Ezetimib/atorvastatin TAD 10 mg/80 mg filmom obložene tablete

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

6049264470905Ezetimib/atorvastatin TAD je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 5.1) u bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, bilo da su prethodno bili liječeni statinom ili ne.

Hiperkolesterolemija

Ezetimib/atorvastatin TAD je indiciran za primjenu kao dodatna terapija, uz dijetu, u odraslih s primarnom (heterozigotnom obiteljskom i nenasljednom) hiperkolesterolemijom ili mješovitom hiperlipidemijom kad je primjena kombiniranog lijeka prikladna za primjenu:

- u bolesnika koji nisu dobro kontrolirani samo statinom - u bolesnika koji su već liječeni statinom i ezetimibom

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Ezetimib/atorvastatin TAD je indiciran kao pomoćna terapija, uz dijetu, u odraslih s HoFH-om. Bolesnici takoĎer mogu dobivati i dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina niske gustoće [LDL-afereza]).

Doziranje

Hiperkolesterolemija i/ili koronarna bolest srca (s AKS u anamnezi)

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za sniţavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD.

Raspon doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD je od 10 mg/10 mg na dan do 10 mg/80 mg na dan. Uobičajena doza je 10 mg/10 mg jedanput na dan. Kad se počinje s terapijom ili kod prilagodbe doze, u bolesnika treba uzeti u obzir razinu lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol), razinu rizika od koronarne bolesti srca i odgovor na sadašnju terapiju za sniţavanje kolesterola.

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD mora biti prilagoĎena pojedinom bolesniku na temelju poznatih podataka o djelotvornosti različitih jačina doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD (vidjeti dio 5.1, Tablica 4) i odgovora bolesnika na sadašnju terapiju za sniţavanje kolesterola. Dozu treba prilagoĎavati u vremenskim razmacima od najmanje 4 tjedna.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je od 10 mg/10 mg do 10 mg/80 mg na dan. Ezetimib/atorvastatin TAD se u ovih bolesnika moţe primjenjivati kao dodatak drugim oblicima liječenja za sniţavanje lipida (npr. LDL-afereza) ili kada takva liječenja nisu dostupna.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD mora se uzeti ≥2 sata prije ili ≥4 sata poslije primjene sekvestranata ţučnih kiselina.

U bolesnika koji istodobno s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD uzimaju protuvirusne lijekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir, doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ne smije biti veća od 10 mg/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD u djece nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Ezetimib/atorvastatin TAD treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

6049264148374Ezetimib/atorvastatin TAD je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

60492649817100

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Ezetimib/atorvastatin TAD je namijenjen za peroralnu primjenu. Ezetimib/atorvastatin TAD se moţe primjenjivati kao jednokratna doza u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Budući da tableta nema urez, treba je progutati cijelu i ne dijeliti je.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD kontraindicirano je tijekom trudnoće i dojenja te u ţena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6).

Ezetimib/atorvastatin TAD je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili uporno povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN).

Ezetimib/atorvastatin TAD je kontraindiciran u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

Miopatija/rabdomioliza

Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istodobno s ezetimibom. MeĎutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.

Ezetimib/atorvastatin TAD sadrţi atorvastatin. Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin moţe u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje moţe ugroziti ţivot, a obiljeţeno je izrazito povišenim razinama kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja moţe dovesti do zatajenja bubrega.

Prije liječenja

Ezetimib/atorvastatin TAD treba propisivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:

- oštećenje funkcije bubrega, - hipotireoza,

- osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,

- prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične učinke na mišiće, - prethodna bolest jetre i/ili prekomjerno konzumiranje alkohola,

- u starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potrebu za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu,

- situacije kad se mogu povisiti koncentracije lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i u posebnih populacija, uključujući genetske podpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U takvim situacijama, rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist te se preporučuje klinički nadzor.

Ako su početne razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), ne smije se započeti s liječenjem.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) se ne smije mjeriti nakon tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to oteţava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.

Za vrijeme liječenja

- Bolesnike treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom ili ako se mišićni znakovi i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD.

- Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja bolesnika lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD, moraju im se izmjeriti razine CPK. Ako se pronaĎe da su te razine značajno povišene

(> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.

- Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su razine CPK povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.

- Ako se simptomi povuku i razine CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se moţe razmotriti ponovno uvoĎenje lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ili uvoĎenje drugog lijeka koji sadrţi statin u najniţoj dozi i uz strogi nadzor.

- Primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje razine CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.

- Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

S obzirom na komponentu atorvastatin u lijeku Ezetimib/atorvastatin TAD, rizik od rabdomiolize je povećan kad se Ezetimib/atorvastatin TAD primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije moţe biti povećan i kod istodobne primjene gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira), eritromicina ili niacina. Po mogućnosti, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne ulaze u interakcije) (vidjeti dio 4.8).

U slučajevima kad je istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD neophodna, potrebno je paţljivo razmotriti korist i rizik od istodobnog liječenja. Kad bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niţa najviša doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD. Uz to, u slučaju jakih inhibitora CYP3A4, potrebno je razmotriti niţe početne doze lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba savjetovati da odmah potraţi liječnički savjet ako primijeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.

Statine se ponovno moţe uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

6049264630592U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produţena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.

Daptomicin

Uz istodobnu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina i ezetimiba/atorvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se daju sami. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatinom i ezetimibom/atorvastatinom), kao i za dodatne naputke vezano uz nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Miastenija gravis i okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Jetreni enzimi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i atorvastatin opaţeno je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka te povremeno tijekom liječenja potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. U bolesnika koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na ozljedu jetre potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih se povise razine transaminaza potrebno je nadzirati sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD.

Ezetimib/atorvastatin TAD treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju alkohol i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Insuficijencija jetre

Ezetimib/atorvastatin TAD se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba s fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i fibrata (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Potreban je oprez kad se započinje liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD u bolesnika koji primaju ciklosporin. U bolesnika koji primaju Ezetimib/atorvastatin TAD i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se Ezetimib/atorvastatin TAD dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti meĎunarodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).

Sprječavanje moţdanog udara agresivnim sniţenjem razine kolesterola (SPARCL)

6049264790789U post-hoc analizi podvrsta moţdanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moţdani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moţdanog udara u bolesnika kojima se uveo atorvastatin 80 mg u usporedbi s placebom. Povećani rizik bio je osobito primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom na ulasku u ispitivanje. U bolesnika s prethodnim

60492649817100

hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteţa izmeĎu rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno paţljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moţdanog udara prije nego što se započne s liječenjem (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne teţine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.

Šećerna bolest

Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povisuju vrijednost glukoze u krvi pa u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati razinu hiperglikemije kod koje je primjereno sluţbeno liječiti šećernu bolest. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smije biti razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

Pomoćne tvari

Ezetimib/atorvastatin TAD sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ezetimib/atorvastatin TAD sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Mogućim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze moţe pridonijeti više mehanizama. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju odreĎene enzime (npr. CYP3A4) i/ili putove prijenosnika (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi i dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Pogledajte informacije o lijeku za sve istodobno primijenjene lijekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama s atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i reţima liječenja.

Farmakodinamičke interakcije

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (engl. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili prijenosnih proteina moţe dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Taj rizik takoĎer moţe biti povećan kod istodobne primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije Ezetimib/atorvastatin TAD

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istodobno s

atorvastatinom.

Učinci drugih lijekova na Ezetimib/atorvastatin TAD

Ezetimib

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloţivost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) pribliţno 55%. Ova interakcija moţe smanjiti postupno sve veće sniţenje vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol) zbog dodavanja lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: U ispitivanju osam bolesnika nakon presaĎivanja bubrega s klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, bolesnik s presaĎenim bubregom i teškom bubreţnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge lijekove imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu u usporedbi s podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U kriţnom ispitivanju s dva razdoblja u dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog je dana dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja od 51% povećanja) u usporedbi sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloţenost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom. Potreban je oprez kad se uvodi Ezetimib/atorvastatin TAD za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba nadzirati u bolesnika koji primaju Ezetimib/atorvastatin TAD i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba pribliţno 1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD s fibratima (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori CYP3A4: Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i posebne informacije niţe). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhbitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad se ne moţe izbjeći istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD, potrebno je razmotriti niţe početne i najviše doze lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Povećan rizik od miopatije opaţen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori aktivnosti CYP3A4 i njihova istodobna primjena s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niţe najviše doze lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika kad se istodobno primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor.

6049264952637Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (BCRP): Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) moţe dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze atorvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta (vidjeti Tablicu 1) pa stoga doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrţe elbasvir ili

60492649817100

grazoprevir ne smije biti veća od 10 mg/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Induktori citokroma P450 3A4: Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) moţe dovesti do različitih sniţenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija prijenosnika ponovne pohrane u hepatocite OATP1B1), preporučuje se istodobno primjenjivati Ezetimib/atorvastatin TAD s rifampinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniţenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. MeĎutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat te ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog djelotvornosti.

Inhibitori transportera: Inhibitori prijenosnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Nije poznat učinak inhibicije prijenosnika za pohranu u jetri na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i klinički nadzor zbog djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana s dogaĎajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih dogaĎaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu derivata fibratne kiseline i atorvastatina.

Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je s dogaĎajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih dogaĎaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.

Kolestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi bile su niţe (za pribliţno 25%) kad se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. MeĎutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad se svaki od tih lijekova primjenjivao sam.

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, moţe biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Kolhicin: Iako nisu provedena ispitivanja interakcija izmeĎu atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina s kolhicinom pa je potreban oprez kad se atorvastatin propisuje zajedno s kolhicinom.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4.).

Boceprevir: Izloţenost atorvastatinu bila je povećana kad se primjenjivao s boceprevirom. Kad ga je potrebno istodobno primjenjivati s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD, treba razmotriti primjenu najniţe moguće početne doze lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD uz titraciju do ţeljenog kliničkog učinka uz istodobni nadzor sigurnosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10 mg/20 mg. Za bolesnike koji trenutno uzimaju Ezetimib/atorvastatin TAD, doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ne smije biti

veća od dnevne doze od 10 mg/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.

Učinci lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD na farmakokinetiku drugih lijekova

Ezetimib

U nekliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opaţene klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje se zna da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.

Antikoagulansi: U ispitivanju u dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajni učinak na bioraspoloţivost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi povišenog meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika u kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se Ezetimib/atorvastatin TAD doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je nadzirati INR na prikladan način (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kad su se istodobno primjenjivale višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe blago su se povećale. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati.

Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali dugotrajnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena za pribliţno 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, no protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom. Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kad se zabiljeţi stabilno protrombinsko vrijeme, moţe ga se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ili se prekine njegova primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom nije bilo povezano s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 1. Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

Istodobno primijenjeni lijek i reţim doziranja	Atorvastatin	Ezetimib/atorvastatin TAD
	Doza (mg)	Promjena u AUC&	Klinička preporuka#
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 dana (14. do 21. dana)	40 mg 1. dana, 10 mg 20. dana	↑ 9,4 puta	U slučajevima kad je istodobna primjena s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD neophodna, ne smije se prekoračiti 10 mg/10 mg lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD na dan. U tih se bolesnika preporučuje klinički nadzor.
Ciklosporin 5,2 mg/kg na dan, stabilna doza	10 mg OD tijekom 28 dana	↑ 8,7 puta
Istodobno primijenjeni lijek i reţim doziranja	Atorvastatin	Ezetimib/atorvastatin TAD
	Doza (mg)	Promjena u AUC&	Klinička preporuka#
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 dana	20 mg OD tijekom 4 dana	↑ 5,9 puta	U slučajevima kad je istodobna primjena s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD neophodna, preporučuju se niţe doze odrţavanja lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD. Kad doze lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD prelaze
Klaritromicin 500 mg BID, 9 dana	80 mg OD tijekom 8 dana	↑ 4,4 puta
Sakvinavir 400 mg BID/Ritonavir 300 mg BID od 5.-7. dana, povećan na 400 mg BID 8. dana), 5.-18. dana, 30 minuta nakon primjene atorvastatina	40 mg OD tijekom 4 dana	↑ 3,9 puta	U slučajevima kada je istodobna primjena s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD neophodna, preporučuju se niţe doze odrţavanja lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD. Pri dozama lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD koje prelaze
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dana	10 mg OD tijekom 4 dana	↑ 3,3 puta
Itrakonazol 200 mg OD, 4 dana	40 mg SD	↑ 3,3 puta
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dana	10 mg OD tijekom 4 dana	↑ 2,5 puta
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dana	10 mg OD tijekom 4 dana	↑ 2,3 puta
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dana	10 mg OD for tijekom 28 dana	↑ 1,7 puta^	Nema posebnih preporuka.
Sok od grejpa, 240 ml OD*	40 mg SD	↑ 37%	Ne preporučuje se istodobno uzimanje velikih količina soka od grejpa i lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dana	40 mg SD	↑ 51%	Nakon početka terapije ili poslije prilagodbe doze diltiazema, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.
Eritromicin 500 mg QID, 7 dana	10 mg SD	↑ 33%^	Preporučuju se niţe najviše doze i klinički nadzor ovih bolesnika.
Amlodipin 10 mg, jedna doza	80 mg SD	↑ 18%	Nema posebnih preporuka.
	H A L M E D 08 - 11 - 2024

839876-8115285Istodobno primijenjeni lijek i reţim doziranja Atorvastatin Ezetimib/atorvastatin TAD Doza (mg) Promjena u AUC& Klinička preporuka# Cimetidin 300 mg QID, 2 tjedna 10 mg OD tijekom 4 tjedna ↓ manje od 1%^ Nema posebnih preporuka. Antacidna suspenzija magnezijevog i aluminijevog hidroksida, 30 ml QID, 2 tjedna 10 mg OD for tijekom 4 tjedna ↓ 35%^ Nema posebnih preporuka. Efavirenz 600 mg OD, 14 dana 10 mg tijekom 3 dana ↓ 41% Nema posebnih preporuka. Rifampicin 600 mg OD, 7 dana (primijenjen istodobno) 40 mg SD ↑ 30% Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, preporučuje se istodobno primijeniti Ezetimib/atorvastatin TAD s rifampicinom, uz klinički nadzor. Rifampicin 600 mg OD, 5 dana (odvojene doze) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 40 mg SD ↑ 35% Ne preporučuje se. Fenofibrat 160 mg OD, 7 dana 40 mg SD ↑ 3% Ne preporučuje se. Boceprevir 800 mg TID, 7 dana 40 mg SD ↑ 2,3 puta Preporučuju se niţe početne doze i klinički nadzor ovih bolesnika. Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ne smije biti veća od dnevne doze od 10 mg/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom. Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 dana 10 mg SD ↑1,94 puta Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ne smije biti veća od dnevne doze od 10 mg/20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir. Glekaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana 10 mg OD tijekom 7 dana ↑ 8,3 puta Kontraindicirana je istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe glekaprevir ili pibrentasvir (vidjeti dio 4.3). & Podaci prikazani kao promjena za x puta predstavljaju jednostavni omjer istodobne primjene s atorvastatinom i primjene samog atorvastatina (tj., 1 puta = bez promjene). Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (tj., 0% = bez promjene)

# Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za kliničku značajnost

6049264250156* Sadrţi jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije lijekova koje metabolizira CYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml takoĎer je rezultiralo

smanjenjem AUC djelatnog ortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (više od 1,2 l na dan tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatnih (atorvastatina i metabolita)

^ Djelovanje jednako djelovanju ukupnog atorvastatina Povećanje je označeno kao “↑”, a smanjenje kao “↓”

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan; TID = triput na dan; QID = četiri puta na dan

Tablica 2. Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

845972-2445088Atorvastatin i reţimi doziranja Istodobno primijenjeni lijekovi Ezetimib/atorvastatin TAD Lijek/doza (mg) Promjena u AUC& Klinička preporuka 80 mg OD tijekom 10 dana digoksin 0,25 mg OD, 20 dana ↑ 15% Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati. 40 mg OD tijekom 22 dana oralni kontraceptiv OD, 2 mjeseca -noretisteron 1 mg -etinilestradiol 35 μg ↑ 28% ↑ 19% Nema posebnih preporuka. 80 mg OD tijekom 15 dana * fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Nema posebnih preporuka. 10 mg OD tijekom 4 dana fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dana ↓ 27% Nema posebnih preporuka. & Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (tj., 0% = bez promjene)

* Pokazalo se da istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili nema mjerljivog učinka na klirens fenazona

Povećanje je označeno kao “↑”, a sniţenje kao “↓”

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan

Žene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je dugotrajni proces i prekid uzimanja hipolipemika tijekom trudnoće obično ne bi trebao imati gotovo nikakvog učinka na dugotrajni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Ezetimib/atorvastatin TAD

Ezetimib/atorvastatin TAD je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD tijekom trudnoće. Ezetimib/atorvastatin TAD se ne smije koristiti u ţena koje su trudne, planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD mora se prekinuti za cijelog trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da ţena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u skotnih ţenki štakora pokazala je da postoji povećanje povezano s ispitivanom kombinacijom lijekova u skeletnoj varijaciji „smanjene osifikacije sternebre“ u skupini koja je primala visoku dozu ezetimiba/atorvastatina. To moţe biti povezano s opaţenim smanjenjem fetalne tjelesne teţine. U skotnih ţenki kunića bila je opaţena niska incidencija deformiteta kostura (fuzija sternebre, fuzija kaudalnih kraljeţaka i asimetrična sternebra).

Atorvastatin

604926491896H A L Sigurnost u trudnica nije ustanovljena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u M E D

trudnica. Zaprimljene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloţenosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Liječenje atorvastatinom u trudnoći moţe u fetusa smanjiti razinu mevalonata, koji je prekursor u biosintezi kolesterola.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu ukazale na dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embriofetalni razvoj, poroĎaj ili postporoĎajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ezetimib/atorvastatin TAD je kontraindiciran tijekom dojenja. Zbog mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava, ţene koje uzimaju Ezetimib/atorvastatin TAD ne smiju dojiti svoju dojenčad. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se djelatni sastojci lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD u majčino mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD na plodnost.

Atorvastatin

U ispitivanjima na ţivotinjama, atorvastatin nije utjecao na plodnost ni kod ţenki ni kod muţjaka.

Ezetimib

Ezetimibe nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora.

Ezetimib/atorvastatin TAD zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene ezetimiba/atorvastatina (ili istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu) procijenjena je u više od 2400 bolesnika u 7 kliničkih ispitivanja.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave opaţene u kliničkim ispitivanjima ezetimiba/atorvastatina (ili istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina u dozama koje su ekvivalentne onima u ezetimibu/atorvastatinu) ili ezetimiba ili atorvastatina ili one prijavljene nakon stavljanja u promet ezetimiba/atorvastatina ili ezetimiba ili atorvastatina navedene su u Tablici 3 te prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3. Nuspojave

Klasifikacija organskog sustava Učestalost	Nuspojava
Infekcije i infestacije
manje često	influenca
nepoznato	nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava
	H A L M E D 08 - 11 - 2024
Klasifikacija organskog sustava Učestalost	Nuspojava
nepoznato	trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
nepoznato	preosjetljivost, uključujući anafilaksiju, angioedem, osip i urtikariju
Poremećaji metabolizma i prehrane
nepoznato	smanjen apetit; anoreksija; hiperglikemija; hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji
manje često	depresija; nesanica; poremećaj spavanja
nepoznato	noćne more
Poremećaji ţivčanog sustava
manje često	omaglica; disgeuzija; glavobolja; parestezija
nepoznato	hipoestezija; amnezija; periferna neuropatija; miastenija gravis
Poremećaji oka
nepoznato	zamagljen vid; poremećaj vida; okularna miastenija
Poremećaji uha i labirinta
nepoznato	tinitus; gubitak sluha
Srčani poremećaji
manje često	sinusna bradikardija
Krvoţilni poremećaji
manje često	navale vrućine
nepoznato	hipertenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
manje često	dispneja
nepoznato	kašalj; faringolaringealna bol; epistaksa
Poremećaji probavnog sustava
često	proljev
manje često	nelagoda u abdomenu; distenzija abdomena; abdominalna bol; bol u donjem abdomenu; bol u gornjem abdomenu; konstipacija; dispepsija; vjetrovi; učestalo praţnjenje crijeva; gastritis; mučnina; nelagoda u ţelucu
nepoznato	pankreatitis; gastroezofagealna refluksna bolest; podrigivanje; povraćanje; suha usta
Poremećaji jetre i ţuči
nepoznato	hepatitis; kolelitijaza; kolecistitis; kolestaza; zatajenje jetre sa i bez smrtnog ishoda
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
manje često	akne; urtikarija
nepoznato	alopecija; koţni osip; pruritus; multiformni eritem; angioneurotski edem; bulozni dermatitis uključujući multriformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
često	mialgija
manje često	artralgija; bol u leĎima; umor mišića; grčevi mišića; slabost mišića; bol u ekstremitetima

846074-3259440Klasifikacija organskog sustava Učestalost Nuspojava nepoznato miopatija/rabdomioliza; ruptura mišića; tendinopatija, ponekad komplicirana rupturom; bol u vratu; oticanje zglobova; miozitis; sindrom nalik lupusu; imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki nepoznato ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene manje često astenija; umor; malaksalost; edem nepoznato bol u prsištu; bol; periferni edem; pireksija Pretrage manje često povišeni ALT i/ili AST; povišena alkalna fosfataza; povišena kreatin fosfokinaza (CPK) u krvi; povišena gamaglutamil-transferaza; povišeni jetreni enzimi; abnormalni nalazi pretraga funkcije jetre; povećana tjelesna teţina nepoznato pozitivan nalaz bijelih krvnih stanica u mokraći

Laboratorijske vrijednosti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, incidencija klinički vaţnih povišenja serumskih transaminaza (ALT i/ili AST ≥3 x GGN, uzastopno) bila je 0,6% u bolesnika liječenih ezetimibom/atorvastatinom. Ta su povišenja općenito bila asimptomatska, nisu bila povezana s kolestazom i vratila su se na početne vrijednosti spontano ili nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće nuspojave prijavljene su uz neke statine: - poremećaj seksualne funkcije

- iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

- šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918325540900988485560Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ezetimib/atorvastatin TAD

U slučaju predoziranja treba primijeniti simptomatske i potporne mjere. Potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre i nadzirati razine CPK u serumu.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba u dozi od 50 mg na dan u 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg na dan u 18 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana općenito se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. U ţivotinja nije bila opaţena toksičnost nakon jednokratne peroralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te 3000 mg/kg u pasa.

Atorvastatin

604926499698H A L Zbog opseţnog vezanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno M E D

pojačati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, kombinacije raznih pripravaka koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA05.

Ezetimib/atorvastatin je hipolipemik koji selektivno inhibira apsorpciju kolesterola i pripadajućih biljnih sterola u crijevima, kao i endogenu sintezu kolesterola.

Mehanizam djelovanja Ezetimib/atorvastatin

Kolesterol u plazmi posljedica je apsorpcije u crijevima i endogene sinteze. Ezetimib/atorvastatin sadrţi ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja. Ezetimib/atorvastatin sniţava povišene razine ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B (Apo B), triglicerida i ne- HDL kolesterola te podiţe razinu HDL kolesterola putem inhibicije apsorpcije i sinteze kolesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira apsorpciju kolesterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od skupina lijekova za sniţavanje kolesterola (npr. statina, sekvestranata ţučnih kiselina [smola], derivata fibratne kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.

Ezetimib se veţe na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniţenje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.

Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, ţučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivan, kompetitivni inhibitor reduktaze HMG-CoA, enzima koji ograničava brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekursora sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol u jetri ugraĎuju se u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobaĎaju u plazmu te dopremaju u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustoće (LDL) stvara se iz VLDL i katabolizira prvenstveno kroz receptor s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin sniţava razine kolesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom reduktaze HMG-CoA i, posljedično tome, biosintezu kolesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na staničnoj površini za pojačan unos i katabolizam LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih LDL čestica. Atorvastatin je učinkovit u sniţavanju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.

6049264149019U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog

681228534022368122856986176812286260973681228646366568122868263786812287004684681228718147068122873658736812287470145 6812287740778681228791794368122880962516812286065901

kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok je istodobno proizveo različita povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati sukladni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, poligenskim oblicima hiperkolesterolemije, te mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, ezetimib/atorvastatin je značajno snizio ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, Apo B i trigliceride te je povisio HDL-kolesterol u bolesnika s hiperkolesterolemijom.

Primarna hiperkolesterolemija

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 628 bolesnika s hiperlipidemijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg) ili zajedno primijenjeni ezetimib i atorvastatin u dozama koje su odgovarale ezetimibu/atorvastatinu (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, i 10 mg/80 mg) do 12 tjedana.

Bolesnici koji su primali sve doze ezetimiba/atorvastatina bili su usporeĎeni s onima koji su primali sve doze atorvastatina. Ezetimib/atorvastatin je snizio ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, Apo B, trigliceride i ne-HDL-kolesterol te je povisio HDL-kolesterol značajno više nego atorvastatin kad se primjenjivao sam. (Vidjeti Tablicu 4)

Tablica 4. Odgovor na ezetimib/atorvastatin u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom (Srednja vrijednosta % promjene od početkab kad nije bilo liječenja do 12. tjedna)

9009884368

Liječenje (dnevna doza)

Objedinjeni podaci (sve doze ezetimiba/atorvastatina)c

Objedinjeni podaci (sve doze atorvastatina)c

Ezetimib 10 mg Placebo

Ezetimib/atorvastatin po dozi 10 mg/10 mg

10 mg/20 mg 10 mg/40 mg 10 mg/80 mg

Atorvastatin po dozi 10 mg

20 mg 40 mg

80 mg

N

255

248

65 60

65 62 65 63

60 60 66 62

Ukupni-C

-41

-32

-14 +4

-38 -39 -42 -46

-26 -30 -32 -40

LDL-C Apo B TGa

-56 -45 -33

-44 -36 -24

-20 -15 -5 +4 +3 -6

-53 -43 -31 -54 -44 -30 -56 -45 -34 -61 -50 -40

-37 -28 -21 -42 -34 -23 -45 -37 -24 -54 -46 -31

HDL-C Ne-HDL-C

+7 -52

+4 -41

+4 -18 +4 +4

+9 -49 +9 -50 +5 -52 +7 -58

+6 -34 +4 -39 +4 -41 +3 -51

672084-3980a Za trigliceride, medijan % promjene od početne vrijednosti b Početno stanje – bez hipolipemika

c Ezetimib/atorvastatin objedinjeno (10 mg/10 mg - 10 mg /80 mg) značajno je snizio ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, Apo B, trigliceride, ne-HDL-kolesterol i značajno povisio HDL-kolesterol u usporedbi sa svim dozama atorvastatina objedinjeno (10 mg - 80 mg)

U kontroliranom ispitivanju, titracija atorvastatina naspram dodavanja ezetimiba atorvastatinu u bolesnika s hiperkolesterolemijom (ispitivanje TEMPO), 184 bolesnika s koncentracijom LDL- kolesterola ≥ 2,6 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l i umjerenim rizikom od koronarne bolesti srca (CHD) primalo

604926470419H A L je atorvastatin u dozi od 20 mg tijekom najmanje 4 tjedna prije randomizacije. Bolesnici koji nisu M E D

imali optimalnu razinu LDL-C < 2,6 mmol/l bili su randomizirani u skupinu koja je primala istodobno ezetimib i atorvastatin (u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu 10 mg/20 mg) ili skupinu koja je primala atorvastatin od 40 mg tijekom 6 tjedana.

Ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg bio je značajno učinkovitiji od udvostručavanja doze atorvastatina na 40 mg u daljnjem sniţenju ukupnog kolesterola (-20% naspram -7%), LDL-kolesterola (-31% naspram -11%), Apo B (-21% naspram -8%) i ne-HDL-kolesterola (-27% naspram -10%). Rezultati za HDL-kolesterol i trigliceride u te dvije terapijske skupine nisu se značajno razlikovali. Osim toga, značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg postiglo vrijednost LDL-kolesterola < 2,6 mmol/l u usporedbi s onima koji su primali atorvastatin u dozi od 40 mg, 84% naspram 49%.

U kontroliranom ispitivanju, ezetimib plus atorvastatin naspram titracije atorvastatina u postizanju niţih ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola u bolesnika s hiperkolesterolemijom (ispitivanje EZ-PATH), 556 bolesnika s koncentracijom LDL-kolesterola ≥ 1,8 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l i visokim rizikom od koronarne bolesti srca (CHD) primalo je atorvastatin u dozi od 40 mg tijekom najmanje 4 tjedna prije randomizacije. Bolesnici koji nisu imali razinu LDL-C < 1,8 mmol/l bili su randomizirani tako da primaju ili ezetimib i atorvastatin istodobno (u dozama koje su odgovarale ezetimibu/atorvastatinu 10 mg/40 mg) ili atorvastatin u dozi od 80 mg tijekom 6 tjedana.

Ezetimib/atorvastatin 10 mg/40 mg bio je značajno učinkovitiji od udvostručavanja doze atorvastatina na 80 mg u daljnjem sniţenju ukupnog kolesterola (-17% naspram -7%), LDL-kolesterola (-27% naspram -11%), Apo B (-18% naspram -8%), triglicerida (-12% naspram -6%) i ne-HDL-kolesterola (-23% naspram -9%). Rezultati za HDL-kolesterol u dvije terapijske skupine nisu bili značajno različiti. Osim toga, značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib/atorvastatin 10 mg/40 mg postiglo vrijednost LDL-kolesterola < 1,8 mmol/l u usporedbi s onima koji su primali atorvastatin u dozi od 80 mg, 74% naspram 32%.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, 308 bolesnika s hiperkolesterolemijom koji su već primali monoterapiju atorvastatinom i nisu imali ciljnu vrijednost LDL-kolesterola prema Nacionalnom programu edukacije o kolesterolu (NCEP) (ciljna vrijednost LDL-kolesterola temeljena na početnoj vrijednosti LDL-kolesterola i riziku od CHD) bili su randomizirani tako da primaju ezetimib u dozi od 10 mg ili placebo uz terapiju atorvastatinom koju su već uzimali.

MeĎu bolesnicima liječenima atorvastatinom koji na početku nisu imali ciljnu vrijednost LDL-kolesterola (~83%) značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib zajedno s atorvastatinom postiglo ciljnu vrijednost LDL-kolesterola u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo zajedno s atorvastatinom, 67% naspram 19%. Ezetimib dodan terapiji atorvastatinom značajno je više snizio LDL-kolesterol od placeba pridodanog terapiji atorvastatinom, 25% naspram 4%. Uz to, ezetimib pridodan terapiji atorvastatinom značajno je snizio ukupni kolesterol, Apo B i trigliceride u usporedbi s placebom pridodanim terapiji atorvastatinom.

U jednom kontroliranom ispitivanju faze II u trajanju od 12 tjedana, 1539 bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom i početnom koncentracijom LDL-kolesterola izmeĎu 2,6 i 4,1 mmol/l koji su uzimali atorvastatin 10 mg na dan bilo je randomizirano u jednu od tri terapijske skupine: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg ili ezetimib/atorvastatin 10 mg/10 mg. Nakon 6 tjedana liječenja (faza I), na temelju rasporeda ustanovljenog randomizacijom na početku faze I, bolesnici koji su uzimali atorvastatin 20 mg i nisu uspjeli postići koncentraciju LDL-kolesterola < 2,6 mmol/l bili su prebačeni na atorvastatin 40 mg ili ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg tijekom 6 tjedana (faza II), a slični bolesnici koji su uzimali rosuvastatin 10 mg tijekom faze I bili su prebačeni na rosuvastatin 20 mg ili ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg. Sniţenja LDL-kolesterola i usporedbe izmeĎu skupine koja je primala ezetimib/atorvastatin i drugih terapijskih skupina prikazane su u Tablici 5.

Tablica 5 Odgovor na ezetimib/atorvastatin* u visokorizičnih bolesnika s koncentracijom LDL-kolesterola izmeĎu 2,6 i 4,1 mmol/l na atorvastatinu od 10 mg na dan na početku ispitivanja

6049264147980

604926498171008644111005332

Liječenje

N Postotak promjene u odnosu na početnu vrijednost†

UkupniLDL-C Apo B TG‡ HDL-C Ne-

-C HDL-C

86441112642Faza I Prebačeni s atorvastatina 10 mg

Ezetimib/atorvastatin 10 mg/10 mg

Atorvastatin 20 mg

Rosuvastatin 10 mg

120 -13,5

480 -6,4§ 939 -7,7§

-22,2 -11,3

-9,5§ -6,0¶ -13,0§ -6,9#

-6,0 +0,6

-3,9 -1,1 -1,1 +1,1

-18,3

-8,1§ -10,6§

86441112782Faza II Prebačeni s atorvastatina 20 mg

Ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg

Atorvastatin 40 mg

124 -10,7

124 -3,8Þ

-17,4 -9,8

-6,9Þ -5,4

-5,9 +0,7 -15,1

-3,1 +1,7 -5,8Þ

8644113340Prebačeni s rosuvastatina 10 mg

Ezetimib/atorvastatin 10 mg/20 mg

Rosuvastatin 20 mg

231 -11,8

205 -4,5Þ

-17,1 -11,9

-7,5Þ -4,1Þ

-10,2 +0,1 -16,2

-3,2ß +0,8 -6,4Þ

* Istodobno primijenjeni ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu 10 mg/10 mg ili ezetimibu/atorvastatinu 10 mg/20 mg

† M-procjene (temeljene na Huberovoj metodi; 95% CI i p-vrijednost dobiveni su iz podešavanja robusnog regresijskog modela prema uvjetima za liječenje i početnim vrijednostima)

‡ Geometrijska srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti triglicerida bila je izračunata na temelju povratne transformacije preko eksponencijalizacije srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata (LS) na temelju modela i izraţena kao (geometrijska srednja vrijednost – 1) pomnoţena sa 100

§ p<0,001 naspram ezetimiba/atorvastatina 10 mg/10 mg ¶ p<0,01 naspram ezetimiba/atorvastatina 10 mg/10 mg # p<0,05 naspram ezetimiba/atorvastatina 10 mg/10 mg Þ p<0,001 naspram ezetimiba/atorvastatina 10 mg/20 mg ß p<0,05 naspram ezetimiba/atorvastatina 10 mg/20 mg

Tablica 5 ne sadrţi podatke koji usporeĎuju učinke ezetimiba/atorvastatina 10 mg/10 mg ili 10 mg/20 mg s dozama višima od 40 mg atorvastatina ili 20 mg rosuvastatina.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, smanjenje ishemije miokarda agresivnim sniţavanjem kolesterola (ispitivanje MIRACL), bolesnici s akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q zupca ili nestabilna angina) bili su randomizirani tako da primaju atorvastatin od 80 mg na dan (n = 1538) ili placebo (n = 1548). Liječenje je bilo započeto tijekom akutne faze nakon prijama u bolnicu i trajalo je 16 tjedana. Atorvastatin od 80 mg na dan osigurao je smanjenje za 16% (p = 0,048) rizika kombinirane primarne mjere ishoda definirane kao smrt zbog bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, resuscitirani srčani arest ili angina pektoris s dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju. To je uglavnom bilo zbog 26% smanjenja ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda (p = 0,018).

Ezetimib/atorvastatin TAD sadrţi atorvastatin. U placebom kontroliranom ispitivanju Anglo-skandinavsko ispitivanje srčanih ishoda – hipolipemijska skupina (ASCOT-LLA), učinak atorvastatina od 10 mg na koronarnu srčanu bolest sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda bio je procijenjen u 10 305 bolesnika s hipertenzijom u dobi 40-80 godina, s razinom triglicerida ≤ 6,5 mmol/l i najmanje tri kardiovaskularna čimbenika rizika. Medijan trajanja praćenja bolesnika iznosio je 3,3 godine. Atorvastatin od 10 mg značajno (p < 0,001) je smanjio relativni rizik za: koronarnu bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda za 36% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,1%); ukupne kardiovaskularne dogaĎaje i postupke revaskularizacije za 20% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%); i ukupne koronarne dogaĎaje za 29% (smanjenje apsolutnog

rizika = 1,4%).

U placebom kontroliranom ispitivanju, Suradničko ispitivanje atorvastatina i šećerne bolesti (CARDS), učinak atorvastatina od 10 mg na mjere ishoda kardiovaskularne bolesti (CVD) bio je procijenjen u 2838 bolesnika u dobi 40-75 godina s tipom 2 šećerne bolesti, jednim ili više kardiovaskularnih čimbenika rizika, LDL ≤ 4,1 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,8 mmol/l. Medijan trajanja praćenja bolesnika iznosio je 3,9 godina. Atorvastatin od 10 mg značajno (p < 0,05) je smanjio: stopu velikih kardiovaskularnih dogaĎaja za 37% (smanjenje apsolutnog rizika = 3,2%); rizik od moţdanog udara za 48% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,3%); i rizik od infarkta miokarda za 42% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%).

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju ezetimiba/simvastatina s aktivnom kontrolom, 18 144 bolesnika bilo je uključeno unutar 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Svi su bolesnici randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primili ili ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n = 9067) ili simvastatin 40 mg (n = 9077) te su praćeni tijekom medijana od 6,0 godina.

Srednja dob bolesnika bila je 63,6 godina; 76% bili su muškarci, 84% bili su bijelci i 27% je imalo šećernu bolest. Prosječna vrijednost LDL-kolesterola u vrijeme dogaĎaja zbog kojeg je bolesnik bio uključen u ispitivanje iznosila je 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u onih na hipolipemičkoj terapiji (n = 6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u onih koji prethodno nisu uzimali hipolipemičku terapiju (n = 11 594). Prije hospitalizacije zbog AKS dogaĎaja, zbog kojeg su bili uključeni u ispitivanje, 34% bolesnika uzimalo je terapiju statinom. Nakon godinu dana, prosječna vrijednost LDL-kolesterola u bolesnika koji su i dalje uzimali terapiju iznosila je 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) u skupini koja je primala monoterapiju simvastatinom.

Primarni ishod činila je kompozitna mjera koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog dogaĎaja (VKD; definiranog kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, dokumentirana nestabilna angina zbog koje je bila potrebna hospitalizacija ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije proveden najmanje 30 dana nakon randomizirane raspodjele liječenja) i moţdani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je pokazalo da liječenje ezetimibom/simvastatinom povećava korist u vidu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog dogaĎaja i moţdanog udara bez smrtnog ishoda, u usporedbi s monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p = 0,016). Primarni ishod dogodio se u 2572 od 9067 bolesnika (7-godišnja Kaplan-Meierova [KM] stopa od 32,72%) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 bolesnika (7-godišnja KM stopa od 34,67%) u skupini koja je primala samo simvastatin (vidjeti Sliku 1 i Tablicu 6). Očekuje se da će ova povećana korist biti slična i kod istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina. U ovoj skupini visokog rizika mortalitet nije bio promijenjen.

Primijećena je ukupna korist za sve moţdane udare, meĎutim, u skupini liječenoj ezetimibom/simvastatinom u odnosu na monoterapiju simvastatinom, došlo je do malog povećanja hemoragijskog moţdanog udara, koje nije bilo značajno. Rizik od hemoragijskog moţdanog udara kod istodobne primjene ezetimiba i potentnijih statina nije procijenjen u dugoročnim ispitivanjima ishoda.

Terapijski učinak ezetimiba/simvastatina općenito je bio dosljedan ukupnim rezultatima u mnogim podskupinama, uključujući podskupine po spolu, dobi, rasi, šećernoj bolesti u anamnezi, početnim razinama lipida, prethodnoj terapiji statinom, prethodnom moţdanom udaru i hipertenziji.

60492649817100

Slika 1. Učinak ezetimiba/simvastatina na primarni kompozitni ishod koji uključuje kardiovaskularnu smrt, veliki koronarni dogaĎaj ili moţdani udar bez smrtnog ishoda

900430-3316957

832104307128Ishod Ezeti 10mib/simvastatin mg/40 mg* (N=9067) Simvastatin 40 mg† (N=9077) Omjer rizika (95% CI) p-vrijednost n K-M %‡ n K-M %‡ Primarni kompozitni ishod djelotvornosti (kardiovaskularna smrt, veliki koronarni dogaĎaji i moţdani udar bez smrtnog ishoda) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,988) 0,016 Komponente primarnog kompozitnog ishoda i odabrani ishodi djelotvornosti (prvi nastanak odreĎenog dogaĎaja u bilo kojem trenutku) Kardiovaskularna smrt 537 6,89% 538 6.84% 1,000 (0,887; 1,127) 0,997 Veliki koronarni dogaĎaj: Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,950) 0,002 Nestabilna angina koja zahtijeva hospitalizaciju 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846; 1,326) 0,618 Koronarna revaskularizacija nakon 30 dana 1 690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886; 1,012) 0,107 Moţdani udar bez smrtnog ishoda 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,949) 0,010 Tablica 6. veliki kardiovaskularni dogaĎaji po terapijskim skupinama u svih randomiziranih bolesnika u ispitivanju IMPROVE-IT

* U 6% doza ezetimiba/simvastatina bila je povišena na 10 mg/80 mg † U 27% doza simvastatina bila je povišena na 80 mg

‡ Kaplan-Meierova procjena nakon 7 godina

60492649817100

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Provedeno je dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana u bolesnika s kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH. Analizirani su podaci podskupine bolesnika (n = 36) koji su na početku ispitivanja primali atorvastatin u dozi od 40 mg. Povišenje doze atorvastatina sa 40 mg na 80 mg (n = 12) dovelo je do smanjenja LDL-kolesterola za 2% u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg. Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu (objedinjeni podaci za 10 mg/40 mg i 10 mg/80 mg, n = 24) dovela je do smanjenja LDL-kolesterola za 19% u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg. U tih bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu (10 mg/80 mg, n = 12), smanjenje LDL-kolesterola u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg iznosilo je 25%.

Nakon završetka tog ispitivanja u trajanju od 12 tjedana, pogodnim bolesnicima (n = 35) koji su bili primali atorvastatin 40 mg na početku bilo je dodijeljeno da istodobno primaju ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu 10 mg/40 mg dodatno još 24 mjeseca. Nakon najmanje 4 tjedna liječenja, doza atorvastatina mogla se udvostručiti do najviše doze od 80 mg. Na kraju 24 mjeseca, ezetimib/atorvastatin (objedinjeni podaci za 10 mg/40 mg i 10 mg/80 mg) je doveo do sniţenja LDL-kolesterola koje je bilo sukladno onome opaţenom u ispitivanju u trajanju od 12 tjedana.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ezetimiba/atorvastatina u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkolesterolemije i mješovite hiperlipidemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ezetimib/atorvastatin

Pokazalo se da je ezetimib/atorvastatin bioekvivalentan istodobnoj primjeni tableta ezetimiba i atorvastatina u odgovarajućim dozama.

Apsorpcija Ezetimib/atorvastatin

Učinci obroka bogatog mastima na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kad se primjenjuju u obliku ezetimib/atorvastatin tableta usporedivi su s onima prijavljenima za tablete pojedinačnih lijekova.

Ezetimib

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimib-glukuronida u plazmi (Cmax) postiţe se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloţivost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima pogodnima za injekciju.

Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nije utjecala na bioraspoloţivost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se za 1 do 2 sata. Učinak apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, bioraspoloţivost filmom obloţenih tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u usporedbi s peroralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina iznosi pribliţno 12%, a sistemska raspoloţivost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je pribliţno 30%. Mala sistemska raspoloţivost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu

prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija Ezetimib

Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88 do 92% za proteine plazme u ljudi.

Atorvastatin

Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi pribliţno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija Ezetimib

Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije s glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem ţuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opaţen je u svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su spojevi nastali iz lijeka koji su otkriveni u plazmi pri čemu ezetimib čini pribliţno 10% do 20%, a ezetimib-glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjanju iz plazme, a dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje. Poluvijek ezetimiba i ezetimib-glukuronida je pribliţno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin metabolizira citokrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima, ovi se spojevi dalje metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Pribliţno 70% cirkulirajućeg inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu pripisuje se djelatnim metabolitima.

Eliminacija Ezetimib

Nakon peroralne primjene 14C -ezetimiba (20 mg) u ispitanika, ukupni ezetimib činio je pribliţno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Pribliţno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tijekom desetodnevnog razdoblja prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih razina radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin se primarno eliminira putem ţuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. MeĎutim, čini se da lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku cirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi pribliţno 14 sati. Poluvrijeme inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je pribliţno 20 do 30 sati zbog doprinosa djelatnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči.

Pedijatrijska populacija Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba u djece u dobi od ≥ 6 godina slična je onoj u odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata uključuje bolesnike s HoFH-om, HeFH-om ili sitosterolemijom.

Atorvastatin

6049264780475U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici sa stadijem 1 (n = 15) i stadijem 2 (n = 24) po Tanneru (u dobi od 6 do 17 godina) i heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom te početnom vrijednošću LDL-kolesterola ≥ 4 mmol/l bili su liječeni atorvastatinom od 5 mg ili 10 mg u obliku tableta za ţvakanje ili 10 mg ili 20 mg u obliku filmom obloţenih tableta jedanput na dan. Tjelesna teţina bila je jedini značajni prediktor u modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina.

Prividni klirens peroralno primijenjenog atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika činio se sličan onome u odraslih kad se alometrijski procjenjivao prema tjelesnoj teţini. Opaţena su sukladna sniţenja LDL-kolesterola i triglicerida u rasponu izloţenosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva su puta više u starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) nego u mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniţenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil u starijih usporedivi su s onima u mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi veće su u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima opaţenima u mlaĎih populacija bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,7 puta u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višekratnih doza (10 mg na dan) u trajanju od

14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena pribliţno 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax pribliţno 16 puta, a AUC pribliţno 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n = 8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n = 9).

Jedan dodatni bolesnik u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolest bubrega ne utječe na koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi niti na njihove učinke na lipide.

Spol Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (pribliţno 20%) u ţena nego u muškaraca. Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u muškarca i ţena liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u ţena razlikuju se od onih u muškaraca (ţene: pribliţno 20% više za Cmax i pribliţno 10% niţe za AUC). Ove razlike nisu imale kliničku značajnost i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide izmeĎu muškaraca i ţena.

6049264148519

SLCO1B1 polimorfizam Atorvastatin

Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, sudjeluje OATP1B1 prijenosnik. U bolesnika s SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloţenosti atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izloţenošću atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). U ovih je bolesnika takoĎer moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na djelotvornost nisu poznate.

Ezetimib/atorvastatin

U tromjesečnim ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina u štakora i pasa, opaţeni toksični učinci bili su u biti oni koji se tipično povezuju sa statinima. Patohistološki nalazi slični učinku statina bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih učinaka bili su izraţeniji od onih opaţenih tijekom liječenja samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama nakon istodobne primjene.

Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u skotnih ţenki štakora pokazala je da postoji povećanje povezano s ispitivanom kombinacijom lijekova u skeletnoj varijaciji „smanjene osifikacije sternebre“ u skupini koja je primala visoku dozu (1000/108,6 mg/kg) ezetimiba/atorvastatina. To moţe biti povezano s opaţenim smanjenjem fetalne tjelesne teţine. U skotnih ţenki kunića bila je opaţena niska incidencija deformiteta kostura (fuzija sternebre, fuzija kaudalnih kraljeţaka i asimetrična sternebra).

Niz in vivo i in vitro testova nije pokazao da ezetimib, kad se davao sam ili istodobno s atorvastatinom, moţe biti genotoksičan.

Ezetimib

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba na ţivotinjama pokazala su da ne postoje ciljni organi toksičnih učinaka. U pasa liječenih ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg na dan) tijekom četiri tjedna, koncentracija kolesterola u ţuči u ţučnom mjehuru bila je povećana 2,5 do 3,5 puta. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju na psima koji su primali doze do 300 mg/kg na dan incidencija kolelitijaze nije bila povećana i nisu bili opaţeni drugi hepatobilijarni učinci. Značajnost ovih podataka za ljude nije poznata. Litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetrola ne moţe se isključiti.

Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna.

Ezetimib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora i nije se pronašlo da je teratogen u štakora ili kunića, a nije utjecao niti na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prelazio placentalnu barijeru u skotnih ţenki štakora i kunića koje su dobivale višekratne doze od 1000 mg/kg na dan.

Atorvastatin

Atorvastatin nije bio mutagen niti klastogen u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Nije se pronašlo da je atorvastatin kancerogen u štakora, ali su se pokazali hepatocelularni adenomi kod muţjaka miša i hepatocelularni karcinom kod ţenki miša pri visokim dozama (koje su 6-11 puta povećale AUC0-24h koji se postigne u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi). Dokazi iz eksperimentalnih ispitivanja na ţivotinjama pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa, atorvastatin nije utjecao na plodnost i nije bio teratogen; meĎutim, fetalna toksičnost bila je opaţena kod dozi toksičnih za majku u štakora i kunića. Razvoj mladunčadi štakora bio je usporen, a postnatalno preţivljenje smanjeno tijekom izloţenosti skotnih ţenki visokim dozama atorvastatina. Kod štakora je dokazan placentalni prijenos. Koncentracije atorvastatina u plazmi štakora slične su onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

6049264149233

60492649817100

Jezgra tablete kalcijev karbonat

hidroksipropilceluloza celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umreţena polisorbat 80

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

natrijev laurilsulfat povidon

manitol

natrijev stearilfumarat ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Film ovojnica hipromeloza makrogol (E1521)

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) – samo za 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg

ţeljezov oksid, crveni (E172) – samo za 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg ţeljezov oksid, crni (E172) – samo za 10 mg/80 mg

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

OPA/Al/PVC//Al blisteri koji sadrţe 10, 20, 30, 60, 90 ili 100 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ezetimib/atorvastatin TAD je lijek koji snižava povišene razine kolesterola. Ezetimib/atorvastatin TAD sadrži ezetimib i atorvastatin.

Ezetimib/atorvastatin TAD se primjenjuje u odraslih za snižavanje razina ukupnog kolesterola, „štetnog“ kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koji se zovu trigliceridi u krvi. Uz to, Ezetimib/atorvastatin TAD povisuje razine „dobrog“ kolesterola (HDL-kolesterol).

Ezetimib/atorvastatin TAD snižava kolesterol na dva načina. Smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu, kao i proizvodnju kolesterola koji tijelo stvara samo.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva „štetnim“ kolesterolom zato što se može nakupiti u stjenkama arterija i stvoriti plak. Nakupljeni plak naposljetku može dovesti do suženja arterija. Suženje arterija može usporiti ili prekinuti dotok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid dotoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL kolesterol često se naziva „korisnim“ kolesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati Vaš rizik od srčane bolesti.

Ezetimib/atorvastatin TAD se primjenjuje u bolesnika koji ne mogu regulirati razinu kolesterola samo dijetom. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka nužno je da nastavite s dijetom za snižavanje kolesterola.

Ezetimib/atorvastatin TAD se uzima kao dodatak dijeti za snižavanje kolesterola ako imate:

- povišene vrijednosti kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija [heterozigotna obiteljska i nenasljedna]) ili povišene vrijednosti masnoća u krvi (miješana hiperlipidemija)

- koje nisu dobro kontrolirane samim statinom;

- koje su već liječene statinom i ezetimibom u odvojenim tabletama.

- nasljednu bolest (homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) koja povisuje vrijednosti kolesterola u Vašoj krvi. Možda ćete primati i drugi oblik liječenja.

- bolest srca. Ezetimib/atorvastatin TAD smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, kirurškog zahvata za poboljšanje srčanog krvotoka ili hospitalizacije zbog boli u prsištu.

Ezetimib/atorvastatin TAD Vam neće pomoći u smanjivanju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin TAD

- ako ste alergični na ezetimib, atorvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- ako imate ili ste ikad imali bolest koja je zahvaćala jetru,

- ako ste imali neobjašnjene poremećene nalaze funkcije jetre na krvnim pretragama, - ako ste žena koja može imati djecu, a ne koristite pouzdanu kontracepciju,

- ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili dojite,

- ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin TAD.

- ako ste prethodno imali moždani udar s krvarenjem u mozak ili od prethodnih moždanih udara imate male džepove tekućine u mozgu,

- ako imate tegobe s bubrezima,

- ako imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza),

- ako su Vam se bolovi u mišićima ponavljali ili su bili neobjašnjeni, ako su tegobe s mišićima prisutne u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti,

- ako ste prethodno imali tegobe s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. drugim „statinima“ ili „fibratima“),

- ako redovito pijete velike količine alkohola, - ako imate bolest jetre u povijesti bolesti,

- ako ste stariji od 70 godina,

- ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije nego što uzmete ovaj lijek,

- ako tijekom posljednjih 7 dana uzimate ili ste uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) kroz usta ili primijenjeno injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza).

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, dok uzimate Ezetimib/atorvastatin TAD. To je zato jer u rijetkim slučajevima tegobe s mišićima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati i razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega. Poznato je da atorvastatin može uzrokovati tegobe s mišićima, a takvi slučajevi prijavljeni su i s ezetimibom.

TakoĎer obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin TAD: - ako imate teško respiratorno zatajenje.

Ako imate nešto od navedenog (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin TAD, zato što će Vam liječnik trebati napraviti krvnu pretragu prije i moguće za vrijeme liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD kako bi mogao predvidjeti Vaš rizik od mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize, povećava kod istodobnog uzimanja odreĎenih lijekova (vidjeti dio 2 „Drugi lijekovi i Ezetimib/atorvastatin TAD“).

Ako imate šećernu bolest ili rizik od razvoja šećerne bolesti, liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek. Ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni tlak, vjerojatno ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti.

Obavijestite svog liječnika o svim Vašim zdravstvenim stanjima uključujući alergije.

Kombinirana primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i fibrata (lijekovi za snižavanje kolesterola) mora se izbjegavati, jer kombinirana primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD i fibrata nije ispitana.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Ezetimib/atorvastatin TAD

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta.

Postoje neki lijekovi koji mogu promijeniti učinak lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD ili Ezetimib/atorvastatin TAD može promijeniti njihov učinak (vidjeti dio 3). Zbog te vrste interakcije jedan ili oba lijeka mogu postati manje djelotvorni. Alternativno, može se povećati rizik ili težina nuspojava, uključujući važno stanje propadanja mišića koje se zove rabdomioliza, a opisano je u dijelu 4:

- ciklosporin (lijek koji često uzimaju bolesnici s presaĎenim organom),

- eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidatna kiselina**, rifampicin (lijekovi za liječenje bakterijske infekcije),

- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lijekovi za liječenje gljivične infekcije),

- gemfibrozil, drugi fibrati, derivati nikotinske kiseline, kolestipol, kolestiramin (lijekovi za regulaciju vrijednosti lipida),

- neki blokatori kalcijevih kanala koji se primjenjuju kod angine ili visokog krvnog tlaka, npr. amlodipin, diltiazem,

- digoksin, verapamil, amiodaron (lijekovi za regulaciju srčanog ritma),

- lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HIV-a, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd. (lijekovi za AIDS),

- neki lijekovi koji se primjenjuju u liječenju hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira,

- daptomicin (lijek koji se primjenjuje za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te bakterijemije).

**Ako uzimate fusidatnu kiselinu kroz usta (oralno) zbog liječenja bakterijske infekcije trebat ćete privremeno prekinuti primjenu ovog lijeka. Vaš liječnik će Vam reći kada je sigurno ponovno započeti uzimati Ezetimib/atorvastatin TAD. Uzimanje lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, mišićne boli ili osjetljivosti mišića (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

- Drugi lijekovi za koje se zna da ulaze u interakciju s lijekom Ezetimib/atorvastatin TAD

- oralni kontraceptivi (lijekovi za sprječavanje trudnoće) - stiripentol (antikonvulziv za epilepsiju),

- cimetidin (primjenjuje se za žgaravicu i peptički ulkus), - fenazon (lijek protiv bolova),

- antacidi (lijekovi za probavne tegobe koji sadrže aluminij ili magnezij),

- varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (lijekovi za sprječavanje krvnih ugrušaka),

- kolhicin (primjenjuje se za liječenje gihta), - gospina trava (lijek za liječenje depresije).

Ezetimib/atorvastatin TAD s hranom, pićem i alkoholom

Pogledajte dio 3. za upute o tome kako uzimati Ezetimib/atorvastatin TAD. Molimo, ne zaboravite sljedeće:

Sok od grejpa

Nemojte popiti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa na dan, zato što velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD.

Alkohol

Izbjegavajte piti previše alkohola dok uzimate ovaj lijek. Pogledajte dio 2. „Upozorenja i mjere opreza“ za detalje.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin TAD ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin TAD ako možete zatrudnjeti osim ako koristite pouzdane mjere kontracepcije. Ako zatrudnite dok uzimate Ezetimib/atorvastatin TAD, odmah ga prestanite uzimati i obavijestite svog liječnika.

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin TAD ako dojite.

Sigurnost lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD tijekom trudnoće i dojenja još nije dokazana.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Ezetimib/atorvastatin TAD utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, treba uzeti u obzir da neke osobe mogu osjetiti omaglicu dok uzimaju Ezetimib/atorvastatin TAD.

Ezetimib/atorvastatin TAD sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Vaš će liječnik odrediti koja je odgovarajuća doza tableta za Vas, ovisno o Vašem trenutnom liječenju i osobnom riziku. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

- Prije početka uzimanja lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD, trebate biti na dijeti za snižavanje kolesterola.

- Trebate ostati na dijeti za snižavanje kolesterola dok uzimate Ezetimib/atorvastatin TAD.

Budući da tableta nema urez, mora se progutati cijela i ne smije se dijeliti.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD kroz usta, jedanput na dan.

Kada uzeti

Uzmite Ezetimib/atorvastatin TAD u bilo koje doba dana. Možete ga uzimati s hranom ili bez nje.

Ako Vam je liječnik propisao Ezetimib/atorvastatin TAD zajedno s kolestiraminom ili nekim drugim sekvestrantom žučnih kiselina (lijekovi za snižavanje kolesterola), Ezetimib/atorvastatin TAD morate uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako uzmete više lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD nego što ste trebali Molimo Vas obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Ezetimib/atorvastatin TAD

Nemojte uzeti dodatnu dozu; samo sutradan u uobičajeno vrijeme uzmite uobičajenu dozu lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, Ezetimib/atorvastatin TAD može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dobijete neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite liječniku ili otiđite u hitnu službu u najbližu bolnicu.

- ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika ili grla i može dovesti do jako otežanog disanja

- ozbiljna bolest s teškim guljenjem i oticanjem kože, mjehurima na koži, u ustima, na očima i spolnim organima, s vrućicom; kožni osip s ružičastocrvenim mrljama osobito na dlanovima i tabanima, na kojima mogu nastati mjehuri

- slabost, osjetljivost, bol u mišićima ili ruptura mišića, ili crveno-smeĎa promjena boje mokraće, osobito ako se istodobno loše osjećate ili imate visoku temperaturu, što može biti posljedica neuobičajene razgradnje mišića, koja može ugroziti život i dovesti do tegoba s bubrezima

- sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

Morate se čim prije obratiti liječniku ako osjetite tegobe s neočekivanim ili neobičnim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na tegobe s jetrom.

Prijavljene su sljedeće česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - proljev,

- bolovi u mišićima.

Prijavljene su sljedeće manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - gripa,

- depresija; poteškoće sa spavanjem; poremećaj spavanja, - omaglica; glavobolja; osjećaj trnaca,

- usporen rad srca, - navala vrućine,

- nedostatak zraka,

- bol u trbuhu; nadutost trbuha; zatvor; loša probava; vjetrovi; učestalo pražnjenje crijeva; upala

želuca; mučnina; nelagoda u želucu; nervoza želuca, - akne; koprivnjača,

- bol u zglobovima; bol u leĎima; grčevi u nogama; umor, grčevi, ili slabost mišića; bol u rukama i nogama,

- neobična slabost; osjećaj umora ili loše osjećanje; oticanje, osobito zglobova (edem), - povišenje nekih laboratorijskih krvnih pretraga jetre ili mišićne funkcije (CK),

- povećanje tjelesne težine.

Prijavljene su i sljedeće nuspojave s učestalošću „nepoznato“ (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svom liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Osim toga, sljedeće su nuspojave prijavljene u osoba koje uzimaju Ezetimib/atorvastatin TAD ili tablete ezetimiba ili atorvastatina:

- alergijske reakcije koje uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje (što zahtijeva hitno liječenje),

- odignuti crveni osip, ponekad s promjenama u obliku mete, - tegobe s jetrom,

- kašalj,

- žgaravica,

- smanjen apetit; gubitak apetita, - visok krvni tlak,

- osip i svrbež kože, alergijske reakcije koje uključuju osip i koprivnjaču, - ozljeda tetive,

- žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje),

- upala gušterače, često s jakim bolom u trbuhu,

- smanjenje broja krvnih stanica, što može uzrokovati nastanak modrica/krvarenje (trombocitopenija),

- upala nosnih puteva; krvarenje iz nosa,

- bol u vratu; bol; bol u prsištu; bol u grlu,

- povišenje ili sniženje razine šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, morate nastaviti s pažljivim nadzorom razine šećera u krvi),

- noćne more,

- utrnutost ili trnci u prstima na rukama i nogama, - smanjena osjetljivost na bol ili dodir,

- promjena osjeta okusa; suha usta, - gubitak pamćenja,

- zvonjenje u ušima i/ili glavi; gubitak sluha, - povraćanje,

- podrigivanje,

- ispadanje kose,

- povišena tjelesna temperatura,

- pretrage mokraće pozitivne na bijele krvne stanice, - zamagljen vid; poremećaji vida,

- ginekomastija (povećanje grudi u muškaraca).

Moguće nuspojave prijavljene uz neke statine - seksualne poteškoće,

- depresija,

- tegobe s disanjem koje uključuju uporan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućica,

- šećerna bolest. Vjerojatnija je ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, povećanu tjelesnu težinu i visok krvni tlak. Bit ćete pod liječničkim nadzorom za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

- bol, osjetljivost ili slabost mišića koja je konstantna, a osobito ako se istodobno ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, i to ne prestaje nakon prestanka primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin TAD (nepoznata učestalost).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ezetimib/atorvastatin TAD sadrži

- Djelatne tvari su ezetimib i atorvastatin.

10 mg/10 mg: Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

10 mg/20 mg: Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

10 mg/40 mg: Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

10 mg/80 mg: Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

- Drugi sastojci su kalcijev karbonat, hidroksipropilceluloza, mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, polisorbat 80, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, natrijev laurilsulfat, povidon, manitol, natrijev stearilfumarat i žuti željezov oksid (E172) u jezgri tablete te hipromeloza, makrogol (E1521), titanijev dioksid (E171), talk (E553b), žuti željezov oksid (E172) (samo za for 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg), crveni željezov oksid (E172) (samo za 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg) i crni željezov oksid (E172) (samo za 10 mg/80 mg) u film ovojnici. Vidjeti dio 2 „Ezetimib/atorvastatin TAD sadrži laktozu i natrij“.

Kako Ezetimib/atorvastatin TAD izgleda i sadržaj pakiranja

Ezetimib/atorvastatin TAD 10 mg/10 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetlo žute, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, s oznakom A1 na jednoj strani tablete. Dimenzija tableta: približno 13 mm x 6 mm.

Ezetimib/atorvastatin TAD 10 mg/20 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetlo narančaste, bikonveksne, filmom obložene tablete u obliku kapsule, s oznakom A2 na jednoj strani tablete.

Dimenzija tableta: približno 14 mm x 6 mm.

Ezetimib/atorvastatin TAD 10 mg/40 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetlo ružičaste, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, s oznakom A4 na jednoj strani tablete. Dimenzija tableta: približno 17 mm x 8 mm.

Ezetimib/atorvastatin TAD 10 mg/80 mg filmom obložene tablete (tablete) su svijetlo ljubičaste, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, s oznakom A8 na jednoj strani tablete. Dimenzija tableta: približno 19 mm x 9 mm.

Ezetimib/atorvastatin TAD je dostupan u blisterima koji sadrže 10, 20, 30, 60, 90 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Proizvođači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb Tel: 01/6312-101

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2024.