Ezoleta 10 mg tablete

Primarna hiperkolesterolemija

Ezetimib, primijenjen istodobno s inhibitorom HMG-CoA reduktaze (statinom) indiciran je kao dodatna terapija uz dijetu i daje se u bolesnika s primarnom (heterozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom) hiperkolesterolemijom koji nisu odgovarajuće kontrolirani samo sa statinom.

Monoterapija ezetimibom je indicirana kao dodatna terapija uz dijetu i primjenjuje se u bolesnika s primarnom (heterozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom) hiperkolesterolemijom u kojih liječenje statinom nije primjereno ili se ne podnosi.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Ezoleta je indicirana za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 5.1.) u bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi kad se dodaje postojećoj terapiji statinima ili se počinje davati istodobno sa statinom.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Ezetimib primijenjen istodobno sa statinom indiciran je kao dodatna terapija uz dijetu i daje se u bolesnika s HoFH. Bolesnici mogu primati i druga dopunska liječenja (npr. LDL aferezu).

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

Ezetimib je indiciran kao dodatna terapija uz dijetu i primjenjuje se u bolesnika s homozigotnom obiteljskom sitosterolemijom.

Doziranje

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i mora nastaviti s istom za vrijeme liječenja ezetimibom.

6049264310544Ezoleta se primjenjuje peroralno. Preporučena doza je jedna tableta Ezolete od 10 mg dnevno. Ezetimib se može primijeniti u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

60492649817100

Kada se ezetimib dodaje statinu, treba nastaviti ili s indiciranom uobičajenom početnom dozom tog statina ili s već utvrĎenom višom dozom statina. U tom slučaju, moraju se provjeriti upute o doziranju za taj odreĎeni statin.

Bolesnici s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi

U bolesnika s koronarnom bolešću srca i AKS dogaĎajem u anamnezi, kako bi se postupno smanjio kardiovaskularni dogaĎaj, može se primijeniti Ezoleta 10 mg sa statinom koji ima dokazanu kardiovaskularnu korist.

Istodobna primjena s adsorbensima žučnih kiselina

Ezetimib treba primijeniti ili najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon adsorbensa žučnih kiselina.

Primjena u starijih bolesnika

Prilagodba doze u starijih bolesnika nije potrebna (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Liječenje treba započeti uz nadzor liječnika specijalista.

Djeca i adolescenti u dobi od 6 i više godina: Sigurnost i djelotvornost ezetimiba u djece u dobi od 6 do 17 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2., meĎutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Kada se ezetimib primjenjuje sa simvastatinom, treba proučiti upute za doziranje simvastatina u adolescenata.

Djeca mlaĎa od 6 godina: Sigurnost i djelotvornost ezetimiba u djece mlaĎe od 6 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh iznos 5 do 6) prilagodba doze nije potrebna.

Liječenje ezetimibom u bolesnika s umjerenim (Child Pugh iznos 7 do 9) ili teškim (Child Pugh iznos veći od 9) oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2.).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kod istodobne primjene ezetimiba sa statinom, molimo pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj lijek.

Liječenje ezetimibom u kombinaciji sa statinom za vrijeme trudnoće i dojenja je kontraindicirano.

Liječenje ezetimibom u kombinaciji sa statinom kontraindicirano je u bolesnika s aktivnom bolesti jetre ili u bolesnika s trajno povišenim transaminazama u serumu nepoznate etiologije.

Kod istodobne primjene ezetimiba sa statinom, molimo pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj

lijek.

Jetreni enzimi

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su uzimali ezetimib sa statinom, opaženi su uzastopni porasti transaminaza (≥3 puta iznad gornje granice normale (GGN)). Kod istodobne primjene ezetimiba sa statinom na početku liječenja je neophodno obaviti testove jetrene funkcije u skladu s preporukama za taj statin (vidjeti dio 4.8.).

U ispitivanju pod nazivom "Poboljšano smanjenje ishoda: meĎunarodno ispitivanje djelotvornosti lijeka Vytorin (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial [IMPROVE-IT])", 18 144 bolesnika s koronarnom bolešću srca i AKS dogaĎajem u anamnezi bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib/simvastatin 10/40 mg dnevno (n=9067) ili simvastatin 40 mg dnevno (n=9077). Tijekom praćenja s medijanom od 6,0 godina, incidencija uzastopno povišenih transaminaza (≥3 X GGN) iznosila je 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (vidjeti dio 4.8.).

U kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega bilo randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 20 mg dnevno (n=4650) ili u skupinu koja je primala placebo (n=4620) (medijan trajanja praćenja od 4,9 godina), incidencija uzastopno povišenih vrijednosti transaminaza (>3 puta GGN) bila je 0,7% za ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom i 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.8.).

Mišići

U razdoblju nakon stavljanja ezetimiba u promet, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika u kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istodobno s ezetimibom. MeĎutim, rabdomioliza je vrlo rijetko bila prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko prilikom dodavanja ezetimiba drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize. Ako se na osnovi mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona potvrĎena razinom kreatinin fosfokinaze (CPK) 10 puta većom od gornje granice normale, mora se odmah prekinuti uzimanje ezetimiba kao i svakog statina te svih drugih lijekova koje bolesnik istodobno uzima. Svi bolesnici koji počinju liječenje ezetimibom moraju biti upozoreni na rizik od miopatije i treba ih uputiti da odmah prijave svaku nerazjašnjenu slabost, bol ili osjetljivost u mišićima (vidjeti dio 4.8.).

U ispitivanju IMPROVE-IT, 18 144 bolesnika s koronarnom bolešću srca i AKS dogaĎajem u anamnezi bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib/simvastatin 10/40 mg dnevno (n=9067) ili simvastatin 40 mg dnevno (n=9077). Tijekom razdoblja praćenja s medijanom od

6,0 godina, incidencija miopatije iznosila je 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gdje je miopatija bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN ili CK ≥5 i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja. Incidencija rabdomiolize iznosila je 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gdje je rabdomioliza bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN s dokazanim oštećenjem bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja s dokazanim oštećenjem bubrega ili CK ≥10 000 IU/l bez dokazanog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.8.).

U kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega bilo randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 20 mg dnevno (n=4650) ili u skupinu koja je primala placebo (n=4620) (medijan trajanja praćenja od 4,9 godina), incidencija miopatije/rabdomiolize bila je 0,2% za ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom i 0,1% za placebo (vidjeti dio 4.8.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, primjena ezetimiba ne preporučuje se, s obzirom da nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

6049264470850Djelotvornost i sigurnost primjene ezetimiba u bolesnika u dobi od 6 do 10 godina s heterozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom hiperkolesterolemijom bila je ispitana u 12-tjednom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. Učinci ezetimiba u razdoblju duljem od 12 tjedana nisu ispitani u

ovoj dobnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2., 4.8., 5.1. i 5.2.).

Ezoleta nije ispitivana u bolesnika mlaĎih od 6 godina (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

Djelotvornost i sigurnost primjene ezetimiba istodobno sa simvastatinom u bolesnika od 10 do 17 godina s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom bila je ispitana u kontroliranom

kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni dječaci adolescenti (II. stupanj i viši prema Tannerovoj ljestvici) i djevojčice u kojih je prošlo najmanje godinu dana od menarhe.

U tom ograničenom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju općenito nisu bili zabilježeni učinci na rast ili spolno sazrijevanje adolescenata (dječaka i djevojčica) ili na trajanje menstrualnoga ciklusa u djevojčica. MeĎutim, učinak ezetimiba na rast i spolno sazrijevanje nije bio ispitan u razdoblju duljem od 33 tjedna (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

U pedijatrijskoj populaciji od 10 do 17 godina starosti sigurnost primjene i djelotvornost ezetimiba u istodobnoj primjeni sa simvastatinom u dozama višim od 40 mg na dan nije ispitana.

Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba istodobno sa simvastatinom nije ispitana u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja učinka ezetimiba u bolesnika mlaĎih od 17 godina na smanjenje kardiovaskularnog pobola i smrtnosti u odrasloj dobi.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog s fibratima nije utvrĎena.

Ako se u bolesnika koji uzima ezetimib i fenofibrat sumnja na kolelitijazu, neophodno je učiniti pretrage žučnog mjehura i prekinuti s tom terapijom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Ciklosporin

Prilikom započinjanja liječenja ezetimibom u bolesnika koji uzimaju ciklosporin potreban je oprez. U bolesnika koji primaju ezetimib i ciklosporin treba pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5.).

Antikoagulansi

Ako se ezetimib dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je pratiti INR (engl. International Normalised Ratio). Vidjeti dio 4.5.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

U nekliničkim ispitivanjima pokazano je da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 za metabolizam lijekova. Klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje je poznato da se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili N-acetiltransferaze nisu opažene.

U kliničkim ispitivanjima interakcije tijekom istodobne primjene, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida, ili midazolama. Cimetidin, istodobno primijenjen s ezetimibom, nije imao utjecaja na bioraspoloživost ezetimiba.

Antacidi

Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije nije bila klinički značajna.

6049264148733

60492649817100

Kolestiramin

Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodavanjem ezetimiba kolestiraminu, može doći do slabijeg dodatnog smanjenja LDL-kolesterola (vidjeti dio 4.2.).

Fibrati

U bolesnika koji primaju fenofibrat i ezetimib, liječnici moraju imati na umu mogući rizik od kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Ukoliko se u bolesnika koji uzima ezetimib i fenofibrat sumnja na kolelitijazu, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a navedenu terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.8.).

Istodobna primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom umjereno je povisila koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 odnosno 1,7 puta).

Istodobna primjena Ezetimiba s drugim fibratima nije ispitivana.

Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što vodi kolelitijazi. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je ponekad povisio koncentraciju kolesterola u žuči iz žučnog mjehura, ali ne u svih vrsta (vidjeti dio 5.3.). Litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

Statini

Prilikom istodobne primjene ezetimiba s atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

Ciklosporin

U ispitivanju osmorice bolesnika nakon presaĎivanja bubrega s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg rezultirala je porastom srednje AUC za ukupni ezetimib od 3,4 puta (raspon 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom

kontrolnom populacijom iz drugog ispitivanja (n=17), koja je primala samo ezetimib. U drugom je ispitivanju bolesnik s presaĎenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i brojne druge lijekove, imao čak 12 puta višu izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su primali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju provedenom kroz dva razdoblja u 12 zdravih ispitanika, primjena 20 mg ezetimiba dnevno tijekom 8 dana s jednokratnom primjenom od 100 mg ciklosporina sedmoga dana rezultirala je prosječnim 15% povišenjem AUC-a ciklosporina (raspon: 10% sniženje do 51% povišenje) u usporedbi s jednokratnom primjenom od 100 mg samog ciklosporina. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje utjecaja istodobno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom.

Prilikom započinjanja liječenja ezetimibom u bolesnika koji uzimaju ciklosporin potreban je oprez. U bolesnika koji primaju ezetimib i ciklosporin treba pratiti koncentraciju ciklosporina (vidjeti dio 4.4.).

Antikoagulansi

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, postoje izvještaji iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o povećanom INR (engl. International Normalised Ratio) u bolesnika kojima je uz varfarin ili fluindion dodan ezetimib. Ako se ezetimib dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR treba nadzirati na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

5

Istodobna primjena ezetimiba sa statinom za vrijeme trudnoće i dojenja je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.), molimo pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj statin.

Trudnoća

Ezetimib se smije davati trudnicama samo ako je to neophodno. Klinički podaci o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće nisu dostupni. Ispitivanja primjene ezetimiba kao monoterapije u životinja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod ili razvoj nakon roĎenja (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Ezetimib se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3.).

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima nisu provedena. MeĎutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.

Klinička ispitivanja

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana, 2396 bolesnika je uzimalo jednu tabletu ezetimiba od 10 mg jedanput na dan kao monoterapiju, 11 308 bolesnika u kombinaciji sa statinom i

185 bolesnika u kombinaciji s fenofibratom. Nuspojave su obično bile blage i prolazne naravi. Ukupna učestalost nuspojava bila je slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo. Učestalost prekida sudjelovanja u ispitivanju zbog nuspojava takoĎer je bila slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo.

Ezetimib primijenjen kao monoterapija ili istodobno sa statinom

Sljedeće nuspojave češće su bile prijavljene u bolesnika koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju (n=2396) nego u skupini koja je uzimala placebo (n=1159), odnosno u bolesnika koji su primali ezetimib sa statinom (n=11 308) nego u skupini koja je primala samo statin (n=9361).

Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet bile su izvedene iz prijava o ezetimibu bilo da se primjenjivao sam ili sa statinom. Nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima ezetimiba (kao monoterapija ili primijenjenog istodobno sa statinom) ili prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, bilo da se ezetimib primjenjivao sam ili sa statinom, navedene su u Tablici 1. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Nuspojave su prikazane prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave

760476-6984350Učestalost Poremećaji krvi i limfnog sustava nepoznato trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava nepoznato preosjetljivost, uključujući osip, urtikariju, anafilaksiju i angioedem Poremećaji metabolizma i prehrane manje često smanjen tek Psihijatrijski poremećaji nepoznato depresija Poremećaji živčanog sustava često glavobolja manje često parestezija nepoznato omaglica Krvožilni poremećaji manje često navale vrućine, hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja manje često kašalj nepoznato dispneja Poremećaji probavnog sustava često bol u abdomenu, proljev, flatulencija manje često dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, mučnina, suha usta, gastritis nepoznato pankreatitis, konstipacija Poremećaji jetre i žuči nepoznato hepatitis, kolelitijaza, kolecistitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva manje često pruritus, osip, urtikarija nepoznato multiformni eritem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često mialgija manje često artralgija, spazam mišića, bol u vratu, bol u leĎima, slabost u mišićima, bol u udovima nepoznato miopatija/rabdomioliza (vidjeti dio 4.4.) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često umor manje često bol u prsnom košu, bol, astenija, periferni edem Pretrage često povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze, odstupanja u vrijednostima testova funkcije jetre

Ezetimib u istodobnoj primjeni s fenofibratom Poremećaji probavnog sustava: bol u abdomenu.

U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s mješovitom hiperlipidemijom, 625 bolesnika je bilo liječeno do 12 tjedana i 576 bolesnika do

1 godine. U tom su ispitivanju 172 bolesnika liječena ezetimibom i fenofibratom završila 12 tjedana liječenja, a 230 bolesnika liječenih ezetimibom i fenofibratom (uključujući 109 bolesnika koji su primali samo ezetimib tijekom prvih 12 tjedana) završilo je liječenje u trajanju od 1 godine. Ovo ispitivanje nije bilo namijenjeno za usporeĎivanje manje čestih dogaĎaja izmeĎu ispitivanih skupina. Učestalost (95% CI) klinički značajnog porasta vrijednosti serumskih transaminaza (više od 3 puta gornje granice normale, uzastopno), iznosila je 4,5% (1,9; 8,8) i 2,7% (1,2; 5,4) za monoterapiju

fenofibratom, odnosno ezetimib primijenjen zajedno s fenofibratom, prilagoĎeno trajanju liječenja. Odgovarajući udjeli učestalosti kolecistektomije bili su 0,6% (0,0; 3,1) u bolesnika liječenih fenofibratom kao monoterapijom i 1,7% (0,6; 4,0) u bolesnika liječenih ezetimibom primijenjenim zajedno s fenofibratom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina)

U kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 10 godina) s obiteljskom ili ne-obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (n=138), povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a (≥3 puta GGN, uzastopno) opažene su u 1,1% (1 bolesnik) bolesnika koji su primali ezetimib u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo povišenih vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta GGN). Nije bio prijavljen nijedan slučaj miopatije.

U posebnom ispitivanju koje je uključilo adolescente (u dobi od 10 do 17 godina) s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (n=248), povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta GGN, uzastopno) opažene su u 3% (4 bolesnika) bolesnika koji su primali ezetimib sa simvastatinom u odnosu na 2% (2 bolesnika) koji su primali samo simvastatin; 2% (2 bolesnika) odnosno 0% bolesnika u odgovarajućim skupinama imalo je povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta GGN). Nije bio prijavljen nijedan slučaj miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila dizajnirana za usporeĎivanje rijetkih nuspojava izmeĎu ispitivanih skupina.

Bolesnici s koronarnom bolešću srca i AKS dogaĎajem u anamnezi:

U ispitivanju IMPROVE-IT (vidjeti dio 5.1.), koje je uključilo 18 144 bolesnika liječenih ili ezetimibom/simvastatinom 10/40 mg (n=9067; od čega je u njih 6% doza ezetimiba/simvastatina povišena na 10/80 mg) ili simvastatinom 40 mg (n=9077; od čega je u njih 27% doza simvastatina bila povišena na 80 mg), sigurnosni profili bili su slični tijekom razdoblja praćenja s medijanom od

6,0 godina. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6% u bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom i 10,1% u bolesnika liječenih simvastatinom. Incidencija miopatije bila je 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gdje je miopatija bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN ili CK ≥5 i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja. Incidencija rabdomiolize iznosila je 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gdje je rabdomioliza bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN s dokazanim oštećenjem bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja s dokazanim oštećenjem bubrega ili CK ≥10 000 IU/l bez dokazanog oštećenja bubrega. Incidencija uzastopno povišenih transaminaza (≥3 X GGN) iznosila je 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (vidjeti dio 4.4.). Nuspojave povezane sa žučnim mjehurom bile su prijavljene u 3,1% bolesnika koji su primali ezetimib/simvastatin naspram 3,5% bolesnika koji su primali simvastatin. Incidencija hospitalizacije zbog kolecistektomije iznosila je 1,5% u obje terapijske skupine. Rak (definiran kao bilo koja nova zloćudna tvorevina) je bio dijagnosticiran tijekom kliničkog ispitivanja u 9,4% odnosno 9,5% bolesnika.

Bolesnici s kroničnom bolešću bubrega

60492641595266U ispitivanju zaštite srca i bubrega (engl. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (vidjeti dio 5.1.), koje je uključivalo više od 9000 bolesnika koji su primali fiksnu kombinaciju ezetimiba 10 mg sa simvastatinom 20 mg dnevno (n=4650) ili placebo (n=4620) imalo je usporedive profile sigurnosti tijekom medijana praćenja od 4,9 godina. U tom su ispitivanju bile zabilježene samo ozbiljne nuspojave i prekidi liječenja zbog štetnih dogaĎaja. Učestalost prekida liječenja zbog štetnih dogaĎaja u te dvije skupine bila je usporediva (10,4% u bolesnika liječenih ezetimibom u kombinaciji sa simvastatinom, 9,8% u bolesnika koji su primali placebo). Incidencija miopatije/rabdomiolize bila je 0,2% u bolesnika liječenih ezetimibom u kombinaciji sa simvastatinom i 0,1% u bolesnika koji su primali placebo. Uzastopno povišene vrijednosti transaminaza (>3 puta GGN ) javile su se u 0,7% bolesnika liječenih ezetimibom u kombinaciji sa simvastatinom u usporedbi s 0,6% bolesnika koji su

liječeni placebom (vidjeti dio 4.4.). U ovom ispitivanju nije bilo statistički značajnog povećanja incidencije prethodno definiranih štetnih dogaĎaja, uključujući rak (9,4% za ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom, 9,5% za placebo), hepatitis, kolecistektomiju ili komplikacije žučnih kamenaca ili pankreatitisa.

Laboratorijski nalazi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene ezetimiba u monoterapiji, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta GGN) bila je podjednaka meĎu skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinirane primjene, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su uz ezetimib primali jedan od statina bila je 1,3%, dok je u bolesnika koji su primali samo statin učestalost bila 0,4%. Uglavnom su ova povišenja bila bez simptoma i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi pale na početne nakon prekida ili s nastavkom liječenja (vidjeti dio 4.4.).

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (više od 10 puta iznad gornje granice normale) u 4 od 1674 (0,2 %) bolesnika koji su primali samo ezetimib naspram 1 od 786 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo, te u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin naspram 4 od 929 (0,4 %) bolesnika koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili rabdomiolize povezan s primjenom ezetimiba tableta u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili statin sam) (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6031738334283900988498875Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

U kliničkim ispitivanjima primjena ezetimiba, 50 mg/dan u 15 zdravih ispitanika tijekom 14 dana, ili 40 mg/dan u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom tijekom 56 dana, uglavnom se dobro podnosila. U životinja, nakon jednokratne primjene oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa, te 3000 mg/kg u pasa, toksičnost nije opažena.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljeni štetni dogaĎaji nisu bili ozbiljni. U slučaju predoziranja, neophodno je provesti simptomatske i potporne mjere liječenja.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (Hipolipemici), Omega-3-trigliceridi (uključujući ostale estere i kiseline), ATK oznaka: C10AX09.

Mehanizam djelovanja

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova za snižavanje lipida koja selektivno inhibira intestinalnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je lijek za peroralnu primjenu i posjeduje mehanizam djelovanja koji se razlikuje od drugih skupina lijekova koji snižavaju kolesterol (npr. statina, lijekova koji sekvestriraju žučne kiseline [smole], derivata fibrične kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni transporter, NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), koji je odgovoran za intestinalni unos kolesterola i fitosterola.

6049264114311

Ezetimib se veže na resice tankog crijeva i sprječava apsorpciju kolesterola dovodeći do smanjenog unosa kolesterola iz crijeva u jetru. Statini pak smanjuju sintezu kolesterola u jetri; tako da zajedno različitim mehanizmima djelovanja komplementarnim učinkom snižavaju kolesterol. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je smanjio intestinalnu apsorpciju kolesterola za 54%, u usporedbi s placebom.

Farmakodinamički učinci

Kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba u inhibiciji apsorpcije kolesterola, provedeno je više nekliničkih ispitivanja. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola bez utjecaja na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola ili u masti topivih vitamina A i D.

Epidemiološka ispitivanja utvrdila su da su kardiovaskularni pobol i smrtnost izravno proporcionalni s razinom ukupnog kolesterola i LDL kolesterol (engl. low-density lipoprotein cholesterol) i obrnuto proporcionalni s razinom HDL kolesterola (engl. high-density lipoprotein cholesterol).

Primjena ezetimiba sa statinima učinkovita je u smanjenju rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca i AKS dogaĎajem u anamnezi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, ezetimib primijenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom, značajno je snizio ukupni kolesterol (total C), LDL kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) i trigliceride (TG), a povisio je HDL kolesterol u bolesnika s hiperkolesterolemijom.

Primarna hiperkolesterolemija

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 8 tjednom ispitivanju, 769 bolesnika s hiperkolesterolemijom koji su već primali monoterapiju statinom i nisu imali ciljnu razinu LDL kolesterol (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl] prema NCEP - National Cholesterol Education Program, ovisno o karakteristikama na početku ispitivanja) randomizirano je u skupine s ezetimibom 10 mg ili s placebom, kao dodatak već postojećoj terapiji statinom.

MeĎu bolesnicima liječenim statinina, koji nisu imali ciljnu razinu LDL kolesterola na početku ispitivanja (~82%), značajno više bolesnika randomiziranih na ezetimib postiglo je ciljni LDL kolesterol na kraju ispitivanja, u usporedbi s bolesnicima randomiziranih na placebo: 72%, odnosno 19%. Odgovarajuća sniženja LDL kolesterola značajno su se razlikovala (25% za ezetimib nasuprot 4% za placebo). Pored toga, ezetimib dodan već postojećoj terapiji statinom značajno je smanjio ukupni-C, Apo B, TG te je povisio HDL kolesterol u usporedbi s placebom. Smanjenje srednje vrijednosti C-reaktivnog proteina za Ezetimib i placebo koji su primjenjivani kao dodatak terapiji statinom iznosilo je 10% i 0%, u usporedbi s početnim vrijednostima.

U dva dvostruko slijepa, randomizirana placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana, u 1719 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom, ezetimib 10 mg značajno je smanjio ukupni (C) kolesterol (13%), LDL kolesterol (19%), Apo B (14%) i TG (8%), a povisio je HDL kolesterol (3%) u usporedbi s placebom. Pored toga, ezetimib nije utjecao na plazmatske koncentracije u masti topivih vitamina A, D i E, nije imao učinka na protrombinsko vrijeme i, kao i drugi lijekovi za snižavanje lipida, nije remetio adrenokortikalnu produkciju steroidnih hormona.

U multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju (ENHANCE),

720 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg (n=357) ili skupinu koja je primala simvastatin 80 mg (n=363) tijekom 2 godine. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je provjeriti učinak kombinirane terapije ezetimibom i simvastatinom na debljinu intime-medije (IMT) karotidne arterije u usporedbi s monoterapijom simvastatinom. Učinak ovog surogatnog markera na kardiovaskularni pobol i smrtnost još nije dokazan.

6049264149282

Primarni ishod, promjena srednje vrijednosti IMT-a u svih šest segmenata karotide, nije se značajno razlikovao (p=0,29) izmeĎu dvije terapijske skupine, prema mjerenju B-modom ultrazvuka. Uz ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg, debljina intime-medije povećala se za 0,0111 mm, a uz sam simvastatin 80 mg za 0,0058 mm tijekom dvogodišnjeg trajanja ispitivanja (početna srednja vrijednost IMT-a karotide bila je 0,68 mm odnosno 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg značajno je više snizio LDL kolesterol, ukupni kolesterol, Apo B i trigliceride nego simvastatin 80 mg. Postotak povećanja HDL kolesterola u te dvije terapijske skupine bio je sličan. Nuspojave prijavljene uz ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 80 mg bile su u skladu s njegovim poznatim sigurnosnim profilom.

Pedijatrijska populacija

U multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju, 138 bolesnika (59 dječaka i

79 djevojčica), u dobi od 6 do 10 godina (srednja vrijednost dobi: 8,3 godine) s obiteljskom ili ne-obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (HeFH) s početnim razinama LDL kolesterola izmeĎu 3,74 i 9,92 mmol/l bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib 10 mg ili skupinu koja je primala placebo tijekom 12 tjedana.

U 12. tjednu, ezetimib je značajno smanjio ukupni kolesterol (-21% naspram 0%), LDL kolesterol (-28% naspram -1%), Apo-B (-22% naspram -1%) i ne-HDL kolesterol (-26% naspram 0%), u usporedbi s placebom. Te dvije terapijske skupine imale su slične rezultate za triglideride i HDL kolesterol (-6% naspram +8%, odnosno +2% naspram +1%).

U multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju u pedijatrijskoj populaciji od 10 do 17 godina (srednja dob 14,2 godine) s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom i početnim vrijednostima LDL kolesterola izmeĎu 4,1 i 10,4 mmol/l,

142 dječaka (II. stupanj ili viši pubertetskoga razvoja prema Tanneru) i 106 djevojčica, koje su već imale menarhu, randomizirani su u skupine koje su primale ezetimib 10 mg istodobno sa simvastatinom (10 mg, 20 mg ili 40 mg) ili samo simvastatin (10 mg, 20 mg ili 40 mg) tijekom

6 tjedana, zatim ezetimib istodobno sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili samo simvastatin u dozi od 40 mg sljedećih 27 tjedana, a nakon toga su u otvorenom kliničkom ispitivanju primali istodobno ezetimib i simvastatin (10 mg, 20 mg ili 40 mg) još 20 tjedana.

U 6. tjednu kliničkog ispitivanja primjena ezetimiba istodobno sa simvastatinom (bez obzira na dozu) značajno je snizila vrijednosti ukupnog kolesterola (38% naspram 26%), LDL kolesterola (49% naspram 34%), Apo B (39% naspram 27%) i ne-HDL kolesterola (47% naspram 33%) u odnosu na skupinu koja ja primala samo simvastatin (bez obzira na dozu). U dvije ispitivane skupine bili su zabilježeni slični rezultati za trigliceride i HDL kolesterol (-17% naspram -12% i +7% naspram +6%, pojedinačno). U 33. tjednu ispitivanja, vrijednosti su i dalje bile u skladu s vrijednostima dobivenim u 6. tjednu, a značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib sa simvastatinom u dozi od 40 mg (62%) ostvarilo ciljne vrijednosti LDL kolesterola (prema Američkom programu smanjenja kolesterola (NCEP) i Američkoj pedijatrijskoj akademiji (AAP)) od <2,8 mmol/l (110 mg/dl), u odnosu na skupinu koja je primala samo simvastatin u dozi od 40 mg (25%). U 53. tjednu, kada je završio produžetak otvorenog ispitivanja, učinci na vrijednosti lipida bili su zadržani.

U pedijatrijskoj populaciji od 10 do 17 godina nije bila ispitana sigurnost primjene i djelotvornost ezetimiba u istodobnoj primjeni sa simvastatinom u dozama višim od 40 mg na dan. Sigurnost i djelotvornost istodobne primijene ezetimiba sa simvastatinom nisu ispitane u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja djelotvornosti primjene ezetimiba u bolesnika mlaĎih od 17 godina na smanjenje kardiovaskularnog pobola i smrtnosti u odrasloj dobi.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

6049264308770Ispitivanje IMPROVE-IT bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u 18 144 bolesnika uključenih unutar 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog

koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Bolesnici su imali LDL kolesterol ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) u vrijeme kliničke slike AKS-a ako nisu uzimali hipolipemičku terapiju ili ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) ako su uzimali hipolipemičku terapiju. Svi su bolesnici randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primili ili ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9067) ili simvastatin 40 mg (n=9077) te su praćeni tijekom medijana od 6,0 godina.

Srednja dob bolesnika bila je 63,6 godina; 76% bili su muškarci, 84% bili su bijelci i 27% je imalo šećernu bolest. Prosječna vrijednost LDL kolesterola u vrijeme dogaĎaja zbog kojeg je bolesnik bio uključen u ispitivanje iznosila je 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u onih na hipolipemičkoj terapiji (n=6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u onih koji prethodno nisu uzimali hipolipemičku terapiju (n=11 594). Prije hospitalizacije zbog AKS dogaĎaja, zbog kojeg su bili uključeni u ispitivanje, 34% bolesnika uzimalo je terapiju statinom. Nakon godinu dana, prosječna vrijednost LDL kolesterola u bolesnika koji su i dalje uzimali terapiju iznosila je 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) u skupini koja je primala monoterapiju simvastatinom. Uglavnom su vrijednosti lipida dobivene za bolesnike koji su ostali na ispitivanoj terapiji.

Primarni ishod činila je kompozitna mjera koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog dogaĎaja (VKD; definiranog kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, dokumentirana nestabilna angina zbog koje je bila potrebna hospitalizacija ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije proveden najmanje 30 dana nakon randomizirane raspodjele liječenja) i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je pokazalo da liječenje ezetimibom kad se dodaje simvastatinu povećava korist u vidu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog dogaĎaja i moždanog udara bez smrtnog ishoda, u usporedbi s monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p=0,016). Primarni ishod dogodio se u 2572 od 9067 bolesnika (7-godišnja Kaplan-Meierova [KM] stopa od 32,72%) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 bolesnika (7-godišnja KM stopa od 34,67%) u skupini koja je primala samo simvastatin (vidjeti sliku 1 i tablicu 2). Očekuje se da će povećana korist biti slična onoj kod istodobne primjene drugih statina za koje se pokazalo da su učinkoviti u smanjivanju rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja. U ovoj skupini visokog rizika smrtnost nije bila promijenjena (vidjeti tablicu 2).

Primijećena je ukupna korist za sve moždane udare, meĎutim, u skupini liječenoj ezetimibom/simvastatinom u odnosu na monoterapiju statinom došlo je do malog povećanja hemoragijskog moždanog udara koje nije bilo značajno (vidjeti tablicu 2). Rizik od hemoragijskog moždanog udara kod istodobne primjene ezetimiba i potentnijih statina nije procijenjen u dugoročnim ispitivanjima ishoda.

Terapijski učinak ezetimiba/simvastatina općenito je bilo dosljedan ukupnim rezultatima u mnogim podskupinama, uključujući podskupine po spolu, dobi, rasi, šećernoj bolesti u anamnezi, početnim razinama lipida, prethodnoj terapiji statinom, prethodnom moždanom udaru i hipertenziji.

Slika 1: Učinak ezetimiba/simvastatina na primarni kompozitni ishod koji uključuje kardiovaskularnu smrt, veliki koronarni dogaĎaj ili moždani udar bez smrtnog ishoda

900430-3381741

Tablica 2

Veliki kardiovaskularni dogaĎaji po terapijskim skupinama u svih randomiziranih bolesnika u ispitivanju IMPROVE-IT

832104-4874880(0,887, 1,127) Veliki koronarni dogaĎaj: Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda 945 2,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Nestabilna angina koja zahtijeva hospitalizaciju 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 Koronarna revaskularizacija nakon 30 dana 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 Moždani udar bez smrtnog ishoda 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 Svi slučajevi infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,950) 0,002 Svi moždani udari (sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 Nehemoragijski moždani udar d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,939) 0,007 Hemoragijski moždani udar 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 2,040) 0,110 Smrt bilo kojeg uzroka 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a U 6% doza ezetimiba/simvastatina bila je povišena na 10/80 mg b U 27% doza simvastatina bila je povišena na 80 mg

c Kaplan-Meierova procjena nakon 7 godina

d Uključuje ishemijski moždani udar ili moždani udar neodreĎenog tipa

Prevencija velikih krvožilnih događaja kod kronične bolesti bubrega (KBB)

Ispitivanje zaštite srca i bubrega (engl. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) bilo je multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje provedeno u 9438 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega, od kojih je trećina na početku ispitivanja bila na dijalizi. Ukupno je 4650 bolesnika bilo svrstano u skupinu koja je primala fiksnu kombinaciju ezetimiba

10 mg sa simvastatinom 20 mg, a 4620 u skupinu koja je primala placebo, te su bili praćeni tijekom medijana od 4,9 godina. Srednja dob bolesnika bila je 62 godine, 63% su bili muškarci, 72% bijelci, 23% je imalo šećernu bolest, a oni koji nisu bili na dijalizi imali su srednju vrijednost procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) od 26,5 ml/min/1,73 m2. Vrijednost lipida nije bila meĎu kriterijima uključenja. Srednja vrijednost LDL kolesterola je na početku bila 108 mg/dl. Nakon jedne godine, uključujući bolesnike koji više nisu uzimali ispitivani lijek, sam simvastatin od 20 mg smanjio je vrijednost LDL kolesterola za 26% u odnosu na placebo, a ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 20 mg za 38%.

Primarna usporedba zadana planom ispitivanja SHARP bila je analiza prema namjeri liječenja "velikih krvožilnih dogaĎaja" (engl. "major vascular events" - MVE; definirani kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili srčana smrt, moždani udar ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo u onih bolesnika koji su na početku bili randomizirani u skupinu koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom (n=4193) odnosno u skupinu koja je primala placebo (n=4191). Sekundarne analize uključile su istu kompozitnu mjeru koja se analizirala za cijelu randomiziranu kohortu (na početku

ispitivanja ili nakon 1 godine) u skupinu koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom (n=4650) ili skupinu koja je primala placebo (n=4620), kao i komponente od kojih se sastojala ta kompozitna mjera.

Analiza primarnog ishoda pokazala je da je ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom značajno smanjio rizik od velikih krvožilnih dogaĎaja (749 bolesnika s dogaĎajima u skupini koja je primala placebo naspram 639 u skupini koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom) uz smanjenje relativnog rizika za 16% (p=0,001).

Ipak, nacrt ovog ispitivanja nije omogućio posebni doprinos monokomponente ezetimiba djelotvornosti da značajno smanji rizik od velikih krvožilnih dogaĎaja u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega.

Pojedine komponente velikih krvožilnih dogaĎaja u svih randomiziranih bolesnika prikazane su u Tablici 3. Ezetimib je u kombinaciji sa simvastatinom značajno smanjio rizik od moždanog udara i revaskularizacije, s time da nije bilo značajne brojčane razlike u korist ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i srčanu smrt.

Tablica 3

Veliki krvožilni dogaĎaji po terapijskim skupinama u svih randomiziranih bolesnika u ispitivanju SHARPa

832104-2629306Ishod Ezetimib 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom 20 mg (N=4650) Placebo (N=4620) Omjer rizika (95% CI) P-vrijednost Veliki krvožilni dogaĎaji 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Srčana smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Sve vrste moždanog udara 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Nehemoragijski moždani udar 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Hemoragijski moždani udar 45 (1,0%) 37 (0.8%) 1.21 (0.78-1.86) 0.40 Sve vrste revaskulizacije 284 (6,1%) 352 (7.6%) 0.79 (0.68-0.93) 0.004 Veliki aterosklerotski dogaĎaji (MAE)b 526 (11,3%) 619 (13.4%) 0.83 (0.74-0.94) 0.002

a Analiza prema namjeri liječenja svih bolesnika u ispitivanju SHARP randomiziranih u skupinu koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom ili skupinu koja je primala placebo bilo na početku ispitivanja ili nakon 1 godine

b engl. „major atherosclerotic events“ (MAE), definirano kao kompozitna mjera koja se sastoji od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, koronarne smrti, nehemoragijskog moždanog udara ili bilo kakve revaskulizacije

Apsolutno smanjenje vrijednosti LDL kolesterola koje se postiglo primjenom ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom bilo je manje u bolesnika s nižom početnom vrijednošću LDL kolesterola

(<2,5 mmol/l) i bolesnika koji su na početku ispitivanja bili na dijalizi nego u drugih bolesnika, a odgovarajuće smanjenje rizika u te dvije skupine bilo je slabije.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana provedeno je u 50 bolesnika s kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH, koji su primali atorvastatin ili simvastatin (40 mg) sa ili bez istodobne LDL afereze. Ezetimib, primijenjen istodobno s atorvastatinom (40 ili 80 mg) ili

simvastatinom (40 ili 80 mg) značajno je smanjio LDL kolesterol za 15%, u usporedbi s povećanjem doze simvastatina ili atorvastatina u monoterapiji od 40 na 80 mg.

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, 37 bolesnika s homozigotnom sitosterolemijom randomizirano je u skupinu s ezetimibom 10 mg (n=30) ili u skupinu s placebom (n=7). Pojedini bolesnici su primali drugu terapiju (npr. statine, smole). Ezetimib je značajno snizio razine dva glavna biljna sterola, sitosterol i kampesterol za 21% odnosno 24%, u odnosu na početne vrijednosti. Učinci smanjenja sitosterola na pobol i smrtnost u ovoj populaciji nisu poznati.

Aortna stenoza

Ispitivanje simvastatina i ezetimiba u liječenju aortne stenoze (engl. Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s prosječnim trajanjem od 4,4 godine, u kojem je sudjelovalo 1873 bolesnika s asimptomatskom aortnom stenozom (AS), verificirano pomoću Dopplerom mjerene vršne brzine transaortalnog protoka unutar raspona od 2,5 do 4,0 m/s. Uključeni su samo oni bolesnici za koje je procijenjeno da im nije potrebna terapija statinima u svrhu smanjenja rizika pojave aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Bolesnici su randomizirani 1:1 za dobivanje placeba ili kombinacije ezetimiba 10 mg i simvastatina 40 mg dnevno.

Primarni ishod obuhvaćao je velike kardiovaskularne dogaĎaje (VKD) uključujući smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka, kiruršku zamjenu aortalnog zaliska (ZAZ), kongestivno zatajenje srca (KZS) kao rezultat progresije AS, nefatalni infarkt miokarda, aortokoronarno premoštenje (AKP), perkutanu koronarnu intervenciju (PKI), hospitalizaciju zbog nestabilne angine i nehemoragijski moždani udar. Ključni sekundarni ishodi bili su podskupine kategorija primarnih ishoda.

U usporedbi s placebom, ezetimib/simvastatin 10/40 mg nije značajno smanjio rizik VKD. Primarni ishod pojavio se u skupini od 333 bolesnika (35,3%) koji su primali ezetimib/simvastatin i u 355 bolesnika (38,2%) u skupini koja je primala placebo (odnos rizika u skupini koja je dobivala ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval pouzdanosti, 0,83 do 1,12; p=0,59). Zamjena aortalnog zaliska provedena je u 267 bolesnika (28,3%) u skupini koja je dobivala ezetimib/simvastatin i u 278 bolesnika (29,9%) u skupini koja je dobivala placebo (omjerrizika, 1,00; 95% CI, 0,84 do 1,18; p=0,97). Manje je bolesnika imalo ishemijske kardiovaskularne dogaĎaje u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin (n=148) nego u skupini koja je primala placebo (n=187) (omjer rizika, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p=0,02), prvenstveno zbog toga što je u manjeg broja bolesnika provedeno aortokoronarno premoštenje.

Rak se pojavio češće u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin (105 naspram 70, p=0,01). Kliničko značenje ovog nalaza nije jasno, jer se u većem ispitivanju SHARP ukupni broj bolesnika s pojavom bilo koje vrste raka (438 u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin naspram

439 bolesnika u skupini koja je primala placebo) nije razlikovao. Dodatno, u ispitivanju IMPROVE-IT ukupan broj bolesnika s bilo kojom novom malignom tvorevinom (853 u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin naspram 863 bolesnika u skupini koja je primala simvastatin) nije se značajno razlikovalo pa stoga ispitivanje SHARP ili IMPROVE-IT nije moglo potvrditi nalaz ispitivanja SEAS.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje najviše koncentracije u plazmi (Cmax) nastupaju unutar 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne može se odrediti jer je ovaj spoj gotovo netopiv u vodenim medijima pogodnim za injiciranje.

6049264313007Istodobna primjena s hranom (obroci bogati mastima ili bez njih) nije imala učinka na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib se može primjenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Ezetimib i ezetimib glukuronid vezani su 99,7%, odnosno 88 do 92% na proteine u ljudskoj plazmi.

Biotransformacija

Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri konjugacijom s glukuronidom (reakcija II. faze) koju zatim slijedi ekskrecija u žuč. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija I. faze) opažen je u svim vrstama koje su evaluirane. Ezetimib i ezetimib glukuronid glavni su derivati lijeka koji su naĎeni u plazmi, koji čine približno 10 do 20%, odnosno 80 do 90% ukupnog lijeka u plazmi. Ezetimib, kao i ezetimib glukuronid, sporo se eliminiraju iz plazme, a dokazana je i značajna enterohepatična recirkulacija. Poluvijek ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene 14C ezetimiba (20 mg) u ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno 78%, odnosno 11% radioaktivne doze detektirano je u fecesu i urinu, tijekom perioda sakupljanja od 10 dana. Nakon 48 sati razina radioaktivnosti u plazmi više nije bila mjerljiva.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ezetimiba slična je u djece u dobi od 6 i više godina i u odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju mlaĎu od 6 godina nisu dostupni. Klinička iskustva s pedijatrijskim bolesnicima i adolescentima ograničena su na bolesnike s obiteljskom homozigotnom ili heterozigotnom hiperkolesterolemijom ili sitosterolemijom.

Stariji bolesnici

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su približno 2 puta više u starijih (preko 65 godina) nego u mlaĎih (18 do 45 godina) ispitanika. Smanjenje LDL kolesterola i profil neškodljivosti izmeĎu starijih i mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom su usporedivi. Zbog toga u starijih nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednji AUC za ukupni ezetimib porastao je približno 1,7 puta u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh iznos 5 ili 6), u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju s višekratnim dozama (10 mg dnevno) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh iznos 7 do 9), srednji AUC za ukupni ezetimib porastao je približno 4 puta na Dan 1 i Dan 14 u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna. S obzirom da u bolesnika s umjerenim ili teškim (Child Pugh iznos >9) oštećenjem funkcije jetre učinci povećane izloženosti ezetimibu nisu poznati, ezetimib se u takvih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolesti bubrega (n=8; srednji klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73 m2), srednji AUC za ukupni ezetimib porastao je oko 1,5 puta, u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n=9). Ocijenjeno je da ovaj rezultat nije klinički značajan. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega prilagodba doze nije potrebna.

Bolesnik koji je naknadno uključen u to ispitivanje (nakon presaĎivanja bubrega i koji je primao više lijekova, uključujući i ciklosporin), imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Spol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su nešto više (približno 20%) u žena nego u muškaraca. Budući da su smanjenje LDL kolesterola i profil neškodljivosti usporedivi u muškaraca i u žena liječenih ezetimibom, prilagodba doze s obzirom na spol nije potrebna.

6049264148472

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba u životinja nisu identificirala ciljne organe za toksične učinke. U pasa tretiranih ezetimibom tijekom četiri tjedna (0,03 mg/kg/dan ili više) koncentracija kolesterola u žuči iz žučnog mjehura povišena je za čimbenik od 2,5 do 3,5. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju u pasa kojima su davane doze do 300 mg/kg/dan nije opažena povećana incidencija kolelitijaze ili drugi hepatobilijarni učinci. Iako značaj ovih podataka za ljude nije poznat, litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

U ispitivanjima s istodobnom primjenom ezetimiba i statina, opaženi toksični učinci su uglavnom bili oni koji su obično povezani sa statinima. Pojedini od tih toksičnih učinaka su bili izraženiji nego što je to opaženo za vrijeme liječenja samo sa statinima, što se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u istodobnoj terapiji. Takve interakcije nisu opažene u kliničkim ispitivanjima. Miopatija se pojavila u štakora tek nakon izloženosti dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijske doze za ljude (približno 20 puta veće od vrijednosti AUC za statine i 500 do

2000 puta veće od vrijednosti AUC-a za djelatne metabolite).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primijenjen kao monoterapija ili istodobno sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Dugotrajni testovi karcinogenosti s ezetimibom bili su negativni.

Ezetimib nije imao učinka na plodnost mužjaka ili ženki štakora i nije bio teratogen u štakora ili zečeva niti je utjecao na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib prelazi placentalnu barijeru štakora i zečeva kojima su u trudnoći davane višekratne doze od 1000 mg/kg/dan. Istodobna primjena ezetimiba i statina u štakora nije bila teratogena. U zečeva u trudnoći opažen je manji broj skeletnih deformiteta (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjeni broj kaudalnih kralješaka). Istodobna primjena ezetimiba s lovastatinom dovela je do embrioletalnih učinaka.

natrijev laurilsulfat povidon

manitol

karmelozanatrij, umrežena celuloza, mikrokristalična natrijev stearilfumarat

Nije primjenjivo.

5 godina

Čuvati na temperaturi ispod 30C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28, 30, 56 i 60 tableta, u kutiji.

6049264138692

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Ezoleta sadrži djelarnu tvar ezetimib koji djeluje tako da snižava povišene razine kolesterola.

Ovaj lijek snižava razine ukupnog kolesterola, „štetnog“ kolesterola (LDL kolesterol) i masnih tvari zvanih trigliceridi u krvi. Ezoleta takoĎer podiže razinu „korisnog“ kolesterola (HDL kolesterol).

Ovaj lijek djeluje tako da smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu i neće Vam pomoći u smanjenju tjelesne težine.

Ovaj lijek pojačava učinak statina, skupine lijekova za snižavanje kolesterola koji se stvara u tijelu.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva „štetnim“ kolesterolom zato što se može nakupljati u stijenkama arterija i stvarati plak. Nakupljeni plak naposljetku može dovesti do suženja arterija. To suženje može usporiti ili prekinuti protok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid protoka krvi može rezultirati srčanim ili moždanim udarom.

HDL kolesterol često se naziva „korisnim“ kolesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su drugi oblik masti u krvi koji mogu povećati Vaš rizik od srčane bolesti.

Primjenjuje se u bolesnika koji razinu kolesterola ne mogu kontrolirati isključivo dijetom za snižavanje kolesterola. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka morate se pridržavati dijete za snižavanje kolesterola.

Ezoleta se primjenjuje kao dodatak dijeti za snižavanje kolesterola ako imate:

- povišenu razinu kolesterola u tijelu (primarna hiperkolesterolemija [heterozigotna obiteljska i ne-obiteljska]):

- zajedno sa statinom kada razina kolesterola nije odgovarajuće kontrolirana samo sa

statinom

- samostalno, kada liječenje statinom nije prikladno ili kada bolesnici statine ne podnose dobro

- nasljednu bolest (homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) koja povećava razinu kolesterola u krvi. TakoĎer će Vam biti propisan statin, a mogli biste primati i druge oblike liječenja.

- nasljednu bolest (homozigotnu sitosterolemiju, poznatu i kao fitosterolemija) koja povećava razine biljnih sterola u krvi.

Ako imate bolest srca, ovaj lijek u kombinaciji sa statinima, lijekovima za snižavanje kolesterola, smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, kirurškog zahvata za poboljšanje srčanog krvotoka ili hospitalizacije zbog boli u prsištu.

Ako uzimate Ezoletu zajedno sa statinom, molimo pročitajte uputu o lijeku za taj lijek.

Nemojte uzimati Ezoletu

- ako ste alergični (preosjetljivi) na ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Nemojte uzimati Ezoletu zajedno sa statinom - ako trenutno imate tegobe s jetrom,

- ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezoletu.

- Obavijestite svog liječnika o svim Vašim medicinskim stanjima (bolestima) uključujući alergije. - Prije nego započnete s uzimanjem ovog lijeka istodobno sa statinom, liječnik treba provesti

pretragu krvi, kako bi provjerio rad Vaše jetre.

- Pored toga, liječnik Vam može učiniti pretrage krvi kako bi provjerio rad Vaše jetre i nakon što ste započeli s uzimanjem ezetimiba sa statinom.

Uzimanje ovog lijeka se ne preporučuje ako imate umjerene ili teške probleme s jetrom.

Nije utvrĎena sigurnost i djelotvornost primjene ovog lijeka istodobno s fibratima (lijekovima za snižavanje kolesterola).

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima (u dobi od 6 do 17 godina) osim ako to nije propisao liječnik specijalist jer su dostupni podaci o sigurnosti i djelotvornosti ograničeni. Nemojte davati ovaj lijek djeci mlaĎoj od 6 godina jer za tu dobnu skupinu nema informacija.

Drugi lijekovi i Ezoleta

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

U svakom slučaju, recite svom liječniku ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova: - ciklosporin (lijek koji se često koristi u bolesnika s transplantacijom organa),

- lijekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi, kao što su varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (antikoagulansi),

- kolestiramin (lijek za snižavanje kolesterola), jer utječe na način na koji ezetimib djeluje, - fibrate (lijekovi za snižavanje kolesterola).

Ezetrol s hranom

Može se uzimati s hranom ili bez nje.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati Ezoletu zajedno sa statinom ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Zatrudnite li dok uzimate Ezoletu zajedno sa statinom, odmah prekinite uzimanje oba lijeka i obavijestite svog liječnika.

O primjeni ovog lijeka bez statina u vrijeme trudnoće nema iskustava. Ako ste trudni, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što uzmete Ezoletu.

Ezoleta se zajedno sa statinom ne smije uzimati u vrijeme dojenja jer nije poznato izlučuju li se lijekovi u majčinu mlijeku. Ezoleta se ne smije uzimati u vrijeme dojenja.

Posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Ezoleta smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima. MeĎutim, morate uzeti u obzir kako pojedine osobe nakon uzimanja Ezolete mogu imati omaglicu.

Ezoleta sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ezoletu uvijek uzimajte strogo se pridržavajući liječničkih uputa. Nemojte prestati uzimati druge lijekove za snižavanje kolesterola sve dok Vam to ne kaže Vaš liječnik. Imate li sumnji, provjerite ih u svoga liječnika ili ljekarnika.

- Prije nego započnete s uzimanjem ovog lijeka, trebali biste primjenjivati dijetu za snižavanje kolesterola.

- Tijekom uzimanja ezetimiba trebate nastaviti s dijetom za snižavanje kolesterola.

Preporučena doza lijeka je jedna tableta Ezolete od 10 mg, koja se jednom dnevno uzima kroz usta.

Ovaj lijek možete uzimati u bilo koje doba dana. Možete ga uzeti s hranom ili bez nje.

Ako Vam je liječnik propisao liječenje ovim lijekom zajedno sa statinom, oba lijeka možete uzeti istodobno. U tom slučaju, molimo pročitajte upute o doziranju koje se nalaze u uputi koja je priložena upravo uz taj lijek.

Ako Vam je liječnik propisao liječenje ovim lijekom zajedno s drugim lijekom za snižavanje kolesterola koji sadrži djelatnu tvar kolestiramin ili bilo kojim drugim lijekom za odstranjivanje žučne kiseline, trebate uzeti Ezoletu najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja lijeka koji odstranjuje žučne kiseline.

Ako uzmete više Ezolete nego što ste trebali Molimo obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

Ako ste zaboravili uzeti Ezoletu

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Samo uzmite svoju normalnu dozu Ezolete u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Ako prestanete uzimati Ezoletu

Ako prestanete uzimati Ezoletu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku jer kolesterol Vam se može ponovno povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite liječniku ako se jave:

- bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka. Tegobe s mišićima u rijetkim slučajevima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega, a mogu postati i opasne po život.

- alergijske reakcije, uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla s mogućim otežanim disanjem ili gutanjem (koje zahtijevaju hitno liječenje) prijavljene u općoj primjeni lijeka u populaciji.

Za gore navedene, ozbiljne nuspojave, učestalost je nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Ostale nuspojave vezane uz primjenu ovog lijeka, samog ili u kombinaciji sa statinima ili fibratima:

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- bol u trbuhu, proljev, nadutost, umor, povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije jetre (transaminaze), glavobolja, bol u mišićima

Manje česte: (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga mišića (kreatin kinaze) - kašalj

- bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u vratu, smanjeni tek - bol, bol u prsnom košu, navale vrućine, povišeni krvni tlak

- osjećaj trnaca, suha usta

- upala želučane sluznice (gastritis), probavne smetnje, žgaravica, mučnina - svrbež, osip, koprivnjača

- bol u leĎima, bol u rukama i nogama, slabost u mišićima, neuobičajen umor ili slabost, oticanje, osobito šaka i stopala

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - omaglica, bolovi u mišićima

- žučni kamenci, upala žučnog mjehura

- odignuti crveni osip, ponekad s promjenama u obliku mete (multiformni eritem) - zatvor

- promijenjene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga, smanjenje broja krvnih stanica što može uzrokovati modrice/krvarenje (trombocitopenija)

- upala jetre (hepatitis)

- depresija, nedostatak zraka

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 30C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ezoleta sadrži

- Djelatna tvar je ezetimib. Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba.

- Drugi sastojci su natrijev laurilsulfat, povidon, manitol, umrežena karmeloza natrij, mikrokristalična celuloza i natrijev stearilfumarat. Pogledajte dio 2. „Ezoleta sadrži natrij“.

Kako Ezoleta izgleda i sadržaj pakiranja

Tablete su bijele boje, kapsulastog oblika, dimenzija 8 mm x 4 mm.

Ezoleta je dostupna u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 28, 30, 56 i 60 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2023.