Folinatna kiselina Kalceks 10 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Kalcijev folinat je indiciran:

− za smanjenje toksičnosti i neutralizaciju djelovanja antagonista folatne kiseline, kao što je metotreksat kod citotoksične terapije i predoziranja u odraslih i djece. Kod citotoksične terapije, ovaj postupak poznat je kao "pomoć s kalcijevim folinatom" (engl. calcium folinate rescue);

− u kombinaciji s 5-fluorouracilom kod citotoksične terapije.

Doziranje

Pomoć s kalcijevim folinatom u terapiji metotreksatom

Budući da režim pomoći s kalcijevim folinatom jako ovisi o doziranju i načinu primjene srednjih

i visokih doza metotreksata, protokol metotreksata odredit će režim doziranja kod pomoći s kalcijevim folinatom. Stoga je najbolje koristiti se važećim protokolom za primjenu srednje ili visoke doze metotreksata za odreĎivanje doziranja i načina primjene kalcijevog folinata.

Sljedeće smjernice mogu poslužiti kao primjer režima koji se koristi u odraslih, starijih osoba te djece:

6049264104942

60492649817100

Pomoć s kalcijevim folinatom primjenjuje se parenteralno u bolesnika sa sindromima malapsorpcije ili drugim poremećajima probavnog sustava gdje nije osigurana crijevna apsorpcija. Doze iznad 25 –

50 mg potrebno je davati parenteralno zbog mogućnosti zasićenja apsorpcije kalcijevog folinata u crijevima.

Primjena pomoći s kalcijevim folinatom potrebna je kada se metotreksat daje u dozama većim od 500 mg/m2 površine tijela, i potrebno ju je razmotriti kod doza 100 – 500 mg/m2 površine tijela. Doziranje i trajanje pomoći s kalcijevim folinatom, ovisi prvenstveno o vrsti i dozi terapije metotreksatom, pojavi znakova toksičnosti, te individualnoj sposobnosti izlučivanja metotreksata.

U pravilu, početna doza kalcijevog folinata je 15 mg (6 – 12 mg/m2) i daje se 12 – 24 sata (najkasnije 24 sata) nakon početka infuzije metotreksata. Ista doza se daje svakih 6 sati kroz period od 72 sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, liječenje se može zamijeniti s peroralnom primjenom.

Osim primjene kalcijevog folinata, sastavni dio liječenja pomoći s kalcijevim folinatom su mjere koje osiguravaju brzo izlučivanje metotreksata (održavanje povećanog izlučivanja mokraće i alkalizacija mokraće). Nužno je pratiti funkciju bubrega svakodnevnim mjerenjima razine kreatinina u serumu.

Nakon 48 sati od početka davanja infuzije metotreksata, potrebno je mjeriti razinu ostatnog metotreksata. Ako je razina ostatnog metotreksata > 0,5 mikromol/l, dozu kalcijevog folinata potrebno je prilagoditi prema sljedećoj tablici:

827532153188Razina ostatnog metotreksata u krvi 48 sati nakon početka primjene metotreksata: Dodatna doza kalcijevog folinata koja se primjenjuje svakih 6 sati kroz 48 sati ili dok razine metotreksata nisu ispod 0,05 mikromol/l: ≥ 0,5 mikromol/l 15 mg/m2 ≥ 1,0 mikromol/l 100 mg/m2 ≥ 2,0 mikromol/l 200 mg/m2

U kombinaciji s 5-fluorouracilom kod citotoksične terapije

Primjenjuju se različiti režimi i različite doze, iako nije dokazano da je neka doza optimalna.

Sljedeći režimi primjenjivani su kod odraslih i starijih osoba u liječenju uznapredovanog ili metastatskog raka debelog crijeva i rektuma te su prikazani kao primjer. Nema podataka o primjeni ovih kombinacija kod djece:

Režim dva puta mjesečno: Kalcijev folinat 200 mg/m2 intravenskom infuzijom tijekom 2 sata, nakon toga intravenski bolus 400 mg/m2 5-fluorouracila i 22-satna intravenska infuzija 5-fluorouracila (600 mg/m2) tijekom 2 uzastopna dana, svaka 2 tjedna 1. i 2. dana.

Tjedni režim: Kalcijev folinat intravenski bolus od 20 mg/m2 ili 200 do 500 mg/m2 kao intravenska infuzija tijekom perioda od 2 sata sa 500 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenski bolus u sredini ili na kraju infuzije kalcijevog folinata.

Mjesečni režim: Kalcijev folinat intravenski bolus od 20 mg/m2 ili 200 do 500 mg/m2 kao intravenska infuzija tijekom perioda od 2 sata i odmah nakon toga 425 ili 370 mg/m2 5-fluorouracila kao intravenski bolus tijekom pet uzastopnih dana.

Kod kombinirane terapije s 5-fluorouracilom, mogu biti potrebne prilagodbe doze 5-fluorouracila

i intervala bez liječenja ovisno o stanju bolesnika, kliničkom odgovoru i toksičnosti koja ograničava dozu, kao što je navedeno u podacima o 5-fluorouracil lijeku. Nije potrebno smanjenje doze kalcijevog

folinata.

O broju ponavljanih ciklusa koji će se primjenjivati odlučuje liječnik.

Antidot antagonistima folatne kiseline trimetreksatu, trimetoprimu i pirimetaminu

2

Toksičnost trimetreksata:

 Prevencija: Kalcijev folinat nužno je primjenjivati svaki dan tijekom liječenja s trimetreksatom te tijekom 72 sata nakon primjene posljednje doze trimetreksata. Kalcijev folinat može se davati ili intravenskim putem u dozi od 20 mg/m2 kroz 5 do 10 minuta svakih 6 sati do ukupne dnevne doze od 80 mg/m2, ili peroralno u četiri doze od 20 mg/m2 koje se primjenjuju u jednakim vremenskim intervalima. Dnevne doze kalcijevog folinata potrebo je prilagoditi ovisno o hematološkoj toksičnosti trimetreksata.

 Predoziranje (moguće pojavljivanje pri dozama trimetreksata iznad 90 mg/m2 bez istodobne primjene kalcijevog folinata): nakon prekida primjene trimetreksata, kalcijev folinat od 40 mg/m2 daje se intravenski svakih 6 sati tijekom 3 dana.

Toksičnost trimetoprima:

 Nakon prekida primjene trimetoprima, primjenjuje se 3 – 10 mg/dan kalcijevog folinata dok se ne uspostavi normalan broj krvnih stanica.

Toksičnost pirimetamina:

 U slučajevima liječenja velikim dozama pirimetamina ili dugotrajno malim dozama, potrebno je istodobno primjenjivati kalcijev folinat od 5 do 50 mg/dan, na temelju rezultata slike periferne krvi.

Način primjene

Za intravensku ili intramuskularnu primjenu.

U slučaju intravenske primjene, ne smije se injektirati više od 160 mg kalcijevog folinata u minuti zbog sadržaja kalcija u otopini.

Za intravensku infuziju, Folinatna kiselina Kalceks može se razrijediti prije primjene. Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Perniciozna anemija ili druge anemije zbog nedostatka vitamina B12.

Za podatke o primjeni kalcijevog folinata s metotreksatom ili 5-fluorouracilom tijekom trudnoće i dojenja, vidjeti dio 4.6 i Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrže metotreksat

i 5-fluorouracil.

Kalcijev folinat smije se primjenjivati samo u obliku intramuskularne ili intravenske injekcije i ne smije se primjenjivati intratekalno. Kad se kalcijev folinat primjenjivao intratekalno, nakon čega je uslijedilo intratekalno predoziranje metotreksatom, prijavljeni su smrtni slučajevi.

Općenito

Kalcijev folinat treba primjenjivati s metotreksatom ili 5-fluorouracilom samo pod izravnim nadzorom iskusnog liječnika u primjeni lijekova za kemoterapiju.

Liječenje kalcijevim folinatom može prikriti znakove perniciozne anemije ili drugih anemija izazvanih nedostatkom vitamina B12.

Brojni citotoksični lijekovi – posredni ili neposredni inhibitori sinteze DNK – dovode do makrocitoze (hidroksikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tiogvanin). Takva makrocitoza ne smije se liječiti kalcijevim folinatom.

U bolesnika s epilepsijom koji se liječe fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom i sukcinimidima postoji opasnost od povećane učestalosti napadaja zbog smanjenja koncentracija antiepileptičkih lijekova u plazmi. Preporučuje se kliničko praćenje, eventualno mjerenje koncentracija u plazmi te, ako je potrebno, prilagodba doze lijeka protiv epilepsije tijekom primjene kalcijevog folinata i nakon prekida primjene (vidjeti dio 4.5).

Kalcijev folinat/5-fluorouracil

Kalcijev folinat može povećati rizik od toksičnosti 5-fluorouracila, osobito u starijih ili oslabjelih bolesnika. Najčešće pojave koje mogu ograničavati dozu su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili proljev. Kada se kalcijev folinat i 5-fluorouracil primjenjuju u kombinaciji, treba se još više smanjiti doziranje 5- fluorouracila u slučajevima toksičnosti, nego kada se primjenjuje samo 5-fluorouracil.

Kombinirano liječenje 5-fluorouracil/kalcijev folinat ne smije se niti započeti niti održavati

u bolesnika sa simptomima toksičnosti probavnog sustava, bez obzira na težinu, dok svi ti simptomi potpuno ne nestanu.

Budući da proljev može biti znak toksičnosti probavnog sustava, bolesnici s proljevom moraju se pažljivo nadzirati sve dok simptomi potpuno ne nestanu, jer može doći do brzog kliničkog pogoršanja koje dovodi do smrti. U slučaju pojave proljeva i/ili stomatitisa, preporučuje se smanjiti dozu

5-fluorouracila dok simptomi potpuno ne nestanu.

Stariji bolesnici i oni koji su lošeg fizičkog stanja zbog svojih bolesti, osobito su skloni tim toksičnostima. Stoga je potrebno posvetiti posebnu pozornost liječenju tih bolesnika.

Kod starijih bolesnika i bolesnika koji su prethodno primili terapiju zračenjem, preporučuje se započeti liječenje sniženom dozom 5-fluorouracila.

Kalcijev folinat ne smije se miješati s 5-fluorouracilom u istoj intravenskoj injekciji ili infuziji. Potrebno je nadzirati razine kalcija u bolesnika koji primaju kombinirano liječenje

5-fluorouracil/kalcijev folinat te je nužno osigurati dopunu kalcijem, ako su razine kalcija niske.

Kalcijev folinat/metotreksat

Za specifične pojedinosti o smanjenju toksičnosti metotreksata, proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka za metotreksat.

Kalcijev folinat nema učinka na ne-hematološke toksičnosti metotreksata, kao što je nefrotoksičnost, koja je posljedica taloženja metotreksata i/ili metabolita u bubrezima. Kod bolesnika u kojih nastupi odgoĎeno rano izlučivanje metotreksata postoji veća vjerojatnost razvoja reverzibilnog zatajenja bubrega te svih toksičnosti povezanih s metotreksatom (molimo proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka za metotreksat). Prisustvo od prije postojeće ili metotreksatom izazvane insuficijencije bubrega potencijalno je povezano s odgoĎenim izlučivanjem metotreksata i može povećati potrebu za većim dozama ili produženom primjenom kalcijevog folinata.

Prevelike doze kalcijevog folinata moraju se izbjegavati, jer to može smanjivati antitumorske aktivnosti metotreksata, osobito kod tumora središnjeg živčanog sustava u kojih se kalcijev folinat nakuplja nakon ponovljenih ciklusa liječenja.

Otpornost na metotreksat kao rezultat smanjenog prijenosa kroz membranu takoĎer podrazumijeva otpornost na pomoć kalcijevim folinatom, budući da oba lijeka dijele isti sustav prijenosa.

Slučajno predoziranje antagonistom folata, kao što je metotreksat, mora se liječiti kao hitan slučaj. Kako se povećava vremenski interval izmeĎu primjene metotreksata i pomoći kalcijevim folinatom, smanjuje se učinkovitost kalcijevog folinata na neutralizaciju toksičnosti.

Kada laboratorijski nalazi ne pokazuju normalne vrijednosti ili se opaze kliničke toksičnosti, uvijek je nužno razmotriti mogućnost da bolesnik uzima i druge lijekove koji su u interakciji s metotreksatom (npr. lijekovi koji mogu ometati izlučivanje metotreksata ili vezanje na serumske proteine).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 3,15 mg natrija po ml otopine, što odgovara 0,16 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Kada se kalcijev folinat primjenjuje zajedno s antagonistom folatne kiseline (npr. kotrimoksazolom, pirimetaminom, ostalim antibioticima s antifolatinim učinkom, metotreksatom), djelotvornost antagonista folatne kiseline može biti ili smanjena ili potpuno neutralizirana.

Kalcijev folinat može umanjiti učinak antiepileptika: fenobarbitala, fenitoina, primidona i sukcinimida, te može povećati učestalost napadaja (može se zamijetiti smanjenje razina

antikonvulzivnih lijekova u plazmi koji su induktori enzima, zbog ubrzanja jetrenog metabolizma, budući da su folinati jedni od ko-čimbenika) (vidjeti dio 4.4).

Pokazano je da istodobna primjena kalcijevog folinata i 5-fluorouracila povećava djelotvornost i toksičnost 5-fluorouracila (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana klinička ispitivanja u trudnica ili dojilja. Ispitivanja na životinjama su nedostatna u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). MeĎutim, nema naznaka da kalcijev folinat izaziva štetne učinke, ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Tijekom trudnoće, metotreksat se smije primjenjivati samo ako postoje striktne indikacije, pri čemu se mora procijeniti korist primjene lijeka za majku u odnosu na moguće opasnosti za plod. Ukoliko je potrebno provoditi liječenje metotreksatom ili nekim antagonistom folinata usprkos trudnoći, ne postoje ograničenja što se tiče primjene kalcijevog folinata za smanjenje toksičnosti ili neutralizaciju učinaka.

Primjena 5-fluorouracila općenito je kontraindicirana tijekom trudnoće te je kontraindicirana tijekom dojenja; to se takoĎer odnosi i na kombiniranu primjenu kalcijevog folinata i 5-fluorouracila.

Molimo takoĎer proučite Sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrže metotreksat, druge antagoniste folata ili 5-fluorouracil.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kalcijev folinat u majčino mlijeko. Kalcijev folinat može se uzimati tijekom dojenja kada se to smatra neophodnim prema terapijskim indikacijama.

Plodnost

Kalcijev folinat je meĎuproizvod u metabolizmu folatne kiseline i prirodno se pojavljuje u organizmu. Nisu provedena ispitivanja s kalcijevim folinatom na životinjama.

Nema dokaza o utjecaju kalcijevog folinata na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Učestalost nuspojava navedena je prema MedDRA prema sljedećem: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

6049264105141(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sve terapijske indikacije

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: alergijske reakcije uključujući anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, urtikarija.

Psihijatrijski poremećaji

Rijetko: nesanica, agitacija i depresija nakon primjene visokih doza.

Poremećaji živčanog sustava

Rijetko: povećanje učestalosti napadaja kod bolesnika s epilepsijom (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji probavnog sustava

Rijetko: poremećaji probavnog sustava nakon primjene visokih doza.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN).

Kod bolesnika koji su primali kalcijev folinat u kombinaciji s drugim lijekovima, za koje je poznato da su povezani s ovim stanjima; neki slučajevi mogu biti smrtonosni. Ne može se isključiti doprinos kalcijevog folinata u pojavnosti SJS/TEN.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često: vrućica.

Samo terapija u kombinaciji s 5-fluorouracilom

Općenito, profil sigurnosti uglavnom ovisi o primijenjenom režimu 5-fluorouracila zbog povećavanja toksičnosti koje izaziva 5-fluorouracil.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: zatajenje koštane srži uključujući smrtne slučajeve.

Poremećaji metabolizma i prehrane Nepoznato: hiperamonemija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: palmarno-plantarna eritrodizestezija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

mukozitis, uključujući stomatitis i heilitis. Pojavili su se smrtni slučajevi kao rezultat mukozitisa.

Mjesečni režim

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje i proljev.

Nema povećanja drugih toksičnosti koje izaziva 5-fluorouracil (npr. neurotoksičnost).

Tjedni režim

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: proljev s višim stupnjevima toksičnosti i dehidracija, koji dovode do potrebe hospitalizacije, pa čak i smrti.

5865241325970Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o posljedicama kod bolesnika koji su primali znatno veće doze kalcijevog folinata od preporučenih doziranja. MeĎutim, prevelike količine kalcijevog folinata mogu poništiti kemoterapijski učinak antagonista folatne kiseline.

U slučaju predoziranja kombinacijom lijekova 5-fluorouracil i kalcijev folinat, mora se postupiti sukladno uputama za predoziranje za 5-fluorouracilom.

Farmakoterapijska skupina: Detoksificirajuća sredstva kod antineoplastičnog liječenja, ATK oznaka: V03AF03

Kalcijev folinat je kalcijeva sol 5-formil tetrahidrofolatne kiseline. To je aktivni metabolit folinatne kiseline te bitan koenzim za sintezu nukleinske kiseline u terapiji citostaticima.

Kalcijev folinat često se koristi za smanjenje toksičnosti i neutralizaciju djelovanja antagonista folata, poput metotreksata. Kalcijev folinat i antagonisti folata dijele isti sustav prijenosa kroz membrane

i natječu se za prijenos u stanice, stimulirajući efluks antagonista folata. Kalcijev folinat takoĎer štiti stanice od prekomjernih učinaka antagonista folata povećavanjem zaliha reduciranih folinata. Kalcijev folinat služi kao unaprijed smanjeni izvor H4 folata; stoga može zaobići blokadu antagonista folata

i osigurati izvor za razne koenzimske oblike folatne kiseline.

Kalcijev folinat se takoĎer često koristi kod biokemijske modulacije fluoropiridina (5-fluorouracila) za pojačanje njegove citotoksične aktivnosti. 5-fluorouracil inhibira timidilat sintazu, ključni enzim koji sudjeluje u biosintezi pirimidina, te kalcijev folinat potiče inhibiciju timidilat sintaze povećavanjem unutarstaničnih zaliha folata, tako stabilizirajući kompleks 5-fluorouracil-timidilat sintaze

i povećavajući aktivnost.

Konačno, intravenski oblik kalcijevog folinata može se primjenjivati za sprječavanje i liječenje nedostatka folata, kada se to ne može spriječiti ili ispraviti peroralnom primjenom folatne kiseline. To može biti slučaj kod potpune parenteralne prehrane i teških poremećaja malapsorpcije. Indiciran je i za liječenje megaloblastične anemije uslijed nedostatka folatne kiseline, kada peroralna primjena nije moguća.

Apsorpcija

Nakon intramuskularne primjene vodene otopine, sistemska raspoloživost usporediva je s intravenskom primjenom. Ipak, postižu se niže vršne razine u serumu (Cmax).

Distribucija

Volumen distribucije folinatne kiseline nije poznat. Vršne razine u serumu ishodne tvari (D/L-5-formil-tetrahidrofolatna kiselina, folinatna kiselina) postižu se 10 minuta nakon intravenske primjene.

Površine ispod krivulje (AUC) za L-5-formil-THF i 5-metil-THF bile su 28,4 ± 3,5 mg.min/l i 129 ± 112 mg.min/l nakon doze od 25 mg. Inaktivni D-izomer prisutan je u višim koncentracijama nego L-5-

604926497468formil-tetrahidrofolat.

60492649817100

Biotransformacija

Kalcijev folinat je racemat gdje je L-oblik (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF) aktivni enantiomer. Glavni metabolički proizvod folinatne kiseline je 5-metil-tetrahidrofolatna kiselina (5-metil-THF), koja se pretežno proizvodi u jetri i sluznici crijeva.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je 32 – 35 minuta za aktivni L-oblik, odnosno 352 – 485 minuta za inaktivni D-oblik. Ukupno konačno poluvrijeme aktivnih metabolita je oko 6 sati (nakon intravenske

i intramuskularne primjene). 80 – 90 % izlučuje se mokraćom (inaktivni metaboliti 5- i 10-formil-tetrahidrofolata), a 5 – 8 % stolicom.

Nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti, karcinogenosti, plodnosti i pre-/postnatalnog razvoja s kalcijevim folinatom.

Ispitivanja embrio-fetalne reprodukcijske toksičnosti provedena su na štakorima i kunićima. Štakori su dobili dozu do 1 800 mg/m2 što je 9 puta više od najveće preporučene doze za ljude, a kunići su dobili dozu do 3 600 mg/m2 što je 18 puta više od najveće preporučene doze za ljude. U štakora nije zabilježena toksičnost za embrij i fetus. Kod maksimalne doze u kunića došlo je do povećanja embrionalne resorpcije i nije bilo drugih štetnih učinaka na razvoj embrija i fetusa. Nije primijećena resorpcija u skupinama s dozom 6 puta većom od najveće preporučene doze za ljude.

natrijev klorid

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Prijavljene su inkompatibilnosti kalcijevog folinata u obliku injekcije te droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata u obliku injekcije.

Droperidol

• Droperidol 1,25 mg/0,5 ml s kalcijevim folinatom 5 mg/0,5 ml, trenutno taloženje kod direktnog dodavanja u štrcaljku kroz 5 minuta pri 25 °C, a zatim centrifugiranje u trajanju od 8 minuta.

• Droperidol 2,5 mg/0,5 ml s kalcijevim folinatom 10 mg/0,5 ml, trenutno taloženje kada su lijekovi injektirani jedan za drugim u Y-mjesto bez ispiranja kraka Y-mjesta izmeĎu injekcija.

Fluorouracil

Kalcijev folinat ne smije se miješati s 5-fluorouracilom u istoj otopini za infuziju zbog mogućnosti nastanka taloga. Fluorouracil 50 mg/ml s kalcijevim folinatom 20 mg/ml, s ili bez glukoze 50 mg/ml (5%) otopine za injekcije, pokazao je inkompatibilnost kada se miješao u različitim količinama i čuvao pri temperaturama od 4 °C, 23 °C ili 32 °C u spremnicima od polivinil klorida.

Foskarnet

Foskarnet 24 mg/ml s kalcijevim folinatom 20 mg/ml: izvješteno je o stvaranju zamućene žute otopine.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

8

60492649817100

2 godine

Nakon otvaranja bočice: lijek je potrebno odmah iskoristiti.

Rok valjanosti nakon razrjeĎenja

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon otvaranja bočice i razrjeĎenja dokazana je za 4 dana na temperaturi od 25 °C (zaštićena od svjetlosti) i na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razrjeĎenja

s natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekcije.

S mikrobiološkog gledišta, razrijeĎeni lijek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik i normalno ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se postupak razrjeĎivanja nije proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon otvaranja bočice i razrjeĎenja dokazana je za 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razrjeĎenja s glukozom 50 mg/ml (5%) otopinom za injekciju.

S mikrobiološkog gledišta, razrijeĎeni lijek treba upotrebiti odmah osim ako metoda otvaranja/razrjeĎivanja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije. Ako se ne upotrebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml ili 100 ml otopine punjene u prozirne staklene bočice zatvorene

s gumenim čepom od bromobutila i zabrtvljene s aluminijskom „flip-off“ kapicom. Bočice su pakirane u kutije.

Veličine pakiranja:

1, 5 ili 10 bočica od 5 ml 1 ili 10 bočica od 10 ml 1 ili 10 bočica od 20 ml 1 ili 10 bočica od 30 ml 1 ili 10 bočica od 50 ml 1 ili 10 bočica od 100 ml

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Samo za jednokratnu uporabu.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije upotrebe. Ne koristiti ukoliko postoje vidljivi znakovi propadanja (npr. čestice). Moraju se koristiti samo bistre otopine, bez vidljivih čestica.

RazrjeĎenje za intravensku infuziju

Kako biste primijenili dozu za bolesnika, aseptički povucite odgovarajuću količinu Folinatna kiselina Kalceks 10 mg/ml otopine za injekciju/infuziju iz bočice, potom je razrijedite s bilo kojom odgovarajućom otopinom spomenutom ispod.

Za uvjete čuvanja i rok valjanosti nakon razrjeĎenja, vidjeti dio 6.3.

Za intravensku infuziju može se razrijediti s:

9

− natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju; − glukoza 50 mg/ml (5%) otopinom za injekciju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Folinatna kiselina Kalceks 10 mg/ml otopina za injekciju/infuziju sadrži djelatnu tvar folinatnu kiselinu u obliku kalcijevog folinat hidrata (dalje samo kalcijev folinat). Kalcijev folinat je kalcijeva sol folinatne kiseline. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju „sredstva za detoksikaciju“.

Ovaj lijek koristi se za:

• smanjenje štetnih učinaka te kod liječenja predoziranja odreĎenim lijekovima protiv raka kao što je metotreksat i drugi antagonisti folinatne kiseline, kod odraslih i djece. Taj postupak poznat je kao „pomoć s kalcijevim folinatom“;

• liječenje raka u kombinaciji s fluorouracilom (lijek za liječenje raka). Fluorouracil je djelotvorniji kad se primjenjuje s kalcijevim folinatom.

Nemojte primjenjivati Folinatna kiselina Kalceks

‒ ako ste alergični na kalcijev folinat ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6); ‒ ako imate tip anemije (nedovoljno crvenih krvnih stanica) uzrokovanu nedostatkom vitamina

B12.

Ukoliko niste sigurni odnosi li se išta gore navedeno na vas, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego vam se primjeni ovaj lijek.

Folinatna kiselina Kalceks ne smijete uzimati zajedno s odreĎenim lijekovima protiv raka ako ste trudni ili dojite (Vaš će liječnik znati koji su to).

Ovaj lijek ne smije se injektirati u kralježnicu (intratekalno).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije primjene ovog lijeka ukoliko:

‒ imate poremećaj u radu bubrega (možete trebati veću dozu ili će vam lijek biti potreban dulje vremensko razdoblje);

‒ imate epilepsiju.

Primjena kalcijevog folinata s fluorouracilom

Ne smijete primiti ovaj lijek zajedno s fluorouracilom ukoliko primjećujete da vam lijek uzrokuje želučane i crijevne probleme.

U slučaju da je potrebno istodobno primati kalcijev folinat i fluorouracil, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije primjene ovog lijeka ukoliko:

‒ ste bili podvrgnuti radioterapiji;

‒ imate želučne ili crijevne poremećaje; ‒ imate upalu usne šupljine;

‒ ste starija osoba;

‒ se osjećate jako oslabljeno.

Vaš liječnik pratit će koliko dobro vaša jetra i/ili bubrezi rade i uputit će vas na redovite krvne pretrage kako bi se to provjerilo.

Drugi lijekovi i Folinatna kiselina Kalceks

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

To je osobito važno ukoliko uzimate bilo koje od sljedećih lijekova koji zahtijevaju posebnu skrb:  lijekove poznate kao antagoniste folinatne kiseline, kao što su kotrimoksazol (antibiotik) ili

pirimetamin (koristi se u liječenju malarije). Kalcijev folinat može smanjiti ili potpuno neutralizirati učinke tih lijekova;

 fluorouracil (lijek za liječenje raka). Kalcijev folinat pojačava djelotvornost, takoĎer i nuspojave fluorouracila;

 lijekovi za liječenje epilepsije (fenobarbital, fenitoin, primidon ili sukcinimidi tj. etosuksimid). Kalcijev folinat može smanjiti učinke tih lijekova. Vaš liječnik može provjeriti razinu tih lijekova u krvi i promjeniti vašu dozu kako bi se spriječile učestalije konvulzije (napadaji).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Kalcijev folinat ne izaziva štetne učinke ako se koristi kao jedini lijek tijekom trudnoće.

Lijek Folinatna kiselina Kalceks ne smijete primati zajedno s fluorouracilom tijekom trudnoće ili dojenja jer bi to moglo naštetiti djetetu.

Lijek Folinatna kiselina Kalceks ćete dobiti zajedno s metotreksatom tijekom trudnoće ili dojenja samo ako liječnik smatra da je to potrebno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema dokaza da kalcijev folinat ima ikakvog utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Folinatna kiselina Kalceks sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 3,15 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednom ml otopine. To odgovara 0,16 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Ovaj lijek može se primjenjivati injekcijom ili infuzijom (drip infuzijom) u venu, ili injekcijom u mišić. Ukoliko se primjenjuje infuzijski, ovaj lijek prethodno će se razrijediti.

Vaš liječnik će odrediti točnu dozu ovog lijeka za vas te koliko često se mora primjenjivati. To će ovisiti o zdravstvenom stanju koje se liječi, vašoj tjelesnoj površini, i bilo kojem drugom liječenju

kojem možete biti podvrgnuti.

Ako uzmete više Folinatna kiselina Kalceks nego što ste trebali

Ovaj lijek će vam se primjenjivati u bolnici, pod nadzorom liječnika. Malo je vjerojatno da će vam se primijeniti previše ili premalo lijeka. Ipak, obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako ste zabrinuti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite:

• iznenadni osip koji svrbi (koprivnjača), oticanje ruku, nogu, gležnjeva, lica, usana, usta ili grla (koje može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju), i možete osjećati da ćete se onesvijestiti. Ovo mogu biti znakovi vrlo teške alergijske reakcije (mogu se javiti u manje od 1 na

10 000 osoba). Možda ćete trebati hitnu liječničku pažnju.

• crvenkaste plosnate, metkaste ili okrugle mrlje na trupu, obično s mjehurom u središtu, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Takvim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

• vrućica

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

• nesanica

• uznemirenost i depresija (nakon velikih doza)

• učestalije konvulzije (napadaji) kod bolesnika s epilepsijom

• poremećaji probavnog sustava (nakon velikih doza)

Samo kombinirano liječenje s fluorouracilom

Ukoliko primate kalcijev folinat u kombinaciji s fluorouracilom, vrlo je vjerojatno da ćete iskusiti sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• zatajenje koštane srži (uključujući stanja opasna po život)

• upala sluznice crijeva i usta (dogodila su se stanja opasna po život)

• mučnina, povraćanje i proljev (uz mjesečno doziranje)

• teški proljev i dehidracija (uz tjedno doziranje)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

• crvenilo i natečenost dlanova na rukama ili tabana na nogama što može uzrokovati ljuštenje kože (sindrom šaka-stopalo)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• povišena razina amonijaka u krvi

Obavijestite svog liječnika ukoliko imate proljev ili upalu sluznice usta, kako bi vaš liječnik možda htio sniziti dozu fluorouracila dok simptomi potpuno ne nestanu.

Budući da proljev može biti znak toksičnosti želuca i crijeva, ukoliko imate takve simptome, pratit će vas se pažljivo dok simptomi potpuno ne nestanu. Ti simptomi mogu biti početak vrlo brzog pogoršanja koje vodi do smrti.

Vaš liječnik možda će vas testirati kako bi se provjerile niske razine kalcija u vašoj krvi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon otvaranja bočice: lijek je potrebno odmah iskoristiti.

Rok valjanosti nakon razrjeĎenja

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon otvaranja bočice i razrjeĎenja dokazana je za 4 dana na temperaturi od 25 °C (zaštićena od svjetlosti) i na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razrjeĎenja

s natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekcije.

S mikrobiološkog gledišta, razrijeĎeni lijek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik i normalno ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se postupak razrjeĎivanja nije proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon otvaranja bočice i razrjeĎenja dokazana je za 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C nakon razrjeĎenja s glukozom 50 mg/ml (5%) otopinom za injekciju.

S mikrobiološkog gledišta, razrijeĎeni lijek treba upotrebiti odmah osim ako metoda otvaranja/razrjeĎivanja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije. Ako se ne upotrebi odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Folinatna kiselina Kalceks sadrži

‒ Djelatna tvar je folinatna kiselina kao kalcijev folinat hidrat.

Jedan ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 10 mg folinatne kiseline.

Jedna bočica od 5 ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 50 mg folinatne kiseline. Jedna bočica od 10 ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 100 mg folinatne kiseline. Jedna bočica od 20 ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 200 mg folinatne kiseline. Jedna bočica od 30 ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 300 mg folinatne kiseline. Jedna bočica od 50 ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 500 mg folinatne kiseline. Jedna bočica od 100 ml otopine sadrži kalcijev folinat hidrat što odgovara 1000 mg folinatne kiseline.

Jedan mg folinatne kiseline odgovara 1,08 mg kalcijevog folinata.

‒ Drugi sastojci su natrijev klorid, natrijev hidroksid (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako Folinatna kiselina Kalceks izgleda i sadržaj pakiranja Bistra, bezbojna ili žućkasta otopina, bez vidljivih čestica.

5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml ili 100 ml otopine punjene u prozirne staklene bočice zatvorene

s gumenim čepom od bromobutila i zabrtvljene s aluminijskom „flip-off“ kapicom. Bočice su pakirane u kutije.

Veličine pakiranja:

1, 5 ili 10 bočica od 5 ml 1 ili 10 bočica od 10 ml 1 ili 10 bočica od 20 ml 1 ili 10 bočica od 30 ml 1 ili 10 bočica od 50 ml 1 ili 10 bočica od 100 ml

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Latvija Tel.: +371 67083320

E-mail: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Pharmacol d.o.o.

Šestinski dol 62, 10000 Zagreb, Hrvatska e-mail: [email protected] Tel.: +385 1 4852 947

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Finska, Češka Republika, Danska, Estonija, Norska, Poljska, Švedska Calcium folinate Kalceks Austrija, Njemačka Folinsäure Kalceks 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Belgija

Bugarska Francuska

Hrvatska Irska Latvija Litva MaĎarska

Folinic acid Kalceks 10 mg/ml solution injectable/pour perfusion Folinic acid Kalceks 10 mg/ml oplossing voor injectie/infusie Folinic acid Kalceks 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Folinova kiselina Kalceks 10 mg/ml inžekcionen/infuzionen raztvor

FOLINATE DE CALCIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Folinatna kiselina Kalceks 10 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

Folinic acid (as calcium folinate) 10 mg/ml solution for injection/infusion Calcium folinate Kalceks 10 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām Folinic acid Kalceks 10 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas

Calcium folinate Kalceks 10 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

Nizozemska Španjolska

Folinezuur Kalceks 10 mg/ml oplossing voor injectie/infusie

Folinato calcico Kalceks 10 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2023.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onima navedenima u dijelu „Upute za

primjenu, zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom“ ispod.

Prijavljene su inkompatibilnosti kalcijevog folinata u obliku injekcije te droperidola, 5-fluorouracila, foskarneta i metotreksata u obliku injekcije.

Droperidol

• Droperidol 1,25 mg/0,5 ml s kalcijevim folinatom 5 mg/0,5 ml, trenutno taloženje kod direktnog dodavanja u štrcaljku kroz 5 minuta pri 25 °C, a zatim centrifugiranje u trajanju od 8 minuta.

• Droperidol 2,5 mg/0,5 ml s kalcijevim folinatom 10 mg/0,5 ml, trenutno taloženje kada su lijekovi injektirani jedan za drugim u Y-mjesto bez ispiranja kraka Y-mjesta izmeĎu injekcija.

Fluorouracil

Kalcijev folinat ne smije se miješati s 5-fluorouracilom u istoj otopini za infuziju zbog mogućnosti nastanka taloga. Fluorouracil 50 mg/ml s kalcijevim folinatom 20 mg/ml, s ili bez glukoze 50 mg/ml (5%) otopine za injekcije, pokazao je inkompatibilnost kada se miješao u različitim količinama i čuvao pri temperaturama od 4 °C, 23 °C ili 32 °C u spremnicima od polivinil klorida.

Foskarnet

Foskarnet 24 mg/ml s kalcijevim folinatom 20 mg/ml: izvješteno je o stvaranju zamućene žute otopine.

Upute za primjenu, zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Samo za jednokratnu uporabu.

Primjeniti odmah nakon otvaranja bočice. Neiskorišteni sadržaj ukloniti nakon primjene.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije upotrebe. Ne koristiti ukoliko postoje vidljivi znakovi propadanja (npr. čestice). Moraju se koristiti samo bistre otopine, bez vidljivih čestica.

RazrjeĎenje za intravensku infuziju

Kako biste primijenili dozu za bolesnika, aseptički povucite odgovarajuću količinu Folinatna kiselina Kalceks 10 mg/ml otopine za injekciju/infuziju iz bočice, potom je razrijedite s bilo kojom odgovarajućom otopinom spomenutom ispod.

Za uvjete čuvanja i rok valjanosti nakon razrjeĎenja, vidjeti dio 5.

Za intravensku infuziju može se razrijediti s:

− natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) otopinom za injekciju; − glukoza 50 mg/ml (5%) otopinom za injekciju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.