Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg filmom obložene tablete

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 5.1) u bolesnika s koronarnom bolešću srca (CHD) i poviješću akutnog koronarnog sindroma (ACS), neovisno o tomu jesu li prethodno liječeni statinom ili ne.

Hiperkolesterolemija

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je indiciran kao potporna terapija prehrani za primjenu u odraslih osoba s primarnom (heterozigotnom obiteljskom i neobiteljskom) hiperkolesterolemijom ili miješanom hiperlipidemijom kada je prikladna primjena kombiniranog lijeka.

• bolesnici koji nisu prikladno liječeni samo statinom

• bolesnici koji su već liječeni statinom i ezetimibom

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je indiciran kao potporna terapija prehrani za primjenu u odraslih osoba s HoFH-om. Bolesnici takoĎer mogu primati potporne oblike liječenja (npr. afereza lipoproteina niske gustoće [LDL]).

Doziranje

Hiperkolesterolemija i/ili koronarna bolest srca (uz povijest ACS-a)

Bolesnik treba biti na primjerenom reţimu prehrane za sniţavanje lipida i treba nastaviti s tom prehranom tijekom liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.

Raspon doze lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT iznosi od 10/10 mg dnevno do 10/80 mg dnevno. Uobičajena je doza 10/10 mg jednom dnevno. Prilikom započinjanja terapije ili prilagoĎavanja doze u obzir je potrebno uzeti razinu kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterola), status rizika od koronarne bolesti srca i odgovor bolesnika na trenutačnu terapiju za sniţavanje kolesterola.

Dozu lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT potrebno je pojedinačno prilagoditi na temelju poznate djelotvornosti raznih jačina doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT (vidjeti dio 5.1, Tablicu 4.) i odgovora na trenutačnu terapiju za sniţavanje kolesterola. Dozu je potrebno prilagoĎavati u razmacima od četiri tjedna ili više.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u bolesnika s homozigotnim FH-om iznosi od 10/10 do 10/80 mg dnevno. Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se smije primjenjivati kao dodatak drugim oblicima liječenja za sniţavanje lipida (npr. afereza LDL-a) u tih bolesnika ili ako takvi oblici liječenja nisu dostupni.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

2

Dozu lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT potrebno je primijeniti ili ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata poslije primjene sekvestranta ţučne kiseline.

U bolesnika koji uzimaju antivirusne lijekove elbasvir/grazoprevir protiv hepatitisa C istodobno s lijekom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne smije biti viša od 10/20 mg dnevno (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Prilagodba doze nije potrebna u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u djece nije ustanovljena (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je oprezno primjenjivati Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcija bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je namijenjen za peroralnu primjenu. Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se smije primjenjivati u obliku jedne doze u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT kontraindicirano je tijekom trudnoće i dojenja te u ţena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju prikladne metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindiciran u bolesnika koji imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjiva trajna povišenja serumskih transaminaza koja su tri puta veća od gornje granice normale (GGN).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindiciran u bolesnika liječenih antivirusnim lijekovima glecaprevirom/pibrentasvirom protiv hepatitisa C.

Miopatija/rabdomioliza

Prilikom primjene ezetimiba nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu su uzimali statin istodobno s ezetimibom. MeĎutim, rabdomioliza je prijavljena vrlo rijetko prilikom primjene ezetimiba kao monoterapije i vrlo rijetko prilikom primjene ezetimiba kao dodatka drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrţi atorvastatin. Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin moţe u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i

miopatiju koji se mogu razviti u rabdomiolizu, potencijalno po ţivot opasno stanje čija su obiljeţja značajno povišene razine kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemija i mioglobinurija, što moţe dovesti do zatajenja bubrega.

Prije liječenja

Potrebno je oprezno propisivati Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK-a je potrebno izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim slučajevima:

• oštećenje funkcije bubrega

• hipotireoidizam

• osobna ili obiteljska povijest nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna povijest mišićne toksičnosti uslijed primjene statina ili fibrata

• prethodna povijest bolesti jetre i/ili konzumiranje znatnih količina alkohola

• u starijih osoba (dob > 70 godina) potrebno je razmotriti nuţnost takvog mjerenja ovisno o prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu

• slučajevi u kojima moţe doći do povećanja razine u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i posebne populacije, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U tim slučajevima rizik liječenja potrebno je razmotriti u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje.

Ako su početne razine CPK-a značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se ne smije započeti.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) se ne smije mjeriti nakon naporne tjelovjeţbe ili u prisutnosti bilo kojeg uvjerljivog drugog uzroka porasta CPK-a jer to oteţava tumačenje vrijednosti. Ako su početne razine CPK-a značajno povišene (> 5 puta GGN), razine je potrebno ponovno izmjeriti unutar pet do sedam dana poslije da bi se potvrdili rezultati.

Tijekom liječenja

• Bolesnike je potrebno uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, posebice ako su ti simptomi popraćeni slabošću ili vrućicom ili ako su znakovi i simptomi u mišićima i dalje prisutni nakon prekida primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.

• Ako se takvi simptomi pojave dok bolesnik prima Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, potrebno je izmjeriti razine CPK-a. Ako se utvrdi da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje treba prekinuti.

• Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CPK-a povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

• Ako se simptomi povuku i razine CPK-a vrate na normalnu vrijednost, moţe se razmotriti ponovna primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ili početak primjene drugog lijeka koji sadrţi statin i to pri najniţoj dozi i uz pomno praćenje.

• Primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se mora prekinuti ako doĎe do klinički značajnog povećanja razina CPK-a (> 10 puta GGN) ili ako je dijagnosticirana rabdomioliza ili se sumnja na isto.

• Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo je rijetko prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM se klinički očituje trajnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje su trajno prisutne unatoč prekidu liječenja statinom.

Zbog komponente atorvastatina u lijeku Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, rizik od rabdomiolize je povećan kada se Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori enzima CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,

vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Mogao bi se povećati i rizik od miopatije pri istodobnoj primjeni gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir) te eritromicina ili niacina. Ako je moguće, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (bez interakcije) (vidjeti dio 4.8).

U slučajevima kada je istodobna primjena tih lijekova i lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT nuţna, potrebno je paţljivo razmotriti korist i rizik istodobnog liječenja. Kada bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niţa najveća doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. TakoĎer, u slučaju jakih inhibitora enzima CYP3A4 potrebno je razmotriti niţu početnu dozu lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT te se preporučuje odgovarajuće kliničko praćenje tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin se ne smije istodobno primjenjivati s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana nakon prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u čijim se slučajevima fusidatna kiselina za sistemsku primjenu smatra nuţnom, liječenje statinima potrebno je prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su istovremeno primali fusidatnu kiselinu i statine (vidjeti dio 4.5). Bolesnika je potrebno uputiti da odmah potraţi liječničku pomoć ako ima bilo kakve simptome slabosti, boli ili osjetljivosti u mišićima.

S liječenjem statinima moţe se ponovno započeti sedam dana nakon primjene posljednje doze fusidatne kiseline.

Potreba za istodobnom primjenom lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT i fusidatne kiseline moţe se razmotriti samo u iznimnim okolnostima kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, na primjer za liječenje teških infekcija, i to uz procjenu pojedinog slučaja te pod strogim liječničkim nadzorom.

Daptomicin

Slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize su prijavljeni prilikom istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) i daptomicina. Potreban je oprez prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom jer oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se primjenjuju samostalno. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u bolesnika koji uzimaju daptomicin, osim ako koristi istodobne primjene nadilaze rizik. Pročitajte informacije o propisivanju daptomicina da biste saznali više o ovom mogućem meĎudjelovanju s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) i za dodatne smjernice u vezi s praćenjem (vidjeti dio 4.5).

Miastenija gravis / okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je potrebno prekinuti ako se simptomi pogoršaju. Prijavljeni su recidivi kada je (ponovno) primijenjen isti ili drugi statin.

Jetreni enzimi

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i atorvastatin uočena su uzastopna povišenja transaminaze (≥ 3 puta gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).

Pretrage funkcije jetre potrebno je provesti prije početka liječenja i povremeno nakon toga. Pretrage funkcije jetre potrebno je provesti u bolesnika koji razviju bilo kakve znakove ili simptome koji upućuju

60492649817100

na oštećenje jetre. Stanje bolesnika koji razviju povišene razine transaminaze potrebno je nadzirati dok se vrijednosti ne vrate na normalne. Ako se povišenje transaminaza koje je tri puta veće od GGN-a nastavi, preporučuje se smanjenje doze ili prekid primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.

Potrebno je oprezno primjenjivati Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u bolesnika koji konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju povijest bolesti jetre.

Insuficijencija jetre

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog s fibratima nisu utvrĎene; stoga se istodobna primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT i fibrata ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Potreban je oprez prilikom početka primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT kada se primjenjuje i ciklosporin. Koncentracije ciklosporina potrebno je nadzirati u bolesnika koji primaju Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT i ciklosporin (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti meĎunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) (vidjeti dio 4.5).

Prevencija moţdanog udara agresivnim smanjenjem razine kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moţdanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moţdani udar ili prolazni ishemijski napadaj (TIA) postojala je veća incidencija hemoragičnog moţdanog udara u bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg u usporedbi s placebom. Povećan rizik posebno je uočen u bolesnika s prethodnim hemoragičnim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku ispitivanja. Za bolesnike s prethodnim hemoragičnim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom ravnoteţa rizika i koristi atorvastatina u dozi od 80 mg nije potvrĎena, a mogući rizik od hemoragičnog moţdanog udara potrebno je pomno razmotriti prije početka liječenja (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska plućna bolest

Iznimni slučajevi intersticijske plućne bolesti su prijavljeni prilikom primjene nekih statina, a posebice prilikom dugoročnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Obiljeţja koja upućuju na to mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak teţine i vrućica). Ako se sumnja se da je bolesnik razvio intersticijsku plućnu bolest, liječenje statinom potrebno je prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na to da statini kao klasa povećavaju razinu glukoze u krvi i u nekih bolesnika izloţenih visokom riziku od šećerne bolesti u budućnosti mogu izazvati razinu hiperglikemije za koju su prikladne mjere liječenja šećerne bolesti. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina nadilazi rizik od šećerne bolesti koji stoga ne bi trebao biti razlog prekida liječenja statinima. Bolesnike izloţene riziku (glukoza natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase (BMI) > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) je potrebno pratiti i klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.

Pomoćne tvari

6

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrţi laktozu.

10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg filmom obloţene tablete sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrţi natrij.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Višestruki mehanizmi mogu pridonijeti mogućem meĎudjelovanju s inhibitorima HMG CoA reduktaze. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju odreĎene enzime (npr. CYP3A4) i/ili prijenosnike (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Pročitajte informacije o propisivanju svih istodobno primijenjenih lijekova da biste saznali više o njihovom mogućem meĎudjelovanju s atorvastatinom i/ili o potencijalu mijenjanja enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i reţima.

Farmakodinamičke interakcije

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih prijenosnika te polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su prijenosnika OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat proteina otpornosti na više lijekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji mogu ograničiti apsorpciju u crijevima i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori enzima CYP3A4 ili transportnih proteina moţe dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik takoĎer moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije Kombinacija ezetimiba/atorvastatina

Nikakvo klinički značajno farmakokinetičko meĎudjelovanje nije uočeno kada se ezetimib primjenjivao istodobno s atorvastatinom.

Učinci drugih lijekova na kombinaciju ezetimiba/atorvastatina

Ezetimib

Antacidi: istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala nikakav učinak na bioraspoloţivost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Kolestiramin: istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za otprilike 55 %. Postupno smanjenje kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterola) zbog dodavanja kombinacije ezetimiba/atorvastatina kolestiraminu se moţe smanjiti ovim meĎudjelovanjem (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: u ispitivanju provedenom s osam bolesnika nakon transplantacije bubrega u kojih je klirens kreatinina iznosio > 50 ml/min pri stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrijednosti AUC od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) za ukupni ezetimib u

60492649817100

usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugog ispitivanja koja je primala samo ezetimib (n = 17). U drugom ispitivanju, u bolesnika s transplantatom bubrega i teškom bubreţnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova došlo je do 12 puta veće izloţenosti ukupnom ezetimibu u usporedbi s kontrolnim ispitanicima koji su istodobno primali samo ezetimib. U kriţnom ispitivanju provedenom u dvama razdobljima s dvanaest zdravih ispitanika, svakodnevna primjena ezetimiba u dozi od 20 mg tijekom osam dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg koja je primijenjena 7. dana dovela je do srednjeg povećanja vrijednosti AUC za ciklosporin od 15 % (raspon od smanjenja za 10 % do povećanja za 51 %) u usporedbi s jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloţenost ciklosporinu u bolesnika s transplantatom bubrega. Potreban je oprez prilikom početka primjene kombinacije ezetimiba/atorvastatina kada se primjenjuje i ciklosporin. Koncentracije ciklosporina je potrebno nadzirati u bolesnika koji primaju kombinaciju ezetimiba/atorvastatina i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Fibrati: istodobna primjena fenofibrata ili gemfibrozila povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba za otprilike 1,5, odnosno 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena kombinacije ezetimiba/atorvastatina i fibrata (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori enzima CYP3A4: pokazalo se da jaki inhibitori enzima CYP3A4 dovode do značajno povišenih koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1. i specifične informacije u nastavku). Istodobnu primjenu jakih inhibitora enzima CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) je potrebno izbjegavati ako je to moguće. U slučajevima kada se istodobna primjena tih lijekova s kombinacijom ezetimiba/atorvastatina ne moţe izbjeći, potrebno je razmotriti niţe početne i maksimalne doze kombinacije ezetimiba/atorvastatina te se preporučuje odgovarajuće kliničko praćenje tih bolesnika (vidjeti Tablicu 1.).

Umjereni inhibitori enzima CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1.). Opaţen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija kojima bi se procijenili učinci amiodarona ili verapamila na atorvastatin. Poznato je da i amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost enzima CYP3A4, a istodobna primjena s kombinacijom ezetimiba/atorvastatina moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niţu maksimalnu dozu kombinacije ezetimiba/atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika pri istodobnoj primjeni s umjerenim inhibitorima enzima CYP3A4. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora.

Inhibitori proteina otpornosti na rak dojke (BCRP): istodobna primjena lijekova koji su inhibitori BCRP-a (npr. elbasvir i grazoprevir) moţe dovesti do povećanih koncentracija atorvastatina u plazmi i do povećanog rizika od miopatije; stoga je prilagodbu doze atorvastatina potrebno razmotriti ovisno o propisanoj dozi. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povećava koncentracije atorvastatina u plazmi za 1,9 puta (vidjeti Tablicu 1.); stoga doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne smije biti viša od 10/20 mg dnevno u bolesnika koji istodobno primaju lijekove s lijekovima koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Induktori citokroma P450 3A4: istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) moţe dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracija atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija

prijenosnika unosa hepatocita OATP1B1) preporučuje se istodobna primjena kombinacije

8

60492649817100

ezetimiba/atorvastatina i rifampicina jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. MeĎutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat i ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, bolesnike je potrebno pomno pratiti radi djelotvornosti.

Inhibitori prijenosnika: inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1.). Učinak inhibicije prijenosnika unosa u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, preporučuje se smanjenje doze kombinacije ezetimiba/atorvastatina i kliničko praćenje radi djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1.).

Gemfibrozil / derivati fibrinske kiseline: primjena samo fibrata povremeno je povezana s mišićnim dogaĎajima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih dogaĎaja moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni derivata fibrinske kiseline i atorvastatina.

Ezetimib: primjena samo ezetimiba povezana je s mišićnim dogaĎajima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od ovih dogaĎaja moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih bolesnika.

Kolestipol: koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niţe (za otprilike 25 %) kada se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. MeĎutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad su se oba lijeka primjenjivala zasebno.

Fusidatna kiselina: rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, moţe se povećati istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička ili oboje) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke smrtne ishode) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu nuţno, liječenje atorvastatinom potrebno je prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. TakoĎer vidjeti dio 4.4.

Kolhicin: iako nisu provedena ispitivanja meĎudjelovanja atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolhicina te je potreban oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.

Daptomicin: rizik od miopatije i/ili rabdomiolize moţe se povećati istodobnom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene kombinacije ezetimiba/atorvastatina u bolesnika koji uzimaju daptomicin, osim ako koristi istodobne primjene nadilaze rizik (vidjeti dio 4.4).

Boceprevir: izloţenost atorvastatinu bila je veća kada se primjenjivao s boceprevirom. Kada je potrebna istodobna primjena s kombinacijom ezetimiba/atorvastatina, potrebno je razmotriti početak primjene najniţe moguće doze lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT s titracijom do ţeljenog kliničkog učinka uz praćenje radi sigurnosti i to bez premašivanja dnevne doze od 10/20 mg. U bolesnika koji trenutačno uzimaju Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne smije premašiti dnevnu dozu od 10/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.

Učinci kombinacije ezetimiba/atorvastatina na farmakokinetiku drugih lijekova

Ezetimib

U pretkliničkim ispitivanjima pokazalo se da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opaţene klinički značajne farmakokinetičke interakcije ezetimiba i lijekova za koje je poznato da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.

Antikoagulansi: istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala nikakav značajan učinak na bioraspoloţivost varfarina i protrombinsko vrijeme u ispitivanju provedenom s dvanaest zdravih odraslih muškaraca. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi povećanja meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika koji su primali ezetimib kao dodatak varfarinu ili fluindionu. Ako se lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR je potrebno pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: pri istodobnoj primjeni više doza digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe neznatno su porasle. Bolesnike koji uzimaju digoksin potrebno je nadzirati na odgovarajući način.

Kontraceptivi za peroralnu primjenu: istodobna primjena atorvastatina s kontraceptivima za peroralnu primjenu dovela je do povećanja koncentracija noretisterona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin: u kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali kroničnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina u dozi od 80 mg dnevno s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena od otprilike 1,7 sekundi tijekom prva četiri dana doziranja, koje se vratilo na normalnu vrijednost unutar 15 dana nakon liječenja atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajnih interakcija s antikoagulansima, protrombinsko vrijeme je potrebno odrediti prije početka liječenja kombinacijom ezetimiba/atorvastatina u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često tijekom rane faze liječenja da bi se osiguralo da ne doĎe do značajne promjene protrombinskog vremena. Nakon što se zabiljeţi stabilno protrombinsko vrijeme, ono se moţe pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Ako se doza kombinacije ezetimiba/atorvastatina promijeni ili prekine primjenjivati, potrebno je ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom nije povezano s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ţene u reproduktivnoj dobi trebaju primjenjivati odgovarajuće metode kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je kronični proces, a prekid primjene lijekova za sniţavanje lipida tijekom trudnoće obično bi trebao imati mali utjecaj na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindiciran je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT tijekom trudnoće. Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se ne smije primjenjivati u trudnica, ţena koje pokušavaju zatrudnjeti ili misle da su trudne. Liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT potrebno je prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da ţena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u gravidnih štakora ukazala je na to da je došlo do povećanja skeletne varijacije „smanjena osifikacija segmenata prsne kosti” koje je bilo povezano s ispitnim uzorkom i to u skupini koja je primala visoku dozu ezetimiba/atorvastatina. To bi moglo biti povezano s uočenim smanjenjem tjelesnih teţina fetusa. U gravidnih kunića uočena je niska incidencija deformacija kostiju

604926453931H A (spojeni segmenti prsne kosti, spojeni repni kralješci i asimetrična varijacija segmenata prsne kosti). L M E D

13 06 - 06 - 2024

Atorvastatin

Sigurnost u trudnica nije utvrĎena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Zabiljeţene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze . Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala toksičnost za reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Liječenje majke atorvastatinom moţe smanjiti razine mevalonata u fetusa, koji je prekursor biosinteze kolesterola.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu pokazala nikakve dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, poroĎaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je kontraindiciran tijekom dojenja. Zbog mogućnosti teških nuspojava, ţene koje uzimaju lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne smiju dojiti svoju novoroĎenčad. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se djelatni sastojci lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u majčino mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu provedena nikakva ispitivanja učinka kombinacije ezetimiba/atorvastatina na plodnost.

Atorvastatin

U ispitivanjima na ţivotinjama atorvastatin nije imao nikakav učinak na plodnost muţjaka ili ţenki.

Ezetimib

Ezetimib nije imao nikakav učinak na plodnost muţjaka ili ţenki štakora.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.

Saţetak sigurnosnog profila

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina (ili istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) ispitana je u pogledu sigurnosti u više od 2400 ispitanika u sedam kliničkih ispitivanja.

Tablični popis nuspojava

60492641116833Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima kombinacije ezetimiba/atorvastatina (ili istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) ili ezetimiba ili atorvastatina ili koje su prijavljene tijekom primjene kombinacije ezetimiba/atorvastatina ili ezetimiba ili atorvastatina nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 3. Te su nuspojave navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (od ≥ 1/100 do < 1/10); manje često (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

14 06 - 06 - 2024

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina

U slučaju predoziranja moraju se primijeniti simptomatske i suportivne mjere. Potrebno je napraviti pretrage jetrene funkcije i pratiti razine CPK-a u serumu.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima primjena ezetimiba u dozi od 50 mg dnevno u 15 zdravih ispitanika u trajanju do 14 dana ili u dozi od 40 mg dnevno u 18 ispitanika s primarnom hiperlipidemijom u trajanju do 56 dana općenito je bila dobro podnošljiva. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljeni štetni dogaĎaji nisu bili ozbiljni. U ţivotinja nije uočena toksičnost nakon pojedinačnih peroralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg u štakora i miševa i od

3000 mg/kg u pasa.

Atorvastatin

Zbog opseţnog vezanja atorvastatina na proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA05

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina lijek je za sniţavanje lipida koji selektivno inhibira apsorpciju kolesterola i povezanih biljnih sterola u crijevima te inhibira endogenu sintezu kolesterola.

Mehanizam djelovanja

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina

Kolesterol u plazmi dobiven je apsorpcijom u crijevima i endogenom sintezom. Kombinacija sadrţi ezetimib i atorvastatin, dva spoja koji sniţavaju lipide i imaju komplementarne mehanizme djelovanja. Kombinacija ezetimiba/atorvastatina sniţava povišeni ukupni kolesterol (ukupni C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG) i ne-HDL-kolesterol (ne-HDL-C), a povećava HDL-kolesterol (HDL-C) putem dvostruke inhibicije apsorpcije i sinteze kolesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira apsorpciju kolesterola u crijevima. Ezetimib je oralno aktivan i ima mehanizam djelovanja koji se razlikuje od ostalih klasa lijekova za sniţavanje kolesterola (npr. statini, sekvestranti ţučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Ciljna je molekula ezetimiba sterolni prijenosnik Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola u crijevima.

604926457040H A L Ezetimib se veţe uz četkastu membranu tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do M E D 17 06 - 06 - 2024

smanjenja dopreme kolesterola iz crijeva u jetru; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri, a ovi različiti mehanizmi zajedno omogućuju komplementarno smanjenje kolesterola. U kliničkom ispitivanju u trajanju od dva tjedna koje je provedeno s 18 ispitanika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54 % u odnosu na placebo.

Proveden je niz pretkliničkih ispitivanja da bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola bez učinka na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, ţučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili u masti topljivih vitamina A i D.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu i

odgovoran je za pretvaranje 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol u jetri nalaze se u lipoproteinima vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobaĎaju se u plazmu za dopremu do perifernih tkiva. Lipoprotein niske gustoće (LDL) nastaje iz VLDL-a i primarno se katabolizira putem receptora s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin sniţava koncentraciju kolesterola u plazmi i lipoproteina u serumu tako što inhibira HMG-CoA reduktazu, a naknadno i biosintezu kolesterola u jetri, te povećava broj LDL receptora u jetri na površini stanica za bolji unos i katabolizam LDL-a.

Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL-a i broj čestica LDL-a. Atorvastatin dovodi do značajnog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora u kombinaciji s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih čestica LDL-a. Atorvastatin je djelotvoran za smanjenje LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, a to je populacija koja obično ne reagira na lijekove za sniţavanje lipida.

U ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da atorvastatin sniţava koncentracije ukupnog kolesterola (30 % – 46 %), LDL-kolesterola (41 % – 61 %), apolipoproteina B (34 % – 50 %) i triglicerida (14 % – 33 %) te istovremeno dovodi do varijabilnih povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati dosljedni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, neobiteljskim oblicima hiperkolesterolemije i miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s dijabetesom melitusom koji je neovisan o inzulinu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, kombinacija ezetimiba/atorvastatina značajno je smanjila ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B i trigliceride te je povećala HDL-kolesterol u ispitanika s hiperkolesterolemijom.

Primarna hiperkolesterolemija

U placebom kontroliranom ispitivanju 628 ispitanika s hiperlipidemijom bilo je randomizirano za

primanje placeba, ezetimiba (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg) ili istodobno primijenjenog ezetimiba i atorvastatina ekvivalentnog kombinaciji ezetimiba/atorvastatina (10/10, 10/20, 10/40 i 10/80) i to tijekom najviše 12 tjedana.

6049264340840Ispitanici koji su primali sve doze kombinacije ezetimiba/atorvastatina su usporeĎeni s onima koji su primali sve doze atorvastatina. Kombinacija ezetimiba/atorvastatina snizila je ukupni kolesterol, LDL-

18 06 - 06 - 2024

91775237964109177524322191917752468642791775248906439177525096383917752580986991775260018939177526193917917752638289391775265901579177526782181917752697268191775271647059086087355205

kolesterol, apolipoprotein B, trigliceride i ne-HDL-kolesterol te je povećala HDL-kolesterol značajno više u odnosu na samo atorvastatin. (Pogledajte Tablicu 4.)

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina

Pokazalo se da je kombinacija ezetimiba/atorvastatina bioekvivalentna istodobnoj primjeni odgovarajućih doza tableta ezetimiba i atorvastatina.

Apsorpcija

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina

Učinci obroka s visokim udjelom masti na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kada se primjenjuju kao kombinacija ezetimiba/atorvastatina u obliku tableta usporedivi su s učincima prijavljenima za pojedinačne tablete.

Ezetimib

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se unutar 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid i unutar 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloţivost ezetimiba se ne moţe odrediti jer je ovaj spoj gotovo netopljiv u vodenim medijima prikladnima za injekciju.

Istodobna primjena s hranom (obroci s visokim udjelom masti ili bez masti) nije utjecala na peroralnu bioraspoloţivost ezetimiba kada se primjenjivao u obliku tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postiţu unutar 1 do 2 sata. Opseg apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, filmom obloţene tablete atorvastatina bioraspoloţive su u postotku od 95 % do 99 % u usporedbi s otopinom za peroralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina iznosi otprilike 12 %, a sistemska raspoloţivost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze iznosi otprilike 30 %. Niska sistemska raspoloţivost pripisuje se presistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija Ezetimib

Ezetimib i ezetimib-glukuronid vezani su na proteine ljudske plazme 99,7 %, odnosno od 88 do 92 %.

Atorvastatin

Srednji volumen distribucije atorvastatina iznosi otprilike 381 litru. Atorvastatin je vezan na proteine plazme ≥ 98 %.

Biotransformacija Ezetimib

6049264957681Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i u jetri putem glukuronidne konjugacije (reakcija II. faze), nakon čega slijedi izlučivanje u ţuč. U svih promatranih vrsta zabiljeţen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcije I. faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su derivati lijeka otkriveni u plazmi te čine otprilike od 10 do 20 %, odnosno od 80 do 90 % ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se eliminiraju iz plazme zbog značajne enterohepatičke recirkulacije. Poluvijek ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi otprilike 22 sata.

25 06 - 06 - 2024

60492649817100

Atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 u orto- i parahidroksilirane derivate i razne produkte beta-oksidacije. Osim drugih putova, ovi se produkti dodatno metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je inhibiciji atorvastatina. Otprilike 70 % cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija Ezetimib

Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ljudi, ukupan ezetimib činio je oko 93 % ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tijekom razdoblja sakupljanja od 10 dana, oko 78 % primijenjene radioaktivnosti prikupilo se u fecesu, a 11 % u urinu. Nakon 48 sati radioaktivnost u plazmi više nije bila mjerljiva.

Atorvastatin

Atorvastatin se primarno eliminira putem ţuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. MeĎutim, čini se da lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku recirkulaciju. Srednji poluvijek eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi otprilike 14 sati. Poluvijek inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu iznosi otprilike 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih prijenosnika, polipeptidnog prijenosnika organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i prijenosnika 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su prijenosnika OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnog transportnog proteina otpornosti na više lijekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji mogu ograničiti apsorpciju u crijevima i bilijarni klirens atorvastatina.

Pedijatrijska populacija Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba u djece ≥ 6 godina starosti slična je kao u odraslih. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju mlaĎu od šest godina. Kliničko iskustvo u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika uključuje bolesnike s HoFH, HeFH i sitosterolemijom.

Atorvastatin

U otvorenom ispitivanju u trajanju od osam tjedana, pedijatrijski ispitanici (u dobi od 6 do 17 godina) s Tannerovim stadijem 1 (n = 15) i Tannerovim stadijem 2 (n = 24) te heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim LDL-kolesterolom ≥ 4 mmol/l liječeni su atorvastatinom u dozi od 5 ili 10 mg u obliku tableta za ţvakanje ili u dozi od 10 ili 20 mg u obliku filmom obloţenih tableta jednom dnevno. Tjelesna teţina bila je jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetičkom modelu atorvastatina. Prividni klirens peroralno primijenjenog atorvastatina u pedijatrijskih ispitanika činio se sličan onom u odraslih kada se alometrijski procjenjivao prema tjelesnoj teţini. Dosljedna smanjenja LDL-kolesterola i ukupnog kolesterola uočena su u rasponu izloţenosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi otprilike su dva puta više u starijih (≥ 65 godina) nego u mladih ljudi (od 18 do 45 godina). Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil usporedivi su izmeĎu

starijih i mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

26

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, a učinci na lipide bili su usporedivi s učincima uočenima u populacijama mlaĎih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre Ezetimib

Nakon jedne doze ezetimiba od 10 mg, srednji AUC za ukupni ezetimib povećao se otprilike 1,7 puta u ispitanika s blagom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višestrukih doza (10 mg dnevno) u trajanju od 14 dana u ispitanika s umjerenom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh rezultat od 7 do 9), srednji AUC za ukupni ezetimib povećao se otprilike 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagom jetrenom insuficijencijom nije potrebna prilagodba doze. Zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom jetrenom insuficijencijom (Child-Pugh rezultat > 9), primjena ezetimiba se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi značajno su povećane (povećanje vrijednosti Cmax za otprilike 16 puta i vrijednosti AUC za otprilike 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon jedne doze ezetimiba od 10 mg u ispitanika s teškom bubreţnom bolešću (n = 8; srednji CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednji AUC za ukupni ezetimib povećao se otprilike 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n = 9).

U dodatnog ispitanika uključenog u to ispitivanje (ispitanik s transplantatom bubrega koji je primao više lijekova, uključujući ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloţenosti ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bubreţna bolest nema utjecaj na koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ni na njihove učinke na lipide.

Spol Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi nešto su više (otprilike 20 %) u ţena nego u muškaraca. Djelotvornost u sniţavanju LDL-kolesterola i sigurnosni profil usporedivi su izmeĎu muškaraca i ţena liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u ţena razlikuju se od koncentracija u muškaraca (ţene: otprilike 20 % više za Cmax i otprilike 10 % niţe za AUC). Te razlike nisu bile klinički značajne i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide meĎu muškarcima i ţenama.

Polimorfizam gena SLCO1B1 Atorvastatin

Unos u jetru svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, uključuje prijenosnika OATP1B1. U bolesnika s polimorfizmom gena SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloţenosti atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam u genu koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta višom izloţenošću atorvastatinu

(AUC) nego u pojedinaca bez ove varijante genotipa (c.521TT). U tih bolesnika takoĎer je moguć genetski narušeni unos atorvastatina u jetru. Moguće posljedice za učinkovitost nisu poznate.

Kombinacija ezetimiba/atorvastatina

U tromjesečnim ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina u štakora i pasa, uočeni toksični učinci su uglavnom bili oni koji su obično povezani sa statinima. Histopatološki nalazi slični statinu bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih učinaka bili su izraţeniji u odnosu na one uočene tijekom liječenja samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama nakon istodobne primjene.

Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u gravidnih štakora ukazala je na to da je došlo do povećanja skeletne varijacije „smanjena osifikacija segmenata prsne kosti” koje je bilo povezano s ispitnim uzorkom i to u skupini koja je primala visoku dozu ezetimiba/atorvastatina (1000 / 108,6 mg/kg). To bi moglo biti povezano s uočenim smanjenjem tjelesnih teţina fetusa. U gravidnih kunića uočena je niska incidencija deformacija kostiju (spojeni segmenti prsne kosti, spojeni repni kralješci i asimetrična varijacija segmenata prsne kosti).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib, primijenjen samostalno ili istodobno s atorvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.

Ezetimib

Ispitivanjima kronične toksičnosti ezetimiba na ţivotinjama nisu pronaĎeni ciljni organi za toksične učinke. U pasa koji su četiri tjedna liječeni ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija kolesterola u cističnoj ţuči porasla je za 2,5 do 3,5 puta. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju u pasa koji su primali doze do 300 mg/kg dnevno nije uočena povećana incidencija kolelitijaze ni drugih hepatobilijarnih učinaka. Nije poznato kakav je značaj tih podataka za ljude. Nije moguće isključiti litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba.

Testovi dugoročne karcinogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije imao učinak na plodnost muţjaka ili ţenki štakora, nije pokazao teratogeni učinak u štakora ili kunića i nije utjecao na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru u gravidnih štakora i kunića u kojih su primjenjivane višestruke doze od 1000 mg/kg dnevno.

Atorvastatin

Atorvastatin je bio negativan na mutageni i klastogeni potencijal u nizu od 4 in vitro ispitivanja i u jednom in vivo ispitivanju. Pokazalo se da atorvastatin nije karcinogen u štakora, ali visoke doze u miševa (koje su dovele do povećanja vrijednosti AUC0-24h od 6 do 11 puta koja se postiţe u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi) dovele su do hepatocelularnih adenoma u muţjaka i hepatocelularnih karcinoma u ţenki. Postoje dokazi iz eksperimentalnih ispitivanja na ţivotinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija ili fetusa. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao nikakav učinak na plodnost i nije bio teratogen; meĎutim, fetalna toksičnost uočena je u štakora i kunića pri dozama toksičnima za majku. Razvoj potomaka štakora bio je odgoĎen, a postnatalno preţivljenje smanjilo se tijekom izlaganja ţenki visokim dozama atorvastatina. U štakora postoje dokazi o placentalnom prijenosu. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

celuloza, mikrokristalična 101 manitol

kalcijev karbonat karmelozanatrij, umreţena hidroksipropilceluloza polisorbat 80

ţeljezov oksid, ţuti (E172) magnezijev stearat povidon K29/32

natrijev laurilsulfat

Ovojnica tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg: laktoza hidrat

hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg: hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 400 (E1521) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA/Al/PVC//aluminijski blisteri i perforirani blisteri s jediničnom dozom zapakirani u kartonske kutije. Veličina pakiranja od 30 i 30 x 1 filmom obloţena tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT je lijek za snižavanje povišenih razina kolesterola. Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrži ezetimib i atorvastatin.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se primjenjuje u odraslih osoba za snižavanje razina ukupnog kolesterola, „lošeg” kolesterola (LDL-kolesterola) i masnih tvari u krvi koje se nazivaju trigliceridi. Osim toga, Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT povisuje razine „dobrog” kolesterola (HDL-kolesterola).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT snižava kolesterol na dva načina. Smanjuje kolesterol apsorbiran u probavnom traktu, kao i kolesterol koji tijelo samo proizvodi.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL-kolesterola i HDL-kolesterola.

LDL-kolesterol često se naziva „lošim” kolesterolom jer se može nakupljati u stijenkama arterija, što dovodi do stvaranja plaka. S vremenom te nakupine plaka mogu dovesti do sužavanja arterija. To sužavanje može usporiti ili blokirati protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak. Blokiranje protoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL-kolesterol se često naziva „dobrim” kolesterolom jer pomaže spriječiti nakupljanje lošeg kolesterola u arterijama i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su druga vrsta masti u krvi koja može povećati rizik od bolesti srca.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se primjenjuje u bolesnika koji ne mogu kontrolirati razine kolesterola isključivo prehranom. Trebate nastaviti s prehranom za snižavanje kolesterola dok uzimate ovaj lijek.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se primjenjuje kao dodatak prehrani za snižavanje kolesterola u sljedećim slučajevima:

• ako imate povišenu razinu kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija [heterozigotna obiteljska i neobiteljska]) ili povišene razine masti u krvi (miješana hiperlipidemija)

• koje se ne mogu dobro kontrolirati isključivo statinom

• za čije ste snižavanje uzimali statin i ezetimib u obliku zasebnih tableta

• ako imate nasljednu bolest (homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija) koja povećava razinu kolesterola u krvi. TakoĎer možete primiti druge lijekove.

• ako imate bolest srca. Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, kirurškog zahvata radi povećavanja dotoka krvi u srce ili hospitalizacije zbog boli u prsnom košu.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ne pomaže smanjiti tjelesnu težinu.

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT

• ako ste alergični na ezetimib, atorvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

• ako imate ili ste ikad imali bolest koja zahvaća jetru

• ako ste imali bilo kakve neobjašnjive abnormalne rezultate krvnih pretraga za provjeru funkcije jetre

• ako ste žena koja može zatrudnjeti i ne primjenjujete pouzdanu kontracepciju

• ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili dojite

• ako primjenjujete kombinaciju glecaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT

• ako ste prethodno imali moždani udar s krvarenjem u mozgu ili imate male nakupine tekućine u mozgu uzrokovane prethodnim moždanim udarima

• ako imate problema s bubrezima

• ako imate smanjenu aktivnost štitnjače (hipotireoza)

• ako ste imali opetovane ili neobjašnjive bolove u mišićima ili imate probleme s mišićima u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti

• ako ste imali prethodne probleme s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. drugi lijekovi koji sadrže statin ili fibrat)

• ako redovito konzumirate velike količine alkohola

• ako imate bolest jetre u povijesti bolesti

• ako imate više od 70 godina

• ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite odreĎene šećere, obratite se svojem liječniku prije nego uzmete ovaj lijek jer 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu

• ako uzimate ili ste u posljednjih sedam dana uzeli lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za bakterijsku infekciju) kroz usta ili putem injekcije. Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza)

• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabošću mišića, uključujući, u nekim slučajevima, mišiće koji se upotrebljavaju pri disanju) ili očnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Odmah se obratite svojem liječniku ako osjetite neobjašnjivu bol, osjetljivost ili slabost u mišićima dok uzimate lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. Razlog tomu je što u rijetkim slučajevima problemi s mišićima mogu biti ozbiljni, uključujući razgradnju mišićnog tkiva koja dovodi do oštećenja bubrega. Poznato je da atorvastatin uzrokuje probleme s mišićima, a slučajevi problema s mišićima takoĎer su prijavljeni prilikom liječenja ezetimibom.

TakoĎer se obratite svojem liječniku ili ljekarniku ako patite od slabosti mišića koja je neprekidna. Za dijagnosticiranje i liječenje mogu biti potrebne dodatne pretrage i lijekovi.

Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT:

• ako imate teško zatajenje disanja.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako sumnjate na to), obratite se svojem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT jer će Vaš liječnik trebati obaviti krvnu pretragu prije, a moguće i tijekom Vašeg liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT da bi utvrdio rizik od nuspojava povezanih s mišićima. Poznato je da se rizik od nuspojava povezanih s mišićima, kao što je rabdomioliza, povećava kada se odreĎeni lijekovi uzimaju u isto vrijeme (vidjeti dio 2. „Drugi lijekovi i Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT”).

Dok uzimate ovaj lijek, Vaš će liječnik pažljivo nadzirati imate li šećernu bolest i jeste li izloženi riziku od pojave šećerne bolesti. Veća je vjerojatnost rizika od pojave šećerne bolesti ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, ako je Vaša tjelesna težina prekomjerna i ako imate visok krvni tlak.

Obavijestite svojeg liječnika o svim svojim zdravstvenim stanjima, uključujući alergije.

Kombiniranu primjenu lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT i fibrata (lijekovi za snižavanje kolesterola) potrebno je izbjegavati jer kombinirana primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT i fibrata nije ispitana.

Djeca

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT se ne preporučuje djeci i adolescentima.

Drugi lijekovi i Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT

Obavijestite svojeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koje nabavljate bez recepta.

Postoje neki lijekovi koji bi mogli promijeniti učinak lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ili bi Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT mogao promijeniti njihov učinak (vidjeti dio 3.). Zbog te vrste interakcije jedan ili oba lijeka mogu biti manje djelotvorni. To takoĎer može povećati rizik od nuspojava ili njihovu težinu, uključujući važno stanje propadanja mišića koje se naziva „rabdomioliza” i opisano je u dijelu 4.:

• ciklosporin (lijek koji se često primjenjuje u bolesnika kojima je presaĎen organ)

• eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidatna kiselina**, rifampicin (lijekovi za bakterijske infekcije)

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lijekovi za gljivične infekcije)

• gemfibrozil, ostali fibrati, nikotinska kiselina, derivati, kolestipol, kolestiramin (lijekovi za regulaciju razina lipida)

• odreĎeni blokatori kalcijevih kanala koji se primjenjuju za anginu ili visok krvni tlak, npr. amlodipin, diltiazem

• digoksin, verapamil, amiodaron (lijekovi za regulaciju srčanog ritma)

• lijekovi koji se primjenjuju za liječenje virusa humane imunodeficijencije (HIV), npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd. (lijekovi za AIDS)

• neki lijekovi koji se primjenjuju za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira

• daptomicin (lijek koji se primjenjuje za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te bakterijemije).

**Ako trebate primijeniti fusidatnu kiselinu kroz usta radi liječenja bakterijske infekcije, trebat ćete privremeno prestati primjenjivati ovaj lijek. Vaš liječnik reći će Vam kada je sigurno nastaviti s uzimanjem lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. Uzimanje lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT s fusidatnom kiselinom u rijetkim slučajevima može dovesti do slabosti, osjetljivosti ili boli u mišićima (rabdomioliza). Pogledajte dio 4. za više informacija o rabdomiolizi.

Ostali lijekovi za koje je poznato meĎudjelovanje s lijekom Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT

• kontraceptivi za primjenu kroz usta (lijekovi za sprječavanje trudnoće)

• stiripentol (lijek za sprječavanje napadaja kod epilepsije)

• cimetidin (lijek za žgaravicu i peptičke ulkuse)

• fenazon (lijek protiv bolova)

• antacidi (lijekovi za probavne smetnje koji sadrže aluminij ili magnezij)

• varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (lijekovi za sprječavanje krvnih ugrušaka)

• kolhicin (lijek za giht)

• gospina trava (lijek za depresiju).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT s hranom i pićem

Pogledajte dio 3. za upute o tome kako uzimati lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT. Imajte na umu sljedeće:

Sok od grejpa

Nemojte piti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa dnevno jer velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.

Alkohol

Izbjegavajte konzumaciju prekomjernih količina alkohola dok uzimate ovaj lijek. Za pojedinosti pogledajte dio 2. „Upozorenja i mjere opreza”.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ako ste trudni, ako pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Nemojte uzimati lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ako možete zatrudnjeti, osim ako primjenjujete pouzdane metode kontracepcije. Ako zatrudnite dok uzimate lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT, odmah ga prestanite uzimati i obavijestite svojeg liječnika.

Nemojte uzimati lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT ako dojite.

Sigurnost lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT tijekom trudnoće i dojenja još nije dokazana.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. MeĎutim, potrebno je uzeti u obzir da se u nekih ljudi može javiti omaglica nakon uzimanja lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrži laktozu

10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svojem liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Liječnik će odrediti prikladnu jačinu tablete za Vas ovisno o terapiji koju trenutačno primate i statusu osobnog rizika. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

• Prije početka uzimanja lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT trebali biste se pridržavati režima prehrane za snižavanje kolesterola.

• Trebate nastaviti s tom prehranom za snižavanje kolesterola dok uzimate lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT.

Koliku dozu lijeka uzimati

Preporučena je doza jedna tableta lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT koja se jednom dnevno uzima kroz usta.

Kada uzimati lijek

Uzmite lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u bilo koje doba dana. Možete ga uzimati s hranom ili bez nje.

Ako Vam je liječnik propisao lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT zajedno s kolestiraminom ili bilo kojim drugim sekvestrantom žučne kiseline (lijekovi za snižavanje kolesterola), trebate uzimati lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT barem dva sata prije ili četiri sata nakon uzimanja sekvestranta žučne kiseline.

Ako uzmete više lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT nego što ste trebali Obratite se svojem liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu; uzmite uobičajenu količinu lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT u uobičajeno vrijeme idući dan.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite svojem liječniku ili posjetite odjel za hitnu pomoć najbliže bolnice.

• teška alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika i grla, a može uzrokovati velike poteškoće pri disanju

• teška bolest s izraženim ljuštenjem i oticanjem kože, mjehurićima na koži, ustima, očima i genitalijama te vrućicom; kožni osip s ružičasto-crvenim mrljama koje mogu biti mjehuričaste, posebice na dlanovima ruku ili tabanima stopala

• slabost, osjetljivost, bol ili puknuće u mišićima ili crveno-smeĎa boja mokraće, a posebice ako se istovremeno osjećate loše ili imate visoku temperaturu, što može biti uzrokovano abnormalnom razgradnjom mišića koja može biti opasna po život i dovesti do problema s bubrezima

• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice).

Trebate se obratiti svojem liječniku što prije ako doĎe do problema kao što su neočekivano ili neobično krvarenje ili pojava modrica jer to može upućivati na probleme s jetrom.

Prijavljene su sljedeće česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

• proljev

• bolovi u mišićima.

Prijavljene su sljedeće manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

• gripa

• depresija; poteškoće sa spavanjem; poremećaj spavanja

• omaglica; glavobolja; osjećaj trnaca

• sporo kucanje srca

• val vrućine

• nedostatak zraka

• bol u trbuhu; nadutost trbuha; zatvor; probavne smetnje; vjetrovi; često pražnjenje crijeva; upala želuca; mučnina; nelagoda u želucu; želučane tegobe

• akne; koprivnjača

• bol u zglobovima; bol u leĎima; grčevi u nogama; umor, grčevi ili slabost u mišićima; bol u rukama i nogama

• neuobičajena slabost; osjećaj umora ili lošeg stanja; oticanje, posebice u gležnjevima (edem)

• povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije jetre ili mišića (kreatin kinaza, CK)

• povećanje težine.

Sljedeće nuspojave prijavljene su s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući, u nekim slučajevima, mišiće koji se upotrebljavaju pri disanju)

• očna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja

aktivnosti, dvostruki vid ili obješene kapke, poteškoće pri gutanju ili nedostatak zraka.

TakoĎer, sljedeće nuspojave prijavljene su u osoba koje su uzimale tablete ezetimiba/atorvastatina ili tablete ezetimiba ili atorvastatina:

• alergijske reakcije, uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje može uzrokovati poteškoće pri disanju ili gutanju (što zahtijeva trenutno liječenje)

• izdignuti crveni osip, ponekad s lezijama u obliku mete

• problemi s jetrom

• kašalj

• žgaravica

• smanjen apetit; gubitak apetita

• visok krvni tlak

• kožni osip i svrbež; alergijske reakcije, uključujući osip i koprivnjaču

• ozljeda tetive

• žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje)

• upala gušterače, često s jakim bolovima u trbuhu

• smanjenje broja krvnih stanica, što može uzrokovati stvaranje modrica / krvarenje (trombocitopenija)

• upala nosne šupljine; krvarenje iz nosa

• bol u vratu; bol; bol u prsnom košu; bol u grlu

• povećane i smanjene razine šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, trebate i dalje pomno nadzirati razine šećera u krvi)

• noćne more

• utrnulost ili trnci u prstima na rukama i nogama

• smanjenje osjeta na bol ili dodir

• promjena okusa; suha usta

• gubitak pamćenja

• zvonjava u ušima i/ili glavi; gubitak sluha

• povraćanje

• podrigivanje

• gubitak kose

• povišena temperatura

• pretrage mokraće koje su pozitivne na bijele krvne stanice

• zamagljen vid; smetnje vida

• ginekomastija (povećanje grudi u muškaraca).

Moguće nuspojave koje su prijavljene prilikom primjene nekih statina

• spolne tegobe

• depresija

• problemi pri disanju, uključujući trajni kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu

• šećerna bolest. Veća je vjerojatnost da će do toga doći ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, ako je Vaša tjelesna težina prekomjerna i ako imate visok krvni tlak. Vaš liječnik nadzirat će Vaše stanje dok uzimate ovaj lijek

• bol, osjetljivost ili slabost u mišićima koja je stalna, a posebice ako se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu koja se ne snižava nakon prekida primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT (učestalost nepoznata).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT sadrži

- Djelatne tvari su ezetimib i atorvastatin.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg: jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcij trihidrata).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/20 mg: jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcij trihidrata).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/40 mg: jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcij trihidrata).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg: jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcij trihidrata).

- Drugi sastojci su: Jezgra tablete:

Mikrokristalična celuloza 101, manitol, kalcijev karbonat, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, polisorbat 80, žuti željezov oksid (E172), magnezijev stearat, povidon K29/32, natrijev laurilsulfat.

Ovojnica tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg: laktoza hidrat, hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 4000 (E1521).

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg: hipromeloza 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), talk (E553b), makrogol 400 (E1521), žuti željezov oksid (E172).

Kako Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT izgleda i sadržaj pakiranja Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete, približnog promjera 8,1 mm.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Bijele, ovaloidne, bikonveksne filmom obložene tablete, približnih dimenzija 11,6 x 7,1 mm.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/40 mg filmom obložene tablete

Bijele, bikonveksne filmom obložene tablete u obliku kapsule, približnih dimenzija 16,1 x 6,1 mm.

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg filmom obložene tablete

Žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete, približnih dimenzija 19,1 x 7,6 mm.

OPA/Al/PVC//aluminijski blisteri i perforirani blisteri s jediničnom dozom zapakirani u kartonske kutije. Veličina pakiranja od 30 i 30 x 1 filmom obložena tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Alkaloid-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana-Črnuče Slovenija

Tel.: + 386 1 300 42 90 Fax: + 386 1 300 42 91 email: [email protected]

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alkaloid d.o.o.

Slavonska avenija 6 A 10 000 Zagreb

Tel: +385 1 6311 920 Fax: +385 1 6311 922

e-mail: [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Slovenija Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg filmsko obložene tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/20 mg filmsko obložene tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/40 mg filmsko obložene tablete

Bugarska

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg filmsko obložene tablete Tolyzano 10 mg/10 mg film-coated tablets

Tolyzano 10 mg/20 mg film-coated tablets

Tolyzano 10 mg/40 mg film-coated tablets

Tolyzano 10 mg/80 mg film-coated tablets

Hrvatska Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/40 mg filmom obložene tablete

Ezetimib/atorvastatin Alkaloid-INT 10 mg/80 mg filmom obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2025.