Erlotinib Viatris 150 mg filmom obložene tablete

Rak pluća nemalih stanica (NSCLC):

Erlotinib Viatris indiciran je za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR).

Erlotinib Viatris indiciran je i u terapiji održavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Erlotinib Viatris indiciran je i u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom. U bolesnika s tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, Erlotinib Viatris je indiciran kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Viatris treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem.

U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima nije dokazano produljenje preživljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).

Rak gušterače

Erlotinib Viatris u kombinaciji s gemcitabinom indiciran je za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Viatris treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim

preživljenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preživljenja.

Liječenje lijekom Erlotinib Viatris treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni protutumorskih lijekova.

Doziranje

Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica

Treba provesti testiranje na mutacije EGFR-a sukladno odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1).

Bolesnici s rakom gušterače

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Viatris iznosi 100 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte sažetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače). U bolesnika u kojih se u prvih 4 – 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Erlotinib Viatris (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebno prilagoditi dozu, treba je postupno smanjivati u koracima od 50 mg (vidjeti dio 4.4). Ukoliko Erlotinib Viatris nije dostupan u potrebnim jačinama, trebate uzimati druge lijekove dostupne na tržištu.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora možda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Erlotinib Viatris u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Erlotinib Viatris. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Viatris u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Viatris u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ustanovljene u bolesnika mlaĎih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Viatris u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači

Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60 %. Maksimalna doza podnošljivosti lijeka Erlotinib Viatris u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. U bolesnika koji nastave pušiti cigarete, doza od 300 mg u usporedbi s preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju djelotvornost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i

proljeva. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Način primjene lijeka Kroz usta.

Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa EGFR mutacija

Kada se razmatra primjena lijeka Erlotinib Viatris kao prve linije liječenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed odreĎen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrĎivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobivenu iz uzorka tkiva ili cirkulirajuću slobodnu DNK (cfDNK) dobivenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Ako se provodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba provesti i test na uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi u pušača manja u usporedbi s koncentracijom erlotiniba u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja vjerojatno je klinički značajan (vidjeti dijelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi slični intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, nisu uobičajeni u bolesnika koji primaju erlotinib za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica incidencija pojave intersticijske bolesti pluća (0,8 %) bila je jednaka u skupinama koje su primale placebo i skupinama koje su primale erlotinib. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (osim ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolnih skupina) incidencija slučajeva sličnih IBP-u bila je 0,9 % u skupini koja je primala erlotinib u usporedbi s 0,4 % u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave slučajeva sličnih intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5 % u skupini koja je primala erlotinib u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u skupini liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. Prijavljene dijagnoze u bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti uključivale su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijsku upalu pluća, intersticijsku bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućnu fibrozu, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja erlotinibom. Učestali su bili i zbunjujući ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti pluća ili plućnih infekcija. Veća incidencija intersticijske bolesti pluća (oko 5 % sa stopom smrtnosti od 1,5 %) uočena je meĎu bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira intersticijska bolest pluća, terapiju erlotinibom treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Proljev, dehidracija, neravnoteža elektrolita i zatajenje bubrega

Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) pojavio se u otprilike 50 % bolesnika koji su koristili erlotinib, a umjeren ili težak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim je slučajevima trebalo smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su postupno smanjivane u koracima od 50 mg. Smanjivanje doze u koracima od 25 mg nije ispitano. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, treba obustaviti terapiju erlotinibom i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije zbog proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja kemoterapije. U težim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatotoksičnost

Tijekom primjene erlotiniba zabilježeni su ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući hepatitis, akutni hepatitis i zatajenje jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili pak istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova. Tijekom liječenja erlotinibom preporučuju se periodične pretrage funkcije jetre. U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije ili opstrukcijom žučnih vodova potrebno je povećati učestalost praćenja funkcije jetre. U bolesnika koji prijave simptome koji bi mogli ukazivati na oštećenje jetre, potrebno je odmah provesti kliničku procjenu i odrediti vrijednosti parametara jetrene funkcije. Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Viatris u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju Erlotinib Viatris imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest imaju povećan rizik. Primjena lijeka Erlotinib Viatris trebala bi se trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, vezikulozne i eksfolijativne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Erlotinib Viatris trebalo bi se privremeno ili trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se razviju bulozne, vezikulozne ili eksfolijativne promjene. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu s lokalnim smjernicama.

Očni poremećaji

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, kao što je akutna ili pogoršanje postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje lijekom Erlotinib Viatris treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Erlotinib Viatris treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća takoĎer je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnice ili ulceracije tijekom uzimanja erlotiniba (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Treba izbjegavati istovremeno liječenje s takvim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednosti iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (GI), poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istovremene primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloživost. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Erlotinib Viatris, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Viatris.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcije provedena su samo u odraslih osoba.

Erlotinib i ostali CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba [AUC] značajno se povećala za 39 %, ali nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za oko 60 % za AUC odnosno 48 % zaCmax Nije utvrĎena klinička važnost tog povećanja. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba može se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje lijeka Erlotinib Viatris nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4 midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloživost midazolama za do 24 %. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganja erlotinibu (86 % od AUC-a i 69 % od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Prema potrebi treba smanjiti dozu erlotiniba posebice ako se primijeti toksičnost.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s rifampicinom (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakim induktorom CYP3A4 dovodi do 69-postotnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istovremeno uzimanje rifampicina s jednom dozom od 450 mg lijeka Erlotinib Viatris rezultiralo je prosječnom raspoloživosti erlotiniba (AUC) od 57, 5 % raspoloživosti nakon jedne doze od 150 mg lijeka Erlotinib Viatris bez rifampicina. Stoga valja izbjegavati istovremeno uzimanje lijeka Erlotinib Viatris i CYP3A4 induktora. U bolesnika kojima je potrebno istovremeno liječenje lijekom Erlotinib Viatris i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnosti bolesnika (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaže da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, može se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (hypericum perforatum). Pri kombiniranju tih supstanci s erlotinibom potreban je oprez. Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake indukcijske aktivnosti CYP3A4.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali lijek Erlotinib Viatris prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučajevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija lijeka Erlotinib Viatris i statina može povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika pušača i nepušača, ukazuju da pušenje značajno smanjuje AUCinf, Cmax i koncentracije u plazmi za 2,8, 1,5 odnosno 9 puta mjereno 24 sata nakon primjene lijeka Erlotinib Viatris. Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka liječenja lijekom Erlotinib Viatris jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina Pgp, prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŽS još uvijek nisu utvrĎene. U takvim je slučajevima potreban oprez.

60492649815830

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednosti iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog (GI) trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI) došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46 % i vršne koncentracije [Cmax] za 61 %. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena lijeka Erlotinib Viatris s 300 mg ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33 % i vršne koncentracije [Cmax] za 54 %. Povećanje doze lijeka Erlotinib Viatris pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. MeĎutim, kada se lijek Erlotinib Viatris primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene 150 mg ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15 % i vršne koncentracije [Cmax] za 17 %. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do nižih razina lijeka u plazmi. Ukratko, treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Erlotinib Viatris, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Viatris. Ako je potrebno uzimati ranitidin, treba ga uzimati načinom naizmjenično, odnosno lijek Erlotinib Viatris mora se uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6 %. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruženi čimbenici koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUC erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nisu uočeni značajni učinci erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja može se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

Trudnoća

Nama dovoljno podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. MeĎutim, štetan učinak na trudnoću ne može biti isključen jer su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene lijeka Erlotinib Viatris. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za

majku veća od rizika za plod.

Dojenje

7

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja koja bi ocijenila utjecaj lijeka Erlotinib Viatris na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinu mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za dojenče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene lijeka Erlotinib Viatris i još najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. MeĎutim, štetan učinak na plodnost ne može biti isključen jer su ispitivanja na životinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, no erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Sažetak sigurnosnog profila

Ocjena sigurnosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u više od 1500 bolesnika liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg u monoterapiji te više od 300 bolesnika koji su primali erlotinib u dozi od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Rak pluća nemalih stanica (primjena erlotiniba kao monoterapije)

Prva linija liječenja bolesnika s mutacijama EGFR-a

U ispitivanju ML20650 - otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 154 bolesnika, sigurnost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a ocijenjena je u 75 bolesnika.

Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanju ML20650 bile su osip i proljev, koji su većinom bili stupnja težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Cjelovite informacije o stupnju težine i incidenciji osipa i proljeva u svim kliničkim ispitivanjima dostupne su u dijelu „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotinib se primjenjivao kao terapija održavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om nakon prve linije standardne kemoterapije utemeljene na platini.

Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev.

Druga i daljnje linije liječenja

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; erlotinib primijenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip i proljev . Većinom su bile stupnja težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Rak gušterače (primjena lijeka erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom)

Najčešće nuspojave u pivotalnom ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali

erlotinib 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10 odnosno 15 dana.

Tablični sažetak nuspojava

Incidencija nuspojava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom sažeto je prikazana u Tablici 1. Nuspojave lijeka navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Pripadajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Sažeti prikaz nuspojava lijeka iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet prema kategoriji učestalosti:

*Za dodatne informacije vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku.

Opis odabranih nuspojava

Osip

Osip uključuje akneiformni dermatitis. Osip se u pravilu manifestira kao blagi ili umjereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženima suncu. Bolesnicima koji su izloženi suncu preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i/ili sredstvo za zaštitu od sunca (npr. mineralnu kremu).

Proljev

Proljev može uzrokovati dehidraciju, hipokalijemiju i zatajenje bubrega. Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2: Sažeti prikaz incidencije i stupnja težine osipa i proljeva u pojedinačnim kliničkim ispitivanjima

896416-1495577Ispitivanje Indikacija Osip (%) Proljev (%) Stupanj Poduzeta mjera Stupanj Poduzeta mjera Svi 3 4 Pre.1 Pril.2 Svi 3 4 Pre.1 Pril.2 ML20650 NSCLC 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7 BO18192 NSCLC 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3 BO25460 NSCLC 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8 BR.21 NSCLC 75 9 1 6 54 6 1 1 PA.3 Rak gušterače - 5 1 2 - 5 1 2 1 Prekid liječenja 2 Prilagodba doze

Infekcija

Mogu se javiti teške infekcije s neutropenijom ili bez nje, uključujući pneumoniju, sepsu i celulitis.

Promjene na trepavicama

Promjene uključuju nepravilan rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

IBP uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom u bolesnika koji su primali erlotinib za liječenje NSCLC-a ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija uočena je meĎu bolesnicima u Japanu (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalno krvarenje

Gastrointestinalno krvarenje uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). U kliničkim su ispitivanjima neki slučajevi bili povezani s istovremenom primjenom varfarina, a neki s istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5). Gastrointestinalne perforacije takoĎer uključuju slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Odstupanja u nalazima testova funkcije jetre

Odstupanja uključuju povišene razine alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina. DogaĎaji su uglavnom bili blage do umjerene težine, prolazni ili povezani s metastazama u jetri.

Zatajenje jetre

Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom. Čimbenici rizika mogu uključivati prethodno postojeću bolest jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5958586324527899464486071Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Pojedinačna peroralna doza lijeka Erlotinib Viatris do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih može doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Erlotinib Viatris i započeti odgovarajuće liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01EB02

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFR-a. EGFR je izražen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snažno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih EGFR aktivirajućih mutacija, zamijećena je regresija tumora.

Klinička djelotvornost

- Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Djelotvornost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC-u potvrĎena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i

IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvim sistemskim antitumorskim liječenjem za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 3.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012.)

644525-25117PFS

HR=0.34

(95% Cl 0.23 do 0.49)

Log-rank P<0.0001

Erlotinib: N=86

Medijan PFS: 10,4 mjeseca

Kemo: N=87

Medijan PFS: 5,1 mjesec

Mjeseci od liječenja

Broj bolesnika pod rizikom KEMOTERAPIJA ERLOTINIB

Randomizirano liječenje KEMOTERAPIJA

ERLOTINIB

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti erlotiniba naspram kemoterapiji u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

894891-3745469Ukupno preživljenje (OS) (mjeseci) 22,9 18,8 0,80 [0,47 – 1,37] p<0,4170 Eksplorativna analiza (sa 40 % podataka za OS) (n=173) Podaci do: sij 2011. n=86 n=87 PFS (medijan u mjesecima), prema procjeni ispitivača 9,7 5,2 0,37 [0,27 – 0,54] p<0,0001 Najbolja ukupna stopa odgovora (CR/PR) 58,1 % 14,9 % p<0,0001 OS (mjeseci) 19,3 19,5 1,04 [0,65 – 1,68] p<0,8702 Dopunjena analiza (sa 62 % podataka za OS) (n=173) Podaci do: tra 2012. n=86 n=87 PFS (medijan u mjesecima) 10,4 5,1 0,34 [0,23 – 0,49] p<0,0001 OS*** (mjeseci) 22,9 20,8 0,93 [0,64 – 1,36] p<0,7149 CR=potpun odgovor; PR=djelomičan odgovor

* Primijećeno je 58-postotno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

** Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni izmeĎu ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70 %

*** Visok postotak bolesnika (82 %) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, liječenje nastavili erlotinibom.

- Terapija održavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost erlotiniba u terapiji održavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Randomizacijom u omjeru 1:1 bolesnici su primali erlotinib 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnotežene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom >1, značajnim jetrenim ili bubrežnim bolestima.

U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p = 0,0088). MeĎutim, najveća je korist opažena u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (n = 49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR = 0,10, 95 % CI: 0,04 – 0,25; p < 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preživljenje od 0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). 67 % bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.

Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a (deleciju eksona 19 ili mutaciju L858R na eksonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.

Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preživljenje (OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda. OS uz primjenu erlotiniba kao prve linije terapije održavanja u bolesnika čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada se erlotinib primjenjivao kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95 % CI: 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku izmeĎu erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95 % CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Temeljem podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja u bolesnika bez aktivirajuće mutacije EGFR-a.

- Liječenje raka pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (erlotinib primijenjen kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost primjene erlotiniba u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Randomizacijom u omjeru 2:1 bolesnici su primali erlotinib 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno. Mjere ishoda ispitivanja uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez pogoršanja bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni ishod bio je preživljenje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene u obje terapijske skupine. Približno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status (PS) 2, a 9 % bolesnika imalo je početni ECOG status 3. 93 % odnosno 92 % svih bolesnika u skupini koja je primala erlotinib odnosno skupini koja je primala placebo već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36 % odnosno 37 % svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.

PrilagoĎeni omjer rizika (HR) smrti u erlotinib skupini u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95 % CI, 0,60 – 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2 % u skupini koja je primala erlotinib i 21,5 % u placebo skupini. Medijan ukupnog preživljenja u skupini koja je primala erlotinib bilo je 6,7 mjeseci (95 % CI, 5,5 – 7,8 mjeseci), u usporedbi sa 4,7 mjeseci u placebo skupini (95 % CI, 4,1 – 6,3 mjeseca).

Učinak na ukupno preživljenje istražen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak erlotiniba na ukupno preživljenje bilo je slično u bolesnika sa početnim ECOG statusom od 2 do 3 (HR = 0,77; 95 % CI 0,6 – 1,0) ili od 0 do 1 (HR = 0,73; 95 % CI 0,6 – 0,9), muških (HR = 0,76; 95 % CI 0,6 – 0,9) ili ženskih bolesnika (HR = 0,80; 95 % CI 0,6 – 1,1), bolesnika mlaĎih od 65 godina (HR = 0,75; 95 % CI 0,6 – 0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95 % CI 0,6 – 1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95 % CI 0,6 – 1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95 % CI 0,6 – 1,0), bijelaca (HR = 0,79; 95 % CI 0,6 – 1,0) ili Azijata (HR = 0,61; 95 % CI 0,4 – 1,0), bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71; 95 % CI 0,6 – 0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67; 95 % CI 0,5 – 0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95 % CI 0,7 – 1,5), onih u bolesti stadija IV. Pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95 % CI 0,7 – 1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95 % CI 0,5 – 0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preživljenje HR = 0,42; 95 % CI 0,28 – 0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili (HR = 0,87; 95 % CI 0,71 – 1,05).

U 45 % bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95 % CI 0,49 – 0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95 % CI 0,63 – 1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR-negativno kao manje od 10 % bojenja stanica tumora). U preostalih 55 % bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95 % CI 0,61 – 0,98).

Medijan PFS u skupini koja je primala erlotinib bio je 9,7 tjedana (95 % CI, 8,4 – 12,4 tjedana), u

usporedbi s 8,0 tjedana u placebo skupini (95 % CI, 7,9 – 8,1 tjedana).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala erlotinib bila je 8,9 % (95 % CI, 6,4 – 12,0). U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2 %), dok je u preostalog 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2 %).

Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale erlotinib iznosio je 44,0 %, a u skupinama koje su primale placebo 27,5 % (p = 0,004).

Prednost u preživljenju s erlotinibom primijećena je takoĎer i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema kriteriju RECIST). To je potvrĎeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95 % CI, 0,68 do 0,99) meĎu bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena erlotiniba rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, dispneje i boli, u odnosu na placebo.

U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS), u kojem su se usporeĎivale dvije doze erlotiniba (300 mg naspram 150 mg) u bolesnika pušača (srednja vrijednost 38 kutija-godina) s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne učinke na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 tjedana).

Sve sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su u skladu s primarnom mjerom ishoda te nije opažena razlika za OS izmeĎu bolesnika liječenih erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150 mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 - 1,32). Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.

Bolesnici u ovom ispitivanju nisu odabirani na temelju statusa mutacije EGFR-a. Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

- Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3):

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela žena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:

968044-955914Žene 51 % 44 % Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0 31 % 32 % Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1 51 % 51 % Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2 17 % 17 % Metastatska bolest na početku 77 % 76 %

Preživljenje je procijenjeno na populaciji predviĎenoj za liječenje (intent-to-treat) na temelju podataka preživljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

899794-117714Vjerojatnost preživljenja Ukupno preživljenje – svi bolesnici

HR=0,82

(95 % Cl 0,69, 0,98), p = 0,028

Erlotinib + gemcitabin (n = 261)

Medijan ukupnog preživljenja (OS) = 6,4 mjeseca

Placebo + gemcitabin (n = 260)

Medijan (OS) = 6,0 mjeseci

Preživljenje (mjeseci)

899794-130085Vjerojatnost preživljenja Ukupno preživljenje – bolesnici s udaljenim metastazama

HR=0,80

(95 % Cl 0,66, 0,98), p = 0,029

Erlotinib + gemcitabin (n = 200)

Medijan ukupnog preživljenja (OS) = 5,93 mjeseca

Placebo + gemcitabin (n = 197)

Medijan (OS) = 5,06 mjeseci

Preživljenje (mjeseci)

Post hoc analiza pokazala je da su bolesnici s povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet boli, dobra kvaliteta života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od erlotiniba. Korist uglavnom proizlazi iz prisutnosti slabog intenziteta boli.

Post hoc analiza takoĎer je pokazala da su bolesnici koji su primali erlotinib i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preživljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preživljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR: 0,61). U 90 % bolesnika koji su primali erlotinib osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiže se nakon otprilike 4 sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od 59 %. Izloženost nakon peroralne primjene može se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica [NSCLC] i 1 s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom 9. dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63 % (u rasponu 5 – 161 %) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113 % (u rasponu 88 – 130 %) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 95 %. Erlotinib se veže za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma u ljudi, prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i 1B1 u tumorskom tkivu.

Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon koje nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su <10 % razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90 %), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (približno 9 %). Manje od 2 % peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca. Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo erlotinib pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteže u plazmi očekuje se u roku 7 – 8 dana.

Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijskim skupinama

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos izmeĎu predviĎenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne težine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, AAG i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička važnost ovih razlika nije jasna. Ipak, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrĎeno u farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2 % (95 % CI: 44,3 – 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i 6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer

vrijednosti u pušača prema nepušačima od 35,9 % (95 % CI: 23,7 – 54,3, p=0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 12,1 % (95 % CI: 4,82 – 30,2, p=0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najnižu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65 μg/ml (n=16) što je približno bilo 2 puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 μg/ml, n=108). Ovaj učinak praćen je 24-postotnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je 1,22 μg/ml (n=17). Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja erlotinibom jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala izloženost za oko 11 %.

Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viĎenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci kovarijanti. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.

Starija populacija

Ne postoje posebne studije u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Najvećim dijelom erlotinib se uklanja putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27 000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29 300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niži u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega jer se manje od 9 % pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost izmeĎu klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina <15 ml/min.

Učinci dugotrajnog uzimanja lijeka opaženi na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u ispitivanju uključivali su promjene na rožnici (atrofija, ulceracija), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) te probavnom traktu (odgoĎeno pražnjenje želuca i proljev). Parametri eritrocita smanjili su se, dok su leukociti, uglavnom neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do

60492649815830

povećanja ALT, AST te bilirubina. Ti su učinci opaženi pri izloženostima znatno nižima od klinički relevantnih izloženosti.

Erlotinib bi, na temelju djelovanja, mogao biti teratogen. Podaci iz reproduktivnih toksikoloških ispitivanja na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost u štakora, embrioresorpciju i fetotoksičnost u zečeva) i razvojnu (sporiji rast štenaca i preživljenje štakora) toksičnost, ali nisu se pokazali teratogenima niti su utjecali na plodnost. Ti su učinci opaženi pri klinički relevantnim izloženostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba provedena na štakorima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, temeljeno na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

U štakora je nakon UV zračenja primijećena blaga fototoksična reakcija na koži.

Jezgra tablete: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat, vrsta A magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica tablete: poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, vrsta A natrijev hidrogenkarbonat

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Al – OPA/Al/PVC blisteri s 30 tableta ili perforirani blisteri s jediničnom dozom s 30x1 tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

20

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Erlotinib Viatris sadrži djelatnu tvar erlotinib. Erlotinib Viatris je lijek namijenjen liječenju raka koji djeluje tako što sprječava aktivnost proteina zvanog receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da taj protein sudjeluje u rastu i širenju stanica raka.

Lijek Erlotinib Viatris namijenjen je liječenju odraslih bolesnika. Lijek Vam može biti propisan ako imate rak pluća nemalih stanica u uznapredovalom stadiju. Može Vam biti propisan kao početno liječenje ili kao liječenje nakon početne kemoterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, pod uvjetom da stanice Vašega raka imaju specifične mutacije EGFR-a. Također, može biti propisan ako prethodna kemoterapija nije uspjela zaustaviti Vašu bolest.

Ovaj Vam lijek također može biti propisan u kombinaciji s drugim lijekom pod nazivom gemcitabin ako imate rak gušterače u metastatskom stadiju.

Nemojte uzimati lijek Erlotinib Viatris

• Ako ste alergični na erlotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

• Ako uzimate druge lijekove koji mogu povećati ili smanjiti razinu erlotiniba u krvi ili utjecati na njegov učinak (kao što su lijekovi protiv gljivica poput ketokonazola, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, gospina trava ili inhibitori proteasoma) obratite se svom liječniku. U nekim slučajevima ti lijekovi mogu umanjiti djelotvornost ili pojačati nuspojave lijeka Erlotinib Viatris pa Vaš liječnik može trebati prilagoditi dozu. Možda će liječnik izbjegavati liječenje tim lijekovima dok uzimate lijek Erlotinib Viatris.

• Ako uzimate antikoagulanse (lijekove koji pomažu spriječiti nastanak tromboze ili krvnih ugrušaka poput varfarina), Erlotinib Viatris može povećati sklonost krvarenju. Obratite se svom liječniku koji će morati redovito pratiti Vaše krvne nalaze.

• Ako uzimate statine (lijekove za sniženje razine kolesterola u krvi), Erlotinib Viatris može povećati rizik nastanka problema s mišićima povezanih sa statinima, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljne razgradnje mišića (rabdomiolize) i posljedičnog oštećenja bubrega, obratite se Vašem liječniku.

• Ako koristite kontaktne leće i/ili ste već imali tegobe s očima poput izuzetno suhih očiju, upale prednjega dijela oka (rožnice) odnosno ulceracije na prednjem dijelu oka, svakako o tome obavijestite Vašeg liječnika.

Pogledajte također niže „Drugi lijekovi i Erlotinib Viatris“.

Trebate obavijestiti liječnika:

• u slučaju iznenadne pojave poteškoća s disanjem popraćenih kašljem ili vrućicom, jer će Vam liječnik možda morati propisati druge lijekove i obustaviti liječenje lijekom Erlotinib Viatris,

• ako imate proljev, jer će Vam liječnik možda morati propisati antidijaroik (na primjer loperamid),

• odmah, ako patite od jakog i dugotrajnog proljeva, mučnine, gubitka apetita ili povraćanja, jer će Vam liječnik možda morati obustaviti liječenje lijekom Erlotinib Viatris i uputiti Vas na bolničko liječenje,

• ako ste ikad imali jetrenih tegoba. Erlotinib Viatris može uzrokovati ozbiljne jetrene tegobe, koje su u nekim slučajevima bile smrtonosne. Liječnik će možda provoditi krvne pretrage tijekom liječenja ovim lijekom kako bi provjerio radi li Vam jetra pravilno,

• ako imate jake bolove u trbuhu, jako stvaranje mjehura na koži ili ljuštenje kože. Vaš liječnik će možda odlučiti da trebate privremeno ili stalno prekinuti terapiju.

• ako dođe do razvoja akutnog ili pogoršanja crvenila i bola u očima, pojačanoga suzenja, zamućenja vida i/ili osjetljivosti na svjetlo, odmah obavijestite Vašeg liječnika ili medicinsku sestru, jer Vam je možda potrebno hitno liječenje (vidjeti niže dio Moguće nuspojave).

• ako također uzimate statine, a pojavi Vam se neobjašnjiva bol u mišićima, osjetljivost, slabost mišića ili grčevi. Vaš liječnik će možda odlučiti da trebate privremeno ili stalno prekinuti terapiju.

Pogledajte i dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tabletu treba uzeti najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Ako imate rak pluća nemalih stanica preporučena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Viatris 150 mg dnevno.

Ako imate metastatski rak gušterače preporučena doza je jedna tableta erlotiniba od 100 mg dnevno. Erlotinib se daje u kombinaciji s terapijom gemcitabinom.

Liječnik dozu može prilagođavati u koracima od 50 mg.

Ukoliko Erlotinib Viatris nije dostupan u jačinama koje Vam trebaju, trebate uzimati druge lijekove dostupne na tržištu. Pitajte svog liječnika ili ljekarnika.

Za primjenu kroz usta.

Ako uzmete više lijeka Erlotinib Viatris nego što ste trebali Odmah kontaktirajte Vašeg liječnika ili ljekarnika.

Nuspojave se mogu pojačati, pa će Vam liječnik možda zaustaviti liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Erlotinib Viatris

Ako preskočite jednu ili više doza lijeka Erlotinib Viatris, obratite se liječniku ili ljekarniku što je brže moguće. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Erlotinib Viatris

Važno je lijek Erlotinib Viatris uzimati svaki dan tijekom razdoblja koje Vam je propisao liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako patite od bilo koje od niže navedenih nuspojava obratite se liječniku što je moguće prije. U nekim će slučajevima liječnik morati smanjiti dozu lijeka Erlotinib Viatris ili obustaviti liječenje:

• Proljev i povraćanje (vrlo često: mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba). Dugotrajan i težak proljev može uzrokovati nisku razinu kalija u krvi i poremećaj funkcije bubrega, osobito ako istodobno primate i druge oblike kemoterapije. Ako imate težak ili dugotrajan proljev, odmah se obratite svom liječniku jer Vam je možda potrebno bolničko liječenje.

• Iritacija oka uslijed keratokonjunktivitisa (vrlo često: može se javiti kod više od 1 na 10 osoba), konjuktivitis i keratitis (često: može se javiti kod manje od 1 na 10 osoba).

• Oblik iritacije pluća poznate pod nazivom intersticijska bolest pluća (manje često u europskih bolesnika; često u japanskih bolesnika: može se javiti kod manje od 1 na 100 osoba u Europi i kod manje od 1 na 10 osoba u Japanu). Ta bolest može biti povezana s prirodnim tijekom Vaše bolesti i u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Ako Vam se pojave simptomi kao što su iznenadne poteškoće s disanjem popraćene kašljem ili vrućicom, odmah se obratite liječniku jer možda patite od te bolesti. Vaš će liječnik odlučiti treba li trajno prekinuti liječenje lijekom Erlotinib Viatris.

• Opažena su puknuća (perforacije) u probavnom sustavu (manje često: mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba). Recite svom liječniku ako imate jaku bol u trbuhu. Također recite svom liječniku ako se imali peptički vrijed (čir) ili divertikularnu bolest, jer to može povećati rizik.

• U rijetkim slučajevima opažena je upala jetre (hepatitis) (može se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba). Simptomi mogu uključivati opće loše osjećanje koje može, ali i ne mora biti praćeno žuticom (koža i oči poprimaju žutu boju), tamnu mokraću, mučninu, povraćanje i bol u trbuhu. U rijetkim slučajevima opaženo je zatajenje jetre, koje može biti smrtonosno. Ako krvne pretrage upućuju na teške promjene u funkciji jetre, liječnik će možda morati prekinuti Vaše liječenje.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• osip koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima kože koja su izložena suncu. Ako ste izloženi suncu preporučljivo je nošenje zaštitne odjeće i/ili primjena sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrži minerale).

• infekcija

• gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine

• depresija

• glavobolja, promjena osjeta na koži ili osjećaj obamrlosti u udovima

• poteškoće s disanjem, kašalj

• mučnina

• iritacija usta

• bol u trbuhu, probavne tegobe i nadimanje

• promijenjeni nalazi jetrenih proba

• svrbež

• umor, vrućica, tresavica

Česte nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 osoba):  suha koža

 gubitak kose

• krvarenje iz nosa

• krvarenje u trbuhu ili crijevima

• upalne reakcije oko nokta

• infekcija folikula dlake

• akne

• raspucana koža (kožne fisure)

• smanjena funkcija bubrega (kada se daje izvan odobrenih indikacija u kombinaciji s kemoterapijom)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 100 osoba:

• upala bubrega (nefritis)

• prekomjerna količina proteina u mokraći (proteinurija)

• promjene na trepavicama

• prekomjerna dlakavost muškog tipa po tijelu i licu

• prekomjerna pigmentacija kože

• promjene na obrvama

• lomljivi i labavi nokti

Rijetke nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba):

• crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):

• slučajevi oštećenja ili puknuća rožnice

• vrlo izraženo stvaranje mjehura na koži ili ljuštenja kože (ukazuje na Stevens-Johnsonov sindrom)

• upala obojenog dijela oka

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Erlotinib Viatris sadrži

– Djelatna tvar je erlotinib.

Svaka filmom obložena tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinibklorida). – Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza (E460), natrijev škroboglikolat vrsta A, magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica tablete: poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), metakrilatna kiselina/etilakrilat kopilimer 1:1 vrsta A, natrijev hidrogenkarbonat.

Kako Erlotinib Viatris izgleda i sadržaj pakiranja

Bijela do žućkasta, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta, s utisnutom oznakom „150” na jednoj strani, širine od oko 10,5 mm.

Tablete su dostupne u Al-OPA/Al/PVC blisterima s 30 tableta ili perforiranim blisterima s jediničnom dozom s 30x1 tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Viatris Limited

Damastown Industrial Park Mulhuddart

Dublin 15 DUBLIN Irska

ProizvoĎač Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipar

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Viatris Hrvatska d.o.o.

Koranska 2 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: +385 1 23 50 599

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Danska Erlotinib Viatris 25mg, 100mg, 150mg, filmovertrukne tabletter Estonija Erlotinib Viatris

Francuska Grčka Hrvatska Italija Latvija Litva Mađarska Nizozemska Portugal Rumunjska

Slovačka

Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska)

Erlotinib Viatris 25 mg, 100 mg, 150 mg, comprimé pelliculé Erlotinib/Mylan 100mg, 150 mg Film-coated Tablets Erlotinib Viatris 150 mg filmom obložene tablete

Erlotinib Mylan

Erlotinib Viatris 100 mg, 150 mg apvalkotās tabletes Erlotinib Viatris 100 mg, 150 mg plėvele dengtos tabletės Erlotinib Viatris 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmtabletta

Erlotinib Viatris, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg filmomhulde tabletten Erlotinib Mylan

Erlotinib Viatris 50 mg comprimate filmate, Erlotinib Viatris 100 mg comprimate filmate, Erlotinib Viatris 150 mg comprimate filmate Erlotinib Mylan 100 mg, Erlotinib Mylan 150 mg

Erlotinib Mylan 25 mg, 100 mg, 150 mg film-coated tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2024.