact prelazi u majčino mlijeko.

Nemojte prekinuti liječenje bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Prekid liječenja može povećati učestalost napadaja i naškoditi djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

- Tijekom liječenja lijekom Briviact možete osjećati pospanost, omaglicu ili umor. - Pojava tih učinaka vjerojatnija je na početku liječenja ili nakon povećanja doze.

- Nemojte upravljati vozilima, voziti bicikl ni rukovati alatima ili strojevima dok ne vidite kako ovaj lijek utječe na Vas.

Briviact sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 19,1 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Briviact ćete primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za epilepsiju.

- Kada započnete liječenje lijekom Briviact, uzimat ćete ga kroz usta (u obliku tableta ili oralne otopine) ili ćete ga primjenjivati u obliku injekcije ili infuzije.

- Briviact otopina za injekciju/infuziju koristi se tijekom kraćih vremenskih razdoblja kada ne možete uzimati Briviact kroz usta.

- Briviact za primjenu kroz usta možete zamijeniti otopinom za injekciju/infuziju i obratno.

Koliko ćete lijeka primiti

Vaš liječnik će odrediti odgovarajuću dnevnu dozu za Vas. Uzmite dnevnu dozu u dvije jednako podijeljene doze, u razmaku od oko 12 sati.

Adolescenti i djeca s tjelesnom težinom od 50 kg ili više i odrasli

- Preporučena pojedinačna doza iznosi od 25 mg do 100 mg i uzima se dvaput dnevno. Vaš liječnik se zatim može odlučiti za prilagodbu Vaše doze kako bi se pronašla najbolje doza za Vas.

Adolescenti i djeca s tjelesnom težinom od 20 kg do manje od 50 kg

- Vaš liječnik može propisati injekciju samo na par dana ako ne možete uzimati lijek kroz usta.

- Preporučena pojedinačna doza iznosi od 0,5 mg do 2 mg po kilogramu tjelesne težine i uzima se dvaput dnevno. Vaš liječnik se zatim može odlučiti za prilagodbu Vaše doze kako bi se pronašla najbolja doza za Vas.

Djeca s tjelesnom težinom od 10 kg do manje od 20 kg

- liječnik Vašeg djeteta može propisati injekciju samo na par dana ako ne Vaše dijete ne može uzimati lijek kroz usta.

- Preporučena pojedinačna doza iznosi od 0,5 mg do 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine i uzima se dvaput dnevno. Liječnik Vašeg djeteta se zatim može odlučiti za prilagodbu djetetove doze kako bi se pronašla najbolja doza za Vaše dijete.

Osobe s jetrenim tegobama Ako imate jetrenih tegoba:

- kao adolescent ili dijete s tjelesnom težinom od 50 kg ili više, ili kao odrasla osoba, najveća doza koju ćete dobiti bit će 75 mg dvaput dnevno.

- kao adolescent ili dijete s tjelesnom težinom od 20 kg do manje od 50 kg, najveća doza koju ćete uzimati je 1,5 mg za svaki kg tjelesne težine, dvaput dnevno.

- najveća doza koju može uzimati dijete s tjelesnom težinom od 10 kg do manje od 20 kg je 2 mg za svaki kg tjelesne težine, dvaput dnevno.

Kako se Briviact primjenjuje

Briviact će Vam dati liječnik ili medicinska sestra u obliku injekcije ili infuzije u venu. Lijek se polako injicira u venu ili primjenjuje u obliku infuzije (kap po kap) tijekom 15 minuta.

Koliko dugo primjenjivati Briviact

- Vaš će liječnik odlučiti koliko ćete dana primati injekcije ili infuziju.

- Za dugoročno liječenje lijekom Briviact, liječnik će od Vas tražiti da uzimate Briviact tablete ili oralnu otopinu.

Ako primite više lijeka Briviact nego što ste trebali

Ako mislite da ste primili previše lijeka Briviact, odmah to recite svom liječniku.

Ako prestanete primjenjivati Briviact

- Nemojte prestati primjenjivati ovaj lijek ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Naime, prekid liječenja može povećati broj napadaja koje imate.

- Ako liječnik od Vas zatraži da prestanete uzimati ovaj lijek, on će postupno smanjivati dozu. To pomaže spriječiti povratak napadaja ili njihovo pogoršanje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba - pospanost ili omaglica

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - gripa

- izrazit umor

- konvulzija, vrtoglavica (osjećaj da se sve oko Vas vrti) - mučnina, povraćanje, zatvor

- bol ili nelagoda na mjestu primjene injekcije ili infuzije - depresija, tjeskoba, nesanica, razdražljivost

- infekcije nosa i grla (poput prehlade), kašalj - smanjen apetit

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - alergijske reakcije

- abnormalne misli i/ili gubitak dodira sa stvarnošću (psihotični poremećaj), agresivno ponašanje, nervozna uzbuđenost (agitacija)

- razmišljanje o samoozljeđivanju ili samoubojstvu; odmah to priopćite svojem liječniku

- smanjen broj bijelih krvnih stanica (što se naziva „neutropenijom“) – vidljivo u nalazima krvnih pretraga

Nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

- rašireni osip s mjehurićima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom)

Dodatne nuspojave u djece

Česte: može zahvatiti u do 1 na 10 osoba

- nemir i hiperaktivnost (psihomotorička hiperaktivnost)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake „Rok valjanosti“ / „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Prije injekcije, liječnik ili medicinska sestra mogu razrijediti Briviact. U tom se slučaju on mora primijeniti odmah nakon razrjeđivanja.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Jedna bočica Briviact otopine za injekciju/infuziju smije se upotrijebiti samo jedanput (jednokratna uporaba). Svu neupotrijebljenu otopinu treba baciti.

- Smije se primijeniti samo bistra otopina koja ne sadrži vidljive čestice i koja nije promijenila boju.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Briviact sadrži

Djelatna tvar je brivaracetam.

- Jedan ml sadrži 10 mg brivaracetama.

- Jedna bočica od 5 ml sadrži 50 mg brivaracetama.

Drugi sastojci su: natrijev acetat (trihidrat), ledena acetatna kiselina, natrijev klorid, voda za injekcije.

Kako Briviact izgleda i sadržaj pakiranja

Briviact 10 mg/ml otopina za injekciju/infuziju je bistra, bezbojna, sterilna otopina.

Bočica s 5 ml lijeka Briviact 10 mg/ml otopina za injekciju/infuziju pakirana je u kutiju koja sadrži 10 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgija.

Proizvođač

UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Bъlgariя

Ю SI BI Bъlgariя EOOD Tel.: + 359 (0) 2 962 30 49

Česká republika UCB s.r.o.

Tel: + 420 221 773 411

Danmark

UCB Nordic A/S

Tlf.: + 45 / 32 46 24 00

Deutschland

UCB Pharma GmbH

Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Ελλάδα UCB Α.Ε.

Τηλ: + 30 / 2109974000

España

UCB Pharma, S.A.

Tel: + 34 / 91 570 34 44

Lietuva

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország

UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd.

Tel: + 356 / 21 37 64 36

Nederland

UCB Pharma B.V.

Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge

UCB Nordic A/S

Tlf: + 47 / 67 16 5880

Österreich

UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00

Polska

UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel: + 48 22 696 99 20

France

UCB Pharma S.A.

Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Ísland

UCB Nordic A/S

Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia

UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 05 63 00

Latvija

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)

Portugal

UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

România

UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o.

Tel: + 386 1 589 69 00

Slovenská republika

UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland

UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Sverige

UCB Nordic A/S

Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {mjesec GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima

Briviact otopina za injekciju/infuziju može se primijeniti kao bolusna injekcija ili kao infuzija:

• Intravenska bolusna injekcija: može se primijeniti izravno, bez razrjeđivanja

• Intravenska infuzija: može se primijeniti tijekom razdoblja od 15 minuta u kompatibilnom sredstvu za razrjeđivanje

Briviact se može razrijediti sljedećim otopinama: otopinom natrijeva klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9%), otopinom glukoze za injekcije od 50 mg/ml (5%) ili otopinom Ringerova laktata.

Jedna bočica Briviact otopine za injekciju/infuziju smije se upotrijebiti samo jedanput (jednokratna uporaba). Svu neupotrijebljenu otopinu treba baciti (pogledajte dio 3).