Co-Atorvox 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Hiperkolesterolemija

Co-Atorvox kao dodatak dijeti za sniţavanje kolesterola namijenjen je kao supstitucijska terapija za liječenje odraslih s primarnom (heterozigotna i homozigotna obiteljska i nenasljedna) hiperkolesterolemijom ili miješanom hiperlipidemijom, a koje su već kontrolirane atorvastatinom i ezetimibom koji se daju istovremeno u istoj jačini, ali kao pojedinačni lijekovi.

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Co-Atorvox je indiciran kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji istovremeno uzimaju pojedinačno atorvastatin i ezetimib u istoj dozi kao u fiksnoj kombinaciji.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Co-Atorvox je 1 tableta na dan.

Najviša preporučena doza lijeka Co-Atorvox je 10 mg/80 mg na dan.

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za sniţavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Co-Atorvox.

Co-Atorvox nije prikladan za početnu terapiju. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo monokomponentnim lijekovima, a nakon što se odrede odgovarajuće doze, moţe se prijeći na uzimanje fiksne kombinacije odgovarajuće jačine.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Co-Atorvox u djece nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Co-Atorvox nije preporučen u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh >7, vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Co-Atorvox je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena sa sekvestrantima žučne kiseline

Doza lijeka Co-Atorvox mora se uzeti  2 sata prije ili  4 sata poslije primjene sekvestranata ţučne kiseline.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju protuvirusne lijekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir ili lijek letermovir za profilaksu infekcije citomegalovirusom, doza atorvastatina ne smije biti veća od 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Ne preporučuje se primjena lijeka Co-Atorvox u bolesnika koji istodobno uzimaju letermovir i

ciklosporin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

2

36682671009929460523129823450

Co-Atorvox je namijenjen za peroralnu primjenu. Tabletu treba progutati zajedno s dovoljno tekućine (npr. jednom čašom vode).

Co-Atorvox se moţe primjenjivati kao jednokratna doza u bilo koje (ali poţeljno uvijek u isto) doba dana, s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Terapija lijekom Co-Atorvox kontraindicirana je tijekom trudnoće i dojenja te u ţena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6).

Co-Atorvox je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili perzistirajuće povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN) i u bolesnika koji se liječe antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C glekaprevirom/pibrentasvirom.

Miopatija/rabdomioliza

Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istodobno s ezetimibom. MeĎutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin moţe u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje moţe ugroziti ţivot, a obiljeţeno je izrazito povišenim razinama kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja moţe dovesti do zatajenja bubrega. Rijetko su prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tijekom i nakon liječenja statinima, uključujući atorvastatin. Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije su slabost proksimalnih mišića i povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje traju unatoč prekidu liječenja statinima.

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Co-Atorvox potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Prije liječenja

Co-Atorvox treba propisivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:  oštećenje bubrega

 hipotireoza

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

 prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične učinke na mišiće  prethodna bolest jetre i/ili prekomjerno konzumiranje alkohola

 u starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potreba za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu

 situacije kad se mogu povisiti vrijednosti lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i u posebnih populacija, uključujući genetičke podpopulacije (vidjeti dio 5.2)

U takvim situacijama, rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist te se

preporučuje klinički nadzor.

3

Ako su početne razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), ne smije se započeti s liječenjem.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) ne smije se mjeriti nakon tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to oteţava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje vrijednosti se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.

Za vrijeme liječenja

 Bolesnike treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom ili ako se mišićni znakovi i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Co-Atorvox.

 Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja bolesnika lijekom Co-Atorvox, moraju im se izmjeriti razine CPK. Ako se pronaĎe da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.

 Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CPK povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.

 Ako se simptomi povuku i razine CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se moţe razmotriti ponovno uvoĎenje lijeka Co-Atorvox ili uvoĎenje drugog lijeka koji sadrţi statin u najniţoj dozi i uz strogi nadzor.

 Co-Atorvox mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje razine CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.

Istodobno liječenje drugim lijekovima

Budući da Co-Atorvox sadrţi atorvastatin, rizik od rabdomiolize je povećan kad se atorvastatin primjenjuje istodobno s odreĎenim lijekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i odreĎeni inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije moţe biti povećan i kod istodobne primjene gemfibrozila i drugih derivata fibrične kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Po mogućnosti, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne ulaze u interakcije.

U slučajevima kad je istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Co-Atorvox neophodna, paţljivo razmotriti korist i rizik od istodobnog liječenja. Kad bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niţa najviša doza lijeka Co-Atorvox. Uz to, u slučaju potentnih inhibitora CYP3A4, mora se razmotriti niţe početne doze lijeka Co-Atorvox i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Co-Atorvox se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba savjetovati da odmah potraţi liječnički savjet ako primijeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.

Statine se ponovno moţe uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

366826722681 4 05 - 07 - 2023

medicinskim nadzorom.

Jetreni enzimi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i statin opaţeno je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka te povremeno tijekom liječenja potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. U bolesnika koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na ozljedu jetre potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih se povise razine transaminaza potrebno je nadzirati sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Co-Atorvox.

Co-Atorvox treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Insuficijencija jetre

Co-Atorvox se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Fibrati:

Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba s fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Co-Atorvox i fibrata (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Liječenje lijekom Co-Atorvox mora se započeti s oprezom u bolesnika koji primaju ciklosporin. U bolesnika koji primaju Co-Atorvox i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se Co-Atorvox dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti meĎunarodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).

Sprječavanje moţdanog udara agresivnim sniţenjem razine kolesterola (SPARCL)

U post-hoc analizi podvrsta moţdanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moţdani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moţdanog udara u bolesnika kojima se uveo atorvastatin 80 mg u usporedbi s placebom. Povećani rizik bio je osobito primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom prilikom ulaska u ispitivanje. U bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteţa izmeĎu rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno paţljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moţdanog udara prije nego što se započne s liječenjem (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne teţine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.

Šećerna bolest

6052312450959H A Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povisuju vrijednost glukoze u krvi pa u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati razinu hiperglikemije kod koje je primjereno sluţbeno liječiti šećernu bolest.

MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smije biti L M E D

366826743492 5 05 - 07 - 2023

razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

Co-Atorvox sadrži laktozu

Filmom obloţene tablete od 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Co-Atorvox sadrži natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

Mogućim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze moţe pridonijeti više mehanizama. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju odreĎene enzime (npr. CYP3A4) i/ili putove prijenosnika (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi i dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Pogledajte informacije o lijeku za sve istodobno primijenjene lijekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama s atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i režima liječenja.

Farmakokinetičke interakcije

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istodobno s atorvastatinom.

Učinci drugih lijekova na Co-Atorvox

Ezetimib

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloţivost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) pribliţno 55%. Ova interakcija moţe smanjiti postupno sve veće sniţenje vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol) zbog dodavanja ezetimiba kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).

60523122246926Ciklosporin: U ispitivanju osam bolesnika nakon presaĎivanja bubrega s klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, bolesnik s presaĎenim bubregom i teškom bubreţnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge lijekove imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu u usporedbi s podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U kriţnom ispitivanju s dva razdoblja u dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog je dana dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloţenost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom. Co-Atorvox se mora uvoditi s oprezom za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba nadzirati u bolesnika koji primaju Co-Atorvox i

366826748043 6 05 - 07 - 2023

Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba pribliţno 1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Co-Atorvox s fibratima.

Atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (MDR1; engl. Multi-Drug Resistance Protein 1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP; engl. Breast Cancer Resistance Protein), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine moţe dovesti do povećanja koncentracija atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se moţe povećati i kod istodobne primjene atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4:

Pokazalo se da potentni inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i posebne informacije niţe). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu potentnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhibitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad se ne moţe izbjeći istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom, potrebno je razmotriti niţe početne i najviše doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Povećan rizik od miopatije opaţen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori aktivnosti CYP3A4 i njihova istodobna primjena s lijekom Co-Atorvox moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niţe najviše doze lijeka Co-Atorvox i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika kad se istodobno primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor.

Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) moţe dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze atorvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta (vidjeti Tablicu 1) pa stoga doza lijeka Co-Atorvox u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir ne smije biti veća od 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Induktori citokroma P450 3A4: Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) moţe dovesti do različitih sniţenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija prijenosnika ponovne pohrane u hepatocite OATP1B1), preporučuje se s rifampicinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniţenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. MeĎutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat te ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog djelotvornosti.

6052312122023

366826748104 7 05 - 07 - 2023

Inhibitori prijenosnih proteina mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su oboje inhibitori prijenosnika uključenih u odlaganje atorvastatina odnosno OATP1B1/1B3, P-gp, i BCRP što dovodi do povećane sistemske izloţenosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Nije poznat učinak inhibicije prijenosnika za pohranu u jetri na izloţenost atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Co-Atorvox klinički nadzor zbog djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Ne preporučuje se primjena atorvastatina u bolesnika koji istodobno uzimaju letermovir i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil / derivati fibrične kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana s dogaĎajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih dogaĎaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu derivata fibrične kiseline i atorvastatina. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Co-Atorvox s fibratima.

Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je s dogaĎajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih dogaĎaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.

Kolestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi bile su niţe (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kad se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. MeĎutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad se svaki od tih lijekova primjenjivao sam.

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, moţe biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju. Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin: Iako nisu provedena ispitivanja interakcija izmeĎu atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina s kolhicinom pa se atorvastatin mora propisivati s oprezom zajedno s kolhicinom.

Boceprevir: Izloţenost atorvastatinu bila je povećana kad se primjenjivao s boceprevirom. Kad ga je potrebno istodobno primjenjivati s lijekom Co-Atorvox, treba razmotriti primjenu najniţe moguće početne doze lijeka Co-Atorvox uz titraciju do ţeljenog kliničkog učinka uz istovremeni nadzor sigurnosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10/20 mg. Za bolesnike koji trenutno uzimaju Co-Atorvox, doza lijeka Co-Atorvox ne smije biti veća od dnevne doze od 10/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.

Učinci lijeka Co-Atorvox na farmakokinetiku drugih lijekova

Ezetimib

U nekliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opaţene klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje se zna da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, istodobna primjena ezetimiba nije utjecala na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida, ili midazolama. Cimetidin, istodobno primijenjen s ezetimibom nije imao učinak na bioraspoloţivost ezetimiba.

ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajni učinak na bioraspoloţivost varfarina i protrombinsko vrijeme.

MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi povišenog meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika u kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se Co-Atorvox doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je nadzirati INR na prikladan način (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kad su se istodobno primjenjivale višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe blago su se povećale. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati.

Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali kroničnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena za pribliţno 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, no protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom.

Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastatinom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kad se zabiljeţi stabilno protrombinsko vrijeme, moţe ga se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine njegova primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Terapija atorvastatinom nije bila povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

# Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za kliničku značajnost.

* Sadrţi jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije lijekova koje metabolizira CYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml takoĎer je rezultiralo smanjenjem AUC djelatnog ortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (više od 1,2 l na dan tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatnih (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 puta.

** Omjer temeljen na jednom uzorku uzetom 8 do16 sati nakon doze.

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan; TID = triput na dan; QID = četiri puta na dan.

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

36682671009929460523129823450

795832-48996610 mg OD tijekom 4 dana Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dana 0,99 Nema posebnih preporuka.

& Predstavlja omjer liječenja (istodobna primjena lijeka uz atorvastatin u odnosu na samo atorvastatin).

* Pokazalo se da istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili nema mjerljivog učinka na klirens fenazona.

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan.

Žene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Co-Atorvox je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Co-Atorvox tijekom trudnoće.

Atorvastatin

Sigurnost u trudnica nije ustanovljena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Zaprimljene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloţenosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Liječenje atorvastatinom u trudnoći moţe u fetusa smanjiti razinu mevalonata, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće ima vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu ukazale na dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embriofetalni razvoj, poroĎaj ili postporoĎajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Co-Atorvox je kontraindiciran tijekom dojenja.

Atorvastatin

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u ljudskom mlijeku. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku. (vidjeti dio 5.3).

Ezetimib

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Co-Atorvox na plodnost.

U ispitivanjima na ţivotinjama, atorvastatin ili ezetimib nije imao učinak na plodnost ni kod ţenki ni kod muţjaka (vidjeti dio 5.3).

12

Co-Atorvox zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.

Tablični popis nuspojava

Učestalosti se definiraju kao: vrlo često (1/10); često 1/100, < 1/10); manje često (1/1,000, < 1/100); rijetko (1/10,000, < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10,000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeći štetni dogaĎaji prijavljeni su uz neke statine:  poremećaj seksualne funkcije

 depresija

 iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

 šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja treba primjeniti simptomatske i potporne mjere. Potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre i nadzirati razine CPK u serumu.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba u dozi od 50 mg na dan u 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg na dan u 18 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana općenito se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. U ţivotinja nije bila opaţena toksičnost nakon jednokratne peroralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te 3000 mg/kg u pasa.

Atorvastatin

Zbog opseţnog vezanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pojačati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide, kombinacije, ATK oznaka: C10BA05

Mehanizam djelovanja

Visoke razine kolesterola u plazmi posljedica su apsorpcije u crijevima i endogene biosinteze. Co-Atorvox sadrţi ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji sniţavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od skupina lijekova za sniţavanje kolesterola (npr. statina, sekvestranata ţučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola).

15 05 - 07 - 2023

Ciljna molekula ezetimiba je prijenosnik sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.

Ezetimib se veţe na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniţenje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.

Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]- kolesterola, a da pritom nije imao učinak na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, ţučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.

Atorvastatin

S druge strane, atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor biosinteze kolestorola u jetri. Inhibira HMG-CoA reduktazu, enzim koji ograničava brzinu pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol se u jetri ugraĎuju u lipoproteine vrlo male gustoće (VLDL), takozvane transportne proteine. Ti se transportni proteini otpuštaju u plazmu i prenose kolesterol u periferna tkiva. Lipoproteini male gustoće (LDL) nastaju iz VLDL-a i prvenstveno se kataboliziraju putem receptora s visokim afinitetom za LDL.

Atorvastatin sniţava razine kolesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom biosinteze kolesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na staničnoj površini za pojačan unos i katabolizam LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih LDL čestica. Atorvastatin je učinkovit u sniţavanju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.

U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok je istodobno proizveo različita povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati sukladni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, poligenskim oblicima hiperkolesterolemije, te mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu.

Kombinacija lijekova stoga sniţava povišene razine ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B (Apo B), triglicerida i ne-HDL kolesterola te podiţe razinu HDL kolesterola putem dvostruke inhibicije apsorpcije i sinteze kolesterola.

Klinička djelotvornost

Primarna hiperkolesterolemija

60523121566509H A U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ukupno 148 muškaraca i ţena s primarnom hiperkolesterolemijom i koronarnom bolesti srca (KBS) randomizirano je u skupine koje su 6 tjedana primale ili 10 mg ezetimiba (EZE) i 10 mg atorvastatina (ATV) (EZE + ATV; n=72) ili placebo/10 mg atorvastatina (ATV; n = 76). Varijabla primarne djelotvornosti bio je postotak srednje vrijednosti promjene LDL-kolesterola od početnih vrijednosti do krajnje točke ispitivanja. Nakon 6 tjedana, kombinacija ezetimiba i atorvastatina rezultirala je značajno većom prilagoĎenom srednjom vrijednosti promjene u odnosu na početne vrijednosti LDL-kolesterola u usporedbi s atorvastatinom kao monoterapijom (-50,5% u odnosu na -36,5%; p < 0,0001), jednako dodatnom sniţenju od 14,1% (interval pouzdanosti 95% -17,90, -10,19) razine LDL-kolesterola. Značajno veći postotak bolesnika koji

su uzimali kombinaciju ezetimiba i atorvastatina postigli su novu ciljnu razinu LDL-kolesterola L M E D

366826742360 16 05 - 07 - 2023

prema smjernicama Joint British Societies (JBS 2) od < 2mmol/L (62% u odnosu na 12% samo uz atorvastatin; p < 0,0001) i minimalni terapijski standard prema JBS 2 od <3 mmol/L (93 % u odnosu na 79 % samo uz atorvastatin). Bolesnici koji su primali kombinaciju ezetimiba i atorvastatina imali su 12 puta veću vjerojatnost da će postići ciljne ciljne razine LDL-kolesterola (omjer vjerojatnosti 12,1; interval pouzdanosti 95% 5,8, 25,1; p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su primali atorvastatin kao monoterapiju.

U meta-analizi liječenja kombinacijskom terapijom ezetimiba i atorvastatina i atorvastatina kao monoterapijom analizirano je 17 randomiziranih ispitivanja paralelnih skupina (11 objavljenih) u kojima je sudjelovalo 5206 ispitanika. Sva randomizirana kontrolirana ispitivanja trajala su dulje od 4 tjedna. Sva su ispitivanja bila randomizirana, s paralelnim skupinama, dok ih je 9 bilo dvostruko slijepo. U ispitivanjima su sudjelovali bolesnici s razinom LDL-kolesterola > 70 mg/dL (s visokim rizikom od koronarne bolesti srca) ili s hiperkolesterolemijom. U 17 ispitivanja ispitivana je promjena razine LDL-kolesterola, HDL-kolesterola i ukupnog kolesterola, dok je u 15 ispitivanja biljeţene promjene razine triglicerida. Obuhvaćene su i četiri doze usporedbe: kombinacijska terapija ezetimibom (10 mg) i atorvastatinom (10 mg) (E10 + A10) u usporedbi s atorvastatinom (20 mg) kao monoterapijom (A20); E10 + A10 u usporedbi s A10; E10 + A20 u usporedbi s A40; E10 + A40 u usporedbi s A80. U odnosu na atorvastatin u monoterapiji, ukupna djelotvornost kombinacije ezetimiba i atorvastatina u pogledu sniţavanja razine LDL-kolesterola (MD = − 15,38, interval pouzdanosti 95%: -16,17 do – 14,60; I2 = 26,2%, n = 17 ispitivanja), ukupnog kolesterola (MD = − 9.,51, interval pouzdanosti 95%: -10,28 do – 8,74; I2 = 33,7%, n = 17 ispitivanja) i triglicerida (MD = − 6,42, 95% CI: -7.78 to − 5.06; I2 = 0%, n = 15 ispitivanja) te povišenja HDL-kolesterola (MD = 0.95, interval pouzdanosti 95%: 0,34 do 1,57; I2 = 0%, n = 17 ispitivanja) bila je značajna. Djelotvornost usporedbe na razinu HDL-kolesterola bila je uglavnom značajna za različite doze. Ukupna djelotvornost kombinacije ezetimiba i atorvastatina na sniţavanje razine LDL-kolesterola, ukupnog kolesterola i triglicerida bila je značajno bolja u usporedbi s atorvastatinom kao monoterapijom. Ukupna djelotvornost kombinacijske terapije i skupine E10 + A10/A20 na povišenje razine HDL-kolesterola bila je značajna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom Co-Atorvox u svim podskupinama pedijatrijske populacije.

Pokazalo se da je kombinacijski lijek bioekvivalentan istodobnoj primjeni tableta atorvastatina i ezetimiba u odgovarajućim dozama.

Apsorpcija Ezetimib

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimibglukuronida u plazmi (Cmax) postiţe se unutar 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloţivost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima pogodnima za injekciju.

Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nisu imali učinak na bioraspoloţivost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.

Atorvastatin

6052312617804H Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se unutar 1 do 2 sata. Učinak apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, bioraspoloţivost filmom obloţenih tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u usporedbi s peroralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina iznosi

pribliţno 12%, a sistemska raspoloţivost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je A L M E D

366826753701 17 05 - 07 - 2023

36682671009929460523129823450

pribliţno 30%. Mala sistemska raspoloţivost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija Ezetimib

Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88 do 92% za proteine plazme u ljudi.

Atorvastatin

Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi pribliţno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Ezetimib

Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije s glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem ţuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opaţen je u svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su spojevi nastali iz lijeka koji su otkriveni u plazmi pri čemu ezetimib čini pribliţno 10% do 20%, a ezetimib-glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjanju iz plazme, a dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje. Poluvijek ezetimiba i ezetimibglukuronida je pribliţno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin metabolizira citokrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima, ovi se spojevi dalje metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Pribliţno 70% cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti na HMG-CoA reduktazu pripisuje se djelatnim metabolitima.

Eliminacija

Ezetimib

Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ispitanika, ukupni ezetimib činio je pribliţno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Pribliţno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tijekom desetodnevnog razdoblja prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih razina radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči. Atorvastatin se primarno eliminira putem ţuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. MeĎutim, čini se da atorvastatin ne prolazi značajnu enterohepatičku cirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi pribliţno 14 sati. Poluvrijeme inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je pribliţno 20 do 30 sati zbog doprinosa djelatnih metabolita.

Pedijatrijska populacija

Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba u djece u dobi od ≥ 6 godina slična je onoj u odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika uključuje bolesnike s HoFH,

HeFH ili sitosterolemijom.

18

36682671009929460523129823450

Atorvastatin

U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici sa stadijem 1 (n = 15) i stadijem 2 (n = 24) po Tanneru (u dobi od 6 do 17 godina) i heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom te početnom vrijednošću LDL-kolesterola ≥ 4 mmol/l bili su liječeni atorvastatinom od 5 ili 10 mg u obliku tableta za ţvakanje ili 10 ili 20 mg u obliku filmom obloţenih tableta jedanput na dan. Tjelesna teţina bila je jedini značajni prediktor u modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina.

Prividni klirens peroralno primijenjenog atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika činio se sličan onome u odraslih kad se alometrijski procjenjivao prema tjelesnoj teţini. Opaţena su sukladna sniţenja LDL-kolesterola i triglicerida u rasponu izloţenosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva su puta više u starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) nego u mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniţenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil u starijih usporedivi su s onima u mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi veće su u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima opaţenima u mlaĎih populacija bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,7 puta u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višekratnih doza (10 mg na dan) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena pribliţno 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax pribliţno 16 puta, a AUC pribliţno 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n=8; srednja vrijednost klirensa kreatinina  30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n=9).

Jedan dodatni bolesnik u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolest bubrega ne utječe na koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi

niti na njihove učinke na lipide.

Spol Ezetimib

19

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (pribliţno 20%) u ţena nego u muškaraca. Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u muškarca i ţena liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u ţena razlikuju se od onih u muškaraca (ţene: pribliţno 20% više za Cmax i pribliţno 10% niţe za AUC). Ove razlike nisu imale kliničku značajnost i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide izmeĎu muškaraca i ţena.

SLCO1B1 polimorfizam Atorvastatin

Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, sudjeluje OATP1B1 prijenosnik. U bolesnika s SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloţenosti atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izloţenošću atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). U ovih je bolesnika takoĎer moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na djelotvornost nisu poznate.

Ezetimib

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba na ţivotinjama pokazala su da ne postoje ciljni organi toksičnih učinaka. U pasa liječenih ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg na dan) tijekom četiri tjedna, koncentracija kolesterola u ţuči u ţučnom mjehuru bila je povećana 2,5 do 3,5 puta. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju na psima koji su primali doze do 300 mg/kg na dan incidencija kolelitijaze nije bila povećana i nisu bili opaţeni drugi hepatobilijarni učinci. Značajnost ovih podataka za ljude nije poznata. Litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne moţe se isključiti. Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna. Ezetimib nije imao učinka na plodnost muţjaka i ţenki štakora i nije se pronašlo da je teratogen u štakora ili kunića, a nije utjecao niti na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prelazio placentarnu barijeru u skotnih ţenki štakora i kunića koje su dobivale višekratne doze od 1000 mg/kg na dan.

Atorvastatin

Atorvastatin nije bio mutagen niti klastogen u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Nije se pronašlo da je atorvastatin kancerogen u štakora, ali su se pokazali hepatocelularni adenomi kod muţjaka miša i hepatocelularni karcinom kod ţenki miša pri visokim dozama (koje su 6-11 puta povećale AUC0-24h koji se postigne u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi). Dokazi iz eksperimentalnih ispitivanja na ţivotinjama pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa, atorvastatin nije imao učinka na plodnost i nije bio teratogen; meĎutim, fetalna toksičnost bila je opaţena kod dozi toksičnih za majku u štakora i kunića. Razvoj mladunčadi štakora bio je usporen, a postnatalno preţivljenje smanjeno tijekom izloţenosti skotnih ţenki visokim dozama atorvastatina. Kod štakora je dokazan placentarni prijenos. Koncentracije atorvastatina u plazmi štakora slične su onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi.

Istodobna primjena ezetimiba i statina

60523121088050U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina, opaţeni toksični učinci bili su u biti oni koji se tipično povezuju sa statinima. Neki od toksičnih učinaka bili su izraţeniji od onih opaţenih tijekom liječenja samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama nakon istodobne primjene terapije. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije. Kod štakora je miopatija uočena tek nakon njihova izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta više od terapijske doze za ljude (pribliţno 20 puta više od razine AUC za statine i 500 do 2000 puta više od razine AUC za aktivne metabolite). U nizu in

366826743259 20 05 - 07 - 2023

genotoksični potencijal. Istodobna primjena ezetimiba i statina nije bila teratogena kod štakora. Kod skotnih zečica opaţen je manji broj skeletnih deformiteta (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjeni broj kaudalnih kraljeţaka). Primjena ezetimiba istodobno s lovastatinom dovela je do smrtonosnih učinaka za embrij.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična 101 (E460) manitol (E 421)

kalcijev karbonat (E170) karmeloza natrij, umreţena (E468) hidroksipropilceluloza (E463) polisorbat 80 (E433)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) magnezijev stearat povidon K29/32 (E1201) natrijev laurilsulfat (E487)

Ovojnica tablete

Co-Atorvox 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg: laktoza hidrat

hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

Co-Atorvox 10 mg/80 mg: hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 400 (E1521) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA/Al/PVC//Al blisteri i perforirani blisteri s jediničnom dozom, pakirani u kartonske kutije.

Co-Atorvox 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obloţene tablete:

Veličine pakiranja od 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60

366826748202 21 05 - 07 - 2023

Co-Atorvox10 mg/ 80 mg filmom obloţene tablete:

Veličine pakiranja od 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1, 84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 i 100 x 1 filmom obloţenih tableta i višestruka pakiranja koja sadrţe 90 (2 pakiranja od 45), 90 x 1 (2 pakiranja od 45 x 1), 100 (2 pakiranja od 50), 100 x 1 (2 pakiranja od 50 x 1) filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Co-Atorvox je lijek koji snižava povišene razine kolesterola. Co-Atorvox sadrži ezetimib i atorvastatin.

Co-Atorvox se primjenjuje u odraslih za snižavanje razina ukupnog kolesterola, „štetnog“ kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koji se zovu trigliceridi u krvi. Uz to, Co-Atorvox povisuje razine „dobrog“ kolesterola (HDL-kolesterol).

Co-Atorvox snižava kolesterol na dva načina. Smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu, kao i proizvodnju kolesterola koji tijelo stvara samo.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva „štetnim“ kolesterolom zato što se može nakupiti u stijenkama arterija i stvoriti plak. Nakupljeni plak naposljetku može dovesti do suženja arterija. Suženje arterija može usporiti ili prekinuti dotok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid dotoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL kolesterol često se naziva „dobrim“ kolesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati Vaš rizik od srčane bolesti.

Co-Atorvox se primjenjuje u bolesnika koji ne mogu regulirati razinu kolesterola samo s dijetom za snižavanje kolesterola. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka nužno je da nastavite s dijetom za snižavanje kolesterola.

Vaš liječnik Vam može propisati Co-Atorvox ako već uzimate i atorvastatin i ezetimib, u istoj jačini doze, ali kao pojedinačne lijekove. Co-Atorvox se treba uzeti kao dodatak dijeti za snižavanje kolesterola ako imate:

- povišene vrijednosti kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija heterozigotna i homozigotna obiteljska i nenasljedna) ili povišene vrijednosti masnoća u krvi (miješana hiperlipidemija)

- bolest srca

Co-Atorvox Vam neće pomoći u smanjivanju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Co-Atorvox ako

- ste alergični na ezetimib, atorvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) - imate ili ste ikad imali bolest koja je zahvaćala jetru

- ste imali neobjašnjene poremećene nalaze funkcije jetre na krvnim pretragama - ste žena koja može imati djecu, a ne koristite pouzdanu kontracepciju

- ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili dojite

- uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Co-Atorvox ako  imate teško zatajenje disanja

 ste prethodno imali moždani udar s krvarenjem u mozak ili od prethodnih moždanih udara imate male džepove tekućine u mozgu

 imate tegobe s bubrezima

 imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza)

 su Vam se bolovi u mišićima ponavljali ili su bili neobjašnjeni, ako su tegobe s mišićima prisutne u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti

 ste prethodno imali tegobe s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. drugim „statinima“ ili „fibratima“)

 imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.)

 tijekom posljednjih 7 dana uzimate ili ste uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) kroz usta ili primijenjeno injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka koji sadrži atorvastatin/ezetimib može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza)

 redovito pijete velike količine alkohola  imate bolest jetre u povijesti bolesti

 ste stariji od 70 godina

Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, dok uzimate Co-Atorvox. To je zato jer u rijetkim slučajevima tegobe s mišićima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati i razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega. Poznato je da atorvastatin može uzrokovati tegobe s mišićima, a takvi slučajevi prijavljeni su i s ezetimibom.

TakoĎer obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebne dodatne pretrage i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Ako imate nešto od navedenog (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Co-Atorvox zato što će Vam liječnik trebati napraviti krvne pretrage prije i moguće za vrijeme liječenja kako bi mogao predvidjeti Vaš rizik od mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize (razgradnja oštećenih mišića), i povećava kod istodobnog uzimanja odreĎenih lijekova (vidjeti dio 2 "Drugi lijekovi i Co-Atorvox”).

Ako imate šećernu bolest ili rizik od razvoja šećerne bolesti, liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek. Ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni tlak, vjerojatno ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti.

Obavijestite svog liječnika o svim Vašim zdravstvenim stanjima uključujući alergije.

Djeca i adolescenti

Ne preporuča se primjena lijeka Co-Atorvox u djece i adolescenta.

Drugi lijekovi i Co-Atorvox

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Tijekom uzimanja lijeka Co-Atorvox treba izbjegavati istodobno uzimanje fibrata (lijekovi za sniženje kolesterola)

Postoje neki lijekovi koji mogu promijeniti učinak lijeka Co-Atorvox ili Co-Atorvox može promijeniti njihov učinak. Zbog te vrste interakcije jedan ili oba lijeka mogu postati manje učinkoviti. Alternativno, može se povećati rizik ili težina nuspojava, uključujući važno stanje propadanja mišića koje se zove „rabdomioliza“, a opisano je u dijelu 4:

 ciklosporin (lijek koji često uzimaju bolesnici s presaĎenim organom)

 eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidatna kiselina, rifampicin (lijekovi za liječenje bakterijske infekcije)

 ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lijekovi za liječenje gljivične infekcije)

 gemfibrozil, drugi fibrati, niacin, kolestipol, kolestiramin (lijekovi za regulaciju vrijednosti lipida)

 neki blokatori kalcijevih kanala koji se koriste kod angine pektoris ili povišenog krvnog tlaka, poput amlodipina, diltiazema

 digoksin, verapamil, amiodaron (lijekovi za regulaciju srčanog ritma)

 letermovir (lijek koji sprečava pojavu bolesti kod infekcije citomegalovirusom)

 lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HIV-a, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd. (lijekovi za AIDS),

 neki lijekovi koji se primjenjuju u liječenju hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira

 ako trebate uzeti fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijskih infekcija, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Liječnik će Vam reći kad je sigurno da ponovno počnete uzimati Co-Atorvox. Uzimanjem lijeka Co-Atorvox s fusidatnom kiselinom može rijetko doći do slabosti u mišićima, pojačane osjetljivosti ili boli (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte dio 4.

 Drugi lijekovi za koje se zna da ulaze u interakciju s kombinacijskim lijekom  oralni kontraceptivi (lijekovi za sprječavanje trudnoće)

 stiripentol (antikonvulziv za epilepsiju)

 cimetidin (primjenjuje se za žgaravicu i peptički ulkus)  fenazon (lijek protiv bolova)

 antacidi (lijekovi za probavne tegobe koji sadrže aluminij ili magnezij)

 varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (lijekovi za sprječavanje krvnih ugrušaka)

 kolhicin (primjenjuje se za liječenje gihta)  gospina trava (lijek za liječenje depresije)

Co-Atorvox s hranom i alkoholom

Vidjeti dio 3 za upute o tome kako uzimati Co-Atorvox. Molimo, ne zaboravite sljedeće:

Sok od grejpa

Nemojte popiti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa na dan, zato što velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke kombinacijskog lijeka.

Alkohol

Izbjegavajte piti previše alkohola dok uzimate ovaj lijek. Pogledajte dio 2. „Upozorenja i mjere opreza“

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nemojte uzimati Co-Atorvox ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Nemojte uzimati Co-Atorvox ako možete zatrudnjeti osim ako koristite pouzdane mjere kontracepcije. Ako zatrudnite dok uzimate Co-Atorvox, odmah ga prestanite uzimati i obavijestite svog liječnika.

Nemojte uzimati Co-Atorvox ako dojite.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Co-Atorvox utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, treba uzeti u obzir da neke osobe mogu osjetiti omaglicu dok uzimaju Co-Atorvox. Ako osjetite omaglicu nakon uzimanja ovog lijeka, nemojte upravljati vozilima ili koristiti strojeve.

Co-Atorvox sadrži laktozu

10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Co-Atorvox sadrži natrij

Co-Atorvox sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Vaš će liječnik odrediti koja je odgovarajuća doza tableta za Vas, ovisno o Vašem trenutnom liječenju i osobnom riziku. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

 Prije početka uzimanja lijeka Co-Atorvox, trebate biti na dijeti za snižavanje kolesterola  Morate ostati na dijeti za snižavanje kolesterola dok uzimate Co-Atorvox

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna Co-Atorvox tableta jedanput na dan. Tabletu treba progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. jednom čašom vode).

Kada uzeti

Uzmite Co-Atorvox u bilo koje doba dana. MeĎutim, nastojte uzeti svoju tabletu svaki dan u isto vrijeme. Možete ga uzimati s hranom ili bez nje.

Ako Vam je liječnik propisao Co-Atorvox zajedno s kolestiraminom ili nekim drugim sekvestrantom žučnih kiselina (lijekovi za snižavanje kolesterola), Co-Atorvox morate uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranata žučnih kiselina.

Ako uzmete više lijeka Co-Atorvox nego što ste trebali Molimo Vas obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Co-Atorvox

Nemojte uzeti dvostruku dozu da nadoknadite zaboravljenu tabletu. Samo sutradan u uobičajeno vrijeme uzmite uobičajenu dozu lijeka.

Ako prestanete uzimati Co-Atorvox

Pitajte liječnika ili ljekarnika jer vaš kolesterol se opet može povećati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dobijete neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite liječniku ili otiđite u hitnu službu u najbližu bolnicu i uzmite Vaše tablete s Vama.

 ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika ili grla i može dovesti do jako otežanog disanja

 ozbiljna bolest s teškim guljenjem i oticanjem kože, mjehurima na koži, u ustima, na očima i spolnim organima, s vrućicom; kožni osip s ružičastocrvenim mrljama osobito na dlanovima i tabanima, na kojima mogu nastati mjehuri

 slabost, osjetljivost, bol u mišićima ili puknuće mišića, ili crveno-smeĎa promjena boje mokraće, osobito ako se istodobno loše osjećate ili imate visoku temperaturu, što može biti posljedica neuobičajene razgradnje mišića, koja može ugroziti život i dovesti do tegoba s bubrezima

 sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

Morate se čim prije obratiti liječniku ako osjetite tegobe s neočekivanim ili neobičnim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na tegobe s jetrom.

Druge moguće nuspojave s lijekom Co-Atorvox:

Često: (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- upala nosnih puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa,, - alergijske reakcije,

- povišenje razine šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, morate nastaviti s pažljivim nadzorom razine šećera u krvi),

- glavobolja,

- mučnina, zatvor, vjetrovi, proljev, probavne smetnje, bol u trbuhu, - bol u ždrijelu i/ili grkljanu

- bol u zglobovima i/ili rukama ili nogama, bol u leĎima, bol u mišićima (mialgija), grčevi mišića, oticanje zglobova,

- povišenje nekih laboratorijskih krvnih pretraga mišićne funkcije (CK),

- abnormalni nalazi pretraga funkcije jetre, povišenje nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije jetre (transaminaza),

- umor.

Manje često: (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - oticanje uzrokovano alergijskom reakcijom

- sniženje razine šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, morate nastaviti s pažljivim nadzorom razine šećera u krvi),

- gubitak apetita, porast težine, - kašalj,

- umor ili slabost mišića, bol u vratu; bol, bol u prsnom košu, - navala vrućine, visok krvni tlak,

- povraćanje, - podrigivanje,

- upala gušterače ili jetre, - žgaravica,

- upala želučane sluznice, - suha usta,

- crvenilo kože, koprivnjača, osip i svrbež kože, - ispadanje kose,

- noćne more, poteškoće sa spavanjem, - omaglica,

- promjena osjeta okusa, - amnezija,

- lokalno abnormalne senzacije, - zamagljen vid,

- zvonjenje u ušima,

- opći osjećaj nelagode, težine ili boli, - slabost,

- oticanje, osobito u rukama, zglobovima i stopalima (edem), - povišena tjelesna temperatura,

- povišena razina jetrenog enzima gamaglutamil-transferaze, - pretrage mokraće pozitivne na bijele krvne stanice.

Rijetko: (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - smanjenje broja trombocita,

- oticanje dubljih slojeva kože na licu, jeziku, vratu, trbuhu, rukama ili nogama (angioneurotski edem)

- prošireni osip koji formira oštro razgraničene crvene mrlje ili osip s mjehurima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i spolnih organa, a sve zbog alergijske reakcije

- upala mišića, upala tetiva ponekad komplicirana rupturom, slabost mišića uzrokovana gubitkom mišićnog tkiva,

- poremećaj vida,

- neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica, - pojava žute boje kože i bjeloočnica.

Vrlo rijetko: (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

- anafilaktički šok uzrokovan alergijskom reakcijom, - gubitak sluha,

- zatajenje jetre,

- povećanje grudi u muškaraca,

- sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice).

Nepoznato: (ne može se odrediti iz dostupnih podataka)

- alergijske reakcije uključujući osip i oticanje dubljih slojeva kože - nedostatak zraka, upala žučnog mjehura, žučni kamenci,

- fizička slabost i gubitak snage, gubitak mišićnog tkiva od strane autoimunih protutijela, - depresija,

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju), okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića). Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Dodatno, u postmarketinškom praćenju statina (lijekova koji snižavaju kolesterol) prijavljene su sljedeće nuspojave:

- tegobe s disanjem koje uključuju ustrajan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućica,

- šećerna bolest. Vjerojatnija je ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, povećanu tjelesnu težinu i visok krvni tlak. Bit ćete pod liječničkim nadzorom za vrijeme uzimanja ovog lijeka,

- seksualne poteškoće.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji, iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Co-Atorvox sadrži

- Djelatne tvari su ezetimib i atorvastatin.

Co-Atorvox 10 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

Co-Atorvox 10 mg/20 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

Co-Atorvox 10 mg/40 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

Co-Atorvox 10 mg/80 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatinkalcijevog trihidrata).

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete:

mikrokristalična celuloza 101, manitol, kalcijev karbonat, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, polisorbat 80, žuti željezov oksid (E172), magnezijev stearat, povidon K29/32, natrijev laurilsulfat (vidjeti dio 2 „Co-Atorvox sadrži natrij“).

Ovojnica tablete

Co-Atorvox 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg:

laktoza hidrat (vidjeti dio 2 „Co-Atorvox sadrži laktozu“); hipromeloza 2910 (E464); titanijev dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521)

Co-Atorvox10 mg/80 mg:

hipromeloza 2910 (E464); titanijev dioksid (E171); talk (E553b), makrogol 400 (E1521); žuti željezov oksid (E172)

Kako Co-Atorvox izgleda i sadržaj pakiranja

Co-Atorvox 10 mg/10 mg tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete, promjera otprilike 8,1 mm.

Co-Atorvox 10 mg/20 mg tablete: Bijele, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, dimenzija otprilike 11,6 x 7,1 mm

Co-Atorvox 10 mg/40 mg tablete: Bijele, bikonveksne filmom obložene tablete, oblika kapsule, dimenzija otprilike 16,1 x 6,1 mm

Co-Atorvox 10 mg/80 mg tablete: Žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete, dimenzija otprilike19,1 x 7,6 mm

OPA/Al/PVC//Al blisteri i perforirani blisteri s jediničnom dozom, pakirani u kartonske kutije.

Co-Atorvox 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obložene tablete:

Veličine pakiranja od 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1,

84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 i 100 x 1 filmom obloženih tableta.

Co-Atorvox10 mg/ 80 mg filmom obložene tablete:

Veličine pakiranja od 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1, 84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 i 100 x 1 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže 90 (2 pakiranja od 45), 90 x 1 (2 pakiranja od 45 x 1), 100 (2 pakiranja od 50), 100 x 1 (2 pakiranja od 50 x 1) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Proizvođač:

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.

Site: 95, Marathonos Ave., Pikermi, Attica GR-19009, Grčka

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Zapani, Block 1048, Keratea, 190 01 Grčka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija:

Njemačka:

Nizozemska:

Portugal:

Ezetimib/Atorvastatin ratiopharm 10 mg/10 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin ratiopharm 10 mg/20 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin ratiopharm 10 mg/40 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin ratiopharm 10 mg/80 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin-ratiopharm 10 mg/10 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin-ratiopharm 10 mg/20 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin-ratiopharm 10 mg/40 mg Filmtabletten Ezetimib/Atorvastatin-ratiopharm 10 mg/80 mg Filmtabletten Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten Atorvastatina + Ezetimiba Teva

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2023.