Fluxitra 150 mg tvrde kapsule

4. KLINIČKI PODACI

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF), s jednim ili više čimbenika rizika kao što je prethodni moždani udar ili tranzitorna ishemična ataka (TIA); dob ≥ 75 godina; zatajenje srca (NYHA – stupanj ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba.

Liječenje venskih tromboembolijskih dogaĎaja (VTE) i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina starosti.

Za oblike doza prikladne za odreĎenu dob, vidjeti dio 4.2.

Doziranje

Fluxitra kapsule mogu se primijeniti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 godina ili više koji mogu progutati cijele kapsule.

Za liječenje djece mlaĎe od 8 godina postoje i drugi oblici primjereni dobi.

Kod prelaska izmeĎu formulacija, možda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tablici za doziranje formulacije potrebno je propisati na temelju tjelesne težine i dobi djeteta.

6058408245898

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikacijama DVT-a i PE-a prikazane su u tablici 1.

Tablica 1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

896416-4276012 Preporučena doza Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF) 300 mg dabigatraneteksilata uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE) 300 mg dabigatraneteksilata uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana Preporučeno sniženje doze Bolesnici u dobi ≥ 80 godina dnevna doza dabigatraneteksilata od 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno Bolesnici koji istodobno primaju verapamil Razmotriti sniženje doze Bolesnici izmeĎu 75 i 80 godina dnevna doza dabigatraneteksilata od 300 mg ili 220 mg odabire se na osnovi individualne ocjene rizika od tromboembolije i krvarenja Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min) Bolesnici s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom Drugi bolesnici pod povećanim rizikom od krvarenja Kod DVT/PE, preporučena primjena dabigatraneteksilata 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama te nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Vidjeti nastavak teksta i dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, bolesnike je potrebno uputiti da se trenutno jave svom nadležnom liječniku radi prijelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s fibrilacijom atrija ili za DVT/PE.

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja dabigatraneteksilatom

U svih bolesnika, a osobito starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje bubrega može biti često u toj dobnoj skupini:

 Bubrežna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCl) prije početka liječenja dabigatraneteksilatom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCl < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

 Bubrežna funkcija se takoĎer treba procijeniti kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

6058408280508

Dodatni zahtjevi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i u bolesnika u dobi iznad 75 godina:

 Bubrežna funkcija se ocjenjuje tijekom liječenja dabigatraneteksilatom najmanje jedanput godišnje ili češće prema potrebi u odreĎenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

Metoda koja se koristi za procjenu bubrežne funkcije (CrCl po ml/min) je Cockcroft-Gaultova metoda.

Trajanje primjene

Trajanje primjene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT-a i PE-a prikazano je u tablici 2.

Tablica 2: Trajanje primjene kod prevencije MU i SE kod AF i kod DVT/PE-a

896416-1999524Indikacija Trajanje primjene Prevencija MU i SE kod AF Terapija treba biti dugotrajna. DVT/PE Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon pažljive ocjene koristi liječenja u odnosu na rizike od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) mora se odrediti prema prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a dulja trajanja moraju se odrediti prema trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskom DVT-u ili PE-u.

Propuštena doza

Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike je potrebno savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

6058408802912Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Početno vrijeme doziranja VKA potrebno je prilagoditi na osnovi CrCl-a kako slijedi:

 CrCl ≥ 50 ml/min, primjenu VKA potrebno je započeti 3 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata.

 CrCl ≥ 30-< 50 ml/min, primjenu VKA potrebno je započeti 2 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata.

Budući da dabigatraneteksilat može utjecati na vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje odražavati učinak VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA-e se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je INR < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

U slučaju kardioverzije, bolesnici ne moraju prekidati liječenje dabigatraneteksilatom.

Kateterska ablacija radi fibrilacije atrija (prevencija MU i SE kod AF)

Kateterska ablacija može se provesti u bolesnika na liječenju dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno. Liječenje dabigatraneteksilatom ne mora se prekinuti (vidjeti dio 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu se liječiti dabigatraneteksilatom u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima nakon što se postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Za prilagodbe doze u ovoj populaciji vidjeti tablicu 1 iznad.

Bolesnici s rizikom od krvarenja

Bolesnike s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) potrebno je pažljivo klinički pratiti (radi znakova krvarenja ili anemije). O prilagoĎavanju doze odlučuje liječnik na osnovu ocjene potencijalne koristi i rizika za pojedinog bolesnika (vidjeti tablicu 1 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može pomoći u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja uzrokovanim prekomjernim izlaganjem dabigatranu. Kada se prekomjerna izloženost dabigatranu prepozna u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se snižena doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno. Kada se pojavi klinički relevantno krvarenje, potrebno je prekinuti liječenje.

Za bolesnike s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti sniženje doze zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja (vidjeti tablicu 1 iznad i dio 4.4).

Oštećenje bubrega

6058408226178Liječenje dabigatraneteksilatom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min) je

60584089817100

kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CrCl 50-≤ 80 ml/min). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takoĎer 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. MeĎutim, za bolesnike s visokim rizikom od krvarenja, potrebno je razmotriti sniženje doze dabigatraneteksilata na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s oštećenjem bubrežne funkcije.

Istodobna primjena dabigatraneteksilata i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina, ili verapamila

Nije potrebna prilagodba doze u slučaju istodobne primjene lijeka Fluxitra i amiodarona ili kinidina (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuju se sniženja doze za bolesnike koji istodobno primaju verapamil (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji potrebno je uzimati dabigatraneteksilat i verapamil u isto vrijeme.

Tjelesna težina

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2), ali preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s tjelesnom težinom < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om.

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

Za liječenje VTE-a u pedijatrijskih bolesnika liječenje je potrebno započeti nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE-a liječenje je potrebno započeti nakon prethodnog liječenja.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula temelji se na bolesnikovoj tjelesnoj težini i dobi kao što je prikazano u tablici 3. S napredovanjem liječenja potrebno je prilagoditi dozu sukladno tjelesnoj težini i dobi.

Za kombinacije tjelesne težine i dobi koje nisu navedene u tablici doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tablica 3: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj teţini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama

Kombinacija tjelesna teţina/dob	Jednokratna doza u mg	Ukupna dnevna doza u mg
Tjelesna teţina u kg	Dob u godinama
11 do < 13	8 do < 9	75	150

896416-167373313 do < 16 8 do < 11 110 220 16 do < 21 8 do < 14 110 220 21 do < 26 8 do < 16 150 300 26 do < 31 8 do < 18 150 300 31 do < 41 8 do < 18 185 370 41 do < 51 8 do < 18 220 440 51 do < 61 8 do < 18 260 520 61 do < 71 8 do < 18 300 600 71 do < 81 8 do < 18 300 600 > 81 10 do < 18 300 600

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg dvije kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja

Prije početka liječenja potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primjenom Schwartzove formule (provjeriti u nadležnom laboratoriju koju metodu koriste za procjenu kreatinina).

Liječenje dabigatraneteksilatom u pedijatrijskih bolesnika s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom sukladno tablici 3.

Tijekom liječenja potrebno je ocijeniti bubrežnu funkciju u odreĎenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istodobne primjene odreĎenih lijekova, itd.).

Trajanje primjene

Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama na temelju procjene omjera koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike ili njihove njegovatelje je potrebno savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

6058408335088Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Bolesnici moraju započeti primjenu VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata.

Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA-a se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je INR < 2,0.

Način primjene

Ovaj lijek namijenjen je za peroralnu primjenu.

Kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane. Kapsule je potrebno progutati cijele s čašom vode kako bi se olakšalo njihovo dospijevanje do želuca.

Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom na to da to može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

Za pedijatrijske bolesnike mlaĎe od 8 godina ili starije bolesnike koji imaju poteškoće s gutanjem ili ne znaju gutati na tržištu su dostupni drugi oblici doziranja primjereni dobi kao što su:

- Dabigatraneteksilat obložene granule koje se mogu primijeniti u djece u dobi manjoj od 12 godina čim dijete može progutati mekanu hranu.

- Dabigatraneteksilat prašak i otapalo za oralnu otopinu potrebno je primijeniti samo u djece u dobi manjoj od 1 godine.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Teško oštećenje bubrega (CrCl < 30 ml/min) u odraslih bolesnika.

 Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pedijatrijskih bolesnika.  Aktivno klinički značajno krvarenje.

 Lezija ili stanje ako se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili spinalnu ozljedu, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularnu aneurizmu ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

6058408516496 Istodobno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH), niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina

60584089817100

(fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima. To su prijelaz u antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.2), kada se UFH daje pri dozama potrebnima za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.5).

 Oštećenje ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje.

 Istodobno liječenje sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).

 Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat se primjenjuje s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja ili uz istodobnu primjenu lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

Za odrasle bolesnike u situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab). Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran. Za odrasle bolesnike druge moguće opcije su svježa puna krv ili svježa smrznuta plazma, koncentracija koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti takoĎer dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, dabigatraneteksilat je bio povezan s višim stopama velikog gastrointestinalnog krvarenja. Povećan rizik bio je opažen u starijih osoba (≥ 75 godina) kod režima davanja doze od 150 mg dvaput dnevno. Dodatni čimbenici rizika (vidjeti takoĎer tablicu 4) uključuju istodobno liječenje inhibitorima agregacije trombocita poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK) ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Čimbenici rizika

Tablica 4 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Tablica 4: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja.

	Čimbenik rizika
Farmakodinamički i farmakokinetički čimbenici	Dob ≥ 75 godina

896416-4329303Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana u plazmi Značajni:  umjereno oštećenje bubrega u odraslih bolesnika (CrCl 30 – 50 ml/min)  snažni P-gp inhibitori (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5)  istodobna primjena blagih do umjerenih P-gp inhibitora (npr. amiodarona, verapamila, kinidina i tikagrelora; vidjeti dio 4.5) Manji:  niska tjelesna težina (< 50 kg) u odraslih bolesnika Farmakodinamičke interakcije (vidjeti dio 4.5)  ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita poput klopidogrela  NSAIL-i  SSRI ili SNRI  drugi lijekovi koji mogu narušiti hemostazu Bolesti / postupci s posebnim rizicima od krvarenja  kongenitalni ili stečeni koagulacijski poremećaji  trombocitopenija ili funkcionalni defekti trombocita  nedavna biopsija, velika trauma  bakterijski endokarditis  ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odrasle bolesnike težine < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nije ispitana istodobna primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora u pedijatrijskih bolesnika, ali može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takoĎer dio 4.9.

Procjena omjera koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombocitni lijekovi, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Dabigatraneteksilat se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske bolesnike s čimbenicima rizika, uključujući bolesnike s aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). U tih je bolesnika dabigatraneteksilat potrebno dati samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Poman klinički nadzor

6058408894080Preporučuje se pomno promatranje zbog znakova krvarenja ili anemije tijekom liječenja, osobito u slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti tablicu 4 gore). Osobit oprez potreban je kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s verapamilom, amiodaronom, kinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitorima) te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljivo promatranje zbog znakova krvarenja u bolesnika koji se istodobno liječe NSAIL-ovima (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Bolesnici koji razviju akutno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje dabigatraneteksilatom (vidjeti takoĎer dio 4.3).

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja te razmotriti primjenu specifičnog antagonista (idarucizumab) u odraslih bolesnika. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.

Primjena inhibitora protonske pumpe

Da bi se spriječilo GI krvarenje, može se razmotriti primjena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih bolesnika moraju se slijediti preporuke nacionalnog označivanja za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lijek općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u otkrivanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika.

RazrijeĎeno trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali rezultati se moraju interpretirati s oprezom zbog varijabilnosti izmeĎu testova (vidjeti dio 5.1).

Test za internacionalni normalizirani omjer (engl. international normalised ratio, INR) nepouzdan je za bolesnike na dabigatraneteksilatu i prijavljivani su lažno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi.

Tablica 5 pokazuje pragove testa koagulacije pri najnižim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajući pragovi za pedijatrijske bolesnike nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Tablica 5: Pragovi testa koagulacije pri najniţim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja.

896416-1004982Test (najniža vrijednost) Indikacija Prevencija MU i SE kod AF i DVT/PE dTT [ng/ml] > 200 ECT [x puta od gornje granice normale] > 3 aPTV [x puta od gornje granice normale] > 2 INR ne treba se provoditi

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada se bolesnik prijavi s dTT-om, ECT-om ili aPTV-om koji ne prelaze gornju granicu normale (GGN) prema referentnom lokalnom rasponu.

Kirurški zahvati i intervencije

6058408362453Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid

primjene dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, bolesnici ne moraju prekidati liječenje dabigatraneteksilatom. Liječenje dabigatraneteksilatom (150 mg dvaput dnevno) ne mora se prekinuti u bolesnika podvrgnutih kateterskoj ablaciji radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.2).

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.2). To je važno uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) može pomoći u odreĎivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle bolesnike. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Liječenje dabigatraneteksilatom može se ponovno započeti 24 sata nakon primjene (idarucizumaba) ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni kirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja može se povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni kirurški zahvati

Ako postoji mogućnost, primjenu dabigatraneteksilata potrebno je prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene dabigatraneteksilata 2 – 4 dana prije kirurškog zahvata.

Tablica 6 sažima pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike.

Tablica 6: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike

896416-1158847Bubrežna funkcija (CrCl u ml/min) Procijenjeni poluvijek (sati) Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je prekinuti prije elektivnog kirurškog zahvata Visoki rizik od krvarenja ili veliki zahvat Standardni rizik ≥ 80 ~ 13 2 dana prije 24 sata prije ≥ 50 – < 80 ~ 15 2 – 3 dana prije 1 – 2 dana prije ≥ 30 – < 50 ~ 18 4 dana prije 2 – 3 dana prije (> 48 sati)

Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike sažeta su u tablici 7.

Tablica 7: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike

6058408366588

896416-832993Bubrežna funkcija (eGFR u ml/min/1,73 m2) Prekinuti primjenu dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata >80 24 sata prije 50 – 80 2 dana prije <50 Ti bolesnici nisu bili ispitani (vidjeti dio 4.3).

Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju učestalo promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je nastaviti/započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnike s rizikom od krvarenja ili bolesnike s rizikom od prevelike izloženosti dabigatranu, osobito bolesnike sa smanjenom bubrežnom funkcijom (vidjeti takoĎer tablicu 4) potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske dogaĎaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatraneteksilata u spomenutih bolesnika su ograničeni te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Oštećenje jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 vrijednosti GGN-a bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika, stoga se u ovoj skupini primjena dabigatraneteksilata ne preporučuje. Oštećenje ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Interakcije s P-gp induktorima

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp-a rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih dogaĎaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

6058408214359U ispitivanju faze III pod nazivom RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1), ukupna

605840898171009649968111490

godišnja stopa IM-a bila je 0,82, 0,81 i 0,64 % / godina za dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno, dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno i varfarin, povećanje relativnog rizika uz dabigatran od 29 % i 27 % u usporedbi s varfarinom. Bez obzira na terapiju, najviši apsolutni rizik od IM-a primijećen je u sljedećim podskupinama, sa sličnim relativnim rizikom: bolesnici s prethodnim IM-om, bolesnici ≥ 65 godina s ili dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, bolesnici s ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula < 40 % i bolesnici s umjerenom disfunkcijom bubrega. Nadalje, viši rizik od IM-a primijećen je u bolesnika koji su istodobno uzimali ASK-u i klopidogrel ili sam klopidogrel.

U trima aktivno kontroliranim ispitivanjima DVT/PE faze III prijavljena je viša stopa IM-a za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat nego za osobe koje su primale varfarin: 0,4 % naspram 0,2 % u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; te 0,8 % naspram 0,1 % u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je usporeĎivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM-a je iznosila 0,1 % za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2 % za bolesnike koji su primali placebo.

Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijski VTE)

Djelotvornost i sigurnost nisu utvrĎene za DVT/PE bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za pedijatrijske bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke vrlo specifične pedijatrijske bolesnike, npr. bolesnike s bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena apsorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se primjenjuje parenteralnim putem.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (vidjeti tablicu 8) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniženja doze (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tablica 8: Interakcije na razini transportnih mehanizama

P-gp inhibitori
Istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)
Ketokonazol	Ketokonazol je povećao ukupni AUC0-∞ i Cmax dabigatrana 2,38 puta odnosno 2,35 puta, nakon jednokratne peroralne doze od 400 mg, te 2,53 puta odnosno 2,49 puta nakon ponovljenih peroralnih doza 400 mg

60584089817100

Dronedaron

Itrakonazol, ciklosporin

Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-∞ i Cmax vrijednosti za dabigatran povećale su se za oko 2,4 puta, odnosno 2,3 puta nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona dvaput dnevno, te oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon

Na temelju in vitro rezultata može se očekivati sličan učinak kao i s ketokonazolom.

893367-1134293Glekaprevir/pibrentasvir Za istodobnu primjenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja.

Istodobna primjena se ne preporučuje

Takrolimus Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. MeĎutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što je primijećena uz snažne P-gp inhibitore.

Potreban oprez u slučaju istodobne primjene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

Verapamil

Amiodaron

Kinidin

Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primijenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg te promjene varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je uz prvu dozu formulacije verapamila s trenutnim oslobaĎanjem primijenjenom jedan sat prije unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 2,8 puta i AUC-a za oko 2,5 puta). Učinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije s produljenim oslobaĎanjem (povećani Cmax za oko 1,9 puta i AUC za oko 1,7 puta) ili primjenom višestrukih doza verapamila (povećani Cmax za oko 1,6 puta i AUC za oko 1,5 puta).

Nije bilo uočene značajne interakcije kada se verapamil davao 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 1,1 puta i AUC-a za oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata.

Kada je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za oko 1,6 puta odnosno 1,5 puta. S obzirom na dugačak poluvijek amiodarona potencijal za interakciju može postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili s ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana povećali su se u prosjeku za 1,53 puta i 1,56 puta, uz istodobnu primjenu kinidina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

60584089817100896416898651Klaritromicin Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, uočeno je povećanje AUC za oko 1,19 puta, a Cmax za oko 1,15 puta. Tikagrelor Kada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 puta odnosno 1,95 puta. Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno izloženost dabigatranu povećala se 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC. Istodobna primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećala je AUCτ,ss dabigatrana za 1,49 puta, a njegov Cmax,ss za 1,65 puta u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primjenjivana 2 sata nakon 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje AUCτ,ss dabigatrana bilo je smanjeno na 1,27 puta, a njegov Cmax,ss na 1,23 puta u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja tikagrelora s udarnom dozom preporučuje se za početak primjene. Istodobna primjena 90 mg tikagrelora dvaput dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagoĎeni AUCτ,ss dabigatrana za 1,26 puta te njegov Cmax,ss za 1,29 puta, u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata Posakonazol Posakonazol takoĎer u odreĎenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s posakonazolom. P-gp induktori Istodobnu primjenu je potrebno izbjegavati npr. rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin Smatra se da istodobna primjena rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana. Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju od 7 dana smanjilo je ukupnu vršnu i ukupnu izloženost dabigatranu za 65,5 % i 67 %. Inducirajući učinak se smanjio, s posljedičnom izloženosti dabigatranu blizu referentne vrijednosti, do 7. dana nakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijećeno dodatno povećanje bioraspoloživosti nakon sljedećih 7 dana. Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istodobna primjena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze Oni utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s dabigatraneteksilatom.

60584089817100

896416-963803P-gp supstrat Digoksin U ispitivanju u 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s digoksinom, nisu primijećene promjene digoksina kao niti klinički značajne promjene u izloženosti NSAIL-i Pokazalo se da NSAIL-i koji se daju radi kratkotrajne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. Kronična primjena NSAIL-a u ispitivanju RE-LY povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatran i varfarin. Klopidogrel U mladih zdravih muških dobrovoljaca istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni kada se usporedilo kombinirano liječenje u odnosu na odgovarajuće monoterapije. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30 – 40 % (vidjeti dio 4.4). ASK Istodobna primjena ASK-e i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno može povećati rizik od krvarenja s 12 % na 18 %, uz 81 mg ASK-e, odnosno na 24 %, uz 325 mg ASK-e (vidjeti dio 4.4). LMWH Istodobna primjena LMWH-a, poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom 40 mg/dan s.c., 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je malo niža nego nakon primjene samog dabigatraneteksilata (jednokratna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa-aktivnost primijećena je uz primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posljedica prenesenog učinka (carry-over effect) liječenja enoksaparinom te se ne smatra klinički relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezani s dabigatranom nisu bili značajno promijenjeni prethodnim liječenjem enoksaparinom.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s dabigatraneteksilatom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban, ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

Iz podataka prikupljenih u ispitivanju RE-LY faze III (vidjeti dio 5.1), primijećeno je da istodobna primjena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulansa povećava stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin za oko 2,5 puta, uglavnom u vezi sa situacijama kada se prelazi s liječenja jednim antikoagulansom na drugi (vidjeti dio 4.3). Nadalje, istodobna primjena antitrombocitnih lijekova, ASK-e ili klopidogrela približno je udvostručila stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin (vidjeti dio 4.4).

UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.3).

Tablica 9: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Druge interakcije

Tablica 10: Druge interakcije

893367-154391Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors,

SSRI-i) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI-i)

SSRI-i, SNRI-i

SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u svim liječenim skupinama u ispitivanju RE-LY.

Tvari koje utječu na želučani pH

Pantoprazol

Ranitidin

Kada je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s pantoprazolom, opaženo je smanjenje AUC-a dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s dabigatraneteksilatom u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost dabigatraneteksilata.

Primjena ranitidina zajedno s dabigatraneteksilatom nije imala klinički relevantan učinak na opseg apsorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Fluxitra.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Fluxitra u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Fluxitra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dojenčad tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fluxitra.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

6058408326265

U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za ženku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi u odnosu na bolesnice) primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne težine i embriofetalne vijabilnosti, zajedno s povećanjem opaženih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U pre- i postnatalnom ispitivanju, primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloženosti u plazmi u odnosu na opažene u bolesnika).

Dabigatraneteksilat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procijenjen u ukupnim kliničkim ispitivanjima s približno 64 000 bolesnika, od toga je približno 35 000 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom.

Ukupno, oko 22 % bolesnika s fibrilacijom atrija liječenih radi prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajno liječenje do 3 godine), 14 % bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a i 15 % bolesnika liječenih radi prevencije DVT/PE-a imalo je nuspojave.

Najčešće prijavljeni dogaĎaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 16,6 % bolesnika s fibrilacijom atrija dugotrajno liječenih radi prevencije moždanog udara i sistemske embolije, kao i 14,4 % odraslih bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a. Nadalje, krvarenje se pojavilo kod 19,4 % bolesnika u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE-a (odrasli bolesnici), i kod 10,5 % bolesnika u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE-a (odrasli bolesnici).

S obzirom da skupine bolesnika, liječene u tri indikacije, nisu usporedive, a dogaĎaji krvarenja su rasporeĎeni u više skupina organskih sustava (engl. System Organ Classes, SOC), pregledni opis velikih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, te je naveden u tablicama 12 – 15 u nastavku teksta.

Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 11 prikazuje nuspojave identificirane iz podataka iz ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija te ispitivanja u liječenju DVT/PE-a i u prevenciji DVT/PE-a. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 11: Nuspojave

6058408406623

60584089817100

	Učestalost
Klasifikacija organskog sustava / preporučeni pojam	Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija	Liječenje DVT/PE-a i prevencija DVT/PE-a
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija	često	manje često
Sniženi hemoglobin	manje često	nepoznato
Trombocitopenija	manje često	rijetko
Sniženi hematokrit	rijetko	nepoznato
Neutropenija	nepoznato	nepoznato
Agranulocitoza	nepoznato	nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava
Preosjetljivost na lijek	manje često	manje često
Osip	manje često	manje često
Pruritus	manje često	manje često
Anafilaktička reakcija	rijetko	rijetko
Angioedem	rijetko	rijetko
Urtikarija	rijetko	rijetko
Bronhospazam	nepoznato	nepoznato
Poremećaji živčanog sustava
Intrakranijalno krvarenje	manje često	rijetko
Krvožilni poremećaji
Hematom	manje često	manje često
Krvarenje	manje često	manje često
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Epistaksa	često	često
Hemoptiza	manje često	manje često
Poremećaji probavnog sustava
Gastrointestinalno krvarenje	često	često
Bol u abdomenu	često	manje često
Proljev	često	manje često
Dispepsija	često	često
Mučnina	često	manje često
Rektalno krvarenje	manje često	često
Hemoroidalno krvarenje	manje često	manje često
Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni	manje često	manje često
Gastroezofagitis	manje često	manje često
Gastroezofagealna refluksna bolest	manje često	manje često
Povraćanje	manje često	manje često
Disfagija	manje često	rijetko
Poremećaji jetre i žuči
Poremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcije	manje često	manje često
Povišena alanin- aminotransferaza	manje često	manje često
Povišena aspartat- aminotransferaza	manje često	manje često
Povišeni jetreni enzimi	rijetko	manje često

60584089817100

896416-2823718Hiperbilirubinemija rijetko nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje kože često često Alopecija nepoznato nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Hemartroza rijetko manje često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju često često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Krvarenje na mjestu primjene injekcije rijetko rijetko Krvarenje na mjestu uvoĎenja katetera rijetko rijetko Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Krvarenje iz traume rijetko manje često Krvarenje na mjestu incizije rijetko rijetko

Opis odabranih nuspojava

Pojave krvarenja

Zbog farmakološkog načina djelovanja, primjena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovat će se ovisno o mjestu i stupnju ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češće su bila opažena krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tijekom dugotrajnog liječenja dabigatraneteksilatom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko odreĎivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u odreĎenih skupina bolesnika, npr. bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i/ili na istodobnom liječenju koje utječe na hemostazu ili na liječenju snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestirati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Uz dabigatraneteksilat zabilježene su poznate komplikacije krvarenja poput sindroma odjeljka i akutnog zatajenja bubrega zbog hipoperfuzije te nefropatije povezane s primjenom antikoagulansa u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima rizika. Stoga je prilikom procjene stanja svakog bolesnika liječenog antikoagulantnom terapijom potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolirati, za odrasle bolesnike dostupan je poseban antagonist, koji poništava učinak dabigatrana, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija s jednim ili više rizičnih faktora (prevecija MU i SE kod AF)

Tablica 12 pokazuje dogaĎaje krvarenja kategorizirane na velika ili sva krvarenja u ključnom ispitivanju prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Tablica 12: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju prevencije tromboembolijskog moţdanog udara i

sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija

60584089817100

896416-2156968 Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Randomizirani ispitanici 6015 6076 6022 Veliko krvarenje 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) intrakranijalno krvarenje 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) GI krvarenje 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) krvarenje sa smrtnim ishodom 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Manje krvarenje 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %) Sva krvarenja 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

Bolesnici randomizirani na liječenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno ili 150 mg dvaput dnevno imali su značajno niži rizik od po život opasnih krvarenja i intrakranijalnog krvarenja u usporedbi s varfarinom [p < 0,05]. Obje doze dabigatraneteksilata imale su statistički značajno nižu ukupno stopu krvarenja. Bolesnici randomizirani na liječenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno imali su značajno niži rizik od velikih krvarenja u usporedbi s varfarinom (omjer hazarda 0,81 [p = 0,0027]). Bolesnici randomizirani na liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno imali su značajno veći rizik od velikih gastrointestinalnih krvarenja u usporedbi s varfarinom (omjer hazarda 1,48 [p = 0,0005]). Ovaj učinak primijećen je prvenstveno u bolesnika ≥ 75 godina. Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moždanog udara i sistemske embolije te smanjeni rizik od ICH u usporedbi s varfarinom, uočeni su u svim podskupinama, primjerice, u onih s oštećenjem bubrega, starije dobi, istodobno liječenih lijekovima poput antitrombocitnih lijekova ili P-gp inhibitora. Dok neke podskupine bolesnika imaju povećani rizik od krvarenja kada se liječe antikoagulansima, rizik od prekomjernog krvarenja za dabigatran odnosi se na GI krvarenje koje se obično vidi unutar 3-6 mjeseci od početka liječenja dabigatraneteksilatom.

Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (liječenje DVT-a/PE-a)

Tablica 13 pokazuje dogaĎaje krvarenja u združenim ključnim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja su ispitala liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U združenim ispitivanjima primarne mjere ishoda za procjenu sigurnosti: veliko krvarenje, veliko ili klinički značajno krvarenje, te svako krvarenje bili su značajno manji nego uz varfarin na nominalnoj alfa-razini od 5 %.

Tablica 13: DogaĎaji krvarenja u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, koja su ispitala liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Varfarin	Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %)
Bolesnici uključeni u analizu sigurnosti	2456	2462
DogaĎaji velikog krvarenja	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
intrakranijalno krvarenje	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
veliko GI krvarenje	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
po život opasno krvarenje	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)

60584089817100

896416-665353DogaĎaji velikog krvarenja /klinički značajnog krvarenja 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) Sva krvarenja 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) sva GI krvarenja 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

DogaĎaji krvarenja za oba liječenja računaju se od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije (razdoblje isključivo peroralnog liječenja). To uključuje sve dogaĎaje krvarenja koji su se pojavili tijekom terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi dogaĎaji krvarenja koji su se javili tijekom liječenja varfarinom osim onih koji su se javili tijekom razdoblja preklapanja izmeĎu terapije varfarinom i parenteralne terapije.

Tablica 14 pokazuje dogaĎaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Pojedini dogaĎaji krvarenja (MBE-i/CRBE-i (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnoj alfa-razini od 5 % u bolesnika koji su primali dabigatraneteksilat u usporedbi s bolesnicima koji su primali varfarin.

Tablica 14: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY koje je ispitalo prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

896416-2637380 Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %) Liječeni bolesnici 1430 1426 DogaĎaji velikog krvarenja 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16) intrakranijalno krvarenje 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) ne može se izračunati* veliko GI krvarenje 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) ne može se izračunati* po život opasno krvarenje 1 (0,1 %) 3 (0,2 %)) ne može se izračunati* DogaĎaj velikog krvarenja / klinički značajna krvarenja 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72) Sva krvarenja 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) sva GI krvarenja 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20) * Omjer hazarda ne može se procijeniti jer nema dogaĎaja niti u jednoj kohorti/jednom liječenju

Tablica 15 pokazuje dogaĎaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-SONATE koje je ispitalo prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE-a i stopa svakog krvarenja bila je značajno niža na nominalnoj alfa-razini od 5 % u bolesnika na placebu u usporedbi s bolesnicima na dabigatraneteksilatu.

Tablica 15: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE koje je ispitalo prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Placebo	Omjer hazarda naspram placeba (interval pouzdanosti 95 %)
Liječeni bolesnici	684	659
DogaĎaji velikog krvarenja	2 (0,3 %)	0	ne može se izračunati*
intrakranijalno krvarenje	0	0	ne može se izračunati*

60584089817100

896416-1321943veliko GI krvarenje 2 (0,3 %) 0 ne može se izračunati* po život opasno krvarenje 0 0 ne može se izračunati* DogaĎaj velikog krvarenja / klinički značajna krvarenja 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) Sva krvarenja 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) sva GI krvarenja 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27) * Omjer hazarda ne može se procijeniti jer nema dogaĎaja niti u jednoj terapijskoj skupini

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljene su vrlo rijetko tijekom razdoblja nakon odobrenja dabigatraneteksilata. Budući da su nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Prijavljena stopa bila je procijenjena na 7 dogaĎaja na 1 milijun bolesnik-godina za agranulocitozu te 5 dogaĎaja na 1 milijun bolesnik-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost dabigatraneteksilata u liječenju VTE-a i prevenciji rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Bolesnici su primili formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihovu dob i u dozama koje su bile prilagoĎene njihovoj dobi i tjelesnoj težini.

Općenito se očekuje da je sigurnosni profil u djece isti kao u odraslih.

U ukupno 26 % pedijatrijskih bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 16 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanjima liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 16: Nuspojave

	Učestalost
Klasifikacija organskog sustava / preporučeni pojam	Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija	često
Sniženi hemoglobin	manje često
Trombocitopenija	često
Sniženi hematokrit	manje često
Neutropenija	manje često
Agranulocitoza	nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava
Preosjetljivost na lijek	manje često

60584089817100

896416-8334883Osip često Pruritus manje često Anafilaktička reakcija nepoznato Angioedem nepoznato Urtikarija često Bronhospazam nepoznato Poremećaji živčanog sustava Intrakranijalno krvarenje manje često Krvožilni poremećaji Hematom često Krvarenje nepoznato Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Epistaksa često Hemoptiza manje često Poremećaji probavnog sustava Gastrointestinalno krvarenje manje često Bol u abdomenu manje često Proljev često Dispepsija često Mučnina često Rektalno krvarenje manje često Hemoroidalno krvarenje nepoznato Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus nepoznato Gastroezofagitis manje često Gastroezofagealna refluksna bolest često Povraćanje često Disfagija manje često Poremećaji jetre i žuči Poremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcije nepoznato Povišena alanin-aminotransferaza manje često Povišena aspartat-aminotransferaza manje često Povišeni jetreni enzimi često Hiperbilirubinemija manje često Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje kože manje često Alopecija često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Hemartroza nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Krvarenje na mjestu primjene injekcije nepoznato Krvarenje na mjestu uvoĎenja katetera nepoznato Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Krvarenje iz traume manje često Krvarenje na mjestu incizije nepoznato

Pojave krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije rekurentnog VTE‑a u pedijatrijskih bolesnika, ukupno je 7 bolesnika (2,1 %) imalo dogaĎaj velikog krvarenja, 5 bolesnika (1,5 %) imalo je klinički značajan dogaĎaj nevelikog krvarenja, a 75 bolesnika (22,9 %) imalo je dogaĎaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u skupini najstarije dobi (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u skupinama mlaĎe dobi (roĎenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098325959899464487503Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu pomoći u odreĎivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni (dTT) test ili ponovljena mjerenja dTT-a omogućuju predviĎanje vremena do kojeg će se postići odreĎene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti dio 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. S obzirom na to da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragičkih komplikacija, liječenje dabigatraneteksilatom mora se prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.

Za odrasle bolesnike u situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak dabigatrana. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Za situacije u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka lijeka Fluxitra dostupan je specifičan antagonist (Praxbind, idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak lijeka Fluxitra (vidjeti dio 4.4).

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje odreĎeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u poništavanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te takoĎer o mogućem riziku povratka (rebound) tromboembolije su vrlo ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje se pruža u skladu s liječničkom procjenom.

6058408246957Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju

velikih krvarenja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07.

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, snažan je, kompetitivan, reverzibilan, direktni inhibitor trombina.

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In vivo i ex vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost izmeĎu koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učinka koja se temelji na ispitivanjima faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeĎeni TV (dTT) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTT testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV.

ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz dabigatran. MeĎutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno odreĎivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najnižih vrijednosti dabigatrana ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najnižim koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 5 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, bila je 175 ng/ml, s interkvartilnim rasponom 117 – 275 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.). Geometrijska srednja vrijednost najniže koncentracije dabigatrana, mjerena pri minimalnim vrijednostima ujutro, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je, u prosjeku, 91,0 ng/ml, s interkvartilnim rasponom 61,0 – 143 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.).

6058408246708

Za bolesnike s NVAF-om liječene radi prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigastraneteksilata dvaput dnevno,

 90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi, mjereno pri kraju intervala doziranja (10 – 16 sati nakon prethodne doze), bila je oko 200 ng/ml,

 ECT pri kraju intervala doziranja (10 – 16 sati nakon prethodne doze), povišen za oko 3 puta od gornje granice normale, odnosi se na primijećenu 90. percentilu ECT produljenja od 103 sekunde,

 aPTV omjer veći od 2 puta od gornje granice normale (aPTV produljenje od oko 80 sekundi), pri kraju intervala doziranja (10 – 16 sati nakon prethodne doze) odražava 90. percentilu opservacija.

Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a u odraslih osoba (DVT/PE)

U bolesnika koji se liječe zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, geometrijska srednja vrijednost najniže koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10 – 16 sati nakon primjene doze, pri kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bio je 59,7 ng/ml, s rasponom od 38,6 do 94,5 ng/ml (raspon 25. – 75. percentile). Za liječenje DVT-a i PE-a dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno,

 90. percentila koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju intervala doziranja (10 – 16 sati nakon prethodne doze) bila je oko 146 ng/ml,

 ECT pri kraju intervala doziranja (10 – 16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u usporedbi s početnom vrijednošću odnosi se na opservaciju 90. percentile ECT produljenja od 74 sekundi,

 90. percentila aPTT pri kraju intervala doziranja (10 – 16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u usporedbi s početnom vrijednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike koji se liječe radi prevencije rekurentnog DVT-a i PE-a sa 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne etničke razlike u populaciji bolesnika bijelaca, Afro-Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora

Klinički dokaz djelotvornosti dabigatraneteksilata potječe iz ispitivanja RE-LY (Randomizirana ocjena dugotrajne antikoagulacijske terapije – Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog ispitivanja na paralelnim skupinama, s dvije, dvostruko slijepe doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dvaput dnevno) u usporedbi s otvorenim ispitivanjem varfarina u bolesnika s fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u pogledu smanjenja pojave moždanog udara i sistemske embolije kao kompozitnog ishoda. Statistička superiornost takoĎer je bila analizirana.

U ispitivanju RE-LY ukupno je randomizirano 18 113 bolesnika, srednje dobi 71,5 godina, sa srednjom vrijednošću CHADS2 skorova od 2,1. Skupinu bolesnika je sačinjavalo 64 % muškaraca, 70 % bijelaca i 16 % Azijaca. Za bolesnike randomizirane na varfarin, aritmetička sredina postotka vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2 – 3) iznosila je 64,4 % (medijan TTR je iznosio 67 %).

6058408343683Ispitivanje RE-LY pokazalo je da je dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dvaput dnevno,

60584089817100

neinferioran varfarinu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u ispitanika s fibrilacijom atrija te da je rizik ICH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja niži. Doza od 150 mg dvaput dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, ICH i ukupnog krvarenja u usporedbi s varfarinom. Stope velikog krvarenja uz ovu dozu bile su usporedive s varfarinom. Stope infarkta miokarda bile su neznatno povišene uz dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno u usporedbi s varfarinom (omjer hazarda 1,29; p = 0,0929 i omjer hazarda 1,27; p = 0,1240). S poboljšanjem praćenja INR-a, korist dabigatraneteksilata u usporedbi s varfarinom se smanjuje.

Tablice 17 – 19 sažimaju detalje ključnih rezultata za ukupnu populaciju:

Tablica 17: Analiza prve pojave moţdanog udara ili sistemske embolije (primarna mjera ishoda) tijekom ispitivanja RE-LY

896416-2131096 Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Randomizirani ispitanici 6015 6076 6022 Moždani udar i/ili sistemska embolija Incidencije (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) p-vrijednost superiornosti p = 0,2721 p = 0,0001 % se odnosi na godišnju stopu dogaĎaja

Tablica 18: Analiza prve pojave ishemijskih ili hemoragijskih moţdanih udara tijekom ispitivanja RE-LY

	Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Varfarin
Randomizirani ispitanici	6015	6076	6022
Moždani udar
Incidencije (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI)	0,91 (0,74; 1,12)	0,64 (0,51; 0,81)
p-vrijednost	0,3553	0,0001
Sistemska embolija
Incidencije (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI)	0,71 (0,37; 1,38)	0,61 (0,30; 1,21)
p-vrijednost	0,3099	0,1582
Ishemijski moždani udar
Incidencije (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI)	1,13 (0,89; 1,42)	0,76 (0,59; 0,98)
p-vrijednost	0,3138	0,0351

896416-1153033Hemoragijski moždani udar Incidencije (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) p-vrijednost 0,0001 < 0,0001 % odnosi se na godišnju stopu dogaĎaja

Tablica 19: Analiza svih uzroka i kardiovaskularnog preţivljenja tijekom ispitivanja RE-LY.

896416-2477488 Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Randomizirani ispitanici 6015 6076 6022 Smrtnost svih uzroka Incidencije (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00) p-vrijednost 0,1308 0,0517 Vaskularna smrtnost Incidencije (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) p-vrijednost 0,2081 0,0430 % se odnosi na godišnju stopu dogaĎaja

Tablice 20 – 21 sažimaju rezultate s obzirom na primarne ishode djelotvornosti i sigurnosti u relevantnim podskupinama:

Za primarnu mjeru ishoda kod moždanog udara ili sistemske embolije nisu identificirane podskupine (tj. dob, težina, spol, bubrežna funkcija, etnička pripadnost, itd.) s različitim omjerom rizika u usporedbi s varfarinom.

Tablica 20: Omjer hazarda i 95 % CI za moţdani udar/sistemsku emboliju po podskupinama

896416-1995355Ishodna točka Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dob (godine) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65≤ i < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0.92) ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1.02) CrCl (ml/min) 30≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76) 50≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1.12)

6058408716475Za primarnu mjeru ishoda sigurnosti kod velikog krvarenja postojala je interakcija učinka liječenja i dobi. Relativni rizik od krvarenja uz dabigatran u usporedbi s varfarinom se povećao s dobi. Relativni rizik bio je najviši u bolesnika s ≥ 75 godina starosti. Istodobna primjena antitrombotika, ASK-a, ili klopidogrela približno udvostručuje stope dogaĎaja velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i

varfarin. Nije bilo značajnih interakcija učinaka liječenja s podskupinama bubrežne funkcije i CHADS2 skora.

Tablica 21: Omjer hazarda i 95 % CI za velika krvarenja po podskupinama

896416-2329597Ishodna točka Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dob (godine) < 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65≤ i < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76) CrCl (ml/min) 30≤ i < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50≤ i < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Primjena ASK-e 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18) Primjena klopidogrela 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak liječenja dabigatranom u bolesnika s fibrilacijom atrija koji su završili ispitivanje RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne sigurnosne informacije za kohortu bolesnika koja je nastavila primati jednaku dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila odreĎena u ispitivanju RE-LY. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u trenutku zaključnog posjeta u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni bolesnici nastavili su primati jednaku dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca razdoblja praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupno srednje razdoblje praćenja za RE-LY + RELY-ABLE 4,5 godine). Uključeno je 5897 bolesnika, koji su predstavljali 49 % bolesnika prvotno nasumično odabranih za primanje dabigatraneteksilata u ispitivanju RE-LY te 86 % bolesnika koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tijekom dodatne 2,5 godine liječenja u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dulju od 6 godina (ukupna izloženost u RE-LY + RELY-ABLE), dugoročan sigurnosni profil dabigatraneteksilata potvrĎen je za obje ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nisu primijećeni novi podaci u vezi sigurnosti.

Stope ishoda, uključujući veliko krvarenje i druge dogaĎaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o sigurnosti i učinkovitosti dabigatraneteksilata u stvarnoj primjeni u novodijagnosticiranih bolesnika s NVAF-om. Ispitivanje je uključilo 4859 bolesnika na dabigatraneteksilatu (55 % njih bilo je liječeno dozom od 150 mg dvaput dnevno, 43 % njih bilo je liječeno dozom od 110 mg dvaput dnevno, 2 % njih bilo je liječeno dozom od 75 mg dvaput dnevno). Bolesnici su bili praćeni tijekom 2 godine. Srednja vrijednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9 odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena praćenja tijekom terapije bila je 18,3 mjeseci. Veliko krvarenje javilo se u 0,97 na 100 bolesnik-godina. Životno opasno krvarenje bilo je zabilježeno u 0,46 na 100 bolesnik-godina, intrakranijalno krvarenje u 0,17 na 100 bolesnik-godina i gastrointestinalno krvarenje u 0,60 na 100 bolesnik-godina. Moždani udar nastao je u 0,65 na 100 bolesnik-godina.

6058408323129

Povrh toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] u više od 134 000 starijih bolesnika s NVAF-om u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 bolesnik-godina tijekom terapije) dabigatraneteksilat (84 % bolesnika liječenih dozom od 150 mg dvaput dnevno, 16 % bolesnika liječenih dozom od 75 mg dvaput dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (omjer hazarda 0,80, 95 %-tni interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (omjer hazarda 0,34, CI 0,26 – 0,46) i smrtnosti (omjer hazarda 0,86, CI 0,77 – 0,96) te je bio povezan s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (omjer hazarda 1,28, CI 1,14 – 1,44) u usporedbi s varfarinom. Za veliko krvarenje nije bila pronaĎena razlika (omjer hazarda 0,97, CI 0,88 – 1,07).

Ta opažanja u situaciji stvarne primjene odgovaraju profilu sigurnosti i djelotvornosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Bolesnici podvrgnuti kateterskoj ablaciji radi fibrilacije atrija

Prospektivno, randomizirano, otvoreno, multicentrično, eksplorativno ispitivanje s centralno voĎenom ocjenom ishoda na maskiran način (RE-CIRCUIT) provedeno je u 704 bolesnika koji su bili na stabilnom liječenju antikoagulansom. Ispitivanje je usporedilo neprekinuto liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno s neprekinutim liječenjem varfarinom prilagoĎenim INR-u kod kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne fibrilacije atrija. Od 704 uključenih

bolesnika, njih 317 bilo je podvrgnuto ablaciji fibrilacije atrija na neprekinutom dabigatranu, a njih 318 bilo je podvrgnuto ablaciji fibrilacije atrija na neprekinutom varfarinu. Svi su bolesnici prije kateterske ablacije bili podvrgnuti transezofagealnoj ehokardiografiji (TEE). Primarna mjera ishoda (pojavnost velikih krvarenja sukladno kriterijima ISTH) pojavila se u 5 (1,6 %) bolesnika u skupini koja je primala dabigatraneteksilat te u 22 (6,9 %) bolesnika u skupini koja je primala varfarin (razlika rizika -5,3 %; 95 % CI -8,4, -2,2; P = 0,0009). U skupini koja je primala dabigatraneteksilat nije bilo dogaĎaja moždanog udara/sistemske embolije/TIA (kompozitni), a u skupini koja je primala varfarin bio je jedan dogaĎaj (TIA) od trenutka ablacije do 8 tjedana nakon ablacije. Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je da je dabigatraneteksilat bio povezan sa značajnim smanjenjem stope dogaĎaja velikih krvarenja kod ablacije u usporedbi s varfarinom prilagoĎenim INR-u.

Bolesnici koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) s maskiranim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dvaput dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (prilagoĎenom INR-u 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK bilo je provedeno u 2725 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su bilo podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Bolesnici su bili randominizirani u skupinu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno, skupinu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno ili skupinu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji bolesnici izvan Sjedinjenih Američkih Država (u dobi ≥ 80 godina za sve države, ≥ 70 godina za Japan) nasumično su bili dodijeljeni u skupinu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili skupinu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Primarna mjera ishoda je bila kombinirana i uključivala je velika krvarenja na temelju definicije ISTH-a ili klinički značajan dogaĎaj nevelikog krvarenja.

60584081531343Incidencija primarne mjere ishoda je bila 15,4 % (151 bolesnik) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u usporedbi s 26,9 % (264 bolesnika) u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95 % CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za superiornost) te 20,2 % (154 bolesnika) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u usporedbi s 25,7 % (196 bolesnika) u odgovarajućoj skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95 % CI 0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P = 0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, dogaĎaji velikog krvarenja prema TIMI-ju (engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction, tromboliza u infarktu miokarda) bili su rjeĎi u obje skupine koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na skupinu koja je primala trojnu

60584089817100

terapiju varfarinom: 14 dogaĎaja (1,4 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u usporedbi s 37 dogaĎaja (3,8 %) u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95 % CI 0,20; 0,68; P = 0,002) i 16 dogaĎaja (2,1 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u usporedbi s 30 dogaĎaja (3,9 %) u odgovarajućoj skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom HR 0,51; 95 % CI 0,28; 0,93; P = 0,03). Obje skupine koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće skupine koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3 dogaĎaja (0,3 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u usporedbi s 10 dogaĎaja (1,0 %) u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95 % CI 0,08; 1,07; P = 0,06) i 1 dogaĎaj (0,1 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u usporedbi s 8 dogaĎaja (1,0 %) u odgovarajućoj skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95 % CI 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidencija mjere kompozitnog ishoda djelotvornosti u vidu smrti, tromboembolijskih dogaĎaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije kao mjere kompozitnog ishoda djelotvornosti u združene dvije skupine koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7 % naspram 13,4 %; HR 1,04; 95 % CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama mjera ishoda djelotvornosti izmeĎu bilo koje od skupina koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i skupine koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo je ispitivanje pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni ishod u tromboembolijskim dogaĎajima u bolesnika s fibrilacijom atrija koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.

Liječenje DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (liječenje DVT/PE-a)

Djelotvornost i sigurnost su ispitivane u RE-COVER i RE-COVER II, dvama multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, repliciranim ispitivanjima paralelnih skupina. Ova ispitivanja usporeĎivala su dabigatraneteksilat (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0 – 3,0) u bolesnika s akutnim DVT-om i/ili PE-om. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u smanjenju pojavnosti primarne mjere ishoda koja je bila kompozitna i sastojala se od rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a i povezanih smrti unutar razdoblja liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U združenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizirano 5153 bolesnika, a 5107 ih je liječeno.

Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bio je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno liječenju varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za omjer hazarda).

Tablica 22: Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (VTE je kompozit DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za zdruţena ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Varfarin
Liječeni bolesnici	2553	2554

60584089817100

896416-4615688Rekurentni simptomatski VTE i smrt povezana s VTE-om 68 (2,7 %) 62 (2,4 %) Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %) 1,09 (0,77; 1,54) Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti Rekurentni simptomatski VTE i smrti svih uzroka 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Simptomatski DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 1,29, 2,35 1,09; 2,08 Simptomatski PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Smrti povezane s VTE-om 4 (0,2 %) 3 (0,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Smrti svih uzroka 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) Interval pouzdanosti 95 % 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prevencija rekurentne DVT-a i PE-a u odraslih (prevencija DVT/PE-a)

Dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih skupina provedena su na bolesnicima koji su prethodno bili liječeni antikoagulacijskom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 3 do 12 mjeseci s potrebom daljnjeg antikoagulacijskog liječenja a RE-SONATE, placebom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je usporediti sigurnost i djelotvornost peroralnog dabigatraneteksilata (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0 – 3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentnog, simptomatskog DVT-a i/ili PE-a. Ukupno je bilo randomizirano 2866 bolesnika, a 2856 bolesnika je bilo liječeno. Trajanje liječenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijan 534,0 dana). Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 – 3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno varfarinu (granica neinferiornosti: 2,85 za omjer hazarda i 2,8 za razliku hazarda).

Tablica 23: Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (VTE je kompozit DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-MEDY

Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno

Varfarin

60584089817100

896416-4228338Liječeni bolesnici 1430 1426 Rekurentni simptomatski VTE i smrt povezana s VTE-om 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %) 1,44 (0,78; 2,64) Granica neinferiornosti 2,85 Bolesnici s dogaĎajem nakon 18 mjeseci 22 17 Kumulativni rizik nakon 18 mjeseci (%) 1,7 1,4 Razlika rizika naspram varfarina (%) 0,4 Interval pouzdanosti 95 % Granica neinferiornosti 2,8 Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti Rekurentni simptomatski VTE i smrti svih uzroka 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Simptomatski DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Simptomatski PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,34; 1,28 0,11; 0,82 Smrti povezane s VTE-om 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Smrti svih uzroka 17 (1,2 %) 19 (1,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je ocijeniti superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a u bolesnika koji su već završili 6 do 18 mjeseci liječenja VKA-om. Ciljana terapija bila je primjena dabigatraneteksilata 150 mg dvaput dnevno u trajanju od 6 mjeseci bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran placebu u prevenciji rekurentnih simptomatskih dogaĎaja DVT/PE-a uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika s 5,6 % na 0,4 % (smanjenje relativnog rizika 92 % temeljeno na omjeru hazarda) tijekom razdoblja liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarne mjere ishoda i svih sekundarnih mjera ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo opservacijsko razdoblje praćenja u trajanju 12 mjeseci nakon završetka liječenja. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka, učinak se održao do kraja razdoblja praćenja, što ukazuje da je učinak dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadržan. Nije bio primijećen povratni učinak. Na kraju praćenja, stopa VTE dogaĎaja u bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % naspram 10,7 % u skupini na placebu (omjer hazarda 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

Tablica 24: Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (VTE je kompozit DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-SONATE

	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Placebo
Liječeni bolesnici	681	662

896416-5246878Rekurentni simptomatski VTE i povezane smrti 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Omjer hazarda naspram placeba (interval pouzdanosti 95 %) 0,08 (0,02; 0,25) p-vrijednost za superiornost < 0,0001 Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti Rekurentni simptomatski VTE i smrti svih uzroka 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Simptomatski DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Simptomatski PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,82 1,16; 3,52 Smrti povezane s VTE-om 0 (0) 0 (0) Inteval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Neobjašenjene smrti 0 (0) 2 (0,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Smrti svih uzroka 0 (0) 2 (0,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su u ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih dogaĎaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više dogaĎaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. U bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito u bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više čimbenika rizika

6058408779947Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži dabigatraneteksilata u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

Ispitivanje DIVERSITY bilo je provedeno kako bi se prikazala djelotvornost i sigurnost dabigatraneteksilata u usporedbi sa standardnim liječenjem VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina starosti. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizirano ispitivanje neinferiornosti paralelnih skupina. Uključeni bolesnici bili su randomizirani sukladno shemi 2:1 u jednu od skupina s formulacijom prikladnom za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralna otopina) dabigatraneteksilata (doze prilagoĎene dobi i tjelesnoj težini) ili u skupinu standardnog liječenja koje je obuhvaćalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 bolesnik u dobi od 12 godina). Primarna mjera ishoda bila je kompozitna mjera ishoda u bolesnika s potpunim nestankom tromba, izostankom rekurentnog VTE-a i izostankom smrtnosti povezane s VTE-om. Kriteriji isključenja uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 bolesnika bilo randomizirano. Od toga je 176 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 bolesnika standardnim liječenjem (1 randomiziran bolesnik nije bio liječen). 168 bolesnika bilo je u dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 bolesnika 2 do manje od 12 godina, a 35 bolesnika je bilo mlaĎe od 2 godine.

Od 267 randomiziranih bolesnika, 81 bolesnik (45,8 %) u skupini dabigatraneteksilata i 38 bolesnika (42,2 %) u skupini sa standardnim liječenjem, ispunjavalo je kriterije kompozitne primarne mjere ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE-a i izostanak smrtnosti povezane s VTE-om). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardno liječenje. Dosljedni rezultati takoĎer su općenito bili uočeni u svim podskupinama: nije bilo značajnih razlika u učinku liječenja za podskupine prema dobi, spolu, regiji i prisutnosti odreĎenih čimbenika rizika. Za 3 različite dobne stratifikacije, udjeli bolesnika koji su ispunjavali primarnu mjeru ishoda djelotvornosti bili su u skupini dabigatraneteksilata i skupini standardnog liječenja 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za bolesnike od roĎenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za bolesnike u dobi od 2 do < 12 godina te 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za bolesnike u dobi od 12 < 18 godina.

Pojavnost velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 bolesnika (2,3 %) u skupini dabigatraneteksilata i 2 bolesnika (2,2 %) u skupini standardnog liječenja. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog dogaĎaja velikog krvarenja. Trideset i osam bolesnika (21,6 %) u skupini dabigatraneteksilata i 22 bolesnika (24,4 %) u skupini standardnog liječenja imalo je pojavnost nekog dogaĎaja krvarenja, većina njih je bila kategorizirana kao manje krvarenje. Kombinirana mjera ishoda pojavnosti dogaĎaja velikog krvarenja ili klinički značajnog nevelikog krvarenja (tijekom liječenja) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) bolesnika u skupini dabigatraneteksilata i 3 (3,3 %) bolesnika u skupini standardnog liječenja.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III s jednom skupinom prospektivne kohorte (1160.108) provedeno je radi procjene sigurnosti primjene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina. Bolesnici koji su trebali daljnju antikoagulaciju zbog prisutnosti kliničkog čimbenika rizika nakon završetka početnog liječenja za potvrĎeni VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY imali su dopuštenje da budu uključeni u ispitivanje. Pogodni bolesnici primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralnu otopinu) i u dozi prilagoĎenoj njihovoj dobi i tjelesnoj težini sve dok nisu nestali klinički čimbenici rizika ili u trajanju od maksimalno 12 mjeseci. Primarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su ponovnu pojavu VTE-a, dogaĎaje velikog i manjeg krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim dogaĎajima) u 6. i 12. mjesecu. O dogaĎajima ishoda odlučivalo je neovisno zaslijepljeno povjerenstvo za prosudbu ishoda.

60584081049827Ukupno je 214 bolesnika ušlo u ispitivanje; od toga 162 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 1 (u dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 2 (u dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 3 (u dobi od roĎenja do manje od 2 godine). Tijekom razdoblja liječenja, 3 bolesnika (1,4 %) imalo je potvrĎenu pojavnost rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 mjeseci nakon početka liječenja. PotvrĎena pojavnost krvarenja tijekom razdoblja liječenja bila je prijavljena je za 48 bolesnika (22,5 %) unutar prvih 12 mjeseci. Većina dogaĎaja bili su manja

krvarenja. U 3 bolesnika (1,4 %) javila se potvrĎena pojavnost dogaĎaja velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 bolesnika (1,4 %) prijavljena je potvrĎena pojavnost klinički relevantnog nevelikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Tijekom liječenja nije bilo smrtnih slučajeva. Tijekom razdoblja liječenja, u 3 bolesnika (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 mjeseci.

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncentracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1 – 3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed doprinosa faktora poput učinaka anestezije, GI pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgoĎena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgaĎa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Cmax i AUC bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) ovojnice kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula uvijek mora biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Opažen je nizak (34 – 35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60 do 70 l prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Biotransformacija

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze. Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88 – 94 % primijenjene radioaktivnosti.

6058408728713Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100

ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje, sa srednjim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12 – 14 sati. Poluvijek nije ovisio o dozi. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija oštećena sukladno prikazanom u tablici 25.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća u odraslih dobrovoljaca s umjerenom insuficijencijom bubrega (CrCl izmeĎu 30 i 50 ml/min) nego u osoba bez insuficijencije bubrega.

U malog broja odraslih dobrovoljaca s teškom insuficijencijom bubrega (CrCl 10 – 30 ml/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tablica 25: Poluvijek dabigatrana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

894892-1177063Brzina glomerularne filtracije (CrCl) [ml/min] Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; raspon) poluvijeka [h] ≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0 – 21,6) ≥ 50 – < 80 15,3 (42,7 %;11,7 – 34,1) ≥ 30 – < 50 18,4 (18,5 %;13,3 – 23,0) < 30 27,2 (15,3 %; 21,6 – 35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom, farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15 – 30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je u 7 odraslih bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena brzinom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od četiri sata, te brzinom protoka krvi od bilo 200 ml/min bilo 350 – 390 ml/min. To je rezultiralo uklanjanjem 50 % odnosno 60 % koncentracija dabigatrana. Količina tvari koja se očisti dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 ml/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana smanjila se sa sniženjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).

Medijan CrCl u ispitivanju RE-LY bio je 68,4 ml/min. Gotovo polovina (45,8 %) ispitanika u ispitivanju RE-LY imala je CrCl > 50 – < 80 ml/min. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl izmeĎu 30 i 50 ml/min) imali su prosječno 2,29 puta i 1,81 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije i poslije doziranja u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja bubrega (CrCl ≥ 80 ml/min).

6058408349854Medijan CrCl u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 ml/min. 21,7 % bolesnika imalo je blago oštećenje bubrega (CrCl > 50 – < 80 ml/min) i 4,5 % bolesnika imalo je umjereno oštećenje bubrega

(CrCl izmeĎu 30 i 50 ml/min). Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega imali su, pri stanju dinamičke ravnoteže, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u usporedbi s bolesnicima s CrCl > 80 ml/min. Slične vrijednosti za CrCl pronaĎene su i u ispitivanju RE-COVER II.

Medijani CrCl u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 ml/min, odnosno 99,7 ml/min. 22,9 % i 22,5 % bolesnika imalo je CrCl > 50 – < 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCl izmeĎu 30 i 50 ml/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji bolesnici

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I u starijih ispitanika pokazala su porast u AUC od 40 do 60 % i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.

Učinak dobi na izloženost dabigatranu potvrĎen je u ispitivanju RE-LY, s oko 31 % višim najnižim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % manjim najnižim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi izmeĎu 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 odraslih ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina

Najniže koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niže u odraslih bolesnika s tjelesnom težinom > 100 kg u usporedbi s 50 – 100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo s bolesnicima < 50 kg je ograničeno.

Spol

U bolesnika s fibrilacijom atrija žene su imale u prosjeku 30 % više vrijednosti najniže koncentracije kao i koncentracije nakon doziranja. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne meĎuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro-Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Peroralna primjena dabigatraneteksilata sukladno algoritmu doziranja definiranom u protokolu rezultirala je izloženošću unutar raspona opaženog u odraslih s DVT-om/PE-om. Na temelju skupne analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, opažene geometrijske srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml, odnosno 99,1 ng/ml u skupinama pedijatrijskih bolesnika s VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. To je potvrĎeno in vivo ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sljedećih djelatnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

6058408724425Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

60584089817100

Učinak na žensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća razina izloženosti nego u plazmi bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za ženke (5 do 10-struko veća razina izloženosti nego u plazmi bolesnika), primijećeni su smanjenje težine tijela fetusa i njegove vijabilnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, zabilježen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4-struko većoj razini izloženosti u plazmi od one zabilježene u bolesnika).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti provedenoj na štakorima Han Wistar, smrtnost je bila povezana s dogaĎajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih štakora smatra se da je smrtnost bila povezana s pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji s djelovanjem mehaničkih sila tijekom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali ni na povećanu osjetljivost u toksičnosti niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, zadržava se u okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Sadržaj kapsule tartaratna kiselina arapska guma hipromeloza 2910 dimetikon 350 talk

hidroksipropilceluloza

Ovojnica kapsule karagenan kalijev klorid

titanijev dioksid (E171) hipromeloza 2910

FD&C blue 2 / indigo carmine (E132)

Nije primjenjivo.

2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Perforirani aluminijski / OPA-ALU-PVC blisteri s jediničnim dozama 10 x 1 tvrdih kapsula. Jedna kutija sadrži 10, 30 ili 60 tvrdih kapsula.

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 pakiranja sa 60 x 1 tvrdom kapsulom (180 tvrdih kapsula). Jedno pojedinačno pakiranje višestrukog pakiranja sadrži 6 perforiranih aluminijskih / OPA-ALU-PVC blistera s jediničnim dozama 10 x 1 tvrdih kapsula.

Višestruko pakiranje koje sadrži 2 pakiranja s 50 x 1 tvrdom kapsulom (100 tvrdih kapsula). Jedno pojedinačno pakiranje višestrukog pakiranja sadrži 5 perforiranih aluminijskih / OPA-ALU-PVC blistera s jediničnim dozama 10 x 1 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prilikom uzimanja Fluxitra kapsula iz blister pakiranja, potrebno je držati se sljedećih uputa:

 Pojedinačni blister potrebno je otkinuti od blister pločice duž perforacijske linije.  Stražnju foliju potrebno je odvojiti te se kapsula može izvaditi.

 Tvrde kapsule ne smiju se gurati kroz blister foliju.

 Blister folija smije se odvojiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fluxitra sadrži djelatnu tvar dabigatraneteksilat i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antikoagulansi. Djeluje blokiranjem tvari u tijelu koja sudjeluje u stvaranju krvnih ugrušaka.

Fluxitra se primjenjuje u odraslih za:

- sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) ili drugim krvnim žilama u tijelu ako imate jedan oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna fibrilacija atrija i najmanje jedan dodatni čimbenik rizika.

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća te za sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća.

Fluxitra se primjenjuje u djece za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Nemojte uzimati lijek Fluxitra

- ako ste alergični na dabigatraneteksilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega.

- ako trenutno krvarite.

- ako imate bolest organa u tijelu koja povećava rizik od teškog krvarenja (npr. vrijed želuca, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima).

- ako imate povećanu sklonost krvarenju. Ona može biti uroĎena, nepoznatog uzroka ili uzrokovana drugim lijekovima.

- ako uzimate lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje, dok imate postavljenu vensku ili arterijsku cijev kroz koju dobivate heparin za održavanje njezine prohodnosti ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija radi fibrilacije atrija.

- ako imate teško oštećenu funkciju ili bolest jetre, koja bi mogla imati smrtan ishod.

- ako uzimate na usta ketokonazol ili itrakonazol, lijekove za liječenje gljivičnih infekcija.

- ako uzimate na usta ciklosporin, lijek za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije. - ako uzimate dronedaron, lijek koji se primjenjuje za liječenje nepravilnih otkucaja srca.

- ako uzimate kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje hepatitisa C.

- ako Vam je ugraĎen umjetni srčani zalistak zbog čega Vam je trajno potrebno razrjeĎivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Fluxitra. TakoĎer se savjetujte s liječnikom tijekom liječenja lijekom Fluxitra ako primijetite simptome ili se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu.

Obavijestite liječnika ako imate ili ste imali medicinska stanja ili bolesti, posebice one sa sljedećeg popisa:

- ako ste pod povećanim rizikom od krvarenja, primjerice:  ako ste nedavno krvarili.

 ako ste tijekom proteklog mjeseca bili na kirurškom zahvatu uzimanja tkiva (biopsiji).  ako ste imali tešku ozljedu (npr. prijelom kosti, ozljedu glave ili ozljedu koja zahtijeva

kirurško liječenje).

 ako patite od upale jednjaka ili želuca.

 ako imate probleme s vraćanjem želučanih sokova u jednjak.

 ako uzimate lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lijekovi i Fluxitra“ u nastavku.

 ako uzimate protuupalne lijekove, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.  ako patite od infekcije srca (bakterijski endokarditis).

 ako imate smanjenu bubrežnu funkciju ili patite od dehidracije (simptomi uključuju osjećaj žeĎi te stvaranje smanjene količine urina koji je tamne boje (koncentriran) / pjeneći).

 ako ste stariji od 75 godina.

 ako ste odrastao bolesnik i imate 50 kg ili manje.

 samo ako se primjenjuje u djece: ako dijete ima infekciju oko ili unutar mozga.

- ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnosticirano stanje koje povećava rizik nastanka srčanog udara.

- ako imate bolest jetre koja je povezana s promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju ne preporučuje se primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni s lijekom Fluxitra

- ako trebate imati operaciju:

U tom slučaju, primjenu lijeka Fluxitra potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tijekom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno uzeti lijek Fluxitra prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik rekao da je uzmete.

- ako operacija uključuje uvoĎenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

 veoma je važno uzeti lijek Fluxitra prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik rekao da je uzmete.

 odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno liječenje.

- ako padnete ili se ozlijedite tijekom liječenja, posebice ako udarite glavom. Molimo, smjesta potražite medicinsko zbrinjavanje. Možda će Vas trebati pregledati liječnik jer možete biti pod povećanim rizikom od krvarenja.

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Drugi lijekovi i Fluxitra

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito morate obavijestiti svog liječnika prije uzimanja lijeka Fluxitra ako uzimate jedan od lijekova sa sljedećeg popisa:

- lijekovi koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilatna kiselina)

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ako se samo nanose na kožu

- lijekovi za liječenje abnormalnih otkucaja srca (npr. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, liječnik Vam može savjetovati da primijenite sniženu dozu lijeka Fluxitra ovisno o stanju za koje Vam je on propisan. Pogledajte dio 3.

- lijekovi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin) - kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se primjenjuje za

liječenje hepatitisa C)

- protuupalni lijekovi i lijekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina, ibuprofen, diklofenak)

- gospina trava, biljni lijek protiv depresije

- antidepresivi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina

- rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)

- antivirusni lijekovi za liječenje AIDS-a (npr. ritonavir)

- odreĎeni lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Učinci lijeka Fluxitra na trudnoću i neroĎeno dijete nisu poznati. Ne smijete uzimati lijek Fluxitra ako ste trudni, osim ako Vam liječnik ne savjetuje da je njegova primjena sigurna. Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate izbjegavati trudnoću dok uzimate lijek Fluxitra.

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Fluxitra.

Upravljanje vozilima i strojevima

Fluxitra nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Fluxitra kapsule mogu se primijeniti u odraslih i djece u dobi od 8 godina ili više koja mogu progutati cijele kapsule. Za liječenje djece ispod 8 godina postoje drugi oblici doziranja prikladni za tu dob.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Primjenjujte lijek Fluxitra kako je preporučeno za sljedeća stanja:

Sprječavanje začepljenja krvnih žila mozga ili tijela stvaranjem krvnih ugrušaka koji se razvijaju nakon abnormalnih otkucaja srca i liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća uključujući sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno.

Ako imate 80 ili više godina starosti, preporučena doza lijeka Fluxitra je 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno.

Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, morate se liječiti sniženom dozom lijeka Fluxitra od 220 mg uzete u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog mogućnosti povećanja rizika od krvarenja.

Ako imate potencijalno veći rizik od krvarenja, liječnik odlučuje hoće li Vam propisati doze lijeka Fluxitra od 220 mg uzete u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno.

Možete nastaviti s uzimanjem lijeka Fluxitra ako je potrebno uspostaviti pravilne otkucaje srca postupkom koji se zove kardioverzija ili postupkom koji se zove kateterska ablacija radi fibrilacije atrija. Uzimajte lijek Fluxitra kako Vam je rekao liječnik.

Ako je postupkom perkutane koronarne intervencije (s ugradnjom stenta) zbog održavanja prohodnosti krvne žile u nju ugraĎen medicinski proizvod (stent), možete biti liječeni lijekom Fluxitra nakon što Vaš liječnik zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lijek Fluxitra kako Vam je rekao liječnik.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece

Lijek Fluxitra potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini i dobi. Vaš liječnik odredit će ispravnu dozu. S napredovanjem liječenja Vaš liječnik može prilagoditi dozu. Nastavite s korištenjem drugih lijekova, osim ako Vam liječnik ne kaže da prestanete koristiti neki lijek.

U tablici 1 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze lijeka Fluxitra u miligramima (mg). Doze ovise o tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama.

Tablica 1: Tablica za doziranje Fluxitra kapsula

Kombinacija tjelesna težina / dob	Jednokratna doza u mg	Ukupna dnevna doza u mg
Tjelesna težina u kg	Dob u godinama
11 do manje od 13 kg	8 do manje od 9 godina	75	150
13 do manje od 16 kg	8 do manje od 11 godina	110	220
16 do manje od 21 kg	8 do manje od 14 godina	110	220
21 do manje od 26 kg	8 do manje od 16 godina	150	300
26 do manje od 31 kg	8 do manje od 18 godina	150	300
31 do manje od 41 kg	8 do manje od 18 godina	185	370
41 do manje od 51 kg	8 do manje od 18 godina	220	440
4	H A L M E D 16 - 01 - 2024

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dvije kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

dvije kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg

Kako uzimati lijek Fluxitra

Fluxitra se može uzimati s ili bez hrane. Kapsula se treba progutati cijela, s čašom vode kako bi se osiguralo njezino dospijevanje do želuca. Ne lomite, ne žvačite i ne praznite pelete iz kapsule jer može doći do povećanog rizika od krvarenja.

Upute za otvaranje blistera

Sljedeći piktogram pokazuje kako izvaditi Fluxitra kapsule iz blistera

Pojedini blister otrgnite od pločice blistera duž perforacijske linije.

Odvojite stražnju foliju te izvadite kapsulu.

 Ne gurajte kapsule kroz foliju blistera.

 Ne odvajajte foliju blistera dok ne trebate kapsulu.

Promjena liječenja antikoagulansima

Ako niste dobili posebne upute od svog liječnika, ne mijenjajte svoje antikoagulacijsko liječenje.

Ako uzmete više lijeka Fluxitra nego što ste trebali

Uzimanje prevelike količine lijeka Fluxitra povećava rizik od krvarenja. Odmah se obratite liječniku ako ste uzeli previše Fluxitra kapsula. Dostupne su mogućnosti posebnog liječenja.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Fluxitra

Propuštenu dozu može se još uvijek uzeti do 6 sati prije vremena sljedeće doze.

Propuštenu dozu treba preskočiti ako je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati. Nemojte udvostručiti dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Fluxitra

Uzimajte lijek Fluxitra točno kako je propisano. Nemojte prestati uzimati ovaj lijek prije nego što ste o tome razgovarali s liječnikom jer rizik od razvoja krvnog ugruška može biti viši ako prerano prestanete s liječenjem. Obratite se liječniku ako nakon uzimanja lijeka Fluxitra imate probavne tegobe.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Fluxitra utječe na zgrušavanje krvi tako da je većina nuspojava povezana sa znakovima kao što su pojava modrica ili krvarenje.

Može doći do pojave velikih ili teških krvarenja, koja predstavljaju najozbiljnije nuspojave te, bez obzira na mjesto, ona mogu biti onesposobljavajuća, opasna po život ili čak dovesti do smrti. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavijestite liječnika ako imate krvarenje koje se ne zaustavlja spontano ili ako imate znakove prekomjernog krvarenja (izrazita slabost, umor, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje). Liječnik će odlučiti hoće li Vas držati pod pažljivijim nadzorom ili promijeniti lijek.

Odmah obavijestite liječnika ako imate ozbiljnu alergijsku reakciju koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu.

Moguće nuspojave su niže navedene, klasificirane prema vjerojatnosti njihovog pojavljivanja.

Sprječavanje začepljenja krvnih žila mozga ili tijela stvaranjem krvnih ugrušaka koji se razvijaju nakon abnormalnih otkucaja srca

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- krvarenje se može razviti iz nosa, u želudac ili crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- pad broja crvenih krvnih stanica - bol u trbuhu ili želucu

- probavne tegobe

- česta meka ili tekuća stolica - osjećaj mučnine.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - krvarenje

- krvarenje se može razviti iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva, ili u mozgu - stvaranje krvnih podljeva (hematoma)

- iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - pad broja trombocita u krvi

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - alergijska reakcija

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - svrbež

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - upala jednjaka i želuca

- refluks želučanog soka u jednjak - povraćanje

- otežano gutanje

- promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- krvarenje se može razviti u zglob, iz mjesta kirurškog reza, iz ozljede, iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- smanjenje udjela krvnih stanica

- povišene vrijednosti jetrenih enzima

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje ili piskanje

- sniženje broja ili čak nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - gubitak kose.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara uz dabigatraneteksilat bila je brojčano viša nego uz varfarin. Ukupna pojavnost bila je niska.

Liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća uključujući sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i/ili pluća

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- krvarenje može biti iz nosa, u želudac ili crijeva, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- probavne tegobe.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - krvarenje

- krvarenje može biti u zglob ili iz ozljede - krvarenje može biti iz hemoroida

- pad broja crvenih krvnih stanica

- stvaranje krvnih podljeva (hematoma) - iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - alergijska reakcija

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - svrbež

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - upala jednjaka i želuca

- refluks želučanog soka u jednjak - osjećaj mučnine

- povraćanje

- bol u trbuhu ili želucu

- česta meka ili tekuća stolica

- promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije - povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- krvarenje može biti iz kirurškog reza ili iz mjesta primjene injekcije ili iz mjesta uvoĎenja katetera u venu ili iz mozga

- pad broja trombocita u krvi

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan

alergijskom reakcijom - otežano gutanje.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje ili piskanje

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - smanjenje udjela krvnih stanica

- sniženje broja ili čak nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju

- gubitak kose.

U programu ispitivanja stopa srčanih udara uz dabigatraneteksilat bila je viša nego uz varfarin. Ukupna pojavnost bila je niska. Nije bilo uočeno odstupanje u stopi srčanih udara u bolesnika liječenih dabigatranom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - pad broja crvenih krvnih stanica u krvi

- pad broja trombocita u krvi

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- iznenadna promjena kože koja utječe na njezinu boju i izgled - stvaranje krvnih podljeva (hematoma)

- krvarenje iz nosa

- refluks želučanog soka u jednjak - povraćanje

- osjećaj mučnine

- česta meka ili tekuća stolica - probavne tegobe

- gubitak kose

- povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- sniženje broja bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija)

- krvarenje se može razviti u želudac ili crijeva, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - smanjenje udjela krvnih stanica

- svrbež

- iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - bol u trbuhu ili želucu

- upala jednjaka i želuca - alergijska reakcija

- otežano gutanje

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla - otežano disanje ili piskanje

- krvarenje

- krvarenje se može razviti u zglob ili iz ozljede, iz mjesta kirurškog reza ili iz mjesta primjene

injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu - krvarenje može biti iz hemoroida

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije.

Prijavljivanje nuspojava

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fluxitra sadrži

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna tvrda kapsula sadrži 172,95 mg dabigatraneteksilata (u obliku mesilata), što odgovara 150 mg dabigatraneteksilata.

- Drugi sastojci su tartaratna kiselina, arapska guma, hipromeloza 2910, dimetikon 350, talk i hidroksipropilceluloza.

- Ovojnica kapsule sadrži karagenan, kalijev klorid, titanijev dioksid (E171), hipromelozu 2910 i boju FD&C blue 2 / indigo carmine (E132).

Kako Fluxitra izgleda i sadržaj pakiranja

Fluxitra 150 mg su tvrde kapsule, gotovo bijele do blijedo žute pelete u tvrdim kapsulama veličine 0 s plavom kapicom i bijelim do gotovo bijelim tijelom.

Ovaj lijek dostupan je u pakiranjima s 10 x 1, 30 x 1 ili 60 x 1 tvrdom kapsulom u perforiranim aluminijskim / OPA-ALU-PVC blisterima s jediničnim dozama, u višestrukom pakiranju koje sadrži 3 pakiranja sa 60 x 1 tvrdom kapsulom (180 tvrdih kapsula) ili u višestrukom pakiranju koje sadrži 2 pakiranja s 50 x 1 tvrdom kapsulom (100 tvrdih kapsula) u perforiranim aluminijskim / OPA-ALU-PVC blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novatin Limited

230, Second Floor Eucharistic Congress Road Mosta, Malta

Proizvođači

Galenicum Health, S.L.U. Calle De Sant Gabriel 50

08950 – Esplugues de Llobregat, Barcelona Španjolska

ili

SAG Manufacturing S.L.U Carretera Nacional 1 Km 36

28750 San Agustin de Guadalix, Madrid Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Novatin d.o.o.

Ivana Šibla 9 10 000 Zagreb

Tel. +385 1 2339 450

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Češka: Fluxitra

Malta: Fluxitra 150 mg hard capsules

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2024..

Fluxitra 150 mg tvrde kapsule

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Fluxitra 150 mg tvrde kapsule

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

60 kapsula u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

100 kapsula (2 pakiranja sa po 50 kapsula u blisteru s jediničnom dozom), u kutiji

30 kapsula u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

10 kapsula u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

180 kapsula (3 pakiranja sa po 60 kapsula u blisteru s jediničnom dozom), u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Fluxitra 150 mg tvrde kapsule i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Fluxitra 150 mg tvrde kapsule

3. Kako uzimati lijek Fluxitra 150 mg tvrde kapsule

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Fluxitra 150 mg tvrde kapsule

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta