Tulip Combi 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete

Hiperkolesterolemija

Tulip Combi je indiciran za primjenu kao dodatak dijeti u odraslih s primarnom (heterozigotnom i homozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom) hiperkolesterolemijom ili mješovitom hiperlipidemijom koja je već kontrolirana s atorvastatinom i ezetimibom koji se daju istodobno u istoj dozi, ali kao pojedinačni lijekovi.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Tulip Combi je 1 tableta na dan.

Najveća preporučena doza lijeka Tulip Combi je 10 mg/ 80 mg na dan.

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za sniţavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Tulip Combi.

Tulip Combi nije prikladan kao početna terapija. Početak liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebno, treba obaviti samo s monokomponentama, a nakon postavljanja odgovarajućih doza moguć je prijelaz na kombinaciju fiksne doze odgovarajuće jačine.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tulip Combi u djece i adolescenata nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Tulip Combi se ne preporučuje u bolenika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child Pugh >7, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Tulip Combi kontraindiciran je u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Istovdobna primjena sa sekvestratorima žučne kiseline

Doza lijeka Tulip Combi mora se uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene sekvestranata ţučne kiseline.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji istodobno s lijekom Tulip Combi uzimaju protuvirusne lijekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir ili letemovir za profilaksu infekcije citomegalovirusom istodobno s atorvastatinom, doza atorvastatina ne smije prelaziti 20 mg/dan (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Primjena atorvastatina ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju letermovir zajedno s ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

2

62611009182100

Način primjene

Tulip Combi je namijenjen za peroralnu primjenu. Tableta bi trebala biti progutana s dovoljno tekućine (npr. čašom vode).

Tulip Combi se moţe uzimati kao pojedinačna doza u bilo koje doba dana (ali preporučljivo uvijek u isto vrijeme) s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje lijekom Tulip Combi kontraindicirano je tijekom trudnoće i dojenja te u ţena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6).

Tulip Combi je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili kontinuirano povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN) i u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

Miopatija/rabdomioliza

Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istodobno s ezetimibom. MeĎutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin moţe u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje moţe ugroziti ţivot, a obiljeţeno je izrazito povišenim razinama kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja moţe dovesti do zatajenja bubrega. Bilo je vrlo rijetkih izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući atorvastatin. IMNM je klinički karakteriziran proksimalnom mišićnom slabošću i povišenom serumskom kreatin kinazom, koji traju unatoč prekidu liječenja statinom.

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Tulip potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Prije liječenja

Tulip Combi treba propisivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:

 oštećenje bubrega  hipotireoza

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

 prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične učinke na mišiće  prethodna bolest jetre i/ili prekomjerno konzumiranje alkohola

 u starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potrebu za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu

 situacije kad se mogu povisiti koncentracije lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i u posebnih populacija, uključujući genetičke podpopulacije (vidjeti dio 5.2).

3

62611009182100

U takvim situacijama, rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist te se preporučuje klinički nadzor.

Ako su početne razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), ne smije se započeti s liječenjem.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) ne smije se mjeriti nakon tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to oteţava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.

Praćenje za vrijeme liječenja

 Bolesnike treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom ili ako se mišićni znakovi i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Tulip Combi.

 Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja bolesnika lijekom Tulip Combi, moraju im se izmjeriti razine CPK. Ako se pronaĎe da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.

 Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su razine CPK povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.

 Ako se simptomi povuku i razine CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se moţe razmotriti ponovno uvoĎenje lijeka Tulip Combi ili uvoĎenje drugog lijeka koji sadrţi statin u najniţoj dozi i uz strogi nadzor.

 Primjena lijeka Tulip Combi mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje razine CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.

Istodobno liječenje s drugim lijekovima

Budući da Tulip Combi sadrţi atorvastatin, rizik od rabdomiolize je povećan kad se Tulip Combi primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ledipasvir/sofosbuvir itd.). Rizik od miopatije moţe biti povećan i kod istodobne primjene gemfibrozila i drugih derivata fibrične kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira) eritromicina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne ulaze u interakcije).

U slučajevima kad je istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Tulip Combi neophodna, potrebno je paţljivo razmotriti korist i rizik od istodobnog liječenja. Kad bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niţa najviša doza lijeka Tulip Combi. Uz to, u slučaju jakih inhibitora CYP3A4, potrebno je razmotriti niţe početne doze lijeka Tulip Combi i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Tulip Combi se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba savjetovati da odmah potraţi liječnički savjet ako primjeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.

4

62611009182100

Statine se ponovno moţe uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produţena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Tulip Combi i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.

Daptomicin

Uz istodobnu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina i ezetimiba/atorvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se daju sami. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Tulip Combi, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatinom i ezetimibom/atorvastatinom), kao i za dodatne naputke vezano uz nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Jetreni enzimi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i atorvastatin opaţeno je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka te povremeno tijekom liječenja potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. U bolesnika koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na ozljedu jetre potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih se povise razine transaminaza potrebno je nadzirati sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Tulip Combi.

Tulip Combi treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju alkohol i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Insuficijencija jetre

Tulip Combi se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba s fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Tulip Combi i fibrata (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Potreban je oprez kad se započinje liječenje lijekom Tulip Combi u bolesnika koji primaju ciklosporin. U bolesnika koji primaju Tulip Combi i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se Tulip Combi dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti meĎunarnodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).

Sprječavanje moţdanog udara agresivnim sniţenjem razine kolesterola (SPARCL)

U post-hoc analizi podvrsta moţdanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moţdani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moţdanog udara u bolesnika kojima se uveo atorvastatin 80 mg u usporedbi s placebom.

5

62611009182100

Povećani rizik bio je osobito primjećen u bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom na ulasku u ispitivanje. U bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteţa izmeĎu rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno paţljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moţdanog udara prije nego što se započne s liječenjem (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne teţine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.

Šećerna bolest

Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povisuju vrijednost glukoze u krvi pa u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati razinu hiperglikemije kod koje je primjereno sluţbeno liječiti šećernu bolest. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smije biti razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

Tulip Combi sadrţi laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Tulip Combi sadrţi natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

Mogućim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze moţe pridonijeti više mehanizama. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju odreĎene enzime (npr. CYP3A4) i/ili putove prijenosnika (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi i dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Pogledajte informacije o lijeku za sve istodobno primijenjene lijekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama s atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i režima liječenja.

Farmakokinetičke interakcije

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istodobno s atorvastatinom.

Učinci drugih lijekova na Tulip Combi

Ezetimib

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloţivost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) pribliţno 55%. Ova interakcija moţe

6

62611009182100

smanjiti postupno sve veće sniţenje vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol) zbog dodavanja ezetimiba kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: U ispitivanju osam bolesnika nakon presaĎivanja bubrega s klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, bolesnik s presĎenim bubregom i teškom bubreţnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge lijekove imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu u usporedbi s podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U kriţnom ispitivanju s dva razdoblja u dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog je dana dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloţenost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom. Potreban je oprez kad se uvodi Tulip Combi za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba nadzirati u bolesnika koji primaju Tulip Combi i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba priblţno

1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Tulip Combi s fibratima (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Učinak istodobno uzimanih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokrom P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportera jetre, organskog polipeptida za transport aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer identificiran kao supstrat proteina 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji moţe ograničiti apsorpciju crijeva i ţučni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina moţe dovesti do povećanih koncentracija atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se takoĎer moţe povećati pri istodobnoj primjeni atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrične kiseline i ezetimiba (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4:

Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i posebne informacije niţe). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhbitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad se ne moţe izbjeći istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom, potrebno je razmotriti niţe početne i najviše doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Povećan rizik od miopatije opaţen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori

7

62611009182100

aktivnosti CYP3A4 i njihova istodobna primjena s lijekom Tulip Combi moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niţe najviše doze lijeka Tulip Combi i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika kad se istodobno primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor.

Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) moţe

dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze atorvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta (vidjeti Tablicu 1) pa stoga doza lijeka Tulip Combi u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir ne smije biti veća od 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Induktori citokroma P450 3A4: Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) moţe dovesti do različitih sniţenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija prijenosnika ponovne pohrane u hepatocite OATP1B1), preporučuje se

istodobno primjenjivati atorvastatin s rifampicinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniţenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. MeĎutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat te ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog djelotvornosti.

Inhibitori transportera:

Inhibitori prijenosnih proteina (npr. ciklosporin, letemovir) mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Nije poznat učinak inhibicije prijenosnika za pohranu u

jetri na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Tulip Combi i klinički nadzor zbog djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Ne preporučuje se uporaba atorvastatina u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil / derivati fibrične kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana s dogaĎajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih dogaĎaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu derivata fibrične kiseline i atorvastatina.

Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je s dogaĎajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih dogaĎaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.

Kolestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi bile su niţe (relativna koncentracija atorvastatina: 0,74) kad se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. MeĎutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad se svaki od tih lijekova primjenjivao sam.

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, moţe biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju.

8

62611009182100

Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Kolhicin: Iako nisu provedena ispitivanja interakcija izmeĎu atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina s kolhicinom pa je potreban oprez kad se atorvastatin propisuje zajedno s kolhicinom.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Tulip Combi, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4).

Boceprevir: Izloţenost atorvastatinu bila je povećana kad se primjenjivao s boceprevirom. Kad ga je potrebno istodobno primjenjivati s lijekom Tulip Combi, treba razmotriti primjenu najniţe moguće početne doze lijeka Tulip Combi uz titraciju do ţeljenog kliničkog učinka uz istovremeni nadzor sigurnosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10/20 mg. Za bolesnike koji trenutno uzimaju Tulip Combi, doza lijeka Tulip Combi ne smije biti veća od dnevne doze od 10/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.

Učinci lijeka Tulip Combi na farmakokinetiku drugih lijekova

Ezetimib

U nekliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opaţene klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje se zna da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.

U kliničkim ispitivanjima interakcije, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ili midazolama tijekom su-primjene. Cimetidin, koji se primjenjuje s ezetimibeom, nije imao utjecaja na bioraspoloţivost ezetimibe.

Antikoagulansi: U ispitivanju u dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajni učinak na bioraspoloţivost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi povišenog meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika u kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se Tulip Combi doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je nadzirati INR na prikladan način (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kad su se istodobno primjenjivale višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe blago su se povećale. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati.

Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali dugotrajnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena

9

62611009182100

za pribliţno 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, no protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom.

Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastationom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kad se zabiljeţi stabilno protrombinsko vrijeme, moţe ga se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine njegova primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom nije bilo povezano s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

10

62611009182100

11

62611009182100

12

62611009182100

1106728-3785isključiti. Kada se istodobno primjenjuju statini i ledipasvir+sofusbuvir, u obzir treba uzeti smanjenu dozu statina i paţljivo pratiti nuspojave statina (vidjeti dio 4.4).

& Podaci predstavljaju omjer istodobne primjene lijeka s atorvastatinom i primjene samog atorvastatina # Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za kliničku značajnost

* Sadrţi jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije lijekova koje metabolizira CYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml takoĎer je rezultiralo smanjenjem AUC djelatnog ortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (više od 1,2 l na dan tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatnih (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 puta

** Omjer na temelju jednog uzorka uzetog 8-16h nakon doze

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan; TID = triput na dan; QID = četiri puta na dan

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

643127-2629739Atorvastatin i reţimi doziranja Istodobno primijenjeni lijekovi Lijek/doza (mg) Promjena u AUC& Klinička preporuka 80 mg OD tijekom 10 dana digoksin 0,25 mg OD, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati. 40 mg OD tijekom 22 dana Oralni kontraceptiv OD, 2 mjeseca -noretindron 1 mg -etinilestradiol 35 μg 1,28 1,19 Nema posebnih preporuka. 80 mg OD tijekom 15 dana * Fenazon, 600 mg SD 1.03 Nema posebnih preporuka. 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dana 1,08 Nema posebnih preporuka. 10 mg, OD tijekom 4 dana Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dana 0,73 Nema posebnih preporuka. 10 mg OD tijekom 4 dana Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dana 0,99 Nema posebnih preporuka. & Podaci prikazuju omjer istodobno primjenjenog lijaka i atorvastatina u odnosu na sam atorvastatin

* Pokazalo se da istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili nema mjerljivog učinka na klirens fenazona

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan

Žene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

13

62611009182100

Trudnoća

Tulip Combi je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Tulip Combi tijekom trudnoće.

Atorvastatin

Sigurnost u trudnica nije ustanovljena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Zaprimljene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloţenosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Liječenje atorvastatinom u trudnoći moţe u fetusa smanjiti razinu mevalonata, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je dugotrajni proces i prekid uzimanja hipolipemika tijekom trudnoće obično ne bi trebao imati gotovo nikakvog učinka na dugotrajni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudoće. Ispitivanja na ţivotinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu ukazale na dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embriofetalni razvoj, poroĎaj ili postporoĎajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Tulip Combi je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Atorvastatin

Nije poznato izlučuju li se djelatni sastojci lijeka Tulip Combi u majčino mlijeko u ljudi. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3).

Ezetimib

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Tulip Combi na plodnost.

U ispitivanjima na ţivotinjama, atorvastatin ili ezetimib nisu utjecali na plodnost ni kod ţenki ni kod muţjaka.

Tulip Combi zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.

Tablični popis nuspojava

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); manje često (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne moţe se odrediti iz dostupnih podataka).

14

62611009182100

15

62611009182100

811072-7512025angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza Rijetko - - eritema multiforme Rijetko Nepoznato* - Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgia, grčevi mišića Često Manje često - oteknuće zglobova Često - - bol u ekstremitetima, bol u leĎima Često - Manje često umor mišića Manje često - - mišićna slabost Manje često - Manje često bol u vratu Manje često Manje često - mijalgija Često Nepoznato* Često miositis, tendinopatija (ponekad komplicirana rupturom) Rijetko - - imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija Nepoznato - - miopatija/rabdomioliza/ ruptura mišića Rijetko Nepoznato* - sindrom nalik lupusu Vrlo rijetko - - Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki ginekomastija Vrlo rijetko - - Krvoţilni poremećaji navale vrućine, hipertenzija - Manje često - Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene periferni edem Manje često - Manje često astenija Manje često Nepoznato* Manje često bol u prsima Manje često Manje često - umor Manje često Common - slabost, pireksija Manje često - - bol - Manje često - Pretrage abnormalni testovi funkcije jetre, povećana kreatinin kinaza Često - - pozitivan nalaz bijelih krvnih stanica u mokraći Manje često - - povišeni ALT i/ili AST; - Manje često Često povišena kreatin fosfokinaza (CPK) u krvi; povišena gamaglutamil-transferaza; abnormalni nalazi pretraga funkcije jetre; - Manje često - *Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (sa ili bez statina)

Sljedeće nuspojave prijavljene su uz neke statine:  poremećaj seksualne funkcije

16

62611009182100

 depresija

 iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

 šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5455666324135914704499394Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja treba primjeniti simptomatske i potporne mjere. Potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre i nadzirati razine CPK u serumu.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba u dozi od 50 mg na dan u 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg na dan u 18 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana općenito se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. U ţivotinja nije bila opaţena toksičnost nakon jednokratne peroralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te

3000 mg/kg u pasa.

Atorvastatin

Zbog opseţnog vezanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pojačati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, inhibitori reduktaze HMG-CoA u kombinaciji s drugim lijekovima koji mijenjaju vrijednosti lipida, ATK oznaka: C10BA05

Mehanizam djelovanja

Kolesterol u plazmi posljedica je apsorpcije u crijevima i endogene biosinteze. Tulip Combi sadrţi ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji sniţavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od skupina lijekova za sniţavanje kolesterola (npr. statina, sekvestranata ţučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva. Ezetimib se veţe na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva

različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniţenje kolesterola. U

17

62611009182100

dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.

Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, ţučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivan, kompetitivni inhibitor reduktaze HMG-CoA, enzima koji ograničava brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekursora sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol u jetri ugraĎuju se u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobaĎaju u plazmu te dopremaju u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustoće (LDL) stvara se iz VLDL i katabolizira prvenstveno kroz receptor s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin sniţava razine kolesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom reduktaze HMG-CoA i, posljedično tome, biosintezu kolesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na staničnoj površini za pojačan unos i katabolizam LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih LDL čestica. Atorvastatin je učinkovit u sniţavanju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.

U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok je istodobno proizveo različita povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati sukladni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, poligenskim oblicima hiperkolesterolemije, te mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu.

Kombinirani lijek stoga smanjuje povišeni ukupni kolesterol (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG) i lipoproteinske kolesterole ne-visoke gustoće (ne-HDL-C) te povećava lipoproteinske kolesterole visoke gustoće (HDL-C) dvostrukom inhibicijom apsorpcije i sinteze kolesterola.

Klinička djelotvornost

Primarna hiperkolesterolemija

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, ukupno je 148 muškaraca i ţena s primarnom hiperkolesterolemijom i koronarnom bolesti srca (CHD) randomizirano na liječenje tijekom 6 tjedana bilo ezetimibom (EZE) 10 mg + atorvastatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) ili 10 mg placeba/atorvastatina (ATV; n = 76). Primarna varijabla učinkovitosti bila je srednja postotna promjena kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) od početne vrijednosti do krajnje točke ispitivanja. Nakon 6 tjedana, EZE + ATV osigurao je značajno veću prilagoĎenu srednju promjenu LDL-C u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s monoterapijom ATV-om (-50,5% naspram -36,5%; p <0,0001), što je jednako dodatnom smanjenju od 14,1% (95% Cl -17,90, -10,19) u LDL -C. Znatno veći udio pacijenata na EZE + ATV-u postigao je novu prema Joint British Societies (JBS 2) preporučenu ciljnu vrijednost LDL-C <2 mmol/L (62% naspram 12% samo s ATV-om; p <0,0001) i minimalni JBS 2 standard liječenja <3 mmol/L (93% naspram 79% samo s ATV -om). Pacijenti koji su primali EZE+ATV imali su 12 puta

18

62611009182100

veću vjerojatnost da postignu ciljne vrijednosti LDL-C (omjer vjerojatnosti 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p <0,0001) u usporedbi s pacijentima koji su primali ATV monoterapiju.

U meta-analizi (Ai, 2018.) kombinirane terapije ezetimiba i atorvastatina u odnosu na monoterapiju atorvastatinom analizirano je 17 ispitivanja s 5,206 sudionika. Sva su ispitivanja bila randomizirana, ispitivanja paralelnih skupina koja su trajala više od 4 tjedna, a 9 ispitivanja je bilo dvostruko slijepo. U ispitivanja su uključeni bolesnici s razinom LDL-C> 70 mg/dL (1,81 mmol/L) (s visokim rizikom od KBS) ili s hiperkolesterolemijom. Promjene LDL-C, HDL-C i TC ispitivane su u 17 studija, dok je 15 studija izvijestilo o promjenama TG. Usporedbe su uključivale i 4 doze: kombiniranu terapiju ezetimibom (10 mg) i atorvastatinom (10 mg) (E10 + A10) u odnosu na monoterapiju atorvastatinom (20 mg) (A20); E10 + A10 naspram A10; E10 + A20 naspram A40; E10 + A40 naspram A80. U usporedbi s monoterapijom atorvastatinom, ukupna učinkovitost kombinirane terapije ezetimiba i atorvastatina bila je značajna, na sniţavanje LDL-C (srednja razlika (MD) = -15,38, 95% CI: -16,17 do -14,60; I2 = 26,2%, n = 17 studija), na TC (MD = −9,51, 95% CI: −10,28 do −8,74; I2 = 33,7%, n = 17 studija) i na TG (MD = −6,42, 95% CI: −7,78 do - 5,06 ; I2 = 0%, n = 15 studija). TakoĎer, učinkovitost kombinacije na povišenje HDL-C (MD = 0,95, (95% CI: 0,34 do 1,57; I2 = 0%, n = 17 studija) bila je općenito značajna.

Pokazalo se da je kombiniran lijek bioekvivalentan istodobnoj primjeni tableta ezetimiba i atovastatina u odgovarajućim dozama.

Apsorpcija

Ezetimib

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimibglukuronida u plazmi (Cmax) postiţe se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloţivost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima pogodnima za injekciju.

Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nije utjecala na bioraspoloţivost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se za 1 do 2 sata. Učinak apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, bioraspoloţivost filmom obloţenih tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u usporedbi s peroralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina iznosi pribliţno 12%, a sistemska raspoloţivost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je pribliţno 30%. Mala sistemska raspoloţivost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Ezetimib

Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88 do 92% za proteine plazme u ljudi.

Atorvastatin

Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi pribliţno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

19

62611009182100

Biotransformacija

Ezetimib

Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije s glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem ţuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opaţen je u svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su spojevi nastali iz lijeka koji su otkriveni u plazmi pri čemu ezetimib čini pribliţno 10% do 20%, a ezetimib-glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjanju iz plazme, a

dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje. Poluvijek ezetimiba i ezetimib-glukuronida je pribliţno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin metabolizira citokrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima, ovi se spojevi dalje metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Pribliţno 70% cirkulirajućeg inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu pripisuje se djelatnim metabolitima.

Eliminacija

Ezetimib

Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ispitanika, ukupni ezetimib činio je pribliţno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Pribliţno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tijekom desetodnevnog razdoblja prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih razina radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportera proteina rezistencije na više lijekova 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči. Atorvastatin se primarno eliminira putem ţuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. MeĎutim, čini se da lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku recirkulaciju. Srednja vrijednost

poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi pribliţno 14 sati. Poluvrijeme inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je pribliţno 20 do 30 sati zbog doprinosa djelatnih metabolita.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odustala je od obveze podnošenja rezultata studije s lijekom Tulip Combi u svim skupinama pedijatrijske populacije.

Ezetimib

Absorpcija i metabolizam ezetimiba su slični izmeĎu djece i adolescenata (10 do 18 godina) i odraslih. Temeljeno na ukupnom ezetimibu, nema razlike u farmakokinetici izmeĎu adolescenata i odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 10 godina nisu dostupni.

Atorvastatin

U otvorenoj, 8-tjednoj studiji, Tanner Stage 1 (N = 15) i Tanner Stage 2 (N = 24) pedijatrijski pacijenti (u dobi od 6-17 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL-C ≥ 4 mmol/ L su tretirani s 5 ili 10 mg ţvakaćih, odnosno 10 ili 20 mg tableta atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna teţina bila je jedini značajan kovarijant u modelu PK za populaciju atorvastatina.

20

62611009182100

Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika izgledao je slično kao kod odraslih osoba kada se alometrijski povećao prema tjelesnoj teţini. Dosljedno smanjenje LDL-C i TC primijećeno je u rasponu izloţenosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva su puta više u starijih osoba (u dobi od 65 godina) nego u mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniţenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil u starijih usporedivi su s onima u mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi veće su u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima opaţenima u mlaĎih populacija bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,7 puta u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višekratnih doza (10 mg na dan) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena pribliţno 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre. Zbog

nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax pribliţno 16 puta, a AUC pribliţno 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child- Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n = 8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n = 9).

Jedan dodatni bolesnik u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolest bubrega ne utječe na koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi niti na njihove učinke na lipide.

Spol Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (pribliţno 20%) u ţena nego u muškaraca. Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u muškarca i ţena liječenih

ezetimibom.

21

62611009182100

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u ţena razlikuju se od onih u muškaraca (ţene: pribliţno 20% više za Cmax i pribliţno 10% niţe za AUC). Ove razlike nisu imale kliničku značajnost i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide izmeĎu muškaraca i ţena.

SLOC1B1 polimorfizam Atorvastatin

Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, sudjeluje OATP1B1 prijenosnik. U bolesnika s SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloţenosti atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izoloţenošću atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). U ovih je bolesnika takoĎer moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na djelotvornost nisu poznate.

Ezetimib

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba na ţivotinjama pokazala su da ne postoje ciljni organi toksičnih učinaka. U pasa liječenih ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg na dan) tijekom četiri tjedna, koncentracija kolesterola u ţuči u ţučnom mjehuru bila je povećana 2,5 do 3,5 puta. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju na psima koji su primali doze do 300 mg/kg na dan incidencija kolelitijaze nije bila povećana i nisu bili opaţeni drugi hepatobilijarni učinci. Značajnost ovih podataka za ljude nije poznata. Litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetrola ne moţe se isključiti. Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna.

Ezetimib nije utjecao na plodnost muţaka i ţenki štakora i nije se pronašlo da je teratogen u štakora ili kunića, a nije utjecao niti na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prelazio placentalnu barijeru u skotnih ţenki štakora i kunića koje su dobivale višekratne doze od 1000 mg/kg na dan.

Atorvastatin

Atorvastatin nije bio mutagen niti klastogen u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Nije se pronašlo da je atorvastatin kancerogen u štakora, ali su se pokazali hepatocelularni adenomi kod muţjaka miša i hepatocelularni karcinom kod ţenki miša pri visokim dozama (koje su 6-11 puta povećale AUC0-24h koji se postigne u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi). Dokazi iz eksperimentalnih ispitivanja na ţivotinjama pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj

embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa, atorvastatin nije utjecao na plodnost i nije bio teratogen; meĎutim, fetalna toksičnost bila je opaţena kod dozi toksičnih za majku u štakora i kunića. Razvoj mladunčadi štakora bio je usporen, a postnatalno preţivljenje smanjeno tijekom izloţenosti skotnih ţenki visokim dozama atorvastatina. Kod štakora je dokazan placentalni prijenos. Koncentracije atorvastatina u plazmi štakora slične su onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi.

Istodobna primjena ezetimiba i statina

U studijama istodobne primjene s ezetimibom i statinima (uključujući atorvastatin) uočeni su toksični učinci u biti oni koji su tipično povezani sa statinima. Neki od toksičnih učinaka bili su izraţeniji nego što je primijećeno tijekom liječenja samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u terapiji istodobne primjene. U kliničkim studijama nije bilo takvih interakcija. Miopatije su se pojavile kod štakora tek nakon izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od humane terapijske doze (pribliţno 20 puta razina AUC za statine i 500 do 2000 puta razina AUC za aktivne metabolite). U nizu in vivo i in vitro testova ezetimib istodobno primijenjen sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Istodobna primjena ezetimiba i statina nije bila teratogena u štakora. U gravidnih

22

62611009182100

kunića uočen je mali broj skeletnih deformiteta (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjen broj repnih kraljeţaka). Istodobna primjena ezetimiba s lovastatinom rezultirala je embrioletalnim učincima.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična 101 (E460) manitol (E 421)

kalcij karbonat (E170)

karmeloza natrij, umreţena (E468) hidroksipropilceluloza (E463) polisorbat 80 (E433)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) magnzijev stearat (E470b) povidon K29/32 (E1201) natrijev laurilsulfat (E487)

Film ovojnica

Tulip Combi10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg - Opadry White OY-L-28900 sastoji se od: laktoza hidrat

hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

Tulip Combi10 mg/80 mg - DrCoat FCU sastoji se od:: hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 400

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

98938096024 Ovaj lijek ne zahtjeva nikakve posebne uvijete čuvanja.

Tulip Combi 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obloţene tablete Pakiranja od 10, 30, 90 i 100 filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

23

62611009182100

Pakiranja od 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 i 100 × 1 filmom obloţene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Tulip Combi10 mg/80 mg filmom obloţene tablete

Pakiranja od 10, 30 filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Višestruko pakiranje od 90 (2 pakiranja po 45) i višestruko pakiranje od 100 (2 pakiranja po 50) filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Pakiranja od 10 x 1, 30 x 1 filmom obloţene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Višestruko pakiranje od 90 x1 (2 pakiranja po 45 x 1) i višestruko pakiranje od 100 x 1 (2 pakiranja po 50 x 1) filmom obloţene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Tulip Combi je lijek koji snižava povišene razine kolesterola. Tulip Combi sadrži ezetimib i atorvastatin.

Tulip Combi se primjenjuje u odraslih za snižavanje razina ukupnog kolesterola, "štetnog" kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se zovu trigliceridi u krvi. Uz to, Tulip Combi povisuje razine "dobrog" kolesterola (HDL-kolesterol).

Tulip Combi snižava kolesterol na dva načina. Smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu, kao i proizvodnju kolesterola koji tijelo stvara samo.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva "štetnim" kolesterolom zato što se može nakupiti u stjenkama arterija i stvoriti plak. Nakupljeni plak naposlijetku može dovesti do suženja arterija. Suženje arterija može usporiti ili prekinuti dotok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid dotoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL kolesterol često se naziva "dobrim" kolesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati Vaš rizik od srčane bolesti.

Vaš liječnik Vam može propisati Tulip Combi ako već uzimate atorvastatin i ezetimib u istoj dozi kao zamjensku terapiju, uz dijetu za snižavanje kolesterola ako imate:

- povišenu razina kolesterola u krvi (primarna heterozigotna hiperkolesterolemija i homozigotna obiteljska i ne-obiteljska) ili povišene razine masti u krvi (mješovita

hiperlipidemija)

Tulip Combi Vam neće pomoći u smanjivanju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Tulip Combi ako:

 ste alergični na atorvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)  imate ili ste ikad imali bolest koja je zahvaćala jetru

 ste imali neobjašnjene poremećene nalaze funkcije jetre na krvnim pretragama  ste žena koja može imati djecu, a ne koristite pouzdanu kontracepciju

 ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili dojite

 uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Tulip Combi ako:

 ste prethodno imali moždani udar s krvarenjem u mozak ili od prethodnih moždanih udara imate male džepove tekućine u mozgu

 imate tegobe s bubrezima

 imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza)

 su Vam se bolovi u mišićima ponavljali ili su bili neobjašnjeni, ako su tegobe s mišićima prisutne u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti

 ste prethodno imali tegobe s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. drugim "statinima" ili "fibratima")

 ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.)

 tijekom posljednjih 7 dana uzimate ili ste uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) kroz usta ili primijenjeno injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i atovrastain/ ezetimiba može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza)

 redovito pijete velike količine alkohola  imate bolest jetre u povijesti bolesti

 ste stariji od 70 godina

Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, dok uzimate Tulip Combi. To je zato jer u rijetkim slučajevima tegobe s mišićima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati i razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega. Poznato je da atorvastatin može uzrokovati tegobe s mišićima, a takvi slučajevi prijavljeni su i s ezetimibom.

TakoĎer, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete Tulip Combi:  ako imate teško respiratorno zatajenje.

Ako imate nešto od navedenog (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Tulip Combi, zato što će Vam liječnik trebati napraviti krvnu pretragu prije i moguće za vrijeme liječenja lijekom Tulip Combi kako bi mogao predvidjeti Vaš rizik od mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize, povećava kod istodobnog uzimanja odreĎenih lijekova (vidjeti dio 2 "Drugi lijekovi i Tulip Combi").

Ako imate šećernu bolest ili rizik od razvoja šećerne bolesti, liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek. Ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni tlak, vjerojatno ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti.

Obavijestite svog liječnika o svim Vašim zdravstvenim stanjima uključujući alergije.

Djeca

Ne preporuča se primjena lijeka Tulip Combi u djece i adolescenta.

Drugi lijekovi i Tulip Combi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta.

Fibrate (lijekove za snižavanje kolesterola) treba izbjegavati tijekom uzimanja lijeka Tulip Combi.

Lijek koji sadrži djelatne tvari ledipasvir i sofosbuvir. Ovaj lijek se daje za liječenje kronične (dugotrajne) infekcije virusom hepatitisa C u odraslih i djece starije od 3 godine. Uzimanje lijeka Tulip Combi s ovim lijekom može pogoršati bilo koje nuspojave. Možda će Vam liječnik morati dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koju uzimate.

Postoje neki lijekovi koji mogu promijeniti učinak lijeka Tulip Combi ili Tulip Combi može promijeniti njihov učinak (vidjeti dio 3). Zbog te vrste interakcije jedan ili oba lijeka mogu postati manje djelotvorni. Alternativno, može se povećati rizik ili težina nuspojava, uključujući važno stanje propadanja mišića koje se zove rabdomioliza, a opisano je u dijelu 4:

 ciklosporin (lijek koji često uzimaju bolesnici s presaĎenim organom)

 eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidatna kiselina, rifampicin (lijekovi za liječenje bakterijske infekcije)

 ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lijekovi za liječenje gljivične infekcije)

 gemfibrozil, drugi fibrati, derivati nikotinske kiseline, kolestipol, kolestiramin (lijekovi za regulaciju vrijednosti lipida)

 neki blokatori kalcijevih kanala koji se primjenjuju kod angine ili visokog krvnog tlaka, npr. amlodipin, diltiazem

 digoksin, verapamil, amiodaron (lijekovi za regulaciju srčanog ritma)

 letermovir, lijek koji vam pomaže spriječiti da se razbolite od citomegalovirusa

 lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HIV-a, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd. (lijekovi za AIDS)

 neki lijekovi koji se primjenjuju u liječenju hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira

 daptomicin (lijek koji se primjenjuje za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te bakterijemije)

 Ako uzimate fusidatnu kiselinu kroz usta (oralno) zbog liječenja bakterijske infekcije trebat ćete privremeno prekinuti primjenu ovog lijeka. Vaš liječnik će Vam reći kada je sigurno ponovno započeti uzimati Tulip Combi. Uzimanje lijeka Tulip Combi s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, mišićne boli ili osjetljivosti mišića (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

 Drugi lijekovi za koje se zna da ulaze u interakciju s lijekom Tulip Combi - oralni kontraceptivi (lijekovi za sprječavanje trudnoće)

- stiripentol (antikonvulziv za epilepsiju)

- cimetidin (primjenjuje se za žgaravicu i peptički ulkus) - fenazon (lijek protiv bolova)

- antacidi (lijekovi za probavne tegobe koji sadrže aluminij ili magnezij),

- varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (lijekovi za sprječavanje krvnih

ugrušaka)

- kolhicin (primjenjuje se za liječenje gihta)

- gospina trava (lijek koji se izdaje bez recepta, za liječenje depresije)

Tulip Combi s hranom i alkoholom

Vidjeti dio 3. za upute o tome kako uzimati Tulip Combi. Molimo, ne zaboravite sljedeće:

Sok od grejpa

Nemojte popiti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa na dan, zato što velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke lijeka Tulip Combi.

Alkohol

Izbjegavajte piti previše alkohola dok uzimate ovaj lijek. Pogledajte dio 2. "Upozorenja i mjere opreza" za detalje.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Tulip Combi ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni.

Nemojte uzimati Tulip Combi ako možete zatrudnjeti osim ako koristite pouzdane mjere kontracepcije. Ako zatrudnite dok uzimate Tulip Combi, odmah ga prestanite uzimati i obavijestite svog liječnika.

Nemojte uzimati Tulip Combi ako dojite.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Tulip Combi utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, treba uzeti u obzir da neke osobe mogu osjetiti omaglicu dok uzimaju Tulip Combi.

Tulip Combi sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Tulip Combi sadrži natrij

Tulip Combi sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Vaš će liječnik odrediti koja je odgovarajuća doza tableta za Vas, ovisno o Vašem trenutnom liječenju i osobnom riziku. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

- Prije početka uzimanja lijeka Tulip Combi, trebate biti na dijeti za snižavanje kolesterola. - Trebate ostati na dijeti za snižavanje kolesterola dok uzimate Tulip Combi.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Tulip Combi kroz usta, jedanput na dan, preporučeno uvijek u isto vrijeme. Tableta treba biti progutana s dovoljnom količinom tekućine (npr. čašom vode).

Kada uzeti

Uzmite Tulip Combi u bilo koje doba dana. Možete ga uzimati s hranom ili bez nje.

Ako Vam je liječnik propisao Tulip Combi zajedno s kolestiraminom ili nekim drugim sekvestrantom žučnih kiselina (lijekovi za snižavanje kolesterola), Tulip Combi morate uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako uzmete više lijeka Tulip Combi nego što ste trebali Molimo Vas obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Tulip Combi

Nemojte uzeti dodatnu dozu; samo sutradan u uobičajeno vrijeme uzmite uobičajenu dozu lijeka Tulip Combi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi i ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dobijete neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite liječniku ili otiđite u hitnu službu u najbližu bolnicu:

 ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika ili grla i može dovesti do jako otežanog disanja

 ozbiljna bolest s teškim guljenjem i oticanjem kože, mjehurima na koži, u ustima, na očima i spolnim organima, s vrućicom; kožni osip s ružičastocrvenim mrljama osobito na dlanovima i tabanima, na kojima mogu nastati mjehuri

 slabost, osjetljivost, bol u mišićima ili ruptura mišića, ili crveno-smeĎa promjena boje mokraće, osobito ako se istodobno loše osjećate ili imate visoku temperaturu, što može biti posljedica neuobičajene razgradnje mišića, koja može ugroziti život i dovesti do tegoba s bubrezima

 sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

Morate se čim prije obratiti liječniku ako osjetite tegobe s neočekivanim ili neobičnim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na tegobe s jetrom.

Ostale moguće nuspojave lijeka Tulip Combi:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- upala nosnog prolaza, bol u grlu, krvarenje iz nosa, - alergijske reakcije,

- povećavajući razinu glukoze u krvi, dijabetičari trebaju pratiti razinu glukoze u krvi, - glavobolja,

- mučnina, zatvor, nadutost, proljev, probavne smetnje, bolovi u trbuhu, - bol u ždrijelu i/ili grkljanu,

- bol u zglobovima i/ili šakama ili stopalima, bol u leĎima, bol u mišićima (mijalgija), grč mišića, oticanje zglobova,

- povišenja u nekim laboratorijskim krvnim pretragama mišićne funkcije (kreatin kinaza (CK)),

- abnormalni rezultati testova funkcije jetre, povišenja u nekim laboratorijskim krvnim pretragama funkcije jetre (transaminaze),

- osjećaj umora.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- otekline zbog alergijske reakcije,

- smanjena razina glukoze u krvi, dijabetičari trebaju pratiti razinu glukoze u krvi, - gubitak apetita, povećanje tjelesne težine,

- kašalj,

- slabost mišića, bol u vratu, bol u prsima, - naleti vrućine, visoki krvni tlak,

- povraćanje,

- podrigivanje,

- upala gušterače i jetre, - žgaravica,

- upala želučanih membrana, - suha usta,

- crvenilo kože, osip, kožni osip, svrbež, - gubitak kose,

- noćne more, poteškoće sa spavanjem, - ošamućenost,

- utrnulost,

- promijenjen osjećaj okusa, - amnezija,

- lokalni abnormalni osjećaji, - zamagljen vid,

- zvonjava u ušima,

- osjećaj opće nelagode, težine ili boli, - slabost,

- povećan jetreni enzim gama-glutamiltransferaza, - pozitivan test urina na bijele krvne stanice.

Rijetko: (mogu se pojaviti u do 1 na 1000 osoba) - smanjenje broja krvnih pločica,

- oticanje donjeg sloja kožnog tkiva lica, jezika, grla, trbuha, ruku ili nogu (angioneurotski edem)

- rasprostranjeni osip koji stvara oštro ograničene crvene mrlje ili osip s mjehurićima i ljuštenom kožom, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija zbog alergijske reakcije

- upala skeletnih mišića, upala tetiva ponekad komplicirana puknućem, mišićna slabost zbog gubitka skeletnih mišićnih vlakana,

- smetnje vida,

- žutilo kože i bjeloočnica.

Vrlo rijetko: (mogu se pojaviti u do 1 na 10000 ljudi)

- anafilaktički šok uzrokovan alergijskom reakcijom, - gubitak sluha,

- otkazivanje jetre,

- povećanje veličine muških grudi.

Nepoznata učestalost (koje se ne mogu procijeniti iz dostupnih podataka): - alergijska reakcija uključujući osip i oticanje donjih slojeva kože, - kratkoća daha, upala žučnog mjehura, žučni kamenci,

- fizička slabost i gubitak snage, gubitak mišićnog tkiva uzrokovanog autoimunim protutijelima,

- depresija

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Tijekom stavljanja lijeka u promet za neke statine (lijekove za snižavanje kolesterola) zabilježene su sljedeće nuspojave:

- tegobe s disanjem koje uključuju uporan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućica ,

- šećerna bolest: vjerojatnija je ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, povećanu tjelesnu težinu i visok krvni tlak. Bit ćete pod liječničkim nadzorom za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

- seksualne poteškoće.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP “. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvijete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Tulip Combi sadrži:

- Djelatne tvari su ezetimib i atorvastatin

Tulip Combi 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata)

Tulip Combi 10 mg/ 20 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata) Tulip Combi 10 mg/ 40 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata) Tulip Combi 10 mg/ 80 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata)

- Drugi sastojci su jezgra tablete:

mikrokristalična celuloza 101(E460), manitol (E421), kalcijev karbonat (E170), umrežena karmelozanatrij (E468), hidroksipropilceluloza (E463), polisorbat 80 (E433), žuti željezov oksid (E172), magnezijev stearat (E470b), povidon K29/32 (E1201), natrijev laurisulfat (E487).

Ovojnica tablete:

Tulip Combi 10 mg/ 10 mg, 10 mg/ 20 mg, 10 mg/ 40 mg- Opadry bijela OY-L-28900 sastoji se od:

Laktoza hidrat Hipromeloza 2910 (E464) Titanijev dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521)

Tulip Combi 10 mg/ 80 mg- DrCoat FCU sastoji se od: Hipromeloza 2910

Titanijev dioksid (E171) Talk (E553b)

Makrogol 400

Željezov oksid, žuti (E172)

Kako Tulip Combi izgleda i sadržaj pakiranja

Tulip Combi 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete, promjera oko 8,1 mm

Tulip Combi 10 mg/ 20 mg filmom obložene tablete: bijele, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, približnih dimenzija 11,6 mm x 7,1mm.

Tulip Combi 10 mg/ 40 mg filmom obložene tablete: bijele, bikonveksne filmom obložene tablete u obliku kapsule, približnih dimenzija 16,1 mm x 6,1 mm.

Tulip Combi 10 mg/ 80 mg filmom obložene tablete: žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete, približnih dimenzija 19,1 mm x 7,6 mm.

Tulip Combi 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obložene tablete Pakiranja od 10, 30, 90 i 100 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima

Pakiranja od 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 i 100 × 1 filmom obložene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Tulip Combi10 mg/80 mg filmom obložene tablete

Pakiranja od 10, 30 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Višestruko pakiranje od 90 (2 pakiranja po 45) i višestruko pakiranje od 100 (2 pakiranja po 50) filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Pakiranja od 10 x 1, 30 x 1 filmom obloženih tableta u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom

Višestruko pakiranje od 90 x1 (2 pakiranja po 45 x 1) i višestruko pakiranje od 100 x 1 (2 pakiranja po 50 x 1) filmom obložene tableta u perforiranih OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom .

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač:

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

Proizvođač:

ELPEN Pharmaceutical Co.Inc. Marathonos Ave.95, Pikermi Attiki, 19009, Grčka Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Zapani, Block 1048, Keratea, 190 01, Grčka

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Austrija Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/10 mg - Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/20 mg - Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/40 mg - Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin 1A Pharma 10 mg/80 mg – Filmtabletten

Belgija Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10mg/20 mg filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmomhulde tabletten

Estonija Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz

Grčka Scioplar

Latvija Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg apvalkotās tabletes;

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg apvalkotās tabletes

Litva Ezetimibe/Atorvastatin10 mg/20 mg plėvele dengtos tabletės;

Ezetimibe/Atorvastatin 10 mg/40 mg plėvele dengtos tabletės

Nizozemska Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten Portugal Atorvastatina + Ezetimiba Sandoz

Rumunjska COLEATEZ 10 mg/10 mg comprimate filmate

COLEATEZ 10 mg/20 mg comprimate filmate

COLEATEZ 10 mg/40 mg comprimate filmate

COLEATEZ 10 mg/80 mg comprimate filmate

Slovenija Tulip Combi 10 mg/10 mg filmsko obložene tablete

Tulip Combi 10 mg/20 mg filmsko obložene tablete

Tulip Combi 10 mg/40 mg filmsko obložene tablete

Tulip Combi 10 mg/80 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2023.