Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra 0,120 mg/0,015 mg tijekom 24 sata, sustav za isporuku u rodnicu

Kontracepcija.

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra je namijenjen ţenama u generativnoj dobi. Sigurnost i djelotvornost lijeka ustanovljeni su u ţena u dobi od 18 do 40 godina.

Kod donošenja odluke o propisivanju prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra treba uzeti u obzir ĉimbenike rizika prisutne u pojedine ţene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika od VTE-a pri primjeni prstena u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Doziranje

Kako bi se postigao kontracepcijski uĉinak, Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra se mora koristiti prema uputama (vidjeti „Kako koristiti Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra“ i „Kako početi koristiti Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra“).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka u adolescenata mlaĊih od 18 godina starosti još nisu ustanovljene

Naĉin primjene

KAKO KORISTITI ETONOGESTREL/ETINILESTRADIOL MITHRA

Ţena moţe sama staviti Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra u rodnicu. Lijeĉnik joj treba savjetovati kako staviti i izvaditi Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra. Ţena treba odabrati najugodniji poloţaj za stavljanje, na primjer stojeći s jednom podignutom nogom, ĉuĉeći ili leţeći. Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra treba stisnuti i staviti u rodnicu dok se ne osjeti da je udobno smješten. Toĉan poloţaj prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra u rodnici nije presudan za kontracepcijski uĉinak prstena (vidjeti Slike 1-4).

Stavljeni Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra (vidjeti „Kako početi koristiti Etonogestrel/Etinilestradiol

Mithra“) ostaje u rodnici neprekidno 3 tjedna. Ţene bi trebale redovito provjeravati prisutnost prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra u rodnici (na primjer, prije i nakon spolnog odnosa). Ako Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra sluĉajno ispadne, ţena treba slijediti upute dane u dijelu 4.2 „Što učiniti ako se prsten privremeno nalazio izvan rodnice“ (za više informacija vidjeti i dio 4.4 „Ispadanje“). Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra se mora izvaditi nakon 3 tjedna, istog dana u tjednu kada je i stavljen. Nakon tjedan dana tijekom kojih se prsten nije koristio, stavlja se novi prsten (na primjer, ako je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra stavljen u srijedu oko 22 sata, prsten treba izvaditi nakon 3 tjedna, u srijedu oko 22 sata. Sljedeće srijede treba staviti novi prsten). Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moţete izvaditi tako da ga zahvatite kaţiprstom ili uhvatite izmeĊu kaţiprsta i srednjaka i izvuĉete (Slika 5). Korišteni prsten treba staviti u vrećicu (drţati izvan dohvata djece i kućnih ljubimaca) i zbrinuti kako je opisano u dijelu 6.6. Prijelomno krvarenje obiĉno poĉinje 2 – 3 dana nakon uklanjanja prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra i ne mora potpuno prestati do stavljanja novog prstena.

Korištenje s drugim mehaniĉkim metodama kontracepcije za ţene

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moţe ometati pravilno smještanje i poloţaj odreĊenih mehaniĉkih metoda kontracepcije za ţene, kao što su dijafragma, cervikalna kapa ili ţenski kondom. Te metode kontracepcije ne smiju se koristiti kao pomoćne metode zajedno s Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

1090930-5270055

1090930-6709283

KAKO POĈETI KORISTITI ETONOGESTREL/ETINILESTRADIOL MITHRA

Ako u prethodnom ciklusu nije korišten hormonski kontraceptiv:

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra treba staviti prvi dan redovitog ciklusa (tj. prvi dan menstrualnog krvarenja). Dopušteno je zapoĉeti terapiju izmeĊu drugog i petog dana ciklusa, ali se u prvom ciklusu tijekom prvih 7 dana primjene prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra preporuĉuje dodatna zaštita mehaniĉkom metodom kontracepcije.

Prelazak s kombiniranog hormonskog kontraceptiva:

Ţena treba staviti Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra najkasnije dan nakon razdoblja neuzimanja tableta, flastera ili dan nakon uzimanja placebo tableta prethodno korištenog kombiniranog hormonskog kontraceptiva.

Ako je prethodna metoda zaštite korištena dosljedno i ispravno i ako se moţe iskljuĉiti trudnoća,

ţena moţe zamijeniti prethodno korišteni kombinirani hormonski kontraceptiv bilo koji dan ciklusa. Razdoblje bez hormona prethodne metode zaštite nikada ne smije trajati dulje od preporuĉenog.

Prelazak s metode koja sadrži samo progestagene (tableta, implantat ili injekcija) ili intrauterinog sustava koji otpušta progestagen [IUS]

Ţena moţe zamijeniti prethodno korištene tablete bilo koji dan (implantate ili IUS na dan njihova uklanjanja, a injekcije na dan kada bi trebala primiti sljedeću), ali se u svim ovim sluĉajevima tijekom prvih 7 dana korištenja prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra preporuĉuje dodatna zaštita mehaniĉkom metodom kontracepcije.

Nakon pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće

Ţena moţe zapoĉeti odmah. U tom sluĉaju nije potrebno koristiti dodatnu kontracepciju. Ako nagla primjena nije poţeljna, treba slijediti savjete u dijelu „Ako u prethodnom ciklusu nije korišten hormonski kontraceptiv“. U meĊuvremenu ţeni treba preporuĉiti korištenje neke druge kontracepcijske metode.

Nakon poroda ili pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće Za dojilje vidjeti dio 4.6.

Ţenama treba savjetovati da zapoĉnu terapiju tijekom ĉetvrtog tjedna nakon poroda ili pobaĉaja u drugom tromjeseĉju trudnoće. Ako se s terapijom zapoĉne kasnije, tijekom prvih 7 dana uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ţeni treba preporuĉiti dodatnu zaštitu mehaniĉkom metodom kontracepcije. MeĊutim, ako je ţena imala spolni odnos, treba iskljuĉiti mogućnost trudnoće ili treba priĉekati prvu menstruaciju prije nego što poĉne primjenjivati Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

ODSTUPANJA OD PREPORUĈENOG NAĈINA KORIŠTENJA

Kontracepcijska djelotvornost i kontrola ciklusa mogu biti smanjene ako se ţena ne pridrţava preporuĉenog naĉina korištenja. Kako bi se izbjegao gubitak kontracepcijske djelotvornosti u sluĉaju odstupanja od preporuĉenog naĉina korištenja, treba slijediti ove savjete:

• Što učiniti u slučaju produljenja razdoblja nekorištenja prstena

Ţena treba staviti novi prsten ĉim se sjeti. Tijekom idućih 7 dana treba dodatno primijeniti neku od mehaniĉkih metoda kontracepcije poput muških kondoma. Ako je ţena imala spolni odnos tijekom razdoblja nekorištenja prstena, treba uzeti u obzir mogućnost trudnoće. Što je dulje razdoblje nekorištenja prstena, to je veći rizik od trudnoće.

• Što učiniti ako se prsten privremeno nalazio izvan rodnice

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bi trebao biti u rodnici neprekidno tijekom 3 tjedna. Ako doĊe do sluĉajnog ispadanja prstena, treba ga isprati hladnom do mlakom (ne vrućom) vodom i odmah ponovno staviti.

Ako je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra izvan rodnice bio manje od 3 sata, kontracepcijska djelotvornost nije smanjena. Ţena treba ponovno staviti prsten ĉim prije, a najkasnije unutar 3 sata.

Ako je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bio, ili sumnjate da je bio, izvan rodnice dulje od 3 sata tijekom prvog ili drugog tjedna uporabe, kontracepcijska djelotvornost moţe biti smanjena. Ţena treba ponovno staviti prsten ĉim se sjeti. Mehaniĉku metodu kontracepcije, poput muških kondoma, treba primjenjivati sve dok Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra nije u rodnici neprekidno 7 dana. Što je dulje Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bio izvan rodnice i što je to razdoblje bliţe razdoblju nekorištenja prstena, to je veći rizik od moguće trudnoće.

Ako je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bio, ili sumnjate da je bio, izvan rodnice dulje od 3 sata tijekom trećeg tjedna trotjednog razdoblja uporabe, kontracepcijska djelotvornost moţe biti smanjena. Ţena treba baciti taj prsten te odabrati jednu od sljedećih opcija:

1. Odmah umetnuti novi prsten

Napomena: Umetanjem novog prstena zapoĉinje novo trotjedno razdoblje uporabe prstena. Ţena ne mora imati prijelomno krvarenje iz prethodnog ciklusa. MeĊutim, moguća je pojava probojnog ili toĉkastog krvarenja.

2. Priĉekati prijelomno krvarenje i umetnuti novi prsten najkasnije 7 dana (7 x 24 sata) od dana vaĊenja ili ispadanja prethodnog prstena.

Napomena: Ovu opciju treba odabrati samo ako je prsten bio u rodnici neprekidno tijekom prethodnih 7 dana.

Ako je prsten Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bio izvan rodnice, ali nije poznato koliko dugo, treba uzeti u obzir mogućnost trudnoće. Prije umetanja novog prstena potrebno je napraviti test na trudnoću.

• Što učiniti u slučaju produljene uporabe prstena

Iako ovo nije preporuĉeni naĉin korištenja, sve dok se Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra rabi tijekom najviše 4 tjedna, kontracepcijska djelotvornost je još uvijek odgovarajuća. Ţena moţe odrţati jednotjedno razdoblje nekorištenja prstena i nakon toga staviti novi prsten. Ako Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ostane u rodnici dulje od 4 tjedna, kontracepcijska djelotvornost moţe biti smanjena te prije stavljanja novog prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra treba iskljuĉiti mogućnost trudnoće.

Ako se ţena nije pridrţavala preporuĉenog naĉina korištenja, a nakon toga u razdoblju nekorištenja prstena izostane prijelomno krvarenje, prije stavljanja novog prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra treba iskljuĉiti mogućnost trudnoće.

KAKO POMAKNUTI ILI ODGODITI MENSTRUALNO KRVARENJE

Ako u iznimnim sluĉajevima menstrualno krvarenje treba odgoditi, ţena moţe staviti novi prsten odmah, bez razdoblja nekorištenja prstena. Novi prsten moţe se primjenjivati najdulje 3 tjedna. Moţe doći do krvarenja ili toĉkastog krvarenja. Redovita uporaba prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra zatim se nastavlja nakon uobiĉajenog jednotjednog razdoblja nekorištenja prstena.

Da bi pomaknula menstrualno krvarenje na neki drugi dan u tjednu u odnosu na dosadašnju shemu, ţeni se moţe savjetovati skraćivanje idućeg razdoblja nekorištenja prstena za onoliko dana koliko ţeli. Što je kraće razdoblje nekorištenja prstena, veći je rizik da se ne pojavi prijelomno krvarenje te da se pojavi probojno ili toĉkasto krvarenje tijekom uporabe sljedećeg prstena.

KHK se ne smiju primjenjivati u sljedećim stanjima. Ako se tijekom uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra prvi put pojavi neko od tih stanja, prsten se mora odmah izvaditi.

 Prisutnost ili rizik od venske tromboembolije (VTE)

o Venska tromboembolija – postojeći VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE]).

o Poznata nasljedna ili steĉena sklonost venskoj tromboemboliji, kao što je rezistencija na aktivirani protein C (ukljuĉujući faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S.

o Veliki kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4).

o Visoki rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti više ĉimbenika rizika (vidjeti dio 4.4).

 Prisutnost ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

o Arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u povijesti bolesti (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris).

o Cerebrovaskularna bolest – postojeći moţdani udar, moţdani udar u povijesti bolesti ili prodromalno stanje (npr. prolazni ishemijski napadaj, TIA).

o Poznata nasljedna ili steĉena sklonost arterijskoj tromboemboliji, kao što je

hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupusni antikoagulans).

o Migrena sa ţarišnim neurološkim simptomima u povijesti bolesti.

o Visoki rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti većeg broja ĉimbenika rizika (vidjeti dio 4.4) ili jednog ozbiljnog ĉimbenika rizika kao što je:

• šećerna bolest s krvoţilnim simptomima

• teška hipertenzija

• teška dislipoproteinemija.

 Pankreatitis ili ranije postojanje te bolesti ako je povezana s teškom hipertrigliceridemijom.

 Prisutnost ili ranije postojanje teškog oboljenja jetre sve dok se funkcionalne vrijednosti jetre ne vrate u normalu.

 Prisutnost ili ranije postojanje tumora jetre (dobroćudnih ili zloćudnih).

 Poznata dijagnoza ili sumnja na zloćudnu bolest spolnih organa ili dojki na koje utjeĉu spolni steroidni hormoni.

 Nedijagnosticirano krvarenje iz rodnice.

 Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra je kontraindiciran za istodobnu uporabu s lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekovima koji sadrţe glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir(vidjeti 4.5).

UPOZORENJA

Ako je prisutno neko od stanja ili ĉimbenika rizika navedenih u nastavku, potrebno je razgovarati sa ţenom o prikladnosti uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

U sluĉaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili ĉimbenika rizika, ţeni treba savjetovati da se obrati svom lijeĉniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

1. Poremećaji cirkulacije

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

 Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrţe levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najniţim rizikom od VTE-a. Drugi lijekovi, kao što je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra, mogu imati i dvostruko veći rizik. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za koji je poznato da ima najniţi rizik od VTE-a treba donijeti samo nakon razgovora sa ţenom kako bi se potvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE-a uz Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra i kako njezini postojeći čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je njezin rizik od VTE-a najviši tijekom prve godine primjene. Neki dokazi takoĊer pokazuju da je taj rizik povećan kad se KHK ponovno počne primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

 Pribliţno 2 ţene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od jedne godine. MeĊutim, u pojedine ţene taj rizik moţe biti daleko veći, ovisno o postojećim ĉimbenicima rizika (vidjeti u nastavku).

 Procjenjuje se da će od 10 000 ţena koje uzimaju nisku dozu KHK-a koji sadrţi levonorgestrel njih pribliţno 61 razviti VTE u razdoblju od jedne godine. Dobiveni su proturjeĉni rezultati o

900988102750

1 Središnja toĉka raspona od 5 – 7 na 10 000 ţena-godina, na temelju relativnog rizika kod uzimanja KHK-a koji sadrţe levonorgestrel naspram njihova neuzimanja koji iznosi pribliţno 2,3 – 3,6

riziku od VTE-a prilikom primjene prstena koji sadrţi Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra u usporedbi s KHK-ima koji sadrţe levonorgestrel (uz procjenu relativnog rizika koji se kreće u rasponu od bez povećanja, RR = 0,96, do povećanja za gotovo 2 puta, RR = 1,90). To odgovara broju od pribliţno 6 do 12 sluĉajeva VTE-a u razdoblju od jedne godine na 10 000 ţena koje koriste Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra. 10833102673096

 U oba sluĉaja broj sluĉajeva VTE-a u jednoj godini manji je od broja koji se oĉekuje u ţena tijekom trudnoće ili postpartalnog razdoblja.

 VTE moţe imati smrtni ishod u 1 – 2 % sluĉajeva

Broj dogaĎaja VTE-a na 10 000 ţena u jednoj godini

Broj VTE dogaĎaja

Nisu korisnice KHK-a (2 dogaĎaja)

KHK koji sadrţi levonorgestrel (5 – 7 dogaĎaja)

KHK koji sadrţi etonogestrel (6 – 12 dogaĎaja)

 U korisnica KHK-a izuzetno rijetko bio je prijavljen nastanak tromboze u drugim krvnim ţilama, npr. jetrenim, mezenterijskim, bubreţnim ili retinalnim venama i arterijama.

Čimbenici rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a moţe biti znatno povećan u ţena s dodatnim ĉimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj ĉimbenika rizika (vidjeti tablicu).

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra je kontraindiciran u ţena s većim brojem ĉimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako ţena ima više od jednog ĉimbenika rizika, povećanje rizika moţe biti veće od zbroja pojedinaĉnih ĉimbenika – u tom sluĉaju treba razmotriti njezin ukupni rizik od VTE-a. Ako se smatra da je omjer koristi i rizika negativan, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Tablica: Čimbenici rizika za VTE

988618-3428365Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma Napomena: privremena imobilizacija ukljuĉujući putovanje avionom dulje od 4 sata takoĊer moţe biti ĉimbenik rizika za VTE, osobito u ţena s drugim ĉimbenicima rizika. U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u sluĉaju elektivnog kirurškog zahvata najmanje 4 tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što proĊu dva tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća. Ako primjena prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti antitrombotsko lijeĉenje. Pozitivna obiteljska anamneza (venska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine). Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ţenu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a. Druga zdravstvena stanja povezana s VTE-om Rak, sistemski eritemski lupus, hemolitiĉko-uremijski sindrom, kroniĉna upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica. Povećana dob Osobito nakon 35. godine ţivota.

 Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili napredovanju venske tromboze.

 Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o „Trudnoći i dojenju“ vidjeti dio 4.6).

Simptomi VTE-a (duboke venske tromboze i plućne embolije)

U sluĉaju simptoma ţenama treba savjetovati da odmah potraţe medicinsku pomoć i obavijeste zdravstvenog djelatnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu ukljuĉivati:

- unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duţ vene na nozi;

- bol ili osjetljivost noge koja se moţe osjećati samo pri stajanju ili hodanju; - povećanu toplinu zahvaćene noge; crvenilo ili promjenu boje koţe na nozi.

Simptomi plućne embolije (PE) mogu ukljuĉivati:

- iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja; - iznenadni kašalj koji moţe biti povezan s hemoptizom;

- oštru bol u prsištu;

- jaku ošamućenost ili omaglicu; - brze ili nepravilne otkucaje srca.

Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka“, „kašalj“) nisu specifiĉni i mogu se pogrešno zamijeniti za uobiĉajenije ili manje teške dogaĊaje (npr. infekciju dišnih puteva).

Drugi znakovi okluzije krvne ţile mogu ukljuĉivati: iznenadnu bol, oticanje i blago plaviĉastu boju ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja moţe napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa gotovo trenutaĉno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske

tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. prolazni ishemijski napad, moţdani udar). Arterijski tromboembolijski dogaĊaji mogu imati smrtni ishod.

Čimbenici rizika za ATE

9009881055008 Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u ţena s ĉimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra je kontraindiciran ako ţena ima jedan ozbiljan ili više ĉimbenika rizika za ATE zbog kojih je izloţena velikom riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako ţena ima više od jednog ĉimbenika rizika, povećanje rizika moţe biti veće od zbroja pojedinaĉnih ĉimbenika – u tom sluĉaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se smatra da je omjer koristi i rizika negativan, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Tablica: Čimbenici rizika za ATE

Simptomi ATE-a

U sluĉaju simptoma ţenama treba savjetovati da odmah potraţe hitnu medicinsku pomoć i obavijeste zdravstvenog djelatnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu ukljuĉivati:

- iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela; - iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglica, gubitak ravnoteţe ili koordinacije; - iznenadnu smetenost, oteţan govor ili razumijevanje;

- iznenadne poteškoće s vidom na jednom ili oba oka;

- iznenadna, jaka ili dugotrajna glavobolja bez poznatog uzroka; - gubitak svijesti ili nesvjesticu s napadajima ili bez njih.

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA).

Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu ukljuĉivati:

- bol, nelagodu, pritisak, teţinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti; - nelagodu koja se širi u leĊa, ĉeljust, grlo, ruku, ţeludac;

- osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje; - znojenje, muĉnina, povraćanje ili omaglica;

- izrazita slabost, anksioznost ili nedostatak zraka; - brze ili nepravilne otkucaje srca.

 U sluĉaju sumnje na VTE ili ATE ili potvrĊene dijagnoze, primjenu KHK-a mora se obustaviti. Potrebno je uvesti odgovarajuću kontracepciju zbog teratogenog uĉinka antikoagulacijske terapije (kumarini).

2. Tumori

 Epidemiološka ispitivanja pokazala su da u ţena inficiranih humanim papiloma virusom (HPV) dugotrajna uporaba oralnih kontraceptiva predstavlja ĉimbenik rizika za razvoj raka vrata maternice. Ipak još nije sigurno u kojoj mjeri na to otkriće utjeĉu ometajući ĉimbenici (npr. razlika u broju seksualnih partnera ili uporaba mehaniĉke metode kontracepcije). Epidemiološki podaci o riziku od raka cerviksa u korisnica prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra nisu dostupni (vidjeti „Liječnički pregled/savjetovanje“).

 Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da je malo povećan relativni rizik (RR=1,24) za dijagnozu raka dojke u ţena koje trenutaĉno uzimaju kombinirane oralne kontraceptive (KOK). Povećani rizik postupno nestaje tijekom razdoblja od 10 godina nakon prestanka uzimanja KOK-a. Budući da je rak dojke rijedak u ţena ispod 40. godine, malen je broj dodatnih sluĉajeva raka dojke u ţena koje trenutno uzimaju ili su ranije uzimale KOK u odnosu na sveukupni rizik od raka dojke. Rak dojke dijagnosticiran u osoba koje su uzimale KOK kliniĉki je obiĉno manje uznapredovao nego rak dijagnosticiran u osoba koje nikad nisu uzimale KOK. Uoĉeni obrazac povećanog rizika moţe se pripisati ranije postavljenoj dijagnozi raka dojke u ţena koje su uzimale KOK, biološkim uĉincima KOK-a ili kombinaciji obaju ĉimbenika.

 U korisnica koje su uzimale KOK u rijetkim sluĉajevima prijavljeni su dobroćudni tumori jetre, a još rjeĊe zloćudni. U izoliranim sluĉajevima ti tumori doveli su do ţivotno ugroţavajućeg intraabdominalnog krvarenja. Zbog toga se u diferencijalnoj dijagnozi, kada postoje jaki bolovi u gornjem abdomenu, povećanje jetre ili znakovi intraabdominalnog krvarenja u ţena koje koriste Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra, tumori jetre moraju uzeti u obzir.

3. Druga zdravstvena stanja

 U ţena s hipertrigliceridemijom ili obiteljskom anamnezom te bolesti moguć je povećan rizik od pankreatitisa tijekom uzimanja hormonskih kontraceptiva.

 Iako su u mnogih korisnica hormonskih kontraceptiva prijavljena mala povišenja krvnog tlaka, kliniĉki relevantna povišenja su rijetka. Odnos izmeĊu uporabe hormonskih kontraceptiva i kliniĉke hipertenzije nije definitivno utvrĊen. MeĊutim, ako se tijekom uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra razvije odrţana kliniĉki znaĉajna hipertenzija, lijeĉnik treba prekinuti primjenu prstena i lijeĉiti hipertenziju. Ako se terapijom antihipertenzivima mogu postići normalne vrijednosti krvnog tlaka, uporaba prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moţe se nastaviti ako se to smatra prikladnim.

 Prijavljeno je da se sljedeća stanja mogu pojaviti ili pogoršati u trudnoći i tijekom uporabe hormonskih kontraceptiva, ali dokazi o povezanosti s njihovom uporabom nisu konaĉni: ţutica i/ili pruritus povezan s kolestazom; stvaranje ţuĉnih kamenaca; porfirija; sistemski eritemski lupus; sindrom hemolitiĉke uremije; Sydenhamova koreja; gestacijski herpes; gubitak sluha povezan s otosklerozom.

 Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog i steĉenog angioedema.

 Akutni ili kroniĉni poremećaji funkcije jetre mogu uvjetovati potrebu za prekidom uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra sve dok se vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije ne vrate u normalu. Povrat kolestatske ţutice i/ili pruritusa povezanog s kolestazom, koji se prvi put pojavio tijekom trudnoće ili ranijeg uzimanja spolnih steroidnih hormona, uvjetuju prekid uporabe prstena.

 Premda estrogeni i progestageni mogu utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza da bi trebalo mijenjati naĉin lijeĉenja u dijabetiĉara koji uzimaju hormonske kontraceptive. MeĊutim, ţene koje boluju od dijabetesa treba paţljivo nadzirati tijekom uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra, osobito tijekom prvih mjeseci uporabe.

 Prijavljena je nova pojava ili pogoršanje Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa povezano s uzimanjem hormonskih kontraceptiva, no dokazi o povezanosti s njihovom uporabom nisu konaĉni.

 Katkad se moţe pojaviti kloazma, posebice u ţena s anamnezom kloazme u trudnoći. Ţene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubiĉastom zraĉenju dok koriste Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

 Ako ţena ima neko od sljedećih stanja, moţda neće moći pravilno staviti Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ili on moţe ispasti: prolaps vrata maternice, cistokele i/ili rektokele, teški ili kroniĉni zatvor.

Vrlo je rijetko prijavljeno da je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra sluĉajno umetnut u mokraćnu cijev i tada bi mogao završiti u mokraćnom mjehuru. Stoga u diferencijalnoj dijagnozi kod pojave simptoma cistitisa treba uzeti u obzir i mogućnost nepravilnog poloţaja prstena.

 Tijekom uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ponekad je moguća pojava vaginitisa. Nema nikakvih naznaka da bi lijeĉenje vaginitisa moglo utjecati na djelotvornost prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra niti da uporaba prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra utjeĉe na lijeĉenje vaginitisa (vidjeti dio 4.5).

 Vrlo je rijetko prijavljeno prianjanje prstena uz tkivo rodnice te je u tom sluĉaju prsten morao ukloniti lijeĉnik. U nekim sluĉajevima, kad tkivo naraste preko prstena, vaĊenje se obavlja rezanjem prstena bez zasijecanja prekrivajućeg tkiva vagine.

 Depresivno raspoloţenje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija moţe biti ozbiljna te je poznato da predstavlja riziĉni faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U sluĉaju promjene raspoloţenja i simptoma depresije, ukljuĉujući razdoblje ubrzo nakon poĉetka lijeĉenja, ţenama je potrebno savjetovati da se obrate lijeĉniku.

LIJEĈNIĈKI PREGLED/SAVJETOVANJE

Prije uvoĊenja ili ponovnog uvoĊenja prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra potrebno je uzeti cjelokupnu povijest bolesti (ukljuĉujući obiteljsku anamnezu) i iskljuĉiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, uzimajući pritom u obzir kontraindikacije (vidjeti dio 4.3) i upozorenja (vidjeti dio 4.4). Vaţno je ţeni skrenuti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, ukljuĉujući rizik povezan s lijekom Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE- a i ATE-a, poznate ĉimbenike rizika i savjetovati je što treba uĉiniti u sluĉaju sumnje na trombozu.

Ţeni takoĊer treba savjetovati da paţljivo proĉita uputu za korisnice i da se pridrţava dobivenih savjeta. Uĉestalost i vrstu pregleda treba temeljiti na utvrĊenim smjernicama za praksu i prilagoditi pojedinoj ţeni.

Ţenama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS) i drugih spolno prenosivih bolesti. 60584089817100

SMANJENA DJELOTVORNOST

Djelotvornost prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moţe biti smanjena u sluĉaju nepridrţavanja preporuĉenog naĉina uporabe (dio 4.2) ili istodobnog uzimanja lijekova koji smanjuju koncentraciju etinilestradiola i/ili etonogestrela u plazmi (dio 4.5).

SMANJENA KONTROLA CIKLUSA

Tijekom uporabe prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moguća je pojava neredovitog krvarenja (toĉkastog ili probojnog). Ako se nepravilna krvarenja dogode nakon ranijih redovitih ciklusa, dok se Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra koristi prema preporuĉenom reţimu, treba razmotriti nehormonske uzroke te primijeniti odgovarajuće dijagnostiĉke mjere kako bi se iskljuĉila mogućnost zloćudne bolesti ili trudnoće. To moţe ukljuĉivati kiretaţu.

U nekih se ţena tijekom razdoblja nekorištenja prstena prijelomno krvarenje moţda neće pojaviti. Ako se Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra upotrebljavao prema uputama opisanima u dijelu 4.2, mala je vjerojatnost trudnoće. MeĊutim, ako se Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra nije upotrebljavao prema uputama prije prvog izostalog prijelomnog krvarenja ili ako izostanu dva prijelomna krvarenja, prije nego što se nastavi s uporabom prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra, mora se iskljuĉiti mogućnost trudnoće.

IZLOŢENOST MUŠKARACA ETINILESTRADIOLU I ETONOGESTRELU

Stupanj i moguća farmakološka uloga izloţenosti muških spolnih partnera etinilestradiolu i etonogestrelu apsorpcijom kroz penis nisu ispitivani.

SLOMLJENI PRSTEN

U vrlo rijetkim sluĉajevima prijavljen je lom prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra tijekom uporabe (vidjeti dio 4.5). Prijavljena je ozljeda rodnice povezana s lomom prstena. Ţeni treba savjetovati da izvadi slomljeni prsten i stavi novi što je prije moguće kao i da koristi dodatnu mehaniĉku metodu kontracepcije, poput muških kondoma, tijekom sljedećih 7 dana. Treba uzeti u obzir mogućnost trudnoće te se ţena treba posavjetovati sa svojim lijeĉnikom.

ISPADANJE

Prijavljeno je da Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moţe ispasti, na primjer, ako prsten nije pravilno stavljen, tijekom vaĊenja tampona, tijekom spolnog odnosa ili u sluĉaju teškog ili kroniĉnog zatvora. Produljeno vrijeme nakon ispadanja moţe dovesti do smanjenog kontracepcijskog uĉinka i/ili probojnog krvarenja. Zbog toga, kako bi se osigurala djelotvornost, ţeni treba savjetovati da redovito provjerava prisutnost prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra (na primjer, prije i nakon spolnog odnosa).

Ako je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra sluĉajno ispao i bio izvan rodnice manje od 3 sata, kontracepcijska djelotvornost nije smanjena. Ţena treba prsten isprati hladnom do mlakom vodom (ne vrućom) i ponovno ga staviti ĉim prije, a najkasnije unutar 3 sata.

Ako je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bio ili se sumnja da je bio izvan rodnice više od 3 sata, kontracepcijska djelotvornost moţe biti smanjena. U tom sluĉaju, treba slijediti savjete dane u dijelu 4.2 „Što učiniti ako se prsten privremeno nalazio izvan rodnice“.

12

INTERAKCIJE S DRUGIM LIJEKOVIMA 60584089817100

Napomena: Potrebno je provjeriti upute o lijeku za lijekove koji se istodobno uzimaju kako bi se utvrdile moguće interakcije.

Učinak drugih lijekova na Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra

Moţe doći do interakcija s lijekovima ili biljnim pripravcima koji induciraju mikrosomalne enzime, što moţe rezultirati povišenim klirensom spolnih hormona i dovesti do probojnog krvarenja i/ili nedjelotvornosti kontraceptiva.

Lijeĉenje

Indukcija enzima moţe se primijetiti već nakon nekoliko dana lijeĉenja. Maksimalna indukcija enzima u pravilu se primjećuje unutar nekoliko tjedana. Nakon prestanka uzimanja lijeka indukcija enzima moţe se zadrţati pribliţno 4 tjedna.

Kratkoroĉno lijeĉenje

Ţene koje uzimaju lijekove koji induciraju enzime ili biljne pripravke kao dodatak prstenu Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra trebaju privremeno primijeniti neku od mehaniĉkih metoda kontracepcije ili neku drugu metodu kontracepcije.

Napomena: Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ne smije se koristiti zajedno s dijafragmom, cervikalnom kapom ili ţenskim kondomom. Mehaniĉku metodu kontracepcije treba primjenjivati tijekom istodobne primjene drugih lijekova i 28 dana nakon prestanka uzimanja tih lijekova. Ako istodobna primjena lijeka traje dulje od 3 tjedna ciklusa korištenja prstena, sljedeći prsten treba staviti odmah, bez uobiĉajenog razdoblja nekorištenja prstena.

Dugoroĉno lijeĉenje

U ţena na dugoroĉnom lijeĉenju djelatnim tvarima koje induciraju jetrene enzime preporuĉuje se druga pouzdana, nehormonska metoda kontracepcije.

Sljedeće interakcije prijavljene su u literaturi.

Tvari koje povećavaju klirens kombiniranih hormonskih kontraceptiva

Moţe doći do interakcija s lijekovima ili biljnim pripravcima koji induciraju mikrosomalne enzime, toĉnije enzime citokroma P450 (CYP), što moţe dovesti povećanog klirensa ĉime se smanjuje koncentracija spolnih hormona u plazmi i djelotvornost KHK, ukljuĉujući Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra. Ti proizvodi ukljuĉuju fenitoin, fenobarbital, primidon, bosentan, karbamazepin, rifampicin, a moguće i okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin, neke inhibitore HIV-proteaze (npr. ritonavir) i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz) te proizvode koji sadrţe Gospinu travu.

Tvari s promjenjivim učinkom na klirens kombiniranih hormonskih kontraceptiva

Kada se primjenjuju zajedno s hormonskim kontraceptivima, brojne kombinacije inhibitora HIV-proteaze (npr. nelfinavir) i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (npr. nevirapin) i/ili kombinacije s lijekovima za HCV (npr. boceprevir, telaprevir) mogu povećati ili smanjiti koncentracije progestagena, ukljuĉujući etonogestrel, ili estrogena u plazmi. U odreĊenim sluĉajevima neto uĉinak tih promjena moţe biti kliniĉki relevantan.

Tvari koje smanjuju klirens kombiniranih hormonskih kontraceptiva

Kliniĉki znaĉaj mogućih interakcija s inhibitorima enzima i dalje je nepoznat.

Istodobna primjena snaţnih (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin) ili umjerenih (npr. flukonazol, diltiazem, eritromicin) inhibitora enzima CYP3A4 mogu povećati koncentracije estrogena ili progestogena, ukljuĉujući etonogestrel, u serumu.

Tijekom istovremene primjene pripravaka u rodnicu, ukljuĉujući antimikotike, antibiotike i lubrikante prijavljeni su lomovi prstena (vidjeti dio 4.4 „Slomljeni prsten“). Na temelju farmakokinetiĉkih podataka, mala je vjerojatnost da će antimikotici i spermicidi koji se primjenjuju u rodnicu utjecati na

kontracepcijsku djelotvornost i sigurnost prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

13

Hormonski kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam drugih lijekova. Stoga se koncentracije tih lijekova u plazmi i tkivima mogu povećati (npr. ciklosporina) ili smanjiti (npr. lamotrigina).

Farmakodinamičke interakcije

Tijekom kliniĉkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) lijeĉenih lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) znaĉajno su se ĉešće javljala u ţena koje su uzimale lijekove koji su sadrţavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabiljeţeno je i u bolesnica lijeĉenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3). Stoga korisnice lijeka Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moraju prijedi na neku drugu metodu kontracepcije (npr. kontraceptiv koji sadrži samo progestagen ili nehormonske metode kontracepcije) prije nego što započnu liječenje navedenim kombinacijama lijekova. Lijek Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra se može ponovno uvesti 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim režimima

LABORATORIJSKI TESTOVI

Kontracepcijski steroidi mogu utjecati na rezultate nekih laboratorijskih testova, ukljuĉujući biokemijske parametre jetre, štitnjaĉe, nadbubreţne i bubreţne funkcije, razine proteina (nosaĉa) u plazmi (npr. globulin koji veţe kortikosteroide i globulin koji veţe spolne hormone), frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljikohidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene najĉešće ostaju unutar granica normalnih vrijednosti.

INTERAKCIJA S TAMPONIMA

Farmakokinetiĉki podaci pokazuju da uporaba tampona nema nikakvog utjecaja na sistemsku apsorpciju hormona koje oslobaĊa Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra. U rijetkim sluĉajevima Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra moţe ispasti za vrijeme uklanjanja tampona (vidjeti savjet „Što učiniti ako se prsten privremeno nalazio izvan rodnice“).

Plodnost

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra je indiciran za sprjeĉavanje trudnoće. Ako ţena ţeli prestati s uporabom prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra jer ţeli zatrudnjeti, savjetuje se da priĉeka poĉetak prirodne mjeseĉnice prije nego što pokuša zaĉeti kako bi mogla izraĉunati datum poroda.

Trudnoća

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra nije indiciran za primjenu tijekom trudnoće. Ako doĊe do trudnoće dok je Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra u rodnici, prsten treba izvaditi. Opseţna epidemiološka ispitivanja nisu otkrila povećani rizik od uroĊenih mana u djece ĉije su majke upotrebljavale KOK prije trudnoće niti teratogeni uĉinak kada je KOK sluĉajno korišten tijekom rane trudnoće.

Kliniĉko ispitivanje na malom broju ţena pokazalo je da je unatoĉ intravaginalnoj primjeni intrauterina koncentracija kontracepcijskih steroida pri korištenju prstena koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol sliĉna razinama u korisnica KOK-a (vidjeti dio 5.2). Nije prijavljeno kliniĉko iskustvo o ishodima trudnoća izloţenih prstenu Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra.

Povećani rizik od VTE-a tijekom postporoĊajnog razdoblja mora se uzeti u obzir pri ponovnom poĉetku primjene prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Estrogeni mogu utjecati na dojenje jer mogu smanjiti koliĉinu mlijeka i izmijeniti njegov sastav. Stoga se općenito ne preporuĉuje uporaba prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra dok majka potpuno ne prestane dojiti dijete. Male koliĉine kontracepcijskih steroida i/ili njihovih metabolita mogu se izluĉivati u majĉino mlijeko, ali nema dokaza o štetnom utjecaju na zdravlje dojenĉeta.

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ne utjeĉe ili zanemarivo utjeĉe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Najĉešće prijavljivane nuspojave u kliniĉkim ispitivanjima lijeka Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra bile su glavobolja, vaginalne infekcije i pojava iscjetka iz rodnice, svaka prijavljena u 5 – 6 % ţena.

Opis odabranih nuspojava

U ţena koje koriste kombiniranu hormonsku kontracepciju opaţen je povećani rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja, ukljuĉujući infarkt miokarda, moţdani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, o ĉemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.

I drugi neţeljeni uĉinci prijavljeni su u ţena koje koriste kombinirane hormonske kontraceptive: oni su detaljnije objašnjeni u dijelu 4.4.

Nuspojave prijavljene u kliniĉkim ispitivanjima, opservacijskim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra navedene su u tablici u nastavku. Navedeni su najprikladniji izrazi prema MedDRA-i za opis odreĊenih nuspojava.

Nuspojave su razvrstane prema organskom sustavu i uĉestalosti; ĉesto (≥ 1/100 do < 1/10), manje ĉesto (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

984808-3047365Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor, razdraţljivost, malaksalost, edem, osjećaj stranog tijela Prekomjerni rast tkiva na mjestu vaginalnog prstena Pretrage Povećanje tjelesne teţine Povišeni krvni tlak Ozljeda, trovanje i proceduralne komplikacije Nelagoda izazvana primjenom prstena, ispadanje prstena Komplikacije izazvane primjenom prstena Vaginalna ozljeda povezana s lomom prstena 1) Popis spontano prijavljenih nuspojava.

Prijavljeni su tumori ovisni o hormonima (npr. tumori jetre, rak dojke) povezani s primjenom KHK-a. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.4.

Vrlo rijetko je prijavljen prekid primjene lijeka Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra (vidjeti dio 4.4 i 4.5.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili nedjelotvornost kontraceptiva mogu biti uzrokovani interakcijama drugih lijekova (induktori enzima) i hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3722241322690900988482710Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nisu prijavljene ozbiljne štetne posljedice predoziranja hormonskim kontraceptivima. U tom sluĉaju moguća je pojava simptoma kao što su muĉnina, povraćanje i blago krvarenje iz rodnice u mlaĊih djevojaka. Ne postoje antidoti i daljnje lijeĉenje je simptomatsko.

Farmakoterapijska skupina: Ostali ginekološki pripravci, intravaginalni kontraceptivi, vaginalni prsten s progestagenom i estrogenom, ATK oznaka: G02BB01.

Mehanizam djelovanja

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra sadrţi etonogestrel i etinilestradiol. Etonogestrel je 19-nortestosteronski derivat progestagena i veţe se visokim afinitetom za progesteronske receptore u ciljnim organima. Etinilestradiol je estrogen koji se ĉesto primjenjuje u kontracepcijskim lijekovima. Kontracepcijski uĉinak prstena koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol zasniva se na raznim mehanizmima od kojih je najvaţniji sprjeĉavanje ovulacije.

Kliniĉka djelotvornost i sigurnost

Kliniĉka ispitivanja provedena su širom svijeta (SAD, EU i Brazil) u ţena u dobi izmeĊu 18 i 40 godina. Ĉini se da je kontracepcijska djelotvornost barem usporediva s poznatom djelotvornošću kombiniranih oralnih kontraceptiva. Vrijednosti Pearlova indeksa (broj trudnoća na 100 „ţena-godina“ korištenja kontraceptiva) utvrĊene u kliniĉkim ispitivanjima prstena koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol prikazane su u sljedećoj tablici.

Uporabom kombiniranih oralnih kontraceptiva s većim dozama (0,05 mg etinilestradiola) rizik od raka endometrija i jajnika se smanjuje. Treba utvrditi odnosi li se to i na niţe dozirane kontraceptive, kao što je prsten koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol Mithra.

OBRAZAC KRVARENJA

Opseţno komparativno ispitivanje oralnog kontraceptiva koji sadrţi 150 µg levonorgestrela i 30 µg etinilestradiola (n=512 naspram n=518), u kojem su procijenjene karakteristike vaginalnog krvarenja tijekom 13 ciklusa, pokazalo je nisku incidenciju probojnog ili toĉkastog krvarenja za prsten koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol (2,0 – 6,4 %). Osim toga, u većine ispitanica (58,8 – 72,8 %) vaginalno je krvarenje bilo iskljuĉivo ograniĉeno na vremensko razdoblje nekorištenja prstena.

UTJECAJ NA MINERALNU GUSTOĆU KOSTIJU

Uĉinci prstena koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol (n=76) na mineralnu gustoću kostiju (BMD) u usporedbi s nehormonskim intrauterinim uloškom (IUD) (n=31) ispitani su u ţena tijekom razdoblja od dvije godine. Nije uoĉen nikakav štetni uĉinak na koštanu masu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost prstena koji sadţi etonogestrel/etinilestradiol u adolescentica do 18 godina nisu

ispitane.

Etonogestrel

Apsorpcija

Etonogestrel koji otpušta prsten etonogestrel/etinilestradiol brzo se apsorbira kroz vaginalnu sluznicu. Najveće koncentracije etonogestrela u serumu od pribliţno 1700 pg/ml postiţu se oko jedan tjedan nakon stavljanja prstena. Koncentracije u serumu pokazuju manje fluktuacije te polagano opadaju na oko 1600 pg/ml nakon jednog tjedna, 1500 pg/ml nakon dva tjedna i 1400 pg/ml nakon tri tjedna uporabe. Apsolutna bioraspoloţivost je otprilike 100 %, što je više nego nakon oralne primjene. Mjerena je cervikalna i intrauterina razina etonogestrela u malog broja ţena koje su koristile prsten koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol ili oralni kontraceptiv koji sadrţi 0,150 mg dezogestrela i 0,020 mg etinilestradiola. Uoĉene razine bile su usporedive.

Distribucija

Etonogestrel se veţe na serumski albumin i globulin koji veţe spolne hormone (SHBG). Prividni volumen distribucije etonogestrela iznosi 2,3 l/kg.

Biotransformacija

Etonogestrel se metabolizira poznatim putovima metabolizma steroida. Prividni klirens iz seruma

iznosi oko 3,5 l/h. Nije utvrĊena izravna interakcija s istodobno primijenjenim etinilestradiolom. 60584089817100

Eliminacija

Razina etonogestrela u serumu smanjuje se u dvije faze. Završnu eliminacijsku fazu karakterizira poluvrijeme od pribliţno 29 sati. Etonogestrel i njegovi metaboliti izluĉuju se putem urina i ţuĉi, u omjeru 1,7:1. Poluvrijeme izluĉivanja metabolita iznosi pribliţno 6 dana.

Etinilestradiol

Apsorpcija

Etinilestradiol koji otpušta Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra brzo se apsorbira kroz vaginalnu sluznicu. Najveće koncentracije u serumu od otprilike 35 pg/ml postiţu se 3 dana nakon stavljanja prstena, a smanjuju se na 19 pg/ml nakon jednog tjedna, 18 pg/ml nakon dva tjedna i 18 pg/ml nakon tri tjedna uporabe. Mjeseĉna sistemska izloţenost etinilestradiolu (AUC0-∞) korištenjem prstena Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra iznosi 10,9 ng.h/ml.

Apsolutna bioraspoloţivost iznosi otprilike 56 %, što je usporedivo s oralnom primjenom etinilestradiola. Mjerena je cervikalna i intrauterina razina etinilestradiola u malog broja ţena koje su koristile Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra ili oralni kontraceptiv koji sadrţi 0,150 mg dezogestrela i 0,020 mg etinilestradiola. Uoĉene razine bile su usporedive.

Distribucija

Etinilestradiol se veţe na serumski albumin s visokim afinitetom, ali nespecifiĉno. Prividni volumen distribucije iznosi oko 15 l/kg.

Biotransformacija

Etinilestradiol se primarno metabolizira aromatskom hidroksilacijom, ali se stvara veći broj razliĉitih

hidroksiliranih i metiliranih metabolita. Oni su prisutni kao slobodni metaboliti te kao sulfatni i glukuronidni konjugati. Prividni klirens iznosi oko 35 l/h.

Eliminacija

Razine etinilestradiola u serumu smanjuju se u dvije faze. Završnu fazu eliminacije karakteriziraju velika pojedinaĉna odstupanja u poluvremenu, ĉiji je rezultat srednje poluvrijeme od pribliţno 34 sata. Neizmijenjeni etinilestradiol se ne izluĉuje. Metaboliti etinilestradiola izluĉuju se putem urina i ţuĉi, u omjeru 1,3:1. Poluvrijeme izluĉivanja metabolita iznosi pribliţno 1,5 dan.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika prstena koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol u zdravih adolescentica koje su dobile prvu mjeseĉnicu u dobi do 18 godina nije ispitivana.

Utjecaj oštećenja funkcije bubrega

Nisu provedena ispitivanja koja bi procijenila utjecaj bubreţne bolesti na farmakokinetiku prstena koji sadţi etonogestrel/etinilestradiol.

Utjecaj oštećenja funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja koja bi procijenila utjecaj jetrene bolesti na farmakokinetiku prstena koji sadrţi etonogestrel/etinilestradiol. MeĊutim, steroidni hormoni mogu se slabo metabolizirati u ţena s oštećenom funkcijom jetre.

Etničke skupine

Nisu provedena sluţbena ispitivanja procjene farmakokinetike u etniĉkih skupina.

19

Nekliniĉki podaci za etinilestradiol i etonogestrel ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksiĉnosti ponovljenih doza, genotoksiĉnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksiĉnosti, osim onih već poznatih za ljude.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Studije procjene utjecaja na okoliš pokazale su da 17α-etinilestradiol i etonogestrel mogu predstavljati rizik za organizme površinskih voda (vidjeti odjeljak 6.6).

etilen-vinilacetat kopolimer, 28% vinilacetat; etilen-vinilacetat kopolimer, 9% vinilacetat; magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva ĉuvanje na odreĊenoj temperaturi. Ĉuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Vrećica koja sadrţi jedan Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra prsten. Vrećica je napravljena od aluminijske folije, s unutarnjim slojem od linearnog polietilena niske gustoće (LLDPE) i vanjskim slojem od polietilentereftalata (PET). Ovisno o drţavi moţe se ponovo zatvoriti ili ne. Vrećica je pakirana u ispisanoj kartonskoj kutiji, zajedno s uputom o lijeku. Svaka kutija sadrţi 1, 3 ili 6 prstena. Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veliĉine pakiranja.

Vidjeti dio 4.2.

Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra se ne smije umetnuti u rodnicu nakon datuma isteka roka valjanosti. Nakon što se izvadi rabljeni Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra, treba ga zatvoriti u originalnu vrećicu i ukloniti s kućnim otpadom, pazeći da pritom druge osobe ne doĊu sluĉajno u kontakt s prstenom. Ovaj lijek moţe biti opasan za okoliš (vidjeti dio 5.3). Etonogestrel/Etinilestradiol Mithra se ne smije baciti u zahodsku školjku. Neiskorišteni prsten (ili onaj kojem je istekao rok valjanosti) valja zbrinuti sukladno

lokalnim propisima.