Erlotinib Alpha-Medical 150 mg filmom obložene tablete

Erlotinib Alpha-Medical je indiciran za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

Erlotinib Alpha-Medical je takoĎer indiciran u terapiji odrţavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Erlotinib Alpha-Medical je takoĎer indiciran u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom. U bolesnika s tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, Erlotinib Alpha-Medical je indiciran kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.

Prilikom propisivanja erlotiniba treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preţivljenjem.

U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produljenje preţivljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).

Rak gušterače:

Erlotinib je u kombinaciji s gemcitabinom indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

Prilikom propisivanja erlotiniba treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preţivljenjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preţivljenja.

Liječenje erlotinibom treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Bolesnici s rakom nemalih stanica pluća:

Prije uvoĎenja terapije erlotinibom u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju, treba napraviti testiranje na mutaciju EGFR.

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Alpha-Medical iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Bolesnici s rakom gušterače:

Preporučena dnevna doza erlotiniba iznosi 100 mg i treba ju uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte saţetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače).

U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja erlotinibom (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4).

Obzirom da se doziranje od 25 mg i 100 mg ne moţe postići lomljenjem lijeka Erlotinib Alpha-Medical, za dozu od 25 mg i 100 mg potrebno je uzeti drugi lijek dostupan na trţištu koji sadrţi erlotinib u jačinama od 25 mg i 100 mg.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora moţda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem jetre:

Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem ţuči. Iako je izloţenost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene erlotiniba u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja erlotinibom. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitivana u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT> 5 x GGN [gornje granice normalnih vrijednosti]). Ne preporučuje se primjena erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega:

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena erlotiniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u odobrenim indikacijama nisu ustanovljene u bolesnika mlaĎih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena erlotiniba u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači:

Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloţenost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna podnošljiva doza erlotiniba u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. U bolesnika koji nastave pušiti cigarete, doza od 300 mg u usporedbi s preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju djelotvornost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije. Podaci o sigurnosti za doze

od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabiljeţeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosjetljivost na erlotinib ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

Procjena statusa mutacije EGFR

Kada se razmatra primjena erlotiniba kao prve linije liječenja ili terapije odrţavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC vaţno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed odreĎen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrĎivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobivenu iz uzorka tkiva ili cirkulirajuću slobodnu DNK (cfDNK) dobivenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Ako se provodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba provesti i test na uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg laţno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dijelove 4.2., 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi nalik intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, prijavljeni su manje često u bolesnika koji primaju erlotinib za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica, incidencija intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupini koja je primala placebo i skupini koja je primala erlotinib. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolne skupine), incidencija dogaĎaja nalik IBP-u iznosila je 0,9% uz erlotinib, u usporedbi s 0,4% u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomaţući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti pluća ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP-a (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je meĎu bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba paţljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, neravnoteţa elektrolita, zatajenje bubrega

Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) se pojavio u otprilike 50% bolesnika koji su koristili erlotinib, a umjereni ili teţak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su smanjene postupno za po 50 mg. Smanjenja doze u koracima po 25 mg nisu ispitivana. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabiljeţeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije uslijed proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja kemoterapije. U teţim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju erlotinibom i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatotoksičnost

Tijekom primjene erlotiniba, zabiljeţeni su ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI), uključujući hepatitis, akutni hepatitis i zatajenje jetre (uključujući smrtne slučajeve). Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili pak istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova. Tijekom liječenja erlotinibom preporučuju se periodične pretrage funkcije jetre. U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije ili opstrukcijom ţučnih vodova potrebno je povećati učestalost praćenja funkcije jetre. U bolesnika koji prijave simptome koji bi mogli ukazivati na oštećenje jetre potrebno je odmah provesti kliničku procjenu i odrediti vrijednosti parametara jetrene funkcije. Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju lijek erlotinib imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapaţena kao manje česta nuspojava (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu erlotiniba trebalo bi trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koţi

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koţi, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8).

Liječenje erlotinibom mora se prekinuti ukoliko bolesnik razvije teške bulozne, eksfolijativne te vezikulozne promjene na koţi. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koţi treba testirati na koţne infekcije i liječiti u skladu s lokalnim smjernicama.

Poremećaji oka

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje erlotinibom treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba paţljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Erlotinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća takoĎer je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije roţnice ili ulceracije tijekom uporabe erlotiniba (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu s erlotinibom (vidjeti dio 4.5).

Drugi oblici interakcija

Erlotinib karakterizira smanjena topljivost pri pH iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida mogu izmijeniti topljivost erlotiniba te stoga i njegovu bioraspoloţivost.

Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloţenosti lijeku. Kombinaciju erlotiniba s inhibitorima protonske pumpe treba izbjegavati. Učinci istovremene primjene erlotiniba s antagonistima H2 i antacidima nisu poznati; meĎutim vjerojatna je smanjena bioraspoloţivost. Stoga istovremenu primjenu tih kombinacija treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ako je tijekom terapije erlotinibom nuţna primjena antacida oni se moraju uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze Erlotiniba Alpha-Medical.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka vaţnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloţivost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloţivost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička vaţnost tog povećanja nije utvrĎena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba moţe se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje erlotiniba nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloţivost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije moţe dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) moţe doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje se metaboliziraju tim enzimima ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba moţe smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakog CYP3A4 induktora, dovodi do 69%-tnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istovremeno uzimanje rifampicina s jednom dozom erlotiniba od 450 mg rezultiralo je prosječnom raspoloţivosti erlotiniba (AUC) od 57,5% raspoloţivosti nakon jedne doze erlotiniba od 150 mg bez rifampicina. Stoga se istovremena primjena erlotiniba s induktorima CYP3A4 treba izbjegavati. U bolesnika kojima je potrebno istovremeno liječenje erlotinibom i snaţnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnosti bolesnika (uključujući bubreţnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaţe da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, moţe se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje paţljivo praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloţivost moţe se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (Hypericum perforatum). Potreban je oprez kada se te djelatne tvari kombiniraju s erlotinibom. Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučajevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina moţe povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaţeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u pušača i nepušača, ukazuju da pušenje značajno smanjuje AUCinf , Cmax i koncentracije u plazmi mjereno 24 sata nakon primjene erlotiniba (2,8 puta, 1,5 puta odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka terapije erlotinibom jer u protivnom moţe doći do smanjenja koncentracije erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabiljeţeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, moţe dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŢS još uvijek nisu utvrĎene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Erlotinib karakterizira smanjena topljivost pri pH iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba pa tako i njegovu

bioraspoloţivost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloţivosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena erlotiniba s 300 mg ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloţenost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [Cmax] za 54%. Povećavanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloţenosti lijeku. MeĎutim, kada se erlotinib primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloţenost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [Cmax] za 17%. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali moţe doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do niţih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nuţna tijekom terapije erlotinibom, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Alpha-Medical. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, primjena lijekova mora se rasporediti tj. erlotinib se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruţeni čimbenici koji uzrokuju povećanu izloţenost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin moţe povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUCa erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nisu uočeni značajni učinci erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja moţe se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. MeĎutim, štetan učinak na trudnoću ne moţe biti isključen obzirom da su ispitivanja na štakorima i kunićima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost. (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ţene u reproduktivnoj dobi

Ţenama u reproduktivnoj dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene lijeka Erlotinib Alpha-Medical. Za vrijeme liječenja moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica smije se nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja koja bi ocijenila utjecaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinu mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za dojenče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme

primjene lijeka Erlotinib Alpha-Medical i još najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. MeĎutim, štetan učinak na plodnost ne moţe biti isključen obzirom da su ispitivanja na ţivotinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada sa strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Saţetak sigurnosnog profila

Ocjena sigurnosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u više od 1500 bolesnika liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg u monoterapiji te više od 300 bolesnika koji su primali erlotinib u dozi od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Rak pluća nemalih stanica (primjena erlotiniba kao monoterapije)

Prva linija liječenja bolesnika s mutacijama EGFR-a

U ispitivanju ML20650 - otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III provedenom u 154 bolesnika, sigurnost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a ocijenjena je u 75 bolesnika.

Najčešće nuspojave lijeka primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanju ML20650 bile su osip i proljev, koji su većinom bili stupnja teţine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Cjelovite informacije o stupnju teţine i incidenciji osipa i proljeva u svim kliničkim ispitivanjima dostupne su u dijelu „Opis odabranih nuspojava“, u nastavku.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib se primjenjivao kao terapija odrţavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om nakon prve linije standardne kemoterapije utemeljene na platini.

Najčešće nuspojave primijećene u bolesnika liječenih erlotinibom u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev.

Druga i daljnje linije liječenja

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; erlotinib primjenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip i proljev . Većinom su bile stupnja teţine 1/2 i mogle su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom)

Najčešće nuspojave u pivotalnom ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10 odnosno 15 dana.

Tablični saţetak nuspojava

Incidencija nuspojava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji s kemoterapijom saţeto je prikazana u Tablici

1.

Nuspojave lijeka navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Pripadajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Saţeti prikaz nuspojava lijeka iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet prema kategoriji učestalosti:

830580-6986496Infekcije i infestacije vrlo često infekcija* Poremećaji metabolizma i prehrane vrlo često anoreksija, smanjenje tjelesne teţine Psihijatrijski poremećaji vrlo često depresija Poremećaji živčanog sustava vrlo često neuropatija, glavobolja Poremećaji oka vrlo često keratoconjunctivitis sicca često keratitis, konjunktivitis manje često promjene na trepavicama* vrlo rijetko perforacije roţnice, ulceracije roţnice, uveitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja vrlo često dispneja, kašalj često epistaksa manje često intersticijska bolest pluća* Poremećaji probavnog sustava vrlo često proljev*, mučnina, povraćanje, stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija, flatulencija često gastrointestinalno krvarenje* manje često gastrointestinalne perforacije* rijetko intestinalna pneumatoza Poremećaji jetre i žuči vrlo često odstupanja u nalazima testova funkcije jetre* rijetko zatajenje jetre*, hepatitis Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) akutni hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva vrlo često osip*, pruritus često alopecija, suha koţa, paronihija, folikulitis, akne/akneiformni dermatitis, koţne fisure manje često hirzutizam, promjene na obrvama, lomljivi i labavi nokti, blage koţne reakcije poput hiperpigmentacije rijetko sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije vrlo rijetko Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza* Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava često bubreţna insuficijencija manje često nefritis, proteinurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često umor, pireksija, tresavica *Za dodatne informacije vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku

Opis odabranih nuspojava

Osip

Osip uključuje akneiformni dermatitis. Osip se u pravilu manifestira kao blagi ili umjereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se moţe pojaviti ili pogoršati na područjima izloţenima suncu. Bolesnicima koji su izloţeni suncu preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i/ili sredstvo za zaštitu od sunca (npr. mineralnu kremu).

Proljev

Proljev moţe uzrokovati dehidraciju, hipokalijemiju i zatajenje bubrega. Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2: Saţeti prikaz incidencije i stupnja teţine osipa i proljeva u pojedinačnim kliničkim ispitivanjima

830580-1350998Ispitivanje Indikacija Osip (%) Proljev (%) Stupanj Poduzeta mjera Stupanj Poduzeta mjera Svi 3 4 Pre.1 Pril.2 Svi 3 4 Pre.1 Pril.2 ML20650 NSCLC 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7 BO18192 NSCLC 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3 BO25460 NSCLC 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8 BR.21 NSCLC 75 9 1 6 54 6 1 1 PA.3 rak gušterače - 5 1 2 - 5 1 2 1 prekid liječenja 2 prilagodba doze

Infekcija

Mogu se javiti teške infekcije s neutropenijom ili bez nje, uključujući pneumoniju, sepsu i celulitis.

Promjene na trepavicama

Promjene uključuju nepravilan rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

IBP uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom u bolesnika koji su primali erlotinib za liječenje NSCLC-a ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija uočena je meĎu bolesnicima u Japanu (vidjeti dio 4.4)

Gastrointestinalno krvarenje

Gastrointestinalno krvarenje uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). U kliničkim su ispitivanjima neki slučajevi bili povezani s istovremenom primjenom varfarina, a neki s istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5). Gastrointestinalne perforacije takoĎer uključuju slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Odstupanja u nalazima testova funkcije jetre

Odstupanja uključuju povišene razine alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina. DogaĎaji su uglavnom bili blage do umjerene teţine, prolazni ili povezani s metastazama u jetri.

Zatajenje jetre

Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom. Čimbenici rizika mogu uključivati prethodno postojeću bolest jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza Uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

899464487171Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Pojedinačna peroralna doza do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih moţe doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu erlotiniba i započeti odgovarajuće liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01EB02.

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snaţno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFR-a. EGFR je izraţen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snaţno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snaţnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, zamijećena je regresija tumora.

Klinička djelotvornost

- Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Djelotvornost erlotiniba u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC-u potvrĎena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvim sistemskim antitumorskim liječenjem za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan, ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.

Primarna mjera ishoda bila je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača. Rezultati djelotvornosti su saţeto prikazani u Tablici 3.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012.)

899794-3229723

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti erlotiniba naspram kemoterapiji u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

830580-496951 erlotinib Kemo-terapija Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost travanj 2012 CR=potpun odgovor; PR=djelomičan odgovor

* zamijećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

** Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni izmeĎu ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70%

*** Visok postotak bolesnika (82%) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, nastavili liječenje erlotinibom.

Terapija održavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Djelotvornost i sigurnost erlotiniba u terapiji odrţavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća ne-malih stanica kod kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Slučajnim odabirom u omjeru 1:1 bolesnici su primali erlotinib od 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnoteţene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom > 1, značajnim jetrenim ili bubreţnim bolestima.

U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p = 0,0088). MeĎutim, najveća je korist opaţena je u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFRA-a (n =49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR=0,10, 95% CI: 0,04 - 0,25; p< 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preţivljenje od 0,83 (95% CI: 0,34 - 2,02). Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.

Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om u čijim tumorima se nije nalazila EGFR aktivirajuća mutacija (delecija eksona 19 ili mutacija L858R na eksonu 21) i kod kojih nije došlo do napredovanja bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.

Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preţivljenje (OS) kod primjene erlotiniba u prvoj liniji terapije odrţavanja i kod liječenja erlotinibom u trenutku napredovanja bolesti. Ispitivanje nije ostvarilo svoj primarni cilj. OS uz primjenu erlotiniba u prvoj liniji terapije odrţavanja nije bio superioran primjeni erlotiniba u drugoj liniji liječenja u bolesnika u čijim tumorima se nije nalazila EGFR aktivirajuća mutacija (HR=1,02, 95% CI 0,85 do 1,22, p=0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku izmeĎu skupine erlotiniba i placeba tijekom faze odrţavanja (HR=0,94, 95% CI 0,80 do 1,11; p=0,48).

Temeljem podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporuča se primjena erlotiniba kao prve linije terapije odrţavanja u bolesnika koji nemaju EGFR aktivirajuću mutaciju.

Liječenje NSCLC nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Djelotvornost i sigurnost primjene erlotiniba u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Slučajnim odabirom u omjeru 2:1 bolesnici su primali erlotinib od 150 mg ili placebo peroralno jednom dnevno. Mjere ishoda ispitivanja uključivale su ukupno preţivljenje, preţivljenje bez pogoršanja bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora,

vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni je ishod bio preţivljenje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnoteţene izmeĎu dvije skupine. Pribliţno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% bolesnika imalo je početni ECOG status 3. Devedest i tri posto odnosno 92% svih bolesnika u skupini koja je primala erlotinib odnosno skupini koja je primala placebo, već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36% odnosno 37% svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.

PrilagoĎeni omjer rizika (HR) smrti u skupini koja je primala erlotinib u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preţivjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u skupini koja je primala erlotinib i 21,5% u placebo skupini. Medijan ukupnog preţivljenja u skupini koja je primala erlotinib bio je 6,7 mjeseci (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci), u usporedbi s 4,7 mjeseci u placebo skupini (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).

Učinak na ukupno preţivljenje istraţen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak erlotiniba na ukupno preţivljenje bio je sličan u bolesnika s početnim ECOG statusom 2-3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), muških (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili ţenskih bolesnika (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), bolesnika mlaĎih od 65 godina (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), bijelaca (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili azijata (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95% CI 0,7-1,5), onih u bolesti stadija IV pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preţivljenje HR = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).

U 45% bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR negativno kao manje od 10% bojanja stanica tumora). U preostalih 55% bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijan PFS bio je 9,7 tjedana u skupini koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 do 12,4 tjedana) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 tjedan).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala erlotinib bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0).

U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2%), dok je u preostalih 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2%).

Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale erlotinib iznosio je 44,0%, a u skupinama koje su primale placebo 27,5% (p = 0,004).

Prednost u preţivljenju s erlotinibom primijećena je takoĎer i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrĎeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) meĎu bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena erlotiniba rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, zaduhe i boli, u odnosu na placebo.

U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS), u kojem su se usporeĎivale dvije doze erlotiniba (300 mg naspram 150 mg) u bolesnika pušača (srednja vrijednost 38 kutija-godina) s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne kemoterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne učinke na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 tjedana).

Sve sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su u skladu s primarnom mjerom ishoda te nije opaţena razlika za OS izmeĎu bolesnika liječenih erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150 mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 - 1,32). Podaci o sigurnosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su usporedivi; meĎutim, u bolesnika koji su primali višu dozu erlotiniba zabiljeţeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i proljeva. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.

Bolesnici u ovom ispitivanju nisu odabirani na temelju statusa mutacije EGFR-a. Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Rak gušterače (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3)

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela ţena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:

830580-1004852Na početku ispitivanja Erlotinib Placebo Ţene 51% 44% Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0 31% 32% Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1 51% 51% Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2 17% 17% Metastatska bolest na početku ispitivanja 77% 76%

Preţivljenje je procijenjeno na populaciji predviĎenoj za liječenje (intent-to-treat) na temelju podataka preţivljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

830580-3099181vrijednost ukupnog preţivljenja Populacija s metastatskom bolešću Medijan ukupnog preţivljenja 5,9 5,1 0,87 -0,26 - 1,56 0,80 0,66 - 0,98 0,029 Srednja vrijednost ukupnog preţivljenja 8,1 6,7 1,43 0,17 - 2,66 Populacija s lokalno uznapredovalom bolešću Medijan ukupnog preţivljenja 8,5 8,2 0,36 -2,43 - 2,96 0,93 0,65 - 1,35 0,713 Srednja vrijednost ukupnog preţivljenja 10,7 10,5 0,19 -2,43 - 2,69

1808479-3000234

1789429-3012694

Post hoc analiza pokazala je da su bolesnici s povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet boli, dobra kvaliteta ţivota i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od erlotiniba. Korist uglavnom proizlazi iz prisutnosti slabog intenziteta boli.

Post hoc analiza takoĎer je pokazala da su bolesnici koji su primali erlotinib i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preţivljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preţivljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR:0,61).

U 90% bolesnika koji su primali erlotinib osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiţe se nakon otprilike četiri sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od 59%. Izloţenost nakon peroralne primjene moţe se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica i jedan s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom devetog dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) opaţenih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) opaţenih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe. Vezivanje na proteine plazme iznosi pribliţno 95%. Erlotinib se veţe za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje

CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu.

Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon kojeg nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su <10% razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (otprilike 9%).

Manje od 2% peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca.

Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo erlotinib pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteţe u plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.

Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijskim skupinama

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos izmeĎu predviĎenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne teţine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, razina kiselog glikoproteina alfa-1 (AAG) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička vaţnost ovih razlika nije jasna. MeĎutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrĎeno u farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3; 95,9; p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i 6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3; p<0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača uz srednji omjer od 12,1% (95% CI: 4,82; 30,2; p=0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najniţu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe od 0,65 μg/ml (n=16) što je pribliţno bilo dva puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 μg/ml, n=108). Ovaj učinak praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteţe pokazala je proporcionalno povećanje u izloţenosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniţa koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je 1,22 μg/ml (n=17). Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše potrebno je savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja erlotinibom jer u protivnom moţe doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala izloţenost za oko 11%.

Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viĎenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci

kovarijanti. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.

Starija populacija

Nema posebnih ispitivanja u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Erlotinib se najvećim dijelom eliminira putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27 000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29 300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niţi u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost izmeĎu klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina <15 ml/min.

Učinci dugotrajnog uzimanja lijeka opaţeni na najmanje jednoj ţivotinjskoj vrsti ili u ispitivanju uključivali su promjene na roţnici (atrofija, ulceracija), koţi (degeneracija i upala folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubreţna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) te probavnom traktu (odgoĎeno praţnjenje ţeluca i proljev). Parametri eritrocita smanjili su se, dok su leukociti, uglavnom neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do povećanja ALT, AST te bilirubina. Ti su učinci opaţeni pri izloţenostima znatno niţima od klinički relevantnih izloţenosti.

Erlotinib bi, na temelju djelovanja, mogao biti teratogen. Podaci iz reproduktivnih toksikoloških ispitivanja na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost u štakora, embrioresorpciju i fetotoksičnost u zečeva) i razvojnu (sporiji rast štenaca i preţivljenje štakora) toksičnost, ali nisu se pokazali teratogenima niti su utjecali na plodnost. Ti su učinci opaţeni pri klinički relevantnim izloţenostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba provedena na štakorima i miševima čije su izloţenosti prelazile terapijske izloţenosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, temeljeno na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

U štakora je nakon UV zračenja primijećena blaga fototoksična reakcija na koţi.

Laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalinična (E460) Natrijev škroboglikolat , vrsta A

Magnezijev stearat (E470 b)

Ovojnica tablete: Poli(vinilni alkohol) (E1203) Titanijev dioksid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 Natrijev hidrogenkarbonat.

Nije primjenjivo.

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA/Al/PVC//Al blisteri.

30 filmom obloţenih tableta, u blisteru, u kutiji

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Erlotinib Alpha-Medical sadrži djelatnu tvar erlotinib. Erlotinib je lijek koji se koristi za liječenje raka pluća nemalih stanica, sprječavanjem aktivnosti proteina pod nazivom receptor epidermalnog faktora rasta (EFGR). Poznato je da je taj protein uključen u rast i širenje stanica raka.

Erlotinib Alpha-Medical je namijenjen liječenju odraslih bolesnika. Lijek Vam može biti propisan ako imate rak pluća ne-malih stanica u uznapredovalom stadiju. Može Vam biti propisan kao početno liječenje ili kao liječenje nakon početne kemoterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, pod uvjetom da stanice Vašega raka imaju specifične mutacije EGFR-a. Također može biti propisan ako prethodna kemoterapija nije uspjela zaustaviti Vašu bolest.

Ovaj lijek Vam također može biti propisan u kombinaciji s drugim lijekom pod nazivom gemcitabin ako imate rak gušterače u metastatskom stadiju.

Nemojte uzimati Erlotinib Alpha-Medical

• ako ste alergični na erlotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u

dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Erlotinib Alpha-Medical.

• ako uzimate druge lijekove koji mogu povećati ili smanjiti razinu erlotiniba u krvi ili utjecati na njegov učinak (kao što su lijekovi protiv gljivica poput ketokonazola, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, gospina trava ili inhibitori proteasoma) obratite se svom liječniku. U nekim slučajevima ti lijekovi mogu

umanjiti djelotvornost ili pojačati nuspojave lijeka Erlotinib Alpha-Medical, pa Vaš liječnik može trebati prilagoditi dozu. Možda će liječnik izbjegavati liječenje tim lijekovima dok primate lijek Erlotinib Alpha-Medical.

• ako uzimate antikoagulanse (lijekove koji pomažu spriječiti nastanak tromboze ili krvnih ugrušaka poput varfarina) Erlotinib Alpha-Medical može povećati sklonost krvarenju. Obratite se svom liječniku koji će morati redovito pratiti Vaše krvne nalaze.

• ako uzimate statine (lijekove za sniženje razine kolesterola u krvi), Erlotinib Alpha-Medical može povećati rizik nastanka problema s mišićima povezanih sa statinima, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljne razgradnje mišića (rabdomiolize) i posljedičnog oštećenja bubrega, obratite se svom liječniku.

• ako koristite kontaktne leće i/ili ste već imali tegobe s očima poput izuzetno suhih očiju, upale prednjega dijela oka (rožnice) odnosno ulceracije na prednjem dijelu oka, svakako o tome obavijestite svog liječnika.

Pogledajte također u nastavku „Drugi lijekovi i Erlotinib Alpha-Medical“

Trebate obavijestiti liječnika:

• u slučaju iznenadne pojave poteškoća s disanjem popraćenih kašljem ili vrućicom, jer će Vam liječnik možda morati propisati druge lijekove i obustaviti liječenje lijekom Erlotinib Alpha-Medical;

• ako imate proljev, jer će Vam liječnik možda morati propisati antidijaroik (na primjer, loperamid),

• odmah, ako patite od jakog i dugotrajnog proljeva, mučnine, gubitka apetita ili povraćanja, jer će Vam liječnik možda morati obustaviti liječenje erlotinibom i uputiti Vas na bolničko liječenje,

• ako ste ikad imali jetrenih tegoba. Erlotinib može uzrokovati ozbiljne jetrene tegobe, koje su u nekim slučajevima bile smrtonosne. Liječnik će možda provoditi krvne pretrage tijekom liječenja ovim lijekom kako bi provjerio radi li Vam jetra pravilno.

• ukoliko imate jake bolove u trbuhu, teške promjene na koži u obliku mjehurića ili ljuštenja kože. Vaš liječnik će možda odlučiti da trebate privremeno ili stalno prekinuti terapiju;

• ako dođe do razvoja akutnog ili pogoršanja crvenila i bola u očima, pojačanoga suzenja, zamućenja vida i/ili osjetljivosti na svjetlo, odmah obavijestite svojega liječnika ili medicinsku sestru, jer Vam je možda potrebno hitno liječenje (vidjeti u nastavku dio "Moguće nuspojave").

• ako također uzimate statine, a pojavi Vam se neobjašnjiva bol u mišićima, osjetljivost, slabost mišića ili grčevi. Vaš liječnik će možda odlučiti da trebate privremeno ili stalno prekinuti terapiju;

Vidjeti također dio

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Tabletu treba uzeti najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Ako imate rak pluća nemalih stanica, uobičajena doza je jedna tableta od 150 mg lijeka Erlotinib Alpha-Medical svaki dan.

Ako imate metastatski rak gušterače, uobičajena doza je jedna tableta od 100 mg erlotiniba dnevno. Erlotinib se daje u kombinaciji s terapijom gemcitabinom.

Liječnik će Vam možda prilagoditi dozu smanjivanjem doze za po 50 mg. Erlotinib Alpha-Medical nije dostupan u jačinama od 50 mg i 100 mg. Za doze od 50 mg i 100 mg potrebno je uzeti drugi lijek dostupan na tržištu koji sadrži erlotinib. Za dodatne informacije upitajte svog

liječnika ili ljekarnika.

Ako uzmete više Erlotiniba Alpha-Medical nego što ste trebali Odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Nuspojave se mogu pojačati, pa će Vam liječnik možda zaustaviti liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti Erlotinib Alpha-Medical

Ako preskočite jednu ili više doza lijeka Erlotinib Alpha-Medical, obratite se liječniku ili ljekarniku što je brže moguće. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Erlotinib Alpha-Medical

Važno je lijek Erlotinib Alpha-Medical uzimati svaki dan tijekom razdoblja koje Vam je propisao liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako patite od bilo koje od niže navedenih nuspojava obratite se liječniku što je moguće prije. U nekim će slučajevima liječnik morati smanjiti dozu lijeka Erlotinib Alpha-Medical ili obustaviti liječenje.

• Proljev i povraćanje (vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba). Dugotrajan i težak proljev može uzrokovati nisku razinu kalija u krvi i poremećaj funkcije bubrega, osobito ako istodobno primate i druge oblike kemoterapije. Ako imate težak ili dugotrajan proljev, odmah se obratite svom liječniku jer Vam je možda potrebno bolničko liječenje.

• Iritacija oka uslijed keratokonjunktivitisa (vrlo često: može se javiti u više od 1 na 10 osoba), konjuktivitis i keratitis (često: može se javiti u manje od 1 na 10 osoba).

• Oblik iritacije pluća poznate pod nazivom intersticijska bolest pluća (manje često u europskih bolesnika; često u japanskih bolesnika: može se javiti u manje od 1 na 100 osoba u Europi i u manje od 1 na 10 osoba u Japanu). Ta bolest može biti povezana s prirodnim tijekom Vaše bolesti i u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Ako Vam se pojave simptomi kao što su iznenadne poteškoće s disanjem popraćene kašljem ili vrućicom, odmah se obratite liječniku jer možda patite od te bolesti. Vaš će liječnik odlučiti treba li trajno prekinuti liječenje lijekom Erlotinib Alpha-Medical.

• Opažena su puknuća (perforacije) u probavnom sustavu (manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba). Recite svom liječniku ako imate jaku bol u trbuhu. Također recite svom liječniku ako ste imali peptički vrijed (čir) ili divertikularnu bolest, jer to može povećati rizik.

• U rijetkim slučajevima je opažena upala jetre (hepatitis) (može se javiti kod manje od 1 na 1000 osoba). Simptomi mogu uključivati opće loše osjećanje koje može, ali i ne mora biti praćeno žuticom (koža i oči poprimaju žutu boju), tamnu mokraću, mučninu, povraćanje i bol u trbuhu. U rijetkim slučajevima je opaženo zatajenje jetre, koje može biti smrtonosno. Ako krvne pretrage upućuju na teške promjene u funkciji jetre, liječnik će možda morati prekinuti Vaše liječenje.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

• osip koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima kože koja su izložena suncu. Ako ste izloženi suncu, preporučljivo je nošenje zaštitne odjeće, i/ili primjena sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale).

• infekcija

• gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine

• depresija

• glavobolja, izmijenjen osjet na koži ili osjećaj obamrlosti u udovima

• poteškoće s disanjem, kašalj

• mučnina

• iritacija usta

• bol u trbuhu, probavne tegobe i nadimanje

• promijenjeni nalazi jetrenih proba

• svrbež

• umor, vrućica, tresavica

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

• suha koža

• gubitak kose

• krvarenje iz nosa

• krvarenje u trbuhu ili crijevima

• upalne reakcije oko nokta

• infekcija folikula dlake

• akne

• raspucana koža (kožne fisure)

• smanjena funkcija bubrega (kada se daje izvan odobrenih indikacija u kombinaciji s kemoterapijom).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

• upala bubrega (nefritis)

• prekomjerna količina proteina u mokraći (proteinurija)

• promjene na trepavicama

• prekomjerna dlakavost muškog tipa po tijelu i licu

• prekomjerna pigmentacija kože

• promjene na obrvama

• lomljivi i labavi nokti

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1 000 osoba):

• crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

• slučajevi oštećenja ili puknuća rožnice

• vrlo izraženo stvaranje mjehura na koži ili ljuštenja kože (ukazuje na Stevens-Johnsonov sindrom)

• upala obojenog dijela oka

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Erlotinib Alpha-Medical sadrži

- Djelatna tvar je erlotinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinibklorida).

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, mikrokristalinična celuloza (E460), natrijev škroboglikolat vrste A, magnezijev sterat (E470b).

Ovojnica tablete: poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioskid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 i natrijev hidrogenkarbonat.

Kako Erlotinib Alpha-Medical izgleda i sadržaj pakiranja

Erlotinib Alpha-Medical 150 mg filmom obložene tablete su bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, s ugraviranom oznakom „150“ na jednoj strani tablete. Promjer tableta je 10,5 mm ± 5%.

Veličina pakiranja:

30 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisteru.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 HR-10000 Zagreb tel: +385 1 3665 093

e-mail: [email protected]

Proizvođač: Remedica Ltd.

Aharnon Str., Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipar

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2024.