Fokleros 150 mg filmom obložene tablete

Rak pluća nemalih stanica

Fokleros je indiciran za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

Fokleros je takoĎer indiciran u terapiji odrţavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Fokleros je takoĎer indiciran u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom. U bolesnika s tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, Fokleros je indiciran kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.

697992160424 Prilikom propisivanja lijeka Fokleros treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preţivljenjem.

60446922195H U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije A L M E D dokazano produljenje preţivljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1). 08 - 03 - 2023

1

Rak gušterače

Fokleros je u kombinaciji s gemcitabinom indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

Prilikom propisivanja lijeka Fokleros treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preţivljenjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preţivljenja.

Liječenje lijekom Fokleros treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica

Treba provesti testiranje na mutacije EGFR-a sukladno odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1). Preporučena dnevna doza lijeka Fokleros iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Bolesnici s rakom gušterače

Preporučena dnevna doza lijeka Fokleros iznosi 100 mg i treba se uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte saţetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače).

U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Fokleros (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4). Fokleros je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora moţda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje jetre

Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem ţuči. Iako je izloţenost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Fokleros u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Fokleros. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ustanovljene u bolesnika mlaĎih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka Fokleros u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači

6044692920744Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloţenost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna podnošljiva doza erlotiniba u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. U bolesnika koji nastave pušiti cigarete, doza od 300 mg u usporedbi s preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju djelotvornost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabiljeţeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti (vidjeti

2

Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa EGFR mutacija

Kada se razmatra primjena lijeka Fokleros kao prve linije liječenja ili terapije odrţavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC vaţno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed odreĎen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrĎivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobivenu iz uzorka tkiva ili cirkulirajuću slobodnu DNK (cfDNK) dobivenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Ako se provodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba provesti i test na uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg laţno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dijelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi nalik intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, prijavljeni su manje često u bolesnika koji primaju erlotinib za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica, incidencija intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupini koja je primala placebo i skupini koja je primala erlotinib. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolne skupine), incidencija dogaĎaja nalik IBP-u iznosila je 0,9% uz erlotinib, u usporedbi s 0,4% u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomaţući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti plućna ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP -a (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je meĎu bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba paţljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, neravnoteţa elektrolita, zatajenje bubrega

slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim 03 - 2023

3

faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju erlotinibm i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatotoksičnost

Tijekom primjene erlotiniba, zabiljeţeni su ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući hepatitis, akutni hepatitis i zatajenje jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili pak istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova. Tijekom liječenja erlotinibom preporučuju se periodične pretrage funkcije jetre. U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije ili opstrukcijom ţučnih vodova potrebno je povećati učestalost praćenja funkcije jetre. U bolesnika koji prijave simptome koji bi mogli ukazivati na oštećenje jetre potrebno je odmah provesti kliničku procjenu i odrediti vrijednosti parametara jetrene funkcije. Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju erlotinib imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapaţena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu erlotiniba bi trebalo trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koţi

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koţi, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ukoliko bolesnik razvije teške bulozne, eksfolijativne te vezikulozne promjene na koţi. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koţi treba testirati na koţne infekcije i liječiti u skladu s loklanim smjernicama.

Očni poremećaji

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje erlotinibom treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba paţljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Erlotinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća takoĎer ječimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije roţnice ili ulceracije tijekom uzimanja erlotiniba (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu s erlotinibom (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

6979921284319 Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloţivost. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloţenosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istovremene primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloţivost. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nuţna tijekom terapije erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze erlotiniba.

4

Tablete sadrţe laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Erlotinib i ostali CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka vaţnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloţivost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloţivost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička vaţnost tog povećanja nije utvrĎena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba moţe se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje erlotiniba nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloţivost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije moţe dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) moţe doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi.

U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba moţe smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.

5

(Hypericum perforatum). Pri kombiniranju ovih supstanci s erlotinibom potreban je oprez. Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali erlotinibom prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučjevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina moţe povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaţeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u pušača i nepušača ukazuju na to da pušenje značajno smanjuje AUCinf , Cmax i koncentracije u plazmi mjereno 24 sata nakon primjene erlotiniba (2,8 puta, 1,5 puta odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka terapije erlotinibom jer u protivnom moţe doći do smanjenja koncentracije erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabiljeţeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, moţe dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŢS još uvijek nisu utvrĎene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba pa tako i njegovu bioraspoloţivost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloţivosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena erlotiniba s 300 mg ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloţenost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [Cmax] za 54%. Povećavanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloţenosti lijeku. MeĎutim, kada se erlotinib primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloţenost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [Cmax] za 17%. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali moţe doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do niţih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nuţna tijekom terapije erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze erlotiniba. Ako je potrebno uzimati ranitidin treba ga uzimati načinom naizmjenično npr. erlotinib se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruţeni čimbenici koji uzrokuju povećanu izloţenost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni

Erlotinib i kapecitabin

6

Kapecitabin moţe povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUCa erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nije bilo značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja moţe se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci

i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. MeĎutim, štetan učinak na trudnoću ne moţe biti isključen obzirom da su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost. (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ţene u reproduktivnoj dobi

Ţenama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene erlotiniba. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja koja bi ocijenila utjecaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinu mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za dojenče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. MeĎutim, štetan učinak na plodnost ne moţe biti isključen obzirom da su ispitivanja na ţivotinjama pokazala učinak na

reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada sa strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Ocjena sigurnosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u više od 1500 bolesnika liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg u monoterapiji te više od 300 bolesnika koji su primali erlotinib u dozi od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Incidencija nuspojava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom saţeto je prikazana u Tablici 1 prema stupnju toksičnosti sukladno Zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Navedene su nuspojave koje su prijavljene u najmanje 10% bolesnika (u skupini liječenoj erlotinibom) i koje su se javljale češće (≥ 3%) u bolesnika liječenih erlotinibom nego u usporednoj skupini. Ostale nuspojave, uključujući one iz drugih ispitivanja, saţeto su prikazane u Tablici 2.

Nuspojave lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) i druge nuspojave (Tablica 2) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Pripadajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Rak pluća nemalih stanica (primjena erlotiniba kao monoterapije)

7

Prva linija liječenja bolesnika s mutacijama EGFR-a

U ispitivanju ML20650 - otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 154 bolesnika, sigurnost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a ocijenjena je u 75 bolesnika; nisu uočeni novi sigurnosni signali u tih bolesnika.

Najčešće nuspojave lijeka primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanju ML20650 bile su osip i proljev (bilo kojeg stupnja u 80% odnosno 57% bolesnika), koji su većinom bili stupnja teţine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i proljev stupnja 3 javili su se u 9% odnosno 4% bolesnika. Nije zabiljeţen osip ni proljev stupnja 4. I osip i proljev doveli su do prekida liječenja erlotinibom u 1% bolesnika. Prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i proljeva bile su potrebne u 11% odnosno 7% bolesnika.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotinib se primjenjivala kao terapija odrţavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om nakon prve linije standardne kemoterapije utemeljene na platini; nisu uočeni novi sigurnosni signali.

Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 - bilo kojeg stupnja: 49,2%; stupnja 3: 6,0%; BO25460 - bilo kojeg stupnja: 39,4%; stupnja 3: 5,0%) i proljev (BO18192 - bilo kojeg stupnja: 20,3%; stupnja 3: 1,8%; BO25460 - bilo kojeg stupnja: 24,2%, stupnja 3: 2,5%). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nisu primijećeni osip ni proljev stupnja 4. Osip i proljev doveli su do prekida liječenja erlotinibom u 1% odnosno < 1% bolesnika u ispitivanju BO18192, dok u ispitivanju BO25460 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog osipa ili proljeva. Prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i proljeva bile su potrebne u 8,3% odnosno 3% bolesnika u ispitivanju BO18192 te u 5,6% odnosno 2,8% bolesnika u ispitivanju BO25460.

Druga i daljnje linije liječenja

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; erlotinib primjenjena kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip (75%) i proljev (54%). Većina bolesnika imala je nuspojave stupnja 1/2 te ih je moguće otkloniti i bez upotrebe lijekova. Osip i proljev stupnja 3/4 opaţeni su u 9% odnosno 6% slučajeva u bolesnika koji uzimaju erlotinib, a oba su dovela do prekida liječenja u 1% bolesnika. Smanjenje doze zbog osipa i proljeva bilo je potrebno u 6% odnosno 1% bolesnika. U ispitivanju BR.21 pokazalo se da je medijan vremena do pojave osipa bilo 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Općenito, osip se manifestira kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se moţe pojaviti ili pogoršati na područjima izloţenim suncu. Za bolesnike koji su izloţeni suncu poţeljna je zaštitna odjeća, i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrţe minerale).

Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom)

Najčešće nuspojave u pivotalnom ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. U skupini koja je primala erlotinib i gemcitabin osip i proljev stupnja 3/4 prijavljeni su svaki u 5% bolesnika. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10 odnosno 15 dana. U bolesnika koji su primali erlotinib u kombinaciji s gemcitabinom,doza se morala smanjiti u 2% bolesnika zbog osipa i 2% zbog proljeva, koji su doveli do prekida ispitivanja u do 1% bolesnika.

Tablica 1: Nuspojave koje su se javile u ≥ 10% bolesnika u ispitivanjima BR.21 (liječenih erlotinibom) i PA.3 (liječenih erlotinibom i gemcitabinom) te nuspojave koje su se javljale češće (≥ 3%) nego uz placebo u ispitivanjima BR.21 (liječenje erlotinibom) i PA.3 (liječenje erlotinibom i

8

589788-7013561 Erlotinib (BR.21) N = 485 Erlotinib (PA.3) N = 259 Kategorija najveće učestalosti NCI-CTC stupanj Bilo koji stupanj 3 4 Bilo koji stupanj 3 4 MedDRA preporučeni izraz % % % % % % Infekcije i infestacije Infekcija * 24 4 0 31 3 < 1 vrlo često Poremećaji metabolizma i prehrane Anoreksija Smanjenje tjelesne teţine 52 - 8 - 1 - - 39 - 2 - 0 vrlo često vrlo često Poremećaji oka Keratokonjunktivitis sicca Konjunktivitis 12 12 0 < 1 0 0 - - - - - - vrlo često vrlo često Psihijatrijski poremećaji Depresija - - - 19 2 0 vrlo često Poremećaji živčanog sustava Neuropatija Glavobolja - - - - - - 13 15 1 < 1 < 1 0 vrlo često vrlo često Poremećaji dišnog sustava, prsnog koša i sredoprsja Dispneja Kašalj 41 33 17 4 11 0 - 16 - 0 - 0 vrlo često vrlo često Poremećaji probavnog sustava Proljev** Mučnina Povraćanje Stomatitis Bol u abdomenu Dispepsija Flatulencija 54 33 23 17 11 - - 6 3 2 < 1 2 - - < 1 0 < 1 0 < 1 - - 48 - - 22 - 17 13 5 - - < 1 - < 1 0 < 1 - - 0 - 0 0 vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip*** Svrbeţ Suha koţa Alopecija 75 13 12 - 8 < 1 0 - < 1 0 0 - 69 - - 14 5 - - 0 0 - - 0 vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Pireksija Tresavica 52 - - 14 - - 4 - - 73 36 12 14 3 0 2 0 0 vrlo često vrlo često vrlo često

* Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis. * ** Moţe prouzročiti dehidraciju, hipokalijemiju i zatajenje bubrega.

*** Osipi su obuhvaćali akneiformni dermatitis. - Označava postotak ispod praga

60446921046827

9

Tablica 2: Saţeti prikaz nuspojava lijeka prema kategoriji učestalosti: 60446929817100

329184-5348591Tjelesni sustav Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 i < 1/10) Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000) Nepoznato 8 Poremećaji oka - keratitis - konjunktivitis1 - promjene na trepavicama2 - ulceracije roţnice - perforacije roţnice - uveitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja - epistaksa - intersticijska bolest pluća (IBP)3 Poremećaji probavnog sustava - proljev7 - gastro- intestinalno krvarenje 4, 7 - gastro- intestinalne perforacije7 - intestinalna pneumatoza Poremećaji jetre i ţuči -abnormalnosti nalaza testova funkcije jetre5 - zatajenje jetre6 - hepatitis -akutni hepatitis Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva - osip - alopecija - suha koţa 1 - paronihija - folikulitis - akne/ akneiformni dermatitis - koţne fisure - hirzutizam - promjene na obrvama - lomljivi i labavi nokti - blaga reakcija koţe poput hiperpigmentacije - sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije - Stevens- Johnsonov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza7 Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava - renalna insuficijencija1 - nefritis1 - proteinurija1

1U kliničkom ispitivanju PA.3

2Uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3Uključujući smrtne slučajeve, u bolesnika koji su primali erlotinib zbog liječenja raka pluća nemalih stanica ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je uočena meĎu bolesnicima u Japanu

(vidjeti dio 4.4).

4u kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su s istovremenom primjenom varfarina, a neki s

istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5).

9009883938926 5Uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21.Uglavnom su bile blagog ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane s metastazama u jetri.

3002915108254 9009882377947 Uključujući smrtne slučajeve. Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4).

9009881052068 Uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5867146345909902511516597Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

10

Pojedinačna peroralna doza erlotiniba do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih moţe doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu erlotiniba i započeti odgovarajuće liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01EB02

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snaţno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFR-a. EGFR je izraţen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snaţno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snaţnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, zamijećena je regresija tumora.

Klinička djelotvornost

Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Djelotvornost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC-u potvrĎena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvim sistemskim antitumorskim liječenjem za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan, ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.

60446922202458Primarna mjera ishoda bila je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača Rezultati djelotvornosti saţeto su prikazani u Tablici 3.

11

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012.)

900988-3541155

900988-1148080Dopunjena analiza (sa 62% podataka za OS) (n=173)) Podaci do: travanj 2012. n=86 n=87 PFS (medijan u mjesecima) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001 OS*** (mjeseci) 22,9 20,8 0.93 [0,64-1,36] p=0,7149

CR=potpun odgovor; PR=djelomičan odgovor

* Zamijećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

** Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni izmeĎu ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70%

*** Visok postotak bolesnika (82%) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, liječenje nastavili erlotinibom

Terapija odrţavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Djelotvornost i sigurnost erlotiniba u terapiji odrţavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Randomizacijom u omjeru 1:1 bolesnici su primali erlotinibod 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnoteţene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom > 1, značajnim jetrenim ili bubreţnim bolestima.

U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p = 0,0088). MeĎutim, najveća je korist opaţena u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (n = 49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR = 0,10, 95% CI: 0,04 – 0,25; p < 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preţivljenje od 0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.

Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a (deleciju eksona 19 ili mutaciju L858R na eksonu 21) i koji nisu doţivjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.

Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preţivljenje (OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije odrţavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda. OS uz primjenu erlotiniba kao prve linije terapije odrţavanja u bolesnika čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada se erlotinib primjenjivao kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku izmeĎu erlotiniba i placeba u terapiji odrţavanja (HR = 0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Temeljem podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena erlotiniba za prvu liniju terapije odrţavanja u bolesnika bez aktivirajuće mutacije EGFR-a.

Liječenje raka pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

6044692599432Djelotvornost i sigurnost primjene erlotiniba u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Slučajnim odabirom u omjeru 2:1

13

odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni je ishod bio preţivljenje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnoteţene izmeĎu dvije skupine. Pribliţno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% bolesnika imalo je početni ECOG status 3. 93% odnosno 92% svih bolesnika u skupini koja je primala erlotinib odnosno skupini koja je primala placebo, već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36% odnosno 37% svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.

PrilagoĎeni omjer rizika (HR) smrti u erlotinib skupini u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI, 0,60 - 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preţivjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u skupini koja je primala erlotinibi 21,5% u placebo skupini. Medijan ukupnog preţivljenja u skupini koja je primala erlotinibbilo je 6,7 mjeseci (95% CI, 5,5 - 7,8 mjeseci), u usporedbi s 4,7 mjeseci u placebo skupini (95% CI, 4,1 - 6,3 mjeseca).

Učinak na ukupno preţivljenje istraţen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak erlotiniba na ukupno preţivljenje bilo je slično u bolesnika sa početnim ECOG statusom 2-3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) ili 0 - 1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), muških (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili ţenskih bolesnika (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), bolesnika mlaĎih od 65 godina (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), bijelaca (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili Azijata (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67;

95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95% CI 0,7-1,5), onih u bolesti stadija IV. Pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preţivljenje HR = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).

U 45% bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR-negativno kao manje od 10% bojanja stanica tumora). U preostalih 55% bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijan PFS bilo je 9,7 tjedana u skupini koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 - 12,4 tjedana) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9 - 8,1 tjedan).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala erlotinib bila je 8,9% (95% CI, 6,4 - 12,0).

U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2%), dok je u preostalih 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2%).

Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale erlotinib iznosio je 44,0%, a u skupinama koje su primale placebo 27,5% (p = 0,004).

Prednost u preţivljenju s erlotinibom primijećena je takoĎer i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrĎeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95% CI, 0,68 - 0,99) meĎu bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena erlotiniba rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, zaduhe i boli, u odnosu na placebo.

38 kutija-godina) s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u drugoj liniji liječenja 08 - 03 - 2023

14

nakon neuspješne kemoterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne učinke na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 tjedana).

Sve sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su u skladu s primarnom mjerom ishoda te nije opaţena razlika za OS izmeĎu bolesnika liječenih erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150 mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 - 1,32). Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabiljeţeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.

Bolesnici u ovom ispitivanju nisu odabirani na temelju statusa mutacije EGFR-a. Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3)

Djelotvornost i sigurnost primjene erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom u prvoj liniji liječenja ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom gušterače. Bolesnici su randomizirani

da primaju erlotinib ili placebo jedanput dnevno kontinuiranim rasporedom, zajedno s i.v.

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela ţena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:

964996133993Na početku ispitivanja Erlotinib Placebo Ţene 51% 44% Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0 31% 32% Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1 51% 51% Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2 17% 17% Metastatska bolest na početku ispitivanja 77% 76%

Preţivljenje je procijenjeno na populaciji predviĎenoj za liječenje (intent-to-treat) na temelju podataka preţivljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

829360-329565Srednja vrijednost ukupnog preţivljenja 10,7 10,5 0,19 -2,43– 2,69

900429-3874716

900429-3401558

16

Post hoc analiza takoĎer je pokazala da su bolesnici koji su primali erlotinib i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preţivljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preţivljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR:0,61). U 90% bolesnika koji su primali erlotinib osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiţe se nakon otprilike četiri sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od

59%. Izloţenost nakon peroralne primjene moţe se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica i jedan s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom devetog dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) opaţenih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) opaţenih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe. Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 95%. Erlotinib se veţe za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma u ljudi, prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metabolizmu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu.

Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon kojeg nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su < 10% razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (> 90%), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (otprilike 9%). Manje od 2% peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca. Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo erlotinib pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteţe u plazmi očekuje se u roku

od 7 do 8 dana.

Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijama

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos izmeĎu predviĎenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne teţine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, razina kiselog glikoproteina alfa-1 (AAG) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička vaţnost ovih razlika nije

604469264199H 08 - 03 - 2023 jasna. MeĎutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrĎeno u

farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili A L M E D jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i

90098821377 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI:

90098857201 44,3 - 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i

6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer od 35,9% (95% CI: 23,7 - 54,3, p < 0,0001). Geometrijska sredina C 24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača uz srednji omjer od 12,1% (95% CI: 4.82-30,2, p=0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najniţu koncentraciju

erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe od 0,65 µg/ml (n=16) što je pribliţno bilo dva puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 µg/ml, n=108). Ovaj učinak praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteţe pokazala je proporcionalno povećanje u izloţenosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniţa koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je 1,22 µg/ml (n=17). Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše potrebno je savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja erlotinibom jer u protivnom moţe doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala

izloţenost za oko 11%.

Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viĎenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci

kovarijanti. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.

Starija populacija

Ne postoje posebne studije u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Najvećim dijelom erlotinib se uklanja putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27 000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29 300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niţi u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost izmeĎu klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

relevantnih izloţenosti.

18

60446929817100

Erlotinib bi, na temelju djelovanja, mogao biti teratogen. Podaci iz reproduktivnih toksikoloških ispitivanja na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost u štakora, embrioresorpciju i fetotoksičnost u zečeva) i razvojnu (sporiji rast štenaca i preţivljenje štakora) toksičnost, ali nisu se pokazali

teratogenima niti su utjecali na plodnost. Ti su učinci opaţeni pri klinički relevantnim izloţenostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba provedena na štakorima i miševima čije su izloţenosti prelazile terapijske izloţenosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, temeljeno na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

U štakora je nakon UV zračenja primijećena blaga fototoksična reakcija na koţi.

Jezgra tablete Laktoza hidrat

Celuloza, mikrokristalična i kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni Natrijev škroboglikolat

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Celuloza, mikrokristalična (E460) Natrijev laurilsulfat

Magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica tablete Hipromeloza (E464)

Hidroksipropilceluloza (E463) Titanijev dioksid (E171) Makrogol

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

oPA/Al/PVC/Al blister. Kartonska kutija sadrţi 30 tableta.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fokleros sadrži djelatnu tvar erlotinib. Fokleros je lijek namijenjen liječenju raka pluća nemalih stanica koji djeluje tako što sprječava aktivnost proteina zvanog receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da taj protein sudjeluje u rastu i širenju stanica raka.

Fokleros je namijenjen liječenju odraslih bolesnika. Lijek Vam može biti propisan ako imate rak pluća nemalih stanica u uznapredovalom stadiju. Može Vam biti propisan kao početno liječenje ili kao liječenje nakon početne kemoterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, pod uvjetom da stanice Vašega raka imaju specifične mutacije EGFR-a. TakoĎer može biti propisan ako prethodna kemoterapija nije uspjela zaustaviti Vašu bolest.

Ovaj Vam lijek takoĎer može biti propisan u kombinaciji s drugim lijekom pod nazivom gemcitabin ako imate rak gušterače u metastatskom stadiju.

Nemojte uzimati Fokleros

• ako ste alergični na erlotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Fokleros:

• ako uzimate druge lijekove koji mogu povećati ili smanjiti razinu erlotiniba u krvi ili utjecati na njegov učinak (kao što su lijekovi protiv gljivica poput ketokonazola, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, gospina trava ili inhibitori proteasoma) obratite se svom liječniku. U nekim slučajevima ti lijekovi mogu umanjiti djelotvornost ili pojačati nuspojave lijeka Fokleros, pa Vaš liječnik može trebati prilagoditi dozu. Možda će liječnik izbjegavati liječenje tim lijekovima dok primate Fokleros.

• ako uzimate antikoagulanse (lijekove koji pomažu spriječiti nastanak tromboze ili krvnih ugrušaka

poput varfarina), Fokleros može povećati sklonost krvarenju. Obratite se svom liječniku koji će L M E D

morati redovito pratiti Vaše krvne nalaze. 08 - 03 - 2023

• ako uzimate statine (lijekove za sniženje razine kolesterola u krvi), Fokleros može povećati rizik nastanka problema s mišićima povezanih sa statinima, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljne razgradnje mišića (rabdomiolize) i posljedičnog oštećenja bubrega, obratite se svom liječniku.

• ako koristite kontaktne leće i/ili ste već imali tegobe s očima poput izuzetno suhih očiju, upale prednjega dijela oka (rožnice) odnosno ulceracije na prednjem dijelu oka, svakako o tome obavijestite svog liječnika.

Pogledajte takoĎer niže “Drugi lijekovi i Fokleros”.

Trebate obavijestiti liječnika:

• u slučaju iznenadne pojave poteškoća s disanjem popraćenih kašljem ili vrućicom, jer će Vam liječnik možda morati propisati druge lijekove i obustaviti liječenje lijekom Fokleros,

• ako imate proljev, jer će Vam liječnik možda morati propisati antidijaroik (na primjer, loperamid),

• odmah, ako patite od jakog i dugotrajnog proljeva, mučnine, gubitka apetita ili povraćanja, jer će Vam liječnik možda morati obustaviti liječenje lijekom Fokleros i uputiti Vas na bolničko liječenje,

• ako ste ikad imali jetrenih tegoba. Erlotinib može uzrokovati ozbiljne jetrene tegobe, koje su u nekim slučajevima bile smrtonosne. Liječnik će možda provoditi krvne pretrage tijekom liječenja ovim lijekom kako bi provjerio radi li Vam jetra pravilno.

• ukoliko imate jake bolove u trbuhu, jako stvaranje mjehura na koži ili ljuštenje kože. Vaš liječnik će možda odlučiti da trebate privremeno ili stalno prekinuti terapiju.

• ako doĎe do razvoja akutnog ili pogoršanja crvenila i bola u očima, pojačanoga suzenja, zamućenja vida i/ili osjetljivosti na svjetlo, odmah obavijestite svojega liječnika ili medicinsku sestru, jer Vam je možda potrebno hitno liječenje (vidjeti niže dio "Moguće nuspojave").

• ako takoĎer uzimate statine, a pojavi Vam se neobjašnjiva bol u mišićima, osjetljivost, slabost mišića ili grčevi. Vaš liječnik će možda odlučiti da trebate privremeno ili stalno prekinuti terapiju.

Pogledajte i dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tabletu trebate uzeti barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka.

Ako imate rak pluća nemalih stanica, uobičajena doza je jedna Fokleros tableta od 150 mg dnevno.

Ako imate metastatski rak gušterače, uobičajena doza je jedna Fokleros tableta od 100 mg dnevno. Fokleros se daje u kombinaciji s terapijom gemcitabinom.

Liječnik će Vam možda prilagoditi dozu smanjivanjem doze za po 50 mg. Za različite sheme doziranja Fokleros je dostupan u jačinama od 100 mg ili 150 mg.

Fokleros tableta od 100 mg se može razdijeliti na jednake doze.

Ako uzmete više lijeka Fokleros nego što ste trebali

Odmah se obratite liječniku ili ljekarniku. Nuspojave se mogu pojačati, pa će Vam liječnik možda zaustaviti liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Fokleros

Ako preskočite jednu ili više doza lijeka Fokleros, obratite se liječniku ili ljekarniku što je brže moguće.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Fokleros

Važno je Fokleros uzimati svaki dan tijekom razdoblja koje Vam je propisao liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako patite od bilo koje od niže navedenih nuspojava obratite se liječniku što je moguće prije. U nekim će slučajevima liječnik morati smanjiti dozu lijeka Fokleros ili obustaviti liječenje:

• Proljev i povraćanje (vrlo često: mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba). Dugotrajan i težak proljev može uzrokovati nisku razinu kalija u krvi i poremećaj funkcije bubrega, osobito ako

istodobno primate i druge oblike kemoterapije. Ako imate težak ili dugotrajan proljev, odmah se L M E D

obratite svom liječniku jer Vam je možda potrebno bolničko liječenje. 08 - 03 - 2023

• Iritacija oka uslijed konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa (vrlo često: može se javiti kod više od 1 na 10 osoba) i keratitis (često: može se javiti kod manje od 1 na 10 osoba).

• Oblik iritacije pluća poznate pod nazivom intersticijska bolest pluća (manje često u europskih bolesnika; često u japanskih bolesnika: može se javiti kod manje od 1 na 100 osoba u Europi i kod manje od 1 na 10 osoba u Japanu). Ta bolest može biti povezana s prirodnim tijekom Vaše bolesti i u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Ako Vam se pojave simptomi kao što su iznenadne poteškoće s disanjem popraćene kašljem ili vrućicom, odmah se obratite liječniku jer možda patite od te bolesti. Vaš će liječnik odlučiti treba li trajno prekinuti liječenje lijekom Fokleros.

• Opažena su puknuća (perforacije) u probavnom sustavu (manje često: mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba). Recite svom liječniku ako imate jaku bol u trbuhu. TakoĎer recite svom liječniku ako se imali peptički vrijed (čir) ili divertikularnu bolest, jer to može povećati rizik.

• U rijetkim slučajevima je opažena upala jetre (hepatitis) (može se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba). Simptomi mogu uključivati opće loše osjećanje koje može, ali i ne mora biti praćeno žuticom (koža i oči poprimaju žutu boju), tamnu mokraću, mučninu, povraćanje i bol u trbuhu. U rijetkim slučajevima je opaženo zatajenje jetre, koje može biti smrtonosno. Ako krvne pretrage upućuju na teške promjene u funkciji jetre, možda će Vaš liječnik morati prekinuti Vaše liječenje.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

 osip koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima kože koja su izložena suncu. Ako ste izloženi suncu, preporučljivo je nošenje zaštitne odjeća, i/ili primjena sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale),

 infekcija,

 gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine,  depresija,

 glavobolja, promjena osjeta na koži ili osjećaj obamrlosti u udovima,  poteškoće s disanjem, kašalj,

 mučnina,

 iritacija usta,

 bol u trbuhu, probavne tegobe i nadimanje,  promijenjeni nalazi jetrenih proba,

 svrbež, suha koža i gubitak kose,  umor, vrućica, tresavica.

Česte nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):  krvarenje iz nosa,

 krvarenje u trbuhu ili crijevima,  upalne reakcije oko nokta,

 infekcija folikula dlake,  akne,

 raspucana koža (kožne fisure),

 smanjena funkcija bubrega (kada se daje izvan odobrenih indikacija u kombinaciji s kemoterapijom).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba):  promjene na trepavicama,

 prekomjerna dlakavost muškog tipa po tijelu i licu,  promjene na obrvama,

 lomljivi i labavi nokti.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba):

 crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):  slučajevi oštećenja ili puknuća rožnice,

 vrlo izraženo stvaranje mjehura na koži ili ljuštenja kože (ukazuje na Stevens-Johnsonov sindrom),  upala obojenog dijela oka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fokleros sadrži

• Djelatna tvar je erlotinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg ili 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinibklorida), ovisno o jačini.

• Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat; mikrokristalična celuloza i bezvodni kalcijev hidrogenfosfat; natrijev škroboglikolat; koloidni, bezvodni silicijev dioksid; mikrokristalična celuloza (E460); natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464), hidroksipropilceluloza (E463), titanijev dioksid (E171), makrogol.

Kako Fokleros izgleda i sadržaj pakiranja

Fokleros 100 mg su bijele, okrugle, bikonveksne tablete s urezom na obje strane, s utisnutim natpisom "E9OB" iznad ureza i natpisom “100” ispod ureza na jednoj strani, promjera približno 10 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Fokleros 150 mg su bijele, okrugle, bikonveksne tablete s utisnutim natpisom "E9OB" na jednoj strani i natpisom “150” na drugoj strani, promjera približno 10,4 mm.

Fokleros filmom obložene tablete pakirane su u blistere od ukupno 30 tableta. Jedna kartonska kutija sadrži 30 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče Slovenija

Tel.: + 386 1 300 42 90 Fax: + 386 1 300 42 91 email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Nizozemska Fokleros 100 mg tabletten

Fokleros 150 mg tabletten

Bugarska Fokleros 100 mg film-coated tablets

Fokleros 150 mg film-coated tablets Hrvatska Fokleros 100 mg filmom obložene tablete

Fokleros 100 mg filmom obložene tablete Rumunjska Fokleros 100 mg comprimate filmate

Fokleros 150 mg comprimate filmate

Slovenija

Fokleros 100 mg filmsko obložene tablete Fokleros 150 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2023.