Pradaxa*

Liječenje venskih tromboembolijskih događaja (VTE) i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od trenutka kada dijete može progutati kašastu hranu do manje od 18 godina starosti.

Za oblike doza prikladne za određenu dob, vidjeti dio 4.2.

Doziranje

Pradaxa obložene granule mogu se primijeniti u djece u dobi manjoj od 12 godina, čim dijete može progutati kašastu hranu. Pradaxa kapsule se mogu primijeniti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 godina ili više koji mogu progutati cijele kapsule.

Kod prelaska između formulacija, možda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tablici za doziranje formulacije potrebno je propisati na temelju tjelesne težine i dobi djeteta.

Za liječenje VTE-a u pedijatrijskih bolesnika, liječenje je potrebno započeti nakon liječenja

116

parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE-a liječenje je potrebno započeti nakon prethodnog liječenja.

Dabigatraneteksilat obložene granule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat obloženih granula se temelji na bolesnikovoj tjelesnoj težini i dobi kao što je prikazano u tablicama 1 i 2. S napredovanjem liječenja potrebno je prilagoditi dozu sukladno tjelesnoj težini i dobi.

Za kombinacije tjelesne težine i dobi koje nisu navedene u tablicama doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tablica 1: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) za bolesnike u dobi manjoj od 12 mjeseci. Doze ovise o tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u mjesecima

903732-3508756Kombinacija tjelesna težina/dobJednokratna doza u mgUkupna dnevna doza u mgTjelesna težina u kgDob u MJESECIMA2,5 do < 34 do < 520403 do < 43 do < 620404 do < 51 do < 320403 do < 830608 do < 1040805 do < 70 do < 120401 do < 530605 do < 840808 do < 12501007 do < 93 do < 440804 do < 9501009 do < 12601209 do < 115 do < 6501006 do < 116012011 do < 127014011 do < 138 do < 107014010 do < 128016013 do < 1610 do < 118016011 do < 12100200U nastavku su navedene prikladne kombinacije vrećica za postizanje jednokratnih doza preporučenih u tablici za doziranje. Moguće su druge kombinacije.

20 mg: jedna vrećica od 20 mg 30 mg: jedna vrećica od 30 mg 40 mg: jedna vrećica od 40 mg 50 mg: jedna vrećica od 50 mg

60 mg: dvije vrećice od 30 mg

70 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 40 mg 80 mg: dvije vrećice od 40 mg

100 mg: dvije vrećice od 50 mg

117

Tablica 2: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) za bolesnike u dobi od 1 godine do manjoj od 12 godina. Doze ovise o tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama

903732-4034218Kombinacija tjelesna težina / dobJednokratna doza u mgUkupna dnevna doza u mgTjelesna težina u kgDob u GODINAMA5 do < 71 do < 2501007 do < 91 do < 2601202 do < 4701409 do < 111 do < 1,5701401,5 do < 78016011 do < 131 do < 1,5801601,5 do < 2,51002002,5 do < 911022013 do < 161 do < 1,51002001,5 do < 21102202 do < 1214028016 do < 211 do < 21102202 do < 1214028021 do < 261,5 do < 21402802 do < 1218036026 do < 312,5 do < 1218036031 do < 412,5 do < 1222044041 do < 514 do < 1226052051 do < 615 do < 1230060061 do < 716 do < 1230060071 do < 817 do < 12300600> 8110 do < 12300600U nastavku su navedene prikladne kombinacije vrećica za postizanje jednokratnih doza preporučenih u tablici za doziranje. Moguće su druge kombinacije.

50 mg: jedna vrećica od 50 mg140 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 110 mg 60 mg: dvije vrećice od 30 mg180 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 150 mg 70 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 40 mg220 mg: dvije vrećice od 110 mg

80 mg: dvije vrećice od 40 mg 100 mg: dvije vrećice od 50 mg 110 mg: jedna vrećica od 110 mg

260 mg: jedna vrećica od 110 mg plus jedna od 150 mg 300 mg: dvije vrećice od 150 mg

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja

Prije početka liječenja potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primjenom Schwartzove formule (provjeriti u nadležnom laboratoriju koju metodu koriste za procjenu kreatinina).

Liječenje dabigatraneteksilatom u pedijatrijskih bolesnika s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom sukladno tablicama 1 i 2.

Tijekom liječenja potrebno je ocijeniti bubrežnu funkciju u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istodobne primjene određenih lijekova, itd.).

Trajanje primjene

Trajanje terapije se mora prilagoditi individualnim potrebama na temelju procjene omjera koristi i rizika.

118

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se može još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze. Ako je doza uzeta samo djelomično, ne smije se u tom trenutku pokušati primijeniti drugu dozu, a sljedeću dozu potrebno je uzeti prema rasporedu približno 12 sati kasnije.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez liječničkog savjeta. Njegovatelje je potrebno savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako njihovo liječeno dijete razvije gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Bolesnici moraju započeti primjenu VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata.

Budući da dabigatraneteksilat može utjecati na vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje odražavati učinak VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA-a se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je INR < 2,0.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za peroralnu primjenu.

Obložene granule je potrebno pomiješati s hranom prije uzimanja i primijeniti samo sa sokom od jabuke ili kašastom hranom spomenutom u uputama za primjenu. Nakon miješanja s hranom ili sokom od jabuke lijek je potrebno primijeniti unutar 30 minuta. Obložene granule nisu kompatibilne s mlijekom ili mliječnim proizvodima.

Ovaj lijek nije kompatibilan sa sondama za hranjenje.

Detaljnije upute za primjenu ovog lijeka prikazane su u „Uputama za primjenu“ u uputi o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pedijatrijskih bolesnika

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje ako se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može

119

uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili spinalnu ozljedu, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularnu aneurizmu ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH), niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima. To su prijelaz u antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.2) ili kada se UFH daje pri dozama potrebnima za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje.

Istodobno liječenje sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).

Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat se primjenjuje s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja ili uz istodobnu primjenu lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

Djelotvornost i sigurnost specifičnog antagonista, idarucizumaba, primijenjenog za odrasle bolesnike u situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, nije ustanovljena u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran. Za odrasle bolesnike druge moguće opcije su svježa puna krv ili svježa smrznuta plazma, koncentracija koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti također dio 4.9).

Primjena inhibitora agregacije trombocita poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK) ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastrointestinalnog (GI) krvarenja.

Čimbenici rizika

Tablica 3 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja.

120

Tablica 3Čimbenici rizika koji mogu povećati rizik od krvarenja.31302961360677

	Čimbenik rizika
Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana u plazmi	Značajni:
Farmakodinamičke interakcije (vidjeti dio 4.5)	ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita poput klopidogrela
Bolesti / postupci s posebnim rizicima od krvarenja	kongenitalni ili stečeni koagulacijski poremećaji

Nije ispitana istodobna primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora u pedijatrijskih bolesnika, ali može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja vidjeti također dio 4.9.

Procjena omjera koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombocitni lijekovi, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Dabigatraneteksilat se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske bolesnike sa čimbenicima rizika, uključujući bolesnike s aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). U tih bolesnika dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Poman klinički nadzor

Preporučuje se pomno promatranje zbog znakova krvarenja ili anemije tijekom liječenja, osobito u slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti tablicu 3 gore). Osobit oprez potreban je kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s verapamilom, amiodaronom, kinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitorima) te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljivo promatranje zbog znakova krvarenja u bolesnika koji se istodobno liječe NSAIL-ovima (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Bolesnici koji razviju akutno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje dabigatraneteksilatom.

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost specifičnog antagonista dabigatrana (idarucizumaba) u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.

121

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lijek općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u otkrivanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika.

Razrijeđeno trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali rezultati se moraju interpretirati s oprezom zbog varijabilnosti između testova (vidjeti dio 5.1).

Test za internacionalni normalizirani omjer (engl. international normalised ratio, INR) nepouzdan je za bolesnike na dabigatraneteksilatu i prijavljivani su lažno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi.

Pragovi testa koagulacije pri najnižim vrijednostima za pedijatrijske bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja nisu poznati.

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada se bolesnik prijavi s dTT, ECT ili aPTV koje ne prelaze gornju granicu normale (GGN) prema referentnom lokalnom rasponu.

Kirurški zahvati i intervencije

Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.2). To je važno uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti

dijelove 4.4 i 5.1) može pomoći u određivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti.

Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost specifičnog antagonista dabigatrana (idarucizumaba) u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.

Subakutni kirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni kirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primjenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene dabigatraneteksilata 2-4 dana prije kirurškog zahvata.

Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike sažeti su u tablici 4.

122

Tablica 4: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike

Bubrežna funkcija (eGFR u ml/min/1,73 m2)	Prekinuti primjenu dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata
> 80	24 sata prije
50 - 80	2 dana prije
< 50	Ti bolesnici nisu bili ispitani (vidjeti dio 4.3).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju učestalo promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je nastaviti/započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnike s rizikom od krvarenja ili bolesnike s rizikom od prevelike izloženosti (vidjeti tablicu 3) potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatraneteksilata u spomenutih bolesnika su ograničeni te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 vrijednosti GGN bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika, stoga se u ovoj skupini primjena dabigatraneteksilata ne preporučuje. Oštećenje funkcije ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Interakcije s P-gp induktorima

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp-a rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti

Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za pedijatrijske bolesnike s rakom u aktivnoj

123

fazi bolesti.9723124727194

Vrlo specifična pedijatrijska populacija

Za neke vrlo specifične pedijatrijske bolesnike, npr. bolesnike s bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena apsorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se primjenjuje parenteralnim putem.

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (vidjeti tablicu 5) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Vidjeti također dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Tablica 5: Interakcije na razini transportnih mehanizama

P-gp inhibitori
Istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)
Ketokonazol	Ketokonazol je povećao ukupni AUC0-∞ i Cmax dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta, nakon jednokratne peroralne doze od 400 mg, te 2,53 puta, odnosno 2,49 puta nakon ponovljenih peroralnih doza 400 mg ketokonazola jedanput dnevno.
Dronedaron	Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-oo i Cmax vrijednosti za dabigatran su se povećale za oko 2,4 puta, odnosno 2,3 puta nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona dvaput dnevno, te oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon jednokratne doze od 400 mg.
Itrakonazol, ciklosporin	Na temelju in vitro rezultata može se očekivati sličan učinak kao i s ketokonazolom.
Glekaprevir/pibrentasvir	Za istodobnu primjenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja.
Istodobna primjena se ne preporučuje
Takrolimus	Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što je primijećena uz snažne P-gp inhibitore.
Potreban oprez u slučaju istodobne primjene (vidjeti dio 4.4)
Verapamil	Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primijenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg te

124

903732720598promjene varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dio 4.4.).Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je uz prvu dozu formulacije verapamila s trenutnim oslobađanjem primijenjenom jedan sat prije unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 2,8 puta i AUC za oko 2,5 puta). Učinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije s produljenim oslobađanjem (povećani Cmax za oko 1,9 puta i AUC za oko 1,7 puta) ili primjenom višestrukih doza verapamila (povećani Cmax za oko 1,6 puta i AUC za oko 1,5 puta).Nije bilo uočene značajne interakcije kada se verapamil davao 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 1,1 puta i AUC za oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata.AmiodaronKada je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za oko 1,6 puta odnosno 1,5 puta. S obzirom na dugačak poluvijek amiodarona, potencijal za interakciju može postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dio 4.4).KinidinKinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili sa ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana povećali su se u prosjeku za 1,53 puta i 1,56 puta, uz istodobnu primjenu kinidina (vidjeti dio 4.4).KlaritromicinKada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, uočeno je povećanje AUC za oko 1,19 puta, a Cmax za oko 1,15 puta.TikagrelorKada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 puta odnosno 1,95 puta. Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno izloženost dabigatranu se povećala 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC.Istodobna primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećala je AUCτ,ss dabigatrana za 1,49 puta, a njegov Cmax,ss za 1,65 puta u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primjenjivana 2 sata nakon 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje AUCτ,ss dabigatrana bilo je smanjeno na 1,27 puta, a njegov Cmax,ss na 1,23 puta u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja tikagrelora s udarnom dozom preporučuje se za početak primjene.Istodobna primjena 90 mg tikagrelora dvaput dnevno (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni AUCτ,ss dabigatrana za 1,26 puta te njegov Cmax,ss za 1,29 puta, u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata.PosakonazolPosakonazol također u određenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s posakonazolom.

125

903732-5034407P-gp induktoriIstodobnu primjenu je potrebno izbjegavatinpr. rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoinSmatra se da istodobna primjena rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana.Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju od 7 dana, smanjilo je ukupnu vršnu i ukupnu izloženost dabigatranu za 65,5 % i 67 %. Inducirajući učinak se smanjio, s posljedičnom izloženosti dabigatranu blizu referentne vrijednosti, do 7. dana nakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijećeno dodatno povećanje bioraspoloživosti nakon sljedećih 7 dana.Inhibitori proteaze kao što je ritonavirIstodobna primjena se ne preporučujenpr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteazeOni utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s dabigatraneteksilatom.P-gp supstratDigoksinU ispitivanju u 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s digoksinom, nisu primijećene promjene digoksina kao niti klinički značajne promjene u izloženosti dabigatranu.Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s dabigatraneteksilatom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban, ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3), i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.3).

126

Tablica 6: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita9723126527038972312668705897231268486029723127823961

NSAIL-i	Pokazalo se da NSAIL-i koji se daju radi kratkotrajne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. U kliničkom ispitivanju faze III u kojem su se uspoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija (RE-LY), kronična primjena NSAIL-a povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatran i varfarin.
Klopidogrel	U mladih zdravih muških dobrovoljaca, istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni kada se usporedilo kombinirano liječenje u odnosu na odgovarajuće monoterapije. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30-40 % (vidjeti dio 4.4).
ASK	Istodobna primjena ASK-e i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno može povećati rizik od krvarenja s 12 % na 18 %, uz 81 mg ASK-e, odnosno na 24 %, uz 325 mg ASK-e (vidjeti dio 4.4).
LMWH	Istodobna primjena LMWH-a, poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom

Druge interakcije

Tablica 7: Druge interakcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI-i) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI-i)
SSRI-i, SNRI-i	SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u svim liječenim skupinama kliničkog ispitivanja faze III u kojem su se uspoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija (RE-LY).
Tvari koje utječu na želučani pH
Pantoprazol	Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s pantoprazolom, opaženo je smanjenje AUC-a dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s Pradaxom u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost Pradaxe.
Ranitidin	Primjena ranitidina zajedno s dabigatraneteksilatom nije imala klinički relevantan učinak na opseg apsorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

127

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja Pradaxom.

Trudnoća

Podaci o primjeni Pradaxe u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Pradaxa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dojenčad tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Pradaxom.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Dabigatraneteksilat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procijenjen u ukupnim kliničkim ispitivanjima s približno 64 000 bolesnika, od toga je približno 35 000 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Sigurnost dabigatraneteksilata u liječenju VTE-a i prevenciji rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Bolesnici su primili formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihovu dob i u dozama koje su bile prilagođene njihovoj dobi i tjelesnoj težini.

Općenito se očekuje da je sigurnosni profil u djece isti kao u odraslih.

U ukupno 26 % pedijatrijskih bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 8 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanjima liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

128

9037321203705UčestalostKlasifikacija organskog sustava / preporučeni pojamLiječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnikaPoremećaji krvi i limfnog sustavaAnemijačestoSniženi hemoglobinmanje čestoTrombocitopenijačestoSniženi hematokritmanje čestoNeutropenijamanje čestoAgranulocitozanepoznatoPoremećaji imunološkog sustavaPreosjetljivost na lijekmanje čestoOsipčestoPruritusmanje čestoAnafilaktička reakcijanepoznatoAngioedemnepoznatoUrtikarijačestoBronhospazamnepoznatoPoremećaji živčanog sustavaIntrakranijalno krvarenjemanje čestoKrvožilni poremećajiHematomčestoKrvarenjenepoznatoPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaEpistaksačestoHemoptizamanje čestoPoremećaji probavnog sustavaGastrointestinalno krvarenjemanje čestoBol u abdomenumanje čestoProljevčestoDispepsijačestoMučninačestoRektalno krvarenjemanje čestoHemoroidalno krvarenjenepoznatoGastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkusnepoznatoGastroezofagitismanje čestoGastroezofagealna refluksna bolestčestoPovraćanječestoDisfagijamanje čestoPoremećaji jetre i žučiPoremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcijenepoznatoPovišena alanin-aminotransferazamanje čestoPovišena aspartat-aminotransferazamanje čestoPovišeni jetreni enzimičestoHiperbilirubinemijamanje čestoPoremećaji kože i potkožnog tkivaKrvarenje kožemanje čestoAlopecijačestoPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaHemartrozanepoznato

Tablica 8: Nuspojave

129

900684-1499997Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavaGenitourološko krvarenje, uključujući hematurijumanje čestoOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneKrvarenje na mjestu primjene injekcijenepoznatoKrvarenje na mjestu uvođenja kateteranepoznatoOzljede, trovanja i proceduralne komplikacijeKrvarenje iz traumemanje čestoKrvarenje na mjestu incizijenepoznatou Dodatku VOpis odabranih nuspojava

Pojave krvarenja

Zbog farmakološkog načina djelovanja, primjena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovat će se ovisno o mjestu i stupnju ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češće su bila opažena krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tijekom dugotrajnog liječenja dabigatraneteksilatom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenih skupina bolesnika, npr. bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istodobnom liječenju koje utječe na hemostazu ili na liječenju snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestirati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Uz dabigatraneteksilat su zabilježene poznate komplikacije krvarenja poput sindroma odjeljka i akutnog zatajenja bubrega zbog hipoperfuzije te nefropatije povezane s primjenom antikoagulansa u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima rizika. Stoga je prilikom procjene stanja svakog bolesnika liječenog antikoagulantnom terapijom potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja.

U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije rekurentnog VTE‑a u pedijatrijskih bolesnika, ukupno je 7 bolesnika (2,1 %) imalo događaj velikog krvarenja, 5 bolesnika (1,5 %) je imalo klinički značajan događaj ne-velikog krvarenja, a 75 bolesnika (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u skupini najstarije dobi (12 do

< 18 godina: 28,6 %) nego u skupinama mlađe dobi (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog

.

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu pomoći u određivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTT test ili ponovljena mjerenja dTT omogućuju predviđanje vremena do kojeg će se postići određene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti

dio 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. S obzirom da

130

je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragičkih komplikacija, liječenje dabigatraneteksilatom mora se prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u poništavanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te također o mogućem riziku povratka (rebound) tromboembolije su vrlo ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje se pruža u skladu s liječničkom procjenom.

Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07.

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, je snažan, kompetitivan, reverzibilan, direktni inhibitor trombina.

S obzirom da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In vivo i ex vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost između koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učinka koja se temelji na ispitivanjima faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeđeni TV (dTT) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTT testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV.

ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz

131

dabigatran. Međutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno određivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu dati smjernice za procjenu rizika od krvarenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje DIVERSITY bilo je provedeno kako bi se prikazala djelotvornost i sigurnost dabigatraneteksilata u usporedbi sa standardnim liječenjem VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova rođenja do manje od 18 godina starosti. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizirano ispitivanje neinferiornosti paralelnih skupina. Uključeni bolesnici bili su randomizirani sukladno shemi 2:1 u jednu od skupina s formulacijom prikladnom za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralna otopina) dabigatraneteksilata (doze prilagođene dobi i tjelesnoj težini) ili u skupinu standardnog liječenja koje je obuhvaćalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste

vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 bolesnik u dobi od 12 godina). Primarna mjera ishoda bila je kompozitna mjera ishoda kod bolesnika s potpunim nestankom tromba, izostankom rekurentnog VTE-a i izostankom smrtnosti povezane s VTE-om. Kriteriji isključenja uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 bolesnika bilo randomizirano. Od toga je 176 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 bolesnika standardnim liječenjem (1 randomiziran bolesnik nije bio liječen). 168 bolesnika bilo je u dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 bolesnika 2 do manje od 12 godina, a 35 bolesnika je bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomiziranih bolesnika, 81 bolesnik (45,8 %) u skupini dabigatraneteksilata i 38 bolesnika (42,2 %) u skupini sa standardnim liječenjem, ispunjavalo je kriterije kompozitne primarne mjere ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE-a i izostanak smrtnosti povezane s VTE-om). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardno liječenje. Dosljedni rezultati također su općenito bili uočeni u svim podskupinama: nije bilo značajnih razlika u učinku liječenja za podskupine prema dobi, spolu, regiji i prisutnosti određenih čimbenika rizika. Za 3 različite dobne stratifikacije, udjeli bolesnika koji su ispunjavali primarnu mjeru ishoda djelotvornosti bili su u skupini dabigatraneteksilata i skupini standardnog

liječenja 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za bolesnike od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za bolesnike u dobi od 2 do < 12 godina te 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za bolesnike u dobi od 12 do < 18 godina.

Pojavnost velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 bolesnika (2,3 %) u skupini dabigatraneteksilata i

2 bolesnika (2,2 %) u skupini standardnog liječenja. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam bolesnika (21,6 %) u skupini dabigatraneteksilata i 22 bolesnika (24,4 %) u skupini standardnog liječenja je imalo pojavnost nekog događaja krvarenja, većina njih je bila kategorizirana kao manje krvarenje. Kombinirana mjera ishoda pojavnosti događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog ne-velikog krvarenja (tijekom liječenja) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) bolesnika u skupini dabigatraneteksilata i 3 (3,3 %) bolesnika u skupini standardnog liječenja.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III s jednom skupinom prospektivne kohorte (1160.108) provedeno je radi procjene sigurnosti primjene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova rođenja do manje od 18 godina. Bolesnici koji su trebali daljnju antikoagulaciju zbog prisutnosti kliničkog čimbenika rizika nakon završetka početnog liječenja za potvrđeni VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY imali su dopuštenje da budu uključeni u ispitivanje. Pogodni bolesnici primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralnu otopinu) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i tjelesnoj težini sve dok nisu nestali klinički čimbenici rizika ili u trajanju od maksimalno 12 mjeseci. Primarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su ponovnu pojavu VTE-a, događaje velikog i manjeg krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O događajima ishoda odlučivalo je neovisno zaslijepljeno povjerenstvo za prosudbu ishoda.

Ukupno je 214 bolesnika ušlo u ispitivanje; od toga 162 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 1 (u dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 2 (u dobi od 2 do manje od 12 godina)

132

i 9 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 3 (u dobi od rođenja do manje od 2 godine). Tijekom razdoblja liječenja, 3 bolesnika (1,4 %) imalo je potvrđenu pojavnost rekurentnog VTE-a unutar prvih

12 mjeseci nakon početka liječenja. Potvrđena pojavnost krvarenja tijekom razdoblja liječenja bila je prijavljena je za 48 bolesnika (22,5 %) unutar prvih 12 mjeseci. Većina događaja bili su manja krvarenja. U 3 bolesnika (1,4 %) javila se potvrđena pojavnost događaja velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 bolesnika (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojavnost klinički relevantnog

ne-velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Tijekom liječenja nije bilo smrtnih slučajeva. Tijekom razdoblja liječenja, u 3 bolesnika (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 mjeseci.

Peroralna primjena dabigatraneteksilata sukladno algoritmu doziranja definiranom u protokolu rezultirala je izloženošću unutar raspona opaženog u odraslih s DVT-om/PE-om. Na temelju skupne analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, opažene geometrijske srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml odnosno 99,1 ng/ml u skupinama pedijatrijskih bolesnika s VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina odnosno 12 do < 18 godina.

Iskustvo iz primjene u odraslih

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon peroralne primjene Pradaxa kapsula bila je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene Pradaxe u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncentracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed doprinosa faktora poput učinaka anestezije, GI pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgođena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgađa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata. Pradaxa obložene granule nisu kompatibilne s mlijekom ili mliječnim proizvodima (vidjeti dio 4.5).

Cmax i AUC bile su proporcionalne dozi.

Distribucija

Opažen je nizak (34-35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 l prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija.

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze.

133

Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88-94 % primijenjene radioaktivnosti.

Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko

100 ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje, sa srednjim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12-14 sati. Poluvijek nije ovisio o dozi. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija oštećena sukladno prikazanom u tablici 9.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća u odraslih dobrovoljaca s umjerenom insuficijencijom bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) nego u osoba bez insuficijencije bubrega.

U malog broja odraslih dobrovoljaca s teškom insuficijencijom bubrega (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Tablica 9: Poluvijek dabigatrana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (odrasli).

Brzina glomerularne filtracije (CrCL) [ml/min]	Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; raspon) poluvijeka [h]
> 80	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
> 50-≤ 80	15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
> 30-≤ 50	18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
≤ 30	27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) procijenjena je u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom, farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je u 7 bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena brzinom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od četiri sata, te brzinom protoka krvi od bilo 200 ml/min ili

350-390 ml/min. To je rezultiralo uklanjanjem 50 %, odnosno 60 % koncentracija dabigatrana. Količina tvari koja se očisti dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od

300 ml/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 odraslih ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dio 4.4).

134

Spol

U bolesnika s fibrilacijom atrija žene su imale u prosjeku 30 % više vrijednosti najniže koncentracije kao i koncentracije nakon doziranja. Ne preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne međuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro-Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. To je potvrđeno in vivo ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sljedećih djelatnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

Učinak na žensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća razina izloženosti nego u plazmi bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za ženke (5 do 10-struko veća razina izloženosti nego u plazmi bolesnika), primijećeni su smanjenje težine tijela fetusa i njegove vijabilnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju zabilježen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4-struko većoj razini izloženosti u plazmi od one zabilježene u bolesnika).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti provedenoj na štakorima Han Wistar, smrtnost je bila povezana s događajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih štakora smatra se da je smrtnost bila povezana s pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji s djelovanjem mehaničkih sila tijekom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali ni na povećanu osjetljivost u toksičnosti niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, zadržava se u okolišu.

tartaratna kiselina arapska guma hipromeloza dimetikon 350 talk

hidroksipropilceluloza

135

Nije primjenjivo.

3 godine

Nakon prvog otvaranja aluminijske vrećice

Nakon otvaranja aluminijske vrećice koja sadrži vrećice s obloženim granulama i sredstvom za sušenje lijek se mora upotrijebiti u roku od 6 mjeseci.

Nakon prvog otvaranja vrećice

Otvorena vrećica se ne može čuvati i mora se upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Nakon pripreme

Nakon miješanja s kašastom hranom ili sokom od jabuke lijek je potrebno primijeniti unutar 30 minuta.

Aluminijsku vrećicu koja sadrži vrećice s obloženim granulama i vrećicu za sušenje potrebno je otvoriti neposredno prije primjene prve vrećice radi zaštite od vlage.

Nakon otvaranja aluminijske vrećice, potrebno je čuvati pojedinačne vrećice neotvorene te ih otvoriti neposredno prije primjene radi zaštite od vlage.

Aluminijska vrećica koja sadrži 60 PET/Alu/LDPE vrećica srebrne boje s obloženim granulama i jednu vrećicu za sušenje (s oznakom „DO NOT EAT“ uključujući piktogram i „SILICA GEL“).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Pradaxa sadrži djelatnu tvar dabigatraneteksilat i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antikoagulansi. Djeluje blokiranjem tvari u tijelu koja sudjeluje u stvaranju krvnih ugrušaka.

Pradaxa se primjenjuje u djece za liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

2. Što morate znati prije nego Vaše dijete počne uzimati Pradaxu

Nemojte uzimati Pradaxu

- ako je Vaše dijete alergično na dabigatraneteksilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6);

- ako Vaše dijete ima značajno smanjenu funkciju bubrega; - ako Vaše dijete trenutno krvari;

- ako Vaše dijete ima bolest organa u tijelu koja povećava rizik od teškog krvarenja (npr. vrijed želuca, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima);

- ako Vaše dijete ima povećanu sklonost krvarenju; ona može biti urođena, nepoznatog uzroka ili uzrokovana drugim lijekovima;

- ako se Vašem djetetu daju lijekovi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se mijenja antikoagulacijsko liječenje ili dok je postavljena venska ili arterijska cijev kroz koju Vaše dijete dobiva heparin za održavanje njene prohodnosti;

- ako Vaše dijete ima teško oštećenu funkciju ili bolest jetre, koja bi mogla imati smrtan ishod; - ako se Vašem djetetu daje na usta ketokonazol ili itrakonazol, lijekovi za liječenje gljivičnih

infekcija;

- ako se Vašem djetetu daje na usta (peroralno) ciklosporin, lijek za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije;

- ako se Vašem djetetu daje dronedaron, lijek koji se primjenjuje za liječenje nepravilnih otkucaja srca;

- ako se Vašem djetetu daje kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje hepatitisa C;

- ako je Vašem djetetu ugrađen umjetni srčani zalistak zbog čega je trajno potrebno razrjeđivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku svog djeteta prije nego svom djetetu date Pradaxu. Također se savjetujte s liječnikom svog djeteta tijekom liječenja ovim lijekom ako primijetite na djetetu simptome ili ako se Vaše dijete mora podvrgnuti kirurškom zahvatu.

Obavijestite liječnika svog djeteta ako Vaše dijete ima ili je imalo medicinska stanja ili bolesti, posebice one sa sljedećeg popisa:

- ako je Vaše dijete pod povećanim rizikom od krvarenja, primjerice:  ako je Vaše dijete nedavno krvarilo;

 ako je Vaše dijete tijekom proteklog mjeseca bilo na kirurškom zahvatu uzimanja tkiva (biopsiji);

 ako je Vaše dijete imalo tešku ozljedu (npr. prijelom kosti, ozljedu glave ili ozljedu koja zahtijeva kirurško liječenje);

 ako Vaše dijete pati od upale jednjaka ili želuca;

 ako Vaše dijete ima probleme s vraćanjem želučanih sokova u jednjak;

 ako Vaše dijete uzima lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lijekovi i Pradaxa“ u nastavku.

 ako se Vašem djetetu daju protuupalni lijekovi, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam;

 ako Vaše dijete pati od infekcije srca (bakterijski endokarditis);

 ako Vaše dijete ima smanjenu bubrežnu funkciju ili Vaše dijete pati od dehidracije (simptomi uključuju osjećaj žeđi te stvaranje smanjene količine / urina koji je tamne boje (koncentriran / pjeneći));

 ako Vaše dijete ima infekciju oko ili unutar mozga;

- ako je Vaše dijete imalo srčani udar ili je Vašem djetetu dijagnosticirano stanje koje povećava rizik nastanka srčanog udara;

- ako Vaše dijete ima bolest jetre koja je povezana s promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju ne preporučuje se primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni s Pradaxom

- ako Vaše dijete treba imati operaciju:

U tom slučaju, primjenu Pradaxe potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tijekom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno dati Pradaxu prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik Vašeg djeteta rekao da je date.

- ako operacija uključuje uvođenje katetera ili injekciju u kralježnicu Vašeg djeteta (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

 veoma je važno dati Pradaxu prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik Vašeg djeteta rekao da je date.

 odmah obavijestite liječnika svog djeteta ako Vaše dijete osjeti utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno liječenje.

- ako Vaše dijete padne ili se ozlijedi tijekom liječenja, posebice ako dijete udari glavom. Molimo, smjesta potražite medicinsko zbrinjavanje. Vaše dijete će možda trebati pregledati liječnik, jer ono može biti pod povećanim rizikom od krvarenja.

- ako znate da Vaše dijete ima bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome liječnika svog djeteta koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Drugi lijekovi i Pradaxa

Obavijestite liječnika ili ljekarnika svog djeteta ako Vaše dijete uzima ili je nedavno uzelo neke druge lijekove. Osobito morate obavijestiti liječnika svog djeteta prije uzimanja Pradaxe ako se Vašem djetetu daje jedan od lijekova sa sljedećeg popisa:

- lijekovi koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilatna kiselina)

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ako se samo nanose na kožu

- lijekovi za liječenje abnormalnih otkucaja srca (npr. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil).

- lijekovi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin) - kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se primjenjuje za

liječenje hepatitisa C)

- protuupalni lijekovi i lijekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina, ibuprofen, diklofenak)

- gospina trava, biljni lijek protiv depresije

- antidepresivi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina

- rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)

- antivirusni lijekovi za liječenje AIDS-a (npr. ritonavir)

- određeni lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Pradaxa s hranom i pićem

Nemojte miješati Pradaxa obložene granule s mlijekom ili kašastom hranom koja sadrži mliječne proizvode. Primijenite ovaj lijek samo sa sokom od jabuke ili kašastom hranom spomenutom u uputama za primjenu na kraju upute o lijeku.

Trudnoća i dojenje

Ovaj lijek namijenjen je za primjenu u djece u dobi manjoj od 12 godina. Informacije u pogledu trudnoće i dojenja nisu relevantne u kontekstu liječenja Vašeg djeteta.

Učinci Pradaxe na trudnoću i nerođeno dijete nisu poznati. Trudnica ne smije uzimati ovaj lijek, osim ako njen liječnik ne savjetuje da je njena primjena sigurna. Potrebno je da žena reproduktivne dobi izbjegava trudnoću dok uzima Pradaxu.

Dojenje je potrebno prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Pradaxa.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pradaxa nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nemojte uzimati Pradaxu

- ako ste alergični na dabigatraneteksilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6); - ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega;

- ako trenutno krvarite;

- ako imate bolest organa u tijelu koja povećava rizik od teškog krvarenja (npr. vrijed želuca, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima);

- ako imate povećanu sklonost krvarenju; ona može biti urođena, nepoznatog uzroka ili uzrokovana drugim lijekovima;

- ako uzimate lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje, dok imate postavljenu vensku ili arterijsku cijev kroz koju dobivate heparin za održavanje njene prohodnosti ili dok se

uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija radi fibrilacije atrija;

- ako imate teško oštećenu funkciju ili bolest jetre, koja bi mogla imati smrtan ishod;

- ako uzimate na usta ketokonazol ili itrakonazol, lijekove za liječenje gljivičnih infekcija;

- ako uzimate na usta (peroralno) ciklosporin, lijek za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije;

- ako uzimate dronedaron, lijek koji se primjenjuje za liječenje nepravilnih otkucaja srca;

- ako uzimate kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje hepatitisa C;

- ako Vam je ugrađen umjetni srčani zalistak zbog čega Vam je trajno potrebno razrjeđivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Pradaxu. Također se savjetujte s liječnikom tijekom liječenja ovim lijekom ako primijetite simptome ili se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu.

Obavijestite liječnika ako imate ili ste imali medicinska stanja ili bolesti, posebice one sa sljedećeg popisa:

- ako ste pod povećanim rizikom od krvarenja, primjerice:  ako ste nedavno krvarili;

 ako ste tijekom proteklog mjeseca bili na kirurškom zahvatu uzimanja tkiva (biopsiji);  ako ste imali tešku ozljedu (npr. prijelom kosti, ozljedu glave ili ozljedu koja zahtijeva

kirurško liječenje);

 ako patite od upale jednjaka ili želuca;

 ako imate probleme s vraćanjem želučanih sokova u jednjak;

 ako uzimate lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lijekovi i Pradaxa“ u nastavku.

 ako uzimate protuupalne lijekove, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam;  ako patite od infekcije srca (bakterijski endokarditis);

 ako imate smanjenu bubrežnu funkciju ili patite od dehidracije (simptomi uključuju osjećaj žeđi te stvaranje smanjene količine urina koji je tamne boje (koncentriran / pjeneći));

 ako ste stariji od 75 godina;

 ako ste odrastao bolesnik i imate 50 kg ili manje;

 samo ako se primjenjuje u djece: ako dijete ima infekciju oko ili unutar mozga.

- ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnosticirano stanje koje povećava rizik nastanka srčanog udara;

- ako imate bolest jetre koja je povezana s promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju ne preporučuje se primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni s Pradaxom

- ako trebate imati operaciju:

U tom slučaju, primjenu Pradaxe potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tijekom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno uzeti Pradaxu prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik rekao da je uzmete.

- ako operacija uključuje uvođenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

 veoma je važno uzeti Pradaxu prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik rekao da je uzmete.

 odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno

liječenje.

- ako padnete ili se ozlijedite tijekom liječenja, posebice ako udarite glavom. Molimo, smjesta potražite medicinsko zbrinjavanje. Možda će Vas trebati pregledati liječnik, jer možete biti pod povećanim rizikom od krvarenja.

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Drugi lijekovi i Pradaxa

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito morate obavijestiti svog liječnika prije uzimanja Pradaxe ako uzimate jedan od lijekova sa sljedećeg popisa:

- lijekovi koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilatna kiselina)

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ako se samo nanose na kožu

- lijekovi za liječenje abnormalnih otkucaja srca (npr. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil).

Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, liječnik Vam može savjetovati da primijenite sniženu dozu Pradaxe ovisno o stanju za koje Vam je ona propisana. Pogledajte dio 3.

- lijekovi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin) - kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se primjenjuje za

liječenje hepatitisa C)

- protuupalni lijekovi i lijekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina, ibuprofen, diklofenak)

- gospina trava, biljni lijek protiv depresije

- antidepresivi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina

- rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)

- antivirusni lijekovi za liječenje AIDS-a (npr. ritonavir)

- određeni lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Trudnoća i dojenje

Učinci Pradaxe na trudnoću i nerođeno dijete nisu poznati. Ne smijete uzimati ovaj lijek ako ste trudni, osim ako Vam liječnik ne savjetuje da je njena primjena sigurna. Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate izbjegavati trudnoću dok uzimate Pradaxu.

Ne smijete dojiti dok uzimate Pradaxu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pradaxa nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Pradaxa obložene granule mogu se primijeniti u djece u dobi manjoj od 12 godina čim ona mogu progutati kašastu hranu. Za liječenje djece u dobi od 8 godina i više dostupne su Pradaxa kapsule.

Uvijek dajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik Vašeg djeteta. Provjerite s liječnikom svog djeteta ako niste sigurni.

Pradaxu je potrebno uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini i dobi. Liječnik Vašeg djeteta odredit će ispravnu dozu. S napredovanjem liječenja liječnik Vašeg djeteta može prilagoditi dozu. Vaše dijete mora nastaviti s korištenjem drugih lijekova osim ako Vam liječnik Vašeg djeteta ne kaže da prestanete koristiti neki lijek.

U tablici 1 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze Pradaxe u miligramima (mg) za bolesnike mlađe od 12 mjeseci. Doze ovise o tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u mjesecima.

Tablica 1: Tablica za doziranje Pradaxa obloženih granula za bolesnike mlađe od 12 mjeseci

U nastavku su navedene prikladne kombinacije vrećica za postizanje jednokratnih doza preporučenih u tablici za doziranje. Moguće su druge kombinacije.

20 mg: jedna vrećica od 20 mg 30 mg: jedna vrećica od 30 mg 40 mg: jedna vrećica od 40 mg 50 mg: jedna vrećica od 50 mg

60 mg: dvije vrećice od 30 mg

70 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 40 mg 80 mg: dvije vrećice od 40 mg

100 mg: dvije vrećice od 50 mg

U tablici 2 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze Pradaxe u miligramima (mg) za bolesnike od 1 godine do manje od 12 godina. Doze ovise o tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama.

Tablica 2: Tablica za doziranje Pradaxa obloženih granula za bolesnike od 1 godine do manje od 12 godina

U nastavku su navedene prikladne kombinacije vrećica za postizanje jednokratnih doza preporučenih u tablici za doziranje. Moguće su druge kombinacije.

50 mg: jedna vrećica od 50 mg 60 mg: dvije vrećice od 30 mg

140 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 110 mg 180 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 150 mg

70 mg: jedna vrećica od 30 mg plus jedna od 40 mg 220 mg: dvije vrećice od 110 mg

80 mg: dvije vrećice od 40 mg 260 mg: jedna vrećica od 110 mg plus jedna od 150 mg 100 mg: dvije vrećice od 50 mg 300 mg: dvije vrećice od 150 mg

110 mg: jedna vrećica od 110 mg

Način i put primjene lijeka

Ovaj lijek daje se zajedno sa sokom od jabuke ili nekom od kašaste hrane spomenute u uputama za primjenu. Nemojte miješati ovaj lijek s mlijekom ili kašastom hranom koja sadrži mliječne proizvode.

Detaljnije upute za primjenu ovog lijeka prikazane su u „Uputama za primjenu“ u uputi o lijeku.

Promjena liječenja antikoagulansima

Ako niste dobili posebne upute od liječnika svog djeteta, ne mijenjajte antikoagulacijsko liječenje svog djeteta.

Ako ste dali više Pradaxe nego što ste trebali

Uzimanje prevelike količine ovog lijeka povećava rizik od krvarenja. Odmah se obratite liječniku svog djeteta ako ste dali previše lijeka. Dostupne su mogućnosti posebnog liječenja.

Ako ste svom djetetu zaboravili dati Pradaxu

Propuštena doza se može još uvijek dati do 6 sati prije vremena sljedeće doze.

Propuštenu dozu treba preskočiti ako je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati. Nemojte dati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako je doza uzeta samo djelomično, nemojte u tom trenutku pokušati primijeniti drugu dozu. Sljedeću dozu dajte prema rasporedu približno 12 sati kasnije.

Ako prestanete davati Pradaxu

Dajte Pradaxu točno kako je propisano. Nemojte prestati davati ovaj lijek prije nego što ste o tome razgovarali s liječnikom svog djeteta jer rizik od razvoja krvnog ugruška može biti viši ako prerano prestanete s liječenjem. Obratite se liječniku svog djeteta ako nakon uzimanja Pradaxe Vaše dijete ima probavne tegobe.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku svog djeteta.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Pradaxa utječe na zgrušavanje krvi, tako da je većina nuspojava povezana sa znakovima kao što su pojava modrica ili krvarenje. Može doći do pojave velikih ili teških krvarenja, koja predstavljaju najozbiljnije nuspojave te, bez obzira na mjesto, ona mogu biti onesposobljavajuća, opasna po život ili čak dovesti do smrti. U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavijestite liječnika svog djeteta ako Vaše dijete ima krvarenje koje se ne zaustavlja spontano ili ako Vaše dijete ima znakove prekomjernog krvarenja (izrazita slabost, umor, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje). Liječnik Vašeg djeteta odlučit će hoće li Vaše dijete držati pod pažljivijim nadzorom ili promijeniti lijek.

Odmah obavijestite liječnika svog djeteta ako Vaše dijete ima ozbiljnu alergijsku reakciju koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu.

Moguće nuspojave su niže navedene, klasificirane prema vjerojatnosti njihovog pojavljivanja.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - pad broja crvenih krvnih stanica u krvi

- pad broja trombocita u krvi

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - stvaranje krvnih podljeva (hematoma)

- krvarenje iz nosa

- refluks želučanog soka u jednjak - povraćanje

- osjećaj mučnine

- česta meka ili tekuća stolica - probavne tegobe

- gubitak kose

- povišene vrijednosti jetrenih enzima

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- sniženje broja bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija)

- krvarenje se može razviti u želudac ili crijeva, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - smanjenje udjela krvnih stanica

- svrbež

- iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - bol u trbuhu ili želucu

- upala jednjaka i želuca - alergijska reakcija

- otežano gutanje

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- otežano disanje ili piskanje - krvarenje

- krvarenje se može razviti u zglob ili iz ozljede, iz mjesta kirurškog reza ili iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu

- krvarenje može biti iz hemoroida

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu u Vašeg djeteta, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Prije prve primjene nemojte otvarati aluminijsku vrećicu koja sadrži vrećice s obloženim granualama Pradaxa radi zaštite od vlage.

Nakon otvaranja aluminijske vrećice koja sadrži vrećice s obloženim granulama i sredstvom za sušenje lijek se mora upotrijebiti u roku od 6 mjeseci. Otvorena vrećica se ne može čuvati i mora se upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Pradaxa sadrži

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna vrećica Pradaxa 20 mg obloženih granula sadrži obložene granule s 20 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna vrećica Pradaxa 30 mg obloženih granula sadrži obložene granule s 30 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna vrećica Pradaxa 40 mg obloženih granula sadrži obložene granule s 40 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna vrećica Pradaxa 50 mg obloženih granula sadrži obložene granule s 50 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna vrećica Pradaxa 110 mg obloženih granula sadrži obložene granule s 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna vrećica Pradaxa 150 mg obloženih granula sadrži obložene granule s 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilatmesilata).

- Drugi sastojci su: tartaratna kiselina, arapska guma, hipromeloza, dimetikon 350, talk i hidroksipropilceluloza.

Kako Pradaxa izgleda i sadržaj pakiranja

Vrećica Pradaxa obloženih granula sadrži žućkaste obložene granule.

Jedno pakiranje ovog lijeka sadrži aluminijsku vrećicu koja pak sadrži 60 aluminijskih vrećica srebrne boje s Pradaxa obloženim granulama i jednu vrećicu za sušenje (s oznakom „DO NOT EAT“ uključujući piktogram i „SILICA GEL“).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Proizvođač

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Bъlgariя

Bьoringer Ingelhaйm RCV GmbH i Ko. KG –klon Bъlgariя

Tel: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε..

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España

Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch

Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.

Upute za primjenu

Nemojte primjenjivati Pradaxa obložene granule  putem štrcaljki ili sondi za hranjenje

 te primjenjujte samo s kašastom hranom ili sokom od jabuke kako je navedeno u nastavku

Primijenite Pradaxa obložene granule ili s kašastom hranom ili sokom od jabuke. U nastavku su navedene upute pod A) za kašastu hranu i B) za sok od jabuke.

Pripremljeni lijek potrebno je dati prije obroka kako bi se osiguralo da bolesnik uzme punu dozu.

Primijenite pripremljeni lijek u bolesnika odmah ili tijekom 30 minuta nakon miješanja. Nemojte dati ovaj lijek ako je bio u dodiru s hranom ili sokom od jabuke duže od 30 minuta.

U slučaju nepotpunog uzimanja pripremljenog lijeka, nemojte primijeniti drugu dozu, pričekajte do sljedeće vremenske točke za doziranje.

A) Primjena Pradaxa obloženih granula s kašastom hranom

Prije miješanja s obloženim granulama hrana mora biti na sobnoj temperaturi. Lijek se može primijeniti s nekom od sljedeće kašaste hrane:

 pire od mrkve

 umak od jabuke (za primjenu lijeka sa sokom od jabuke pogledajte B)  pire od banane

Nemojte koristiti kašastu hranu koja sadrži mliječne proizvode.

1. korak – pripremite šalicu ili zdjelicu

2. korak – uzmite vrećicu(e)

3. korak – otvorite vrećicu(e)

4. korak – istresite sadržaj iz vrećice(a)

5. korak – pomiješajte kašastu hranu i obložene granule

6. korak – poslužite kašastu hranu

B) Primjena Pradaxa obloženih granula sa sokom od jabuke

1. korak – pripremite šalicu soka od jabuke prije sljedećeg koraka

2. korak – uzmite vrećicu(e)

3. korak – otvorite vrećicu(e)

4. korak – primjena Pradaxa obloženih granula sa sokom od jabuke

 Sve obložene granule primijenite u djetetova usta izravno iz vrećice ili pomoću žlice i ponudite djetetu sok od jabuke koliko god mu je potrebno da proguta obložene granule.

 Provjerite djetetova usta da biste bili sigurni da su progutane sve obložene granule.

 Opcionalno: ako su Pradaxa obložene granule pomiješane sa sokom od jabuke u šalici, počnite s malom količinom soka od jabuke (za koju je vjerojatno da će je dijete u cijelosti popiti) i pobrinite se da su konzumirane sve obložene granule. Ako se obložene granule zalijepe za šalicu, dodajte još malo soka od jabuke i ponovno dajte djetetu da pije. Ponovite sve dok više nema obloženih granula koje su zalijepljene za šalicu.

KARTICA S UPOZORENJIMA ZA BOLESNIKA [za Pradaxa 75 mg / 110 mg / 150 mg kapsule]

Pradaxa® kapsule dabigatraneteksilat

 Vi / njegovatelj morate u svakom trenutku imati ovu karticu sa sobom  Budite sigurni da koristite najnoviju verziju

[xxxx 20xx] [logo Boehringer Ingelheim]

Poštovani bolesniče / njegovatelju pedijatrijskog bolesnika,

Vaš liječnik / liječnik Vašeg djeteta počeo je liječenje Pradaxom®. U cilju sigurne primjene Pradaxe®, molimo uzmite u obzir važne informacije koje se nalaze u uputi o lijeku.

S obzirom da ova Kartica s upozorenjima za bolesnika sadrži važne informacije o Vašem liječenju / liječenju Vašeg djeteta, ona mora uvijek biti s Vama / Vašim djetetom kako biste Vi / Vaše dijete mogli informirati zdravstvene radnike da primjenjujete Pradaxu®.

[logo Pradaxe]

Pradaxa® Informacije za bolesnike / njegovatelje pedijatrijskih bolesnika

O Vašem liječenju / liječenju Vašeg djeteta

• Pradaxa® razrjeđuje krv. Koristi se za liječenje postojećih krvnih ugrušaka ili za sprječavanje stvaranja opasnih krvnih ugrušaka.

• Slijedite upute svog liječnika / liječnika svog djeteta tijekom primjene Pradaxe®. Ne propuštajte uzeti dozu i ne prekidajte uzimanje Pradaxe® bez savjetovanja sa svojim liječnikom / liječnikom svog djeteta.

• Obavijestite svog liječnika / liječnika svog djeteta o svim lijekovima koje Vi / Vaše dijete trenutno uzimate.

• Obavijestite svog liječnika / liječnika svog djeteta o uzimanju Pradaxe® prije svakog kirurškog/invazivnog zahvata.

• Pradaxa® kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje. Kapsulu je potrebno progutati cijelu s čašom vode. Kapsule se ne smiju lomiti ili žvakati, a peleti se ne smiju prazniti iz kapsule.

Kada potražiti liječnički savjet

• Uzimanje Pradaxe® može povećati rizik od krvarenja. Odmah se obratite svom liječniku / liječniku svog djeteta ako se u Vas / Vašeg djeteta jave znakovi i simptomi krvarenja poput: oticanja, nelagode, neobične boli ili glavobolje, omaglice, bljedila, slabosti, neobičnih modrica, krvarenja iz nosa, krvarenja desni, neobično dugotrajnog krvarenja iz posjekotina, abnormalnog menstruacijskog ili vaginalnog krvarenja, krvi u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvene/crne stolice, iskašljavanja krvi, povraćanja krvi ili sadržaja nalik talogu kave.

• U slučaju pada ili ozljede, osobito udarca u glavu, hitno potražite liječnički savjet.

• Ne prekidajte uzimanje Pradaxe® bez savjetovanja sa svojim liječnikom / liječnikom svog djeteta ako Vi / Vaše dijete osjetite žgaravicu, mučninu, povraćate, imate nelagodu u trbuhu, nadutost ili bol u gornjem dijelu trbuha.

Pradaxa® Informacije za zdravstvene radnike

• Pradaxa® je oralni antikoagulans (direktni inhibitor trombina).

• Primjena Pradaxe® možda se mora prekinuti prije kirurškog ili drugog invazivnog postupka.

• U slučaju velikih krvarenja, primjena Pradaxe® se mora odmah prekinuti.

• Specifičan antagonist (idarucizumab) dostupan je za odrasle bolesnike. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost specifičnog antagonista idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Za detalje i više savjeta o antagoniziranju antikoagulacijskog učinka Pradaxe® pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za Pradaxu® i idarucizumab.

• Pradaxa® se uglavnom eliminira putem bubrega; odgovarajuća diureza se mora održavati.

Pradaxa® se može dijalizirati.

Molimo da Vi / Vaše dijete ispunite ovaj dio ili zamolite liječnika da to učini.

Podaci o bolesniku

________________________________

Ime bolesnika

_________________________________

Datum rođenja

_________________________________

Indikacija za antikoagulaciju

_________________________________

Doza Pradaxe®

KARTICA S UPOZORENJIMA ZA BOLESNIKA

Pradaxa® obložene granule dabigatraneteksilat

 Njegovatelj ili bolesnik mora u svakom trenutku imati ovu karticu sa sobom  Budite sigurni da koristite najnoviju verziju

[xxxx 20xx] [logo Boehringer Ingelheim]

Poštovani njegovatelju,

Liječnik Vašeg djeteta počeo je liječenje Pradaxom®. U cilju sigurne primjene Pradaxe®, molimo uzmite u obzir važne informacije koje se nalaze u uputi o lijeku.

S obzirom da ova Kartica s upozorenjima za bolesnika sadrži važne informacije o liječenju Vašeg djeteta, ova kartica mora uvijek biti s Vama / Vašim djetetom kako biste mogli informirati zdravstvene radnike da Vaše dijete primjenjuje Pradaxu®.

[logo Pradaxe]

Pradaxa® Informacije za njegovatelje

O liječenju Vašeg djeteta

• Pradaxa® razrjeđuje krv. Koristi se za liječenje postojećih krvnih ugrušaka ili za sprječavanje stvaranja opasnih krvnih ugrušaka.

• Slijedite upute liječnika svog djeteta za primjenu Pradaxe®. Uvijek primijenite propisanu dozu, ne propuštajte dozu i ne prekidajte primjenu Pradaxe® bez savjetovanja s liječnikom svog djeteta.

• Obavijestite liječnika svog djeteta o svim lijekovima koje Vaše dijete trenutno uzima.

• Prije svakog kirurškog/invazivnog zahvata obavijestite liječnika svog djeteta da Vaše dijete uzima Pradaxu®.

• Pradaxa® obložene granule smiju se primijeniti samo s kašastom hranom ili sokom od jabuke sukladno uputama za primjenu u uputi o lijeku. Nemojte koristiti kašastu hranu koja sadrži mliječne proizvode. Nemojte primjenjivati Pradaxa® obložene granule putem štrcaljki ili sondi za hranjenje.

Kada potražiti liječnički savjet

• Uzimanje Pradaxe® može povećati rizik od krvarenja. Odmah se obratite liječniku svog djeteta ako se u Vašeg djeteta jave znakovi i simptomi krvarenja poput: oticanja, nelagode, neobične boli ili glavobolje, omaglice, bljedila, slabosti, neobičnih modrica, krvarenja iz nosa, krvarenja desni, neobično dugotrajnog krvarenja iz posjekotina, abnormalnog menstruacijskog ili vaginalnog krvarenja, krvi u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvene/crne stolice, iskašljavanja krvi, povraćanja krvi ili sadržaja nalik talogu kave.

• Ako Vaše dijete padne ili se ozlijedi, osobito ako udari glavom, hitno potražite liječnički savjet.

• Ne prekidajte davanje Pradaxe® bez savjetovanja s liječnikom svog djeteta ako Vaše dijete osjeti žgaravicu, mučninu, povraća, ima nelagodu u trbuhu, nadutost ili bol u gornjem dijelu trbuha.

Pradaxa® Informacije za zdravstvene radnike

• Pradaxa® je oralni antikoagulans (direktni inhibitor trombina).

• Primjena Pradaxe® možda se mora prekinuti prije kirurškog ili drugog invazivnog postupka.

• U slučaju velikih krvarenja, primjena Pradaxe® se mora odmah prekinuti.

• Pradaxa® se uglavnom eliminira putem bubrega; mora se održavati odgovarajuća diureza. Pradaxa® se može dijalizirati. Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka.

Molimo, ispunite ovaj dio ili zamolite liječnika svog djeteta da to učini.

Podaci o bolesniku

________________________________

Ime bolesnika

_________________________________

Datum rođenja

_________________________________

Indikacija za antikoagulaciju

_________________________________

Doza Pradaxe®