Equoral 100 mg meke kapsule

Transplantacijske indikacije Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja presatka nakon presaĎivanja solidnih organa.

Liječenje staničnog odbacivanja presatka u bolesnika koji su prethodno primali druge imunosupresivne lijekove.

120 - 12 - 2024

Transplantacija koštane srži

Prevencija odbacivanja presatka nakon alogenog presaĎivanja koštane srţi i matičnih stanica.

Prevencija ili liječenje dokazane reakcije presatka protiv primatelja (GVHD).

Netransplantacijske indikacije Endogeni uveitis

Liječenje po vid prijetećeg intermedijarnog ili straţnjeg uveitisa neinfektivne etiologije u bolesnika u kojih konvencionalna terapija nije uspjela ili je uzrokovala neprihvatljive nuspojave.

Liječenje Behçetovog uveitisa s opetovanim upalnim napadajima koji uključuju mreţnicu u bolesnika bez neuroloških manifestacija.

Nefrotski sindrom

Nefrotski sindrom ovisan o steroidima ili rezistentan na steroide, zbog primarnih glomerularnih bolesti kao što su nefropatija minimalnih promjena, ţarišna i segmentalna glomeruloskleroza ili membranozni glomerulonefritis.

Equoral se moţe upotrebljavati za induciranje i odrţavanje remisija. Moţe se koristiti i za odrţavanje remisije inducirane steroidima, omogućujući ustezanje steroida.

Reumatoidni artritis

Liječenje teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa.

Psorijaza

Liječenje teške psorijaze u bolesnika u kojih je konvencionalna terapija neučinkovita ili neodgovarajuća.

Atopijski dermatitis

Equoral je indiciran u bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom u kojih je potrebna sistemska terapija.

Doziranje

Rasponi doza koje se daju za oralnu primjenu sluţe samo kao smjernice.

Dnevne doze Equorala potrebno je primjenjivati u dvije podijeljene doze koje će biti ravnomjerno rasporeĎene tijekom dana. Preporučuje se da se Equoral primjenjuje po dosljednom rasporedu s obzirom na vrijeme dana i obroke.

Equoral smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i/ili presaĎivanju organa ili drugi liječnici u suradnji s njima.

Transplantacija Transplantacija solidnih organa

Equoral treba započeti primjenjivati unutar 12 sati prije operacije u dozi od 10 do 15 mg/kg, podijeljenoj u dvije doze. Ovu dozu treba odrţavati kao dnevnu dozu tijekom 1 do 2 tjedna postoperativno te potom postupno smanjivati prema razinama u krvi u skladu s lokalnim protokolima imunosupresije dok se ne dostigne preporučena doza odrţavanja od 2 do 6 mg/kg na dan, koja se opet primjenjuje podijeljena u dvije pojedinačne doze.

220 - 12 - 2024

Ako se Equoral daje s drugim imunosupresivnim lijekovima (npr. s kortikosteroidima ili kao dio trostruke ili četverostruke terapije), mogu se primjenjivati niţe doze (npr. 3 do 6 mg/kg na dan, opet podijeljeno u dvije doze za uvoĎenje liječenja).

Transplantacija koštane srži

Početna doza treba se primijeniti dan prije transplantacije. U većini slučajeva za tu je svrhu poţeljan koncentrat za otopinu za infuziju. Preporučena intravenska doza je 3 do 5 mg/kg/dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi tijekom razdoblja nakon transplantacije u trajanju do 2 tjedna, prije nego što se prijeĎe na oralnu terapiju odrţavanja Equoralom u dnevnoj dozi od oko 12,5 mg/kg dano u 2 podijeljene doze.

Terapiju odrţavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a po mogućnosti 6 mjeseci) prije nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godine dana nakon transplantacije.

Ako liječenje započinje Equoralom, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze, počevši od dana prije transplantacije.

Veće doze Equorala ili primjena ciklosporinskog intravenskog liječenja, mogu biti potrebne u slučaju probavnih poremećaja, koji mogu smanjiti apsorpciju lijeka.

U nekih bolesnika javlja se GVHD nakon prekida liječenja ciklosporinom, ali obično pozitivno odgovara na ponovno uvoĎenje liječenja. U takvim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, nakon čega će uslijediti svakodnevna oralna primjena doze odrţavanja za koju je prethodno utvrĎeno da je zadovoljavajuća. Niske doze Equorala trebaju se koristiti za liječenje blagog, kroničnog GVHD-a.

Netransplantacijske indikacije

Kada se Equoral koristi u bilo kojoj od utvrĎenih netransplantacijskih indikacija, potrebno je pridrţavati se sljedećih općih pravila:

Prije početka liječenja, potrebno je na osnovi najmanje dva mjerenja odrediti pouzdanu početnu razinu bubreţne funkcije. Brzina glomerularne filtracije (eGFR) procijenjena MDRD formulom moţe se upotrijebiti za procjenu bubreţne funkcije u odraslih, a u pedijatrijskih je bolesnika potrebno upotrijebiti odgovarajuću formulu za procjenu eGFR-a. Budući da Equoral moţe oštetiti funkciju bubrega, nuţno ju je često analizirati. Ako se eGFR smanji za više od 25% ispod početne razine u više od jednog mjerenja, dozu Equorala potrebno je smanjiti za 25 do 50%. Ako je pad eGFR-a ispod početne razine veći od 35%, potrebno je razmotriti dodatno smanjenje doze Equorala. Te se preporuke primjenjuju čak i ako su bolesnikove vrijednosti još uvijek u okviru normalnog laboratorijskog raspona. Ako se smanjenjem doze ne postigne poboljšanje eGFR-a u roku od mjesec dana, liječenje Equoralom potrebno je prekinuti (vidjeti dio 4.4.).

Potrebno je redovito kontrolirati krvni tlak.

Prije početka liječenja potrebno je odrediti bilirubin i parametre za procjenu funkcije jetre, a tijekom liječenja preporučuje se paţljivo praćenje. Prije liječenja te periodički tijekom liječenja savjetuje se odrediti razinu serumskih lipida, kalija, magnezija i mokraćne kiseline.

Povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi moţe biti značajno kod netransplantacijskih indikacija, npr. kada se Equoral primjenjuje istovremeno s tvarima koje mogu ometati farmakokinetiku ciklosporina ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr.nedostatak djelotvornosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je disfunkcija bubrega).

320 - 12 - 2024

Normalni put primjene je na usta. Ako se koristi koncentrat za otopinu za infuziju, potrebno je paţljivo razmotriti primjenu odgovarajuće intravenske doze koja odgovara oralnoj dozi. Preporučuje se savjetovati se s liječnikom koji ima iskustva u primjeni ciklosporina.

Osim u bolesnika s endogenim uveitisom prijetećim po vid i u djece s nefrotskim sindromom, ukupna dnevna doza nikad ne smije biti veća od 5 mg/kg.

Za terapiju odrţavanja najniţa učinkovita doza koja se dobro podnosi treba se individualno odrediti.

U bolesnika u kojih se u odreĎenom razdoblju (vidjeti nastavak teksta za specifične informacije) ne postigne odgovarajući odgovor ili učinkovita doza nije kompatibilna s utvrĎenim smjernicama za sigurnost primjene, liječenje Equoralom potrebno je prekinuti.

Endogeni uveitis

Za postizanje remisije preporučuje se primijeniti početnu peroralnu dozu od 5 mg/kg na dan podijeljenu u dvije pojedinačne doze dok se ne postigne remisija aktivnog uveitisa i poboljša oštrina vida. U refraktornim slučajevima doza se moţe povećati do 7 mg/kg/dan na ograničeno razdoblje.

Za postizanje inicijalne remisije ili za suzbijanje ponovne pojave upala oka moţe se dodati sistemsko kortikosteroidno liječenje dnevnim dozama od 0,2 do 0,6 mg/kg prednizona ili ekvivalenta, ako se samim Equoralom stanje ne moţe kontrolirati na zadovoljavajući način. Nakon 3 mjeseca, doza kortikosteroida moţe se postupno smanjivati do najniţe učinkovite doze.

Za terapiju odrţavanja dozu treba postupno smanjivati do najniţe učinkovite razine. Tijekom faza remisije, doza ne bi smjela biti veća od 5 mg/kg na dan.

Prije uporabe imunosupresiva potrebno je isključiti infektivne slučajeve uveitisa.

Nefrotski sindrom

Za postizanje remisije, preporučena dnevna doza daje se u 2 podijeljene oralne doze.

Ako je bubreţna funkcija (osim proteinurije) normalna, preporučena dnevna doza je sljedeća: - odrasli: 5 mg/kg

- djeca: 6 mg/kg

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega početna doza ne smije biti veća od 2,5 mg/kg na dan.

Kombinacija Equorala s niskim dozama oralnih kortikosteroida preporučuje se ako učinak primjene samog Equorala nije zadovoljavajući, osobito u bolesnika rezistentnih na steroide.

Razdoblje do poboljšanja kreće se od 3 do 6 mjeseci, ovisno o tipu glomerulopatije. Ako se nakon toga roka ne postigne poboljšanje, liječenje Equoralom potrebno je prekinuti.

Doze je potrebno individualno prilagoditi prema djelotvornosti (proteinurija) i sigurnosti primjene, ali doza ne smije prelaziti 5 mg/kg/dan u odraslih i 6 mg/kg/dan u djece.

Tijekom terapije odrţavanja dozu je potrebno postupno smanjivati do najniţe učinkovite razine.

Reumatoidni artritis

Tijekom prvih 6 tjedana liječenja preporučuje se doza od 3 mg/kg na dan, podijeljena u dvije pojedinačne doze. Ukoliko klinički učinak ne bude dovoljan, dnevna doza moţe se postupno povisiti

420 - 12 - 2024

ovisno o podnošljivosti u pojedinog bolesnika, ali ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg. Za postizanje potpune učinkovitosti, moţe biti potrebno liječenje Equoralom u trajanju do 12 tjedana.

Doza odrţavanja treba se pojedinačno titrirati do najniţe učinkovite doze u skladu s podnošljivošću.

Equoral se moţe primjenjivati u kombinaciji s niskim dozama kortikosteroida i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.4.). Equoral se takoĎer moţe kombinirati i s niskom tjednom dozom metotreksata u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor pri primjeni metotreksata u monoterapiji i to počevši s dozom od 2,5 mg/kg Equorala u 2 podijeljene doze na dan, s mogućnošću povećavanja doze u skladu s podnošenjem lijeka.

Psorijaza

Liječenje Equoralom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze. Zbog varijabilnosti ove bolesti, liječenje treba biti prilagoĎeno bolesniku. Za postizanje remisije, preporučena početna doza je 2,5 mg/kg/dan oralno primijenjena u 2 podijeljene doze. Ako ne doĎe do poboljšanja nakon 1 mjeseca, dnevna doza moţe se postepeno povećavati, ali ne smije prelaziti 5 mg/kg. Liječenje treba prekinuti u bolesnika u kojih se ne moţe postići dostatan odgovor psorijatičnih lezija unutar 6 tjedana pri primjeni doza od 5 mg/kg/dan, ili ako učinkovita doza nije kompatibilna sa smjernicama za sigurnost primjene (vidjeti dio 4.4.).

Početne doze od 5 mg/kg/dan opravdane su u bolesnika čije stanje zahtjeva brzo poboljšanje. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor, primjena Equorala moţe se prekinuti, a naknadni relaps moţe se kontrolirati ponovnim uvoĎenjem Equorala u prethodnoj učinkovitoj dozi. U nekih bolesnika, moţe biti potrebna kontinuirana terapija odrţavanja.

Tijekom terapije odrţavanja doza se mora individualno titrirati do najniţe učinkovite razine, ali ne smije prelaziti 5mg/kg na dan.

Atopijski dermatitis

Liječenje Equoralom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa. Zbog varijabilnosti ove bolesti, liječenje treba biti prilagoĎeno bolesniku. Preporučeni raspon doza je 2,5 do 5 mg/kg/dan primijenjeno u 2 podijeljene oralne doze. Ako se početnom dozom od 2,5 mg/kg/dan ne postigne dobar početni odgovor unutar 2 tjedna, dnevnu će dozu moţda biti potrebno brzo povećati do najviše 5 mg/kg. U vrlo teškim slučajevima, brza i primjerena kontrola bolesti prije se moţe očekivati s početnom dozom od 5 mg/kg/dan. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor, dozu je potrebno postepeno smanjivati, te ako je moguće, primjenu Equorala treba prekinuti. Naknadni relaps moţe se kontrolirati dodanim ciklusom primjene Equorala.

Iako trajanje liječenja od 8 tjedana moţe biti dovoljno da se postigne poboljšanje, trajanje liječenja do godine dana moţe se pokazati učinkovitim i dobro podnošljivim, uz uvjet da se slijede smjernice o praćenju stanja bolesnika.

Prijelaz s uljne formulacije ciklosporina originalnog lijeka na Equoral

Dostupni podaci ukazuju da su, nakon prebacivanja 1:1 sa uljne formulacije ciklosporina originalnog lijeka na ciklosporin u obliku mikroemulzije, najniţe koncentracije u punoj krvi usporedive. U mnogih se bolesnika, meĎutim, mogu javiti najviše vršne koncentracije (Cmax) i povećana izloţenost djelatnoj tvari (AUC). U manjeg postotka bolesnika te su promjene izraţenije i mogu biti klinički značajne. TakoĎer, apsorpcija ciklosporina iz oblika mikroemulzije je manje varijabilna, a veza izmeĎu najniţe koncentracije ciklosporina i izloţenosti (u pogledu AUC) jača je nego kod uljne formulacije ciklosporina originalnog lijeka.

520 - 12 - 2024

Budući da prijelaz s uljne formulacije ciklosporina originalnog lijeka na ciklosporin u mikroemulziji moţe dovesti do povećane izloţenosti ciklosporinu, moraju se slijediti sljedeća pravila:

U transplantiranih bolesnika, formulaciju ciklosporina u mikroemulziji (Equoral) potrebno je početi primjenjivati u istoj dnevnoj dozi u kojoj je primjenjivan i prethodni oblik ciklosporina u uljnoj formulaciji originalnog lijeka. Najniţe koncentracije ciklosporina u punoj krvi potrebno je na početku pratiti u roku od 4 do 7 dana nakon prijelaza na Equoral. Osim toga, parametri kliničke sigurnosti kao što su bubreţna funkcija i krvni tlak moraju se pratiti tijekom prva 2 mjeseca nakon promjene terapije. Ako je najniţa razina ciklosporina u krvi izvan terapijskog raspona i/ili doĎe li do pogoršanja parametara kliničke sigurnosti, doza se mora sukladno tome prilagoditi.

U bolesnika s netransplantacijskim indikacijama, Equoral je potrebno početi primjenjivati u istoj dnevnoj dozi u kojoj je primjenjivana i uljna formulacija ciklosporina originalnog lijeka. 2, 4 i 8 tjedana nakon promjene terapije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i krvni tlak. Ako krvni tlak poraste značajno iznad razine na kojoj je bio prije promjene terapije ili ako se eGFR smanji za više od 25% ispod vrijednosti izmjerene prije liječenja originalnim lijekom ciklosporina u uljnoj formulaciji u više od jednog mjerenja, dozu treba smanjiti (vidjeti takoĎer “Dodatne mjere opreza” u dijelu 4.4.). U slučaju neočekivane toksičnosti ili neučinkovitosti ciklosporina, potrebno je pratiti i najniţe razine u krvi.

Prijelaz između oralnih formulacija ciklosporina

Prijelaz s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu potrebno je provesti pod liječničkim nadzorom, uključujući praćenje razine ciklosporina u krvi transplantiranih bolesnika.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega Sve indikacije

Ciklosporin se minimalno izlučuje iz bubrega, a oštećenje bubrega ne djeluje značajnije na njegovu farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2.). MeĎutim, zbog njegovog nefrotoksičnog potencijala (vidjeti dio 4.8.), preporučuje se paţljivo praćenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Netransplantacijske indikacije

Uz iznimku bolesnika s nefrotskim sindromom, bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega ne smiju primati ciklosporin (vidjeti dodatne mjere opreza kod bolesnika s netransplantacijskim indikacijama u dijelu 4.4.). U bolesnika s nefrotskim sindromom i oštećenom funkcijom bubrega, početna doza ne smije prijeći 2,5 mg/kg/dan.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Ciklosporin se uvelike metabolizira putem jetre. U bolesnika s oštećenjem jetre moţe se primijetiti povećana izloţenost ciklosporinu za otprilike 2 do 3 puta. Dozu moţe biti potrebno smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre kako bi se razina u krvi zadrţala unutar preporučenog ciljanog raspona (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). TakoĎer, preporučuje se pratiti razine ciklosporina u krvi dok se ne postignu stabilne razine.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja obuhvaćala su djecu u dobi od 1 i više godina. U nekoliko su ispitivanja pedijatrijski bolesnici trebali i podnosili više doze ciklosporina po kg tjelesne teţine od onih koje se primjenjuju u odraslih osoba.

Primjena Equorala u djece s netransplantacijskim indikacijama, osim nefrotskog sindroma, ne moţe se preporučiti (vidjeti dio 4.4.).

620 - 12 - 2024

Starija populacija (u dobi od 65 godina i stariji)

Iskustvo s primjenom Equorala u starijih osoba je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je ciklosporin primjenjivan za liječenje reumatoidnog artritisa, vjerojatnost razvoja sistoličke hipertenzije tijekom liječenja bila je veća u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, kao i porast kreatinina u serumu od ≥50% iznad osnovne razine nakon 3 do 4 mjeseca liječenja.

Dozu je u starijih bolesnika potrebno odabrati s oprezom te se obično počinje s niţom dozom zbog veće učestalosti smanjene jetrene, bubreţne ili srčane funkcije, istovremeno prisutnih bolesti ili istovremeno primjenjivanih lijekova te veće osjetljivosti na infekcije.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Kapsule se trebaju progutati cijele.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija s proizvodima koji sadrţe Hypericum perforatum (Gospinu travu) (vidjeti dio 4.5.).

Kombinacija s lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina, efluksnog transportera za protok više lijekova, ili organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i za koje su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po ţivot opasnim dogaĎajima, npr. bosentan i aliskiren (vidjeti dio 4.5.).

Medicinski nadzor

Equoral smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnom liječenju koji mogu osigurati primjereno naknadno praćenje bolesnika, uključujući redovne potpune fizikalne preglede, mjerenje krvnog tlaka i laboratorijske pretrage. Transplantirane bolesnike koji uzimaju Equoral treba liječiti u ustanovama s primjerenim laboratorijskim i pomoćnim medicinskim resursima. Liječnik odgovoran za terapiju odrţavanja mora dobivati potpune informacije potrebne za naknadno praćenje bolesnika.

Limfomi i druge zloćudne bolesti

Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito koţnih. Čini se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije, a ne s primjenom specifičnih tvari.

Reţime liječenja s više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) treba koristiti s oprezom jer to moţe dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa, od kojih su neki završili smrću.

S obzirom na potencijalni rizik zloćudne bolesti koţe bolesnike koji primaju Equoral, osobito one koji se liječe zbog psorijaze ili atopijskog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju prekomjerno izlaganje suncu bez zaštite te da se ne smiju istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin u bolesnika stvara predispozicije za razvoj raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često s oportunističkim patogenima.

720 - 12 - 2024

Aktivacija latentnih infekcija poliomavirusom koje mogu dovesti do nefropatije povezane s poliomavirusom (eng. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), osobito do nefropatije povezane s BK virusom (BKVN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom, uočena je u bolesnika koji su primali ciklosporin. Te stanja su često povezana s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i treba ih razmotriti pri postavljanju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s narušenom funkcijom bubrega ili neurološkim simptomima. Zabiljeţeni su ozbiljni slučajevi i/ili smrtni ishodi. Učinkovite preventivne i terapijske strategije treba osobito primijeniti u bolesnika na višestrukoj dugoročnoj imunosupresivnoj terapiji.

Bubreţna toksičnost

Česta i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećane vrijednosti serumskog kreatinina i ureje, moţe se javiti uz terapiju ciklosporinom. Te funkcionalne promjene ovisne su o dozi i u početku su reverzibilne, te obično odgovaraju na smanjenje doze. Tijekom dugoročnog liječenja u nekih bi se bolesnika mogle razviti strukturne promjene u bubrezima (npr. intersticijska fibroza), koje se u transplantiranih bubreţnih bolesnika moraju razlikovati od promjena uzrokovanih kroničnim odbacivanjem organa. Stoga je potrebno učestalo praćenje bubreţne funkcije u skladu s lokalnim smjernicama za relevantnu indikaciju (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

Hepatotoksičnost

Equoral moţe takoĎer uzrokovati reverzibilan porast serumskog bilirubina koji je ovisan o dozi te jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8.).

Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i oštećenjima jetre, uključujući kolestazu, ţuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina izvješća uključivala je bolesnike sa značajnim istovremeno prisutnim bolestima, primarnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicima, uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekih, uglavnom transplantiranih bolesnika, zabiljeţeni su i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8.). Potrebno je paţljivo pratiti parametre funkcije jetre te ako se vrijednosti nalaze izvan referentnog raspona, moglo bi biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Starija populacija (u dobi od 65 i više godina)

Funkciju bubrega treba posebno pozorno pratiti u starijih bolesnika.

Praćenje razina ciklosporina (vidjeti dio 4.2.)

Kada se Equoral koristi u transplantiranih bolesnika, rutinsko praćenje razine ciklosporina u krvi vaţna je sigurnosna mjera. Za praćenje razina ciklosporina u punoj krvi, poţeljno je koristiti specifična monoklonska protutijela (mjerenje matičnog spoja); moţe se koristiti i metoda protočne kromatografije visokih performansi (eng. high-performance liquid chromatography, HPLC) kojom se takoĎer odreĎuje matični spoj. Ako se koristi plazma ili serum, potrebno je slijediti standardni protokol odvajanja (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje bolesnika s jetrenim presatkom treba koristiti ili specifična monoklonsko protutijela ili paralelna mjerenja uporabom i specifičnih monoklonskih protutijela i nespecifičnih monoklonskih protutijela kako bi se odredila doza koja osigurava primjerenu imunosupresiju.

U netransplantiranih bolesnika preporučuje se povremeno praćenje razine ciklosporina u krvi, npr. kada se Equoral primjenjuje istovremeno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak učinkovitosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubreţna disfunkcija).

Treba imati na umu da su koncentracije ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu jedan od mnogih čimbenika koji doprinose kliničkom stanju bolesnika. Rezultati bi stoga morali posluţiti samo kao vodič za doziranje u odnosu na druge kliničke i laboratorijske parametre.

820 - 12 - 2024

Hipertenzija

Tijekom liječenja Equoralom potrebna je redovna kontrola krvnog tlaka. U slučaju da se razvije hipertenzija, mora se započeti primjerena antihipertenzivna terapija. Prednost treba dati antihipertenzivima koji ne ometaju farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipinu (vidjeti dio 4.5.).

Povišeni lipidi u krvi

Budući da je zabiljeţeno kako ciklosporin inducira reverzibilan i blaţi porast lipida u krvi, savjetuje se odrediti vrijednosti lipida prije liječenja i mjesec dana nakon početka liječenja. Ako su vrijednosti lipida povišene, treba razmotriti ograničavanje unosa masnoća putem hrane te, ako je primjereno, smanjiti dozu lijeka.

Hiperkalijemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalijemije osobito u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega. Oprez je takoĎer potreban u slučaju istovremene primjene ciklosporina i lijekova koji štede kalij (npr. diuretika koji štede kalij, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonista receptora angiotenzina II) ili lijekova koji sadrţe kalij, kao i u bolesnika čija je prehrana bogata kalijem. U tim se slučajevima preporučuje kontrolirati razine kalija.

Hipomagnezijemija

Ciklosporin povećava klirens magnezija, što moţe dovesti do simptomatske hipomagnezijemije, posebno u peritransplantacijskom razdoblju. Stoga se u tom razdoblju preporučuje kontrola razine magnezija u serumu, osobito u bolesnika s neurološkim simptomima/znakovima. Ako je potrebno, bolesnici trebaju uzimati dodatke magnezija.

Hiperuricemija

Ciklosporin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s hiperuricemijom.

Ţiva atenuirana cjepiva

Liječenje ciklosporinom moţe smanjiti učinkovitost cjepiva; primjenu ţivih atenuiranih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5.).

Interakcije

Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina s lijekovima koji značajno povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi putem inhibicije ili indukcije CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (vidjeti dio 4.5.).

Pri uvoĎenju liječenja ciklosporinom zajedno s djelatnim tvarima koje povećavaju razinu ciklosporina ili tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju, potrebno je pratiti bubreţnu toksičnost (vidjeti dio 4.5.). Treba paţljivo pratiti kliničko stanje bolesnika. Moţda će biti potrebno pratiti razine ciklosporina u krvi i prilagoditi dozu ciklosporina.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ciklosporina i takrolimusa (vidjeti dio 4.5.).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-glikoproteina, odnosno efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te moţe povećati razinu istovremeno primijenjenih lijekova u plazmi koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera. Oprez je potreban tijekom istodobne primjene ciklosporina s tim lijekovima ili je istodobnu primjenu potrebno izbjegavati (vidjeti dio 4.5.). Ciklosporin povećava izloţenost inhibitorima reduktaze HMG-CoA (statinima). Tijekom istodobne primjene s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti, a istodobnu primjenu odreĎenih statina izbjegavati u skladu s preporukama za njihovu primjenu. Liječenje statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima ili simptomima miopatije ili u onih s rizičnim čimbenicima za tešku ozljedu bubrega, uključujući zatajenje bubrega kao posljedicu rabdomiolize (vidjeti dio 4.5.).

920 - 12 - 2024

Nakon istodobne primjene ciklosporina i lerkanidipina, AUC lerkanidipina povećan je 3 puta, a AUC ciklosporina za 21%. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu kombinaciju ciklosporina i lerkanidipina. Primjena ciklosporina 3 sata nakon lerkanidipina nije promijenila AUC lerkanidipina, ali je AUC ciklosporina povećan za 27%. Tu je kombinaciju stoga potrebno primijeniti s oprezom i razmakom od najmanje 3 sata.

Dodatne mjere opreza kod netransplantacijskih indikacija

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega (osim bolesnika s nefrotskim sindromom i dopuštenim stupnjem oštećenja bubrega), nekontroliranom hipertenzijom, nekontroliranim infekcijama ili bilo kojom vrstom malignog oboljenja ne smiju uzimati ciklosporin.

Prije početka liječenja, potrebno je utvrditi pouzdanu osnovnu vrijednost bubreţne funkcije na osnovi najmanje dva mjerenja eGFR-a. Bubreţna funkcija mora se kontrolirati često tijekom liječenja kako bi se omogućila prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Dodatne mjere opreza u bolesnika s endogenim uveitisom

Equoral je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s neurološkim Behcetovim sindromom. Neurološki status tih bolesnika potrebno je paţljivo pratiti.

Postoji tek ograničeno iskustvo s primjenom ciklosporina u djece s endogenim uveitisom.

Dodatne mjere opreza u bolesnika s nefrotskim sindromom

Bolesnici čije su početne vrijednosti funkcije bubrega izvan referentnog raspona trebaju na početku dobivati 2,5 mg/kg dnevno i treba ih vrlo paţljivo pratiti.

U nekih bolesnika moţe biti teško otkriti poremećaj funkcije bubrega uzrokovan Equoralom zbog promjena u funkciji bubrega uzrokovanih samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su u rijetkim slučajevima zabiljeţene strukturne promjene bubrega povezane s primjenom ciklosporina, bez porasta serumskog kreatinina. U bolesnika s nefropatijom koja je ovisna o steroidima i uzrokuje minimalne promjene i koji uzimaju Equoral dulje od godinu dana treba razmotriti biopsiju bubrega.

U bolesnika s nefrotskim sindromom koji su liječeni imunosupresivima, uključujući i ciklosporin, povremeno se javljaju maligna oboljenja, uključujući i Hodgkinov limfom.

Dodatne mjere opreza u bolesnika s reumatoidnim artritisom

Nakon šest mjeseci terapije, bubreţnu funkciju treba procjenjivati svakih 4 do 8 tjedana, ovisno o stabilnosti bolesti, istodobno primijenjenim lijekovima i istodobno prisutnim bolestima. Češće su provjere potrebne ako se poveća doza Equorala ili ako se uvede istovremena terapija nesteroidnim protuupalnim lijekom, odnosno poveća njegova doza.

Terapiju Equoralom moţe biti potrebno prekinuti ako se tijekom liječenja pojavi hipertenzija koja se ne moţe kontrolirati odgovarajućom terapijom.

Kao i kod drugih dugotrajnih imunosupresivnih terapija treba imati na umu povećan rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Poseban oprez potreban je u slučaju istovremene primjene Equorala i metotreksata zbog nefrotoksične sinergije.

Dodatne mjere opreza u bolesnika sa psorijazom

Terapiju Equoralom moţe biti potrebno prekinuti ako se tijekom liječenja pojavi hipertenzija koja se ne moţe kontrolirati primjerenom terapijom.

1020 - 12 - 2024

Stariji bolesnici smiju uzimati ciklosporin samo ako imaju psorijazu koja onesposobljava. U njih treba posebno paţljivo pratiti funkciju bubrega.

Postoji tek ograničeno iskustvo s primjenom Equorala u djece sa psorijazom.

U bolesnika sa psorijazom koji uzimaju ciklosporin, kao i u onih na konvencionalnoj imunosupresivnoj terapiji, zabiljeţen je razvoj malignih oboljenja (osobito koţnih). Prije početka liječenja ciklosporinom treba napraviti biopsiju koţnih lezija koje nisu tipične za psorijazu, a za koje se sumnja da su maligne ili predmaligne. Bolesnike s malignim ili predmalignim koţnim promjenama smije se liječiti Equoralom samo nakon odgovarajućeg liječenja tih lezija i ako ne postoji ni jedna druga uspješna terapijska opcija.

U nekoliko bolesnika s psorijazom liječenih Equoralom javili su se limfoproliferativni poremećaji. Oni su reagirali na neposredni prekid liječenja.

Bolesnici na Equoralu ne smiju istovremeno primati fototerapiju (UVB) ili fotokemoterapiju (PUVA).

Dodatne mjere opreza kod atopijskog dermatitisa

Terapiju Equoralom moţe biti potrebno prekinuti ako se tijekom liječenja pojavi hipertenzija koja se ne moţe kontrolirati odgovarajućom terapijom.

Iskustvo s primjenom Equorala u djece s atopijskim dermatitisom je ograničeno.

Stariji bolesnici smiju uzimati ciklosporin samo ako imaju atopijski dermatitis koji onesposobljava, a tijekom primjene ciklosporina posebno paţljivo treba pratiti funkciju bubrega.

Dobroćudna limfoadenopatija obično je povezana s egzacerbacijama atopijskog dermatitisa i redovito nestaju spontano ili s općim poboljšanjem stanja bolesti.

Limfadenopatiju primijećenu tijekom terapije ciklosporinom treba redovito kontrolirati.

Bolesnike s limfadenopatijom koja se ne povlači unatoč poboljšanju bolesti treba radi predostroţnosti podvrgnuti biopsiji kako bi se isključila mogućnost limfoma.

Aktivne infekcije virusom herpes simplex treba sanirati prije uvoĎenja terapije Equoralom. MeĎutim, te infekcije ne iziskuju nuţno prekid terapije ciklosporinom ako se pojave tijekom liječenja, osim ako se ne radi o teškim infekcijama.

Koţne infekcije bakterijom Staphylococcus aureus nisu apsolutna kontraindikacija za liječenje Equoralom, ali ih treba liječiti odgovarajućim antibakterijskim sredstvima. Oralni eritromicin, koji je poznat po tome što moţe povećati koncentracije ciklosporina u krvi (vidjeti dio 4.5.), treba izbjegavati. Ako ne postoji alternativna terapija, preporučuje se paţljivo pratiti koncentracije ciklosporina u krvi, funkciju bubrega i moguće nuspojave ciklosporina.

Bolesnici koji uzimaju Equoral ne smiju istovremeno primati fototerapiju (UVB) ili fotokemoterapiju (PUVA).

Pedijatrijska primjena u netransplantacijskih indikacija

Osim za liječenje nefrotskog sindroma, nema odgovarajućeg iskustva u primjeni Equorala. Njegova primjena u djece mlaĎe od 16 godina za netransplantacijske indikacije, osim nefrotskog sindroma, ne moţe se preporučiti.

Posebne pomoćne tvari: etanol

1120 - 12 - 2024

Equoral sadrţi 18,8 vol. % etanola. Doza od 500 mg ovog lijeka primijenjenog odrasloj osobi tjelesne teţine 70 kg, rezultirat će izloţenošću etanolu od 11 mg/kg što moţe uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 2 mg/100 ml. Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe npr. propilenglikol ili etanol moţe dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave, osobito u manje djece s malim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Posebne pomoćne tvari: sorbitol

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Interakcije s lijekovima

Od mnogih zabiljeţenih interakcija ciklosporina s lijekovima navedene su one koje su objašnjene na odgovarajući način i za koje se smatra da imaju kliničkog utjecaja.

Poznati su razni agensi koji povećavaju ili smanjuju razinu ciklosporina u plazmi ili punoj krvi, obično inhibicijom ili indukcijom enzima uključenih u metabolizam ciklosporina, osobito citokrom CYP3A4.

Ciklosporin je takoĎer inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lijekova P-glikoproteina i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te moţe povećati razine u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati i/ili nosači tog enzima.

Lijekovi za koje je poznato da smanjuju ili povećavaju bioraspoloţivost ciklosporina: u transplantiranih je bolesnika potrebno učestalo mjerenje razina ciklosporina i, ako je nuţno, prilagodba doze, posebno tijekom uvoĎenja ili ustezanja istovremeno primjenjivanog lijeka. U netransplantacijskih bolesnika odnos izmeĎu razine u krvi i kliničkih učinaka nije tako dobro utvrĎen. Ako se istodobno primjenjuju lijekovi za koje je poznato da povećavaju razinu ciklosporina, česta procjena bubreţne funkcije i paţljivo praćenje nuspojava vezanih uz ciklosporin mogu biti primjereniji od mjerenja razine u krvi.

Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina

Očekuje se da će svi induktori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina smanjiti razinu ciklosporina. Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina uključuju:

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, intravenski sulfadimidin; probukol, orlistat, Hypericum perforatum (Gospina trava), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Proizvodi koji sadrţe Hypericum perforatum (Gospinu travu) ne smiju se koristiti istodobnoo s Equoralom zbog rizika od smanjenih razina ciklosporina u krvi te time i smanjenog učinka (vidjeti dio 4.3.).

Rifampicin inducira metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze ciklosporina moţe biti potrebno povećati trostruko do peterostruko tijekom istodobne primjene.

Oktreotid smanjuje oralnu apsorpciju ciklosporina te bi moglo biti potrebno povećati dozu ciklosporina za 50% ili prijeći na intravensku primjenu.

Lijekovi koji povećavaju razinu ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu povećati razinu ciklosporina. Primjeri su:

Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoke doze), alopurinol, kolna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

1220 - 12 - 2024

Makrolidni antibiotici: Eritromicin moţe povećati izloţenost ciklosporinu za 4 do 7 puta, što ponekad dovodi do nefrotoksičnosti. Zabiljeţeno je da klaritromicin udvostručuje izloţenost ciklosporinu. Azitromicin povećava razinu ciklosporina za oko 20%.

Azolni antibiotici: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogli bi više nego udvostručiti izloţenost ciklosporinu.

Verapamil povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za 2 do 3 puta.

Istodobna primjena telaprevira dovela je do porasta doze ciklosporina otprilike 4,64 puta od normalizirane izloţenosti ciklosporinu (AUC).

Amiodaron značajno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi te istodobno povećava razinu serumskog kreatinina. Ta se interakcija moţe javiti i dugo vremena nakon povlačenja amiodarona zbog njegova vrlo dugog poluvijeka (oko 50 dana).

Zabiljeţeno je da danazol povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za oko 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) moţe povećati koncentraciju ciklosporina u plazmi za do 50%.

Imatinib bi mogao povećati izloţenost ciklosporinu i Cmax za oko 20%.

Kanabidiol (inhibitor P-glikoproteina): Zabiljeţene su povećane razine drugog inhibitora kalcineurina u krvi pri njegovoj istodobnoj primjeni s kanabidiolom. Do te interakcije moţe doći zbog inhibicije intestinalnog efluksnog transportera, P-glikoproteina, što dovodi do povećane bioraspoloţivosti inhibitora kalcineurina. Stoga pri istodobnoj primjeni, ciklosporin i kanabidiol treba primjenjivati uz oprez i paţljivo pratiti nuspojave. U primatelja presatka potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina prema potrebi. U bolesnika liječenih zbog netransplantacijske indikacije potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u krvi uz prilagoĎavanje doze prema potrebi (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Interakcije s hranom

Zabiljeţeno je da istodobni unos grejpa i soka od grejpa povećava bioraspoloţivost ciklosporina.

Kombinacije s povećanim rizikom od nefrotoksičnosti

Ciklosporin treba primjenjivati paţljivo s drugim djelatnim tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju, kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrične kiseline (npr. bezafibrat, fenofibrat), nesteroidni protuupalni lijekovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan; antagonisti receptora histamina H2 (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (vidjeti dio 4.4.).

Tijekom istodobne primjene lijeka koji moţe pokazivati nefrotoksičnu sinergiju, potrebno je paţljivo pratiti bubreţnu funkciju. Ako doĎe do značajnog oštećenja bubreţne funkcije, dozu istodobno primjenjivanog lijeka potrebno je smanjiti ili razmotriti alternativno liječenje.

Istodobnu primjenu s takrolimusom treba izbjegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičkih interakcija putem CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4.).

Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu utjecati promjene u funkciji jetre tijekom DAA terapije, povezane s klirensom virusa hepatitisa C. Potrebno je paţljivo praćenje i moguće prilagoĎavanje doze ciklosporina kako bi se osigurala kontinuirana učinkovitost.

1320 - 12 - 2024

Učinci ciklosporina na druge lijekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za protok više lijekova P-glikoproteina (P-gp) i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP). Istodobna primjena lijekova koji su supstrati CYP3A4, P-gp i OATP te ciklosporina moţe povećati razine u plazmi istodobno primjenjivanih lijekova koji su supstrati tog enzima i/ili transportera.

U nastavku teksta navedeni su neki primjeri:

Ciklosporin moţe smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora reduktaze HMG-CoA (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih lijekova koristi istodobno s ciklosporinom, potreban je paţljiv klinički nadzor kako bi se omogućilo rano otkrivanje toksičnih manifestacija lijekova, nakon čega slijedi smanjenje njihove doze ili njihovo povlačenje iz liječenja. Kad se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti, a istodobnu primjenu odreĎenih statina potrebno je izbjegavati u skladu s propisanim preporukama. Promjene u izloţenosti uobičajeno primjenjivanim statinima s ciklosporinom saţeto su prikazane u Tablici 1.

Terapiju statinima treba privremeno ili trajno prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih u kojih su prisutni čimbenici rizika za pojavu teških ozljeda bubrega, uključujući i zatajenje bubrega, kao posljedice rabdomiolize.

Tablica 1: Saţetak promjena u izloţenosti za često korištene statine s ciklosporinom

Preporučuje se oprez tijekom istodobne primjene ciklosporina i lerkanidipina (vidjeti dio 4.4.).

Nakon istodobne primjene ciklosporina i aliskirena, P-gp supstrata, maksimalne koncentracije (Cmax) aliskirena povećane su pribliţno 2,5 puta, a površina ispod krivulje (AUC) pribliţno 5 puta. MeĎutim, farmakokinetički profil ciklosporina nije značajno promijenjen. Ne preporuča se istodobna primjena ciklosporina i aliskirena (vidjeti dio 4.3.).

Ne preporučuje se istodobna primjena dabigatran eteksilata zbog inhibitorne aktivnosti ciklosporina prema P-gp (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena nifedipina i ciklosporina moţe dovesti do pojačane hiperplazije gingive u odnosu na ciklosporin primijenjen u monoterapiji.

Otkriveno je da istodobna primjena diklofenaka i ciklosporina dovodi do značajno povećane bioraspoloţivosti diklofenaka, što moţe dovesti do reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega. Porast bioraspoloţivosti diklofenaka najvjerojatnije je uzrokovan smanjenjem njegovog učinka prvog prolaska. Ako se nesteroidni protuupalni lijekovi s niskim učinkom prvog prolaska (npr. acetilsalicilna kiselina) primjenjuju zajedno s ciklosporinom, ne očekuje se porast njihove bioraspoloţivosti.

Porast kreatinina u serumu zabiljeţen je u ispitivanjima u kojima su primjenjivani everolimus ili sirolimus u kombinaciji s punom dozom ciklosporina za mikroemulziju. Taj je učinak često reverzibilan nakon smanjenja doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus tek neznatno utječu na farmakokinetiku

1420 - 12 - 2024

ciklosporina. Istodobna primjena ciklosporina značajno povećava koncentracije everolimusa i sirolimusa u krvi.

Oprez je potreban tijekom istodobne primjene lijekova koji štede kalij (npr. diuretika koji štede kalij, ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II) ili lijekova koji sadrţe kalij jer mogu dovesti do značajnog porasta koncentracija kalija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

Ciklosporin moţe povećati koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati i rizik od hipoglikemije.

Istodobna primjena bosentana i ciklosporina u zdravih dobrovoljaca nekoliko puta povećava izloţenost bosentanu, a zabiljeţen je i pad izloţenosti ciklosporinu od 35%. Ne preporučuje se istodobna primjena ciklosporina i bosentana (vidjeti “Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina” u ranijem tekstu i dio 4.3.).

Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina kod zdravih dobrovoljaca dovela je do otprilike dvostrukog povećanja izloţenosti ambrisentanu, dok je izloţenost ciklosporinu bila tek marginalno povećana (otprilike 10%).

Značajno povećana izloţenost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicinu, mitoksantronu, daunorubicinu) zamijećena je u onkoloških bolesnika koji su istodobno intravenski dobivali antraciklinske antibiotike i vrlo visoke doze ciklosporina.

Tijekom liječenja ciklosporinom cijepljenje moţe biti manje učinkovito, a uporabu ţivih atenuiranih cjepiva potrebno je izbjegavati.

Interakcije s posljedičnim smanjenjem razina drugih lijekova

Istodobna primjena ciklosporina i mikofenolatnatrija ili mofetilmikofenolata u transplantiranih bolesnika moţe smanjiti srednju vrijednost izloţenosti mikofenolatnoj kiselini za 20-50% u usporedbi s drugim imunosupresivima. Potrebno je uzeti ovu informaciju u obzir posebno u slučaju privremenog ili trajnog prekida terapije ciklosporinom.

Istodobna primjena jednokratne doze ciklosporina (200 mg ili 600 mg) s jednokratnom dozom eltrombopaga (50 mg) smanjila je vrijednost AUCinf eltrombopaga u plazmi za 18% do 24% i Cmax za 25% do 39%. Prilagodba doze eltrombopaga dopuštena je tijekom liječenja na temelju broja trombocita svakog pojedinog bolesnika. Potrebno je pratiti broj trombocita barem jedanput tjedno 2 do 3 tjedna kada se eltrombopag primjenjuje istodobno s ciklosporinom. Na temelju tog broja trombocita moţda bude potrebno povećati dozu eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema odgovarajućih ili dobro kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene ciklosporina u trudnica. Postoji odreĎena količina podataka o primjeni ciklosporina u trudnica nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući registre transplantacije i objavljenu literaturu s većinom dostupnih slučajeva primatelja presatka. Trudnice koje primaju imunosupresivne terapije nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrţe ciklosporin, izloţene su riziku prijevremenog poroda (< 37 tjedana).

Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja u štakora i zečeva s ciklosporinom pokazala su embrio-fetalnu toksičnost pri razinama doze ispod najveće preporučene doze u ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) (vidjeti dio 5.3.).

1520 - 12 - 2024

Ciklosporin se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za plod. Sadrţaj etanola u Equoralu takoĎer treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4.).

Objavljeni podaci iz Nacionalnog registra trudnoće kod transplantacije (engl. National Transplantation Pregnancy Registry, NTPR) opisali su ishode trudnoće u bolesnica s bubreţnim (482), jetrenim (97) i srčanim (43) presatkom koje su primale ciklosporin. Podaci su pokazali uspješne trudnoće sa stopom ţivoroĎenja od 76%, 76,9%, odnosno 64% u primateljica bubreţnog, jetrenog, odnosno srčanog presatka. Prijevremeni porod (< 37 tjedana) prijavljen je u 52%, 35%, odnosno 35% primateljica bubreţnog, jetrenog, odnosno srčanog presatka.

Stope pobačaja i velikih uroĎenih mana prijavljene su kao usporedive sa stopama uočenim u općoj populaciji. Potencijalni izravni učinak ciklosporina na hipertenziju, preeklampsiju, infekcije ili šećernu bolest majke ne moţe se isključiti uz ograničenja inherentna za registre i sigurnosne prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

Dostupan je ograničeni broj opaţanja u djece izloţene ciklosporinu in utero, do dobi od oko 7 godina. Funkcija bubrega i krvni tlak u te djece bili su u granicama normalnih vrijednosti.

Dojenje

Ciklosporin se izlučuje u majčino mlijeko.

Majke koje primaju terapiju ciklosporinom ne smiju dojiti zbog potencijala ciklosporina da uzrokuje ozbiljne nuspojave u dojene novoroĎenčadi/dojenčadi. Potrebno je odlučiti hoće li se majka suzdrţati od dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir korist dojenja za novoroĎenče/dojenče i vaţnost lijeka za majku.

Ograničeni podaci pokazuju da je omjer koncentracije ciklosporina u mlijeku naspram krvi majke u rasponu od 0,17 do 1,4. Na temelju unosa mlijeka dojenčeta, najviša procijenjena doza ciklosporina koju moţe unijeti potpuno dojeno dojenče bila je pribliţno 2% doze prilagoĎene tjelesnoj teţini majke.

Sadrţaj etanola u formulacijama Equorala takoĎer je potrebno uzeti u obzir u dojilja (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Postoje ograničeni podaci o učinku ciklosporina na plodnost u ljudi (vidjeti dio 5.3.). Nije bilo uočenih štetnih učinaka na plodnost do 15 mg/kg/dan (ispod MRHD na temelju BSA) u muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3.).

Ciklosporin moţe uzrokovati neurološke i smetnje vida (vidjeti dio 4.8.). Ciklosporin moţe umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja ciklosporina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Glavne nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima i povezane s primjenom ciklosporina uključuju disfunkciju bubrega, tremor, pojačanu dlakavost, hipertenziju, proljev, anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoge nuspojave povezane s terapijom ciklosporinom ovise o dozi i reagiraju na njeno smanjenje. U različitim je indikacijama opći spektar tih nuspojava praktički isti, meĎutim postoje razlike u njihovoj

1620 - 12 - 2024

učestalosti i teţini. Kao posljedica viših početnih doza i dulje terapije odrţavanja nakon transplantacije, nuspojave su češće i obično teţe u transplantiranih bolesnika nego u onih s drugim indikacijama.

Infekcije i infestacije

Rizik od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) povećan je u bolesnika na imunosupresivnim terapijama, uključujući ciklosporin i terapijske protokole koji sadrţe ciklosporin (vidjeti dio 4.4.). Mogu se javiti i generalizirane i lokalizirane infekcije. Moţe doći i do pogoršanja već postojećih infekcija, a reaktivacija infekcija poliomavirusom moţe dovesti do nefropatije povezane s poliomarivirusom (PVAN) ili do progresivne multifokalne leukopatije (PML) povezane s JC virusom. Zabiljeţeni su i ozbiljni i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i nespecificirane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Rizik od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih malignih oboljenja, posebno koţe, povećan je u bolesnika na imunosupresivnim terapijama, uključujući ciklosporin i terapijske protokole koji sadrţe ciklosporin (vidjeti dio 4.4.). Neke zloćudne bolesti mogu biti smrtonosne.

Tablični saţetak nuspojava iz kliničkih ispitivanja

Nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima (Tablica 2) navedene su prema organskim sustavima MedDRA-e. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene padajućim redoslijedom prema teţini. TakoĎer, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj podjeli (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), manje često (≥ 1/1,000, < 1/100), rijetko (≥ 1/10,000, < 1/1,000), vrlo rijetko (< 1/10,000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: leukopenija

Manje često: trombocitopenija, anemija

Rijetko: hemolitički uremijski sindrom, mikroangiopatska hemolitička anemija Nepoznato*: trombotska mikroangiopatija, trombotska trombocitopenična purpura

Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: hiperlipidemija

Često: hiperglikemija, anoreksija, hiperurikemija, hiperkalijemija, hipomagnezijemija

Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: tremor, glavobolja Često: konvulzije, parestezija

Manje često: encefalopatija uključujući posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES), znakovi i simptomi kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentiranost, smanjena sposobnost reagiranja, agitacija, nesanica, poremećaji vida, kortikalna sljepoća, koma, pareza, cerebelarna ataksija

Rijetko: motorna polineuropatija

Vrlo rijetko: edemi optičkog diska uključujući papiloedeme, s mogućim poremećajima vida kao posljedicu benigne intrakranijalne hipertenzije

Nepoznato*: migrene

Poremećaji uha i labirinta Nepoznato*: oštećenje sluha#

Krvožilni poremećaji Vrlo često: hipertenzija

Često: crvenilo uz osjećaj vrućine

1720 - 12 - 2024

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina, povraćanje, nelagoda/bol u abdomenu, proljev, hiperplazija gingive, peptički ulkus Rijetko: pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Često: abnormalna funkcija jetre (vidjeti dio 4.4.)

Nepoznato*: hepatotoksičnost i ozljeda jetre uključujući kolestazu, ţuticu, hepatitis i zatajenje jetre ponekad uz smrtni ishod (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često: hirzutizam

Često: akne, hipertrihoza Manje često: alergijski osipi

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: mialgija, grčevi u mišićima

Rijetko: mišićna slabost, miopatija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često: poremećaj funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko: menstrualni poremećaji, ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: pireksija, umor

Manje često: edemi, porast tjelesne teţine

* Štetni dogaĎaji zabiljeţeni nakon stavljanja lijeka u promet pri čemu je učestalost nuspojava nepoznata zbog neutvrĎene populacije.

# U fazi nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s visokim razinama ciklosporina prijavljeno je oštećenje sluha.

Ostale nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre, uključujući kolestazu, ţuticu, hepatitis i zatajenje jetre, zabiljeţena u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina prijava dolazila je od bolesnika sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim čimbenicima, uključujući komplikacije raznih infekcija i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim je slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabiljeţen i smrtni ishod (vidjeti dio 4.4.).

Akutna i kronična nefrotoksičnost

Bolesnici koji su na terapiji inhibitorom kalcineurina (CNI), uključujući ciklosporin i terapije koje sadrţavaju ciklosporin, pod povećanim su rizikom od akutne ili kronične nefrotoksičnosti. Postoje prijave iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet povezane s uporabom ciklosporina. Prijavljeni slučajevi akutne nefrotoksičnosti uključivali su poremećaje homeostaze iona kao što su hiperkalijemija, hipomagnezijemija i hiperurikemija. Prijavljeni slučajevi kroničnih morfoloških promjena uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu (vidjeti dio 4.4.).

Bol u donjim ekstremitetima

1820 - 12 - 2024

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi boli u donjim ekstremitetima povezani sa ciklosporinom. Bol u donjim ekstremitetima zabiljeţena je i kao dio sindroma boli inducirane inhibitorom kalcineurina (CIPS).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja uključivala su djecu u dobi od 1 godine ţivota naviše, koja su dobivala standardne doze ciklosporina sa sigurnosnim profilom usporedivim s onim u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

5889625332667900988497259Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Oralni LD50 ciklosporina je 2,329 mg/kg kod miševa, 1,480 mg/kg kod štakora i > 1,000 mg/kg kod kunića. Intravenski. LD50 je 148 mg/kg kod miševa, 104 mg/kg kod štakora, i 46 mg/kg u zečeva.

Simptomi

Iskustvo s akutnim predoziranjem ciklosporinom je ograničeno. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) dobro se podnose uz relativno manje kliničke posljedice, poput povraćanja, omamljenosti, glavobolje, tahikardije te, u nekoliko bolesnika, umjereno teškog i reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega. MeĎutim, ozbiljni simptomi intoksikacije zabiljeţeni su nakon slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom u nedonoščadi.

Liječenje

U svim slučajevima predoziranja treba slijediti opće suportivne mjere i primijeniti simptomatsko liječenje. Prisilno povraćanje i ispiranje ţeluca mogu biti korisni unutar prvih nekoliko sati od oralnog predoziranja. Ciklosporin se ne moţe u nekoj većoj mjeri ukloniti dijalizom niti hemoperfuzijom aktivnim ugljenom.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi; Inhibitori kalcineurina; ATK oznaka: L04AD01

Ciklosporin (poznat i kao ciklosporin A) je ciklički polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Snaţan je imunosupresivni agens koji u ţivotinja produljuje preţivljavanje alogenih presadaka koţe, srca, bubrega, gušterače, koštane srţi, tankog crijeva i pluća. Ispitivanja upućuju da ciklosporin inhibira razvoj stanično posredovanih reakcija, uključujući imunitet alogenog presatka, odgoĎenu preosjetljivost koţe, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, Freundov adjuvantni artritis, (GVHD) i proizvodnju antitijela ovisnu o T-stanicama. Na staničnoj razini, inhibira proizvodnju i oslobaĎanje limfokina uključujući interleukin 2 (faktor rasta T-stanica, TCGF). Izgleda da ciklosporin blokira limfocite u mirovanju u G0 ili G1 fazi staničnog ciklusa te inhibira antigenima potaknuto oslobaĎanje limfokina iz aktiviranih T-stanica.

Svi raspoloţivi dokazi ukazuju na to da ciklosporin djeluje specifično i reverzibilno na limfocite. Za razliku od citostatika, on ne potiskuje hematopoezu i ne utječe na funkciju fagocita.

Uspješno presaĎivanje solidnih organa i koštane srţi u ljudi provodi se upotrebom ciklosporina radi prevencije i liječenja odbacivanja i reakcije presatka protiv primatelja. Ciklosporin se s uspjehom

1920 - 12 - 2024

primjenjivao u primatelja jetrenog presatka koji su bili pozitivni na hepatitis C virus (HCV) i onih koji su bili HCV negativni. Korisni učinci terapije ciklosporinom takoĎer su uočeni u bolesnika s bolestima autoimunog porijekla ili onima koje bi mogle biti autoimunog porijekla.

Pedijatrijska populacija: pokazalo se da je ciklosporin djelotvoran u nefrotskom sindromu ovisnom o steroidima.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene ciklosporina, vršne koncentracije u krvi postiţu se u roku od 1 do 2 sata. Apsolutna oralna bioraspoloţivost ciklosporina nakon njegove primjene je 20-50%. Nakon primjene ciklosporina uz obrok s visokim udjelom masnoća, zabiljeţen je pad AUC od 13%, odnosno pad Cmax od 33%. Veza izmeĎu primijenjene doze i izloţenosti (AUC) ciklosporinu je linearna unutar terapijskog raspona doze. Varijabilnost AUC i Cmax unutar i izmeĎu pojedinačnih ispitanika je oko 10-20%. Ciklosporin otopina i meke ţelatinske kapsule su bioekvivalentni.

Primjena ciklosporina u mikroemulziji dovodi do rasta Cmax od 59% te do oko 29% veće bioraspoloţivosti u odnosu na uljnu formulaciju ciklosporina. Dostupni podaci ukazuju da su, nakon prebacivanja 1:1 sa prvotne uljne formulacije ciklosporina u obliku mekih ţelatinskih kapsula na meke ţelatinske kapsule ciklosporina u mikroemulziji, najniţe koncentracije u punoj krvi usporedive i ostaju unutar ţeljenog terapijskog raspona. Primjena formulacije ciklosporina u mikroemulziji poboljšava linearnost doze pri izloţenosti ciklosporinu (AUCB). Profil apsorpcije je konzistentniji, a utjecaj istovremene konzumacije hrane ili dnevnog ritma je manji nego kod uljne formulacije ciklosporina.

Distribucija

Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira izvan volumena krvi, s prosječnim prividnim volumenom distribucije od 3,5 l/kg. U krvi, 33 do 47% je prisutno u plazmi, 4 do 9% u limfocitima, 5 do 12% u granulocitima i 41 do 58% u eritrocitima. U plazmi, oko 90% je vezano na bjelančevine, uglavnom lipoproteine.

Biotransformacija

Ciklosporin se u velikoj mjeri biotransformira na pribliţno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putovi metabolizma sastoje se od mono- i dihidroksilacije te N-demetilacije na različitim poloţajima u molekuli. Svi metaboliti identificirani do sada sadrţe netaknutu peptidnu strukturu matičnog spoja, a neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka).

Eliminacija

Lijek se prvenstveno izlučuje putem ţuči, a samo 6% oralne doze izlučuje se mokraćom; samo 0,1% izlučuje se mokraćom u obliku nepromijenjenog matičnog spoja.

Podaci o terminalnom poluvijeku ciklosporina visoko su varijabilni, ovisno o primijenjenom ispitivanju i ciljanoj populaciji. Raspon terminalnog poluvijeka kretao se od 6,3 sati u zdravih dobrovoljaca do 20,4 sati u bolesnika s teškom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). Poluvijek eliminacije u bolesnika s presaĎenim bubregom iznosio je otprilike 11 sati, s rasponom izmeĎu 4 i 25 sati.

2020 - 12 - 2024

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U ispitivanju provedenom u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega, sistemski je klirens iznosio oko dvije trećine srednjeg sistemskog klirensa u bolesnika s normalno funkcionalnim bubrezima. Manje od 1% primijenjene doze uklanja se dijalizom.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Otprilike dvostruki do trostruki porast izloţenosti ciklosporinu moţe se primijetiti u bolesnika s oštećenjem jetre. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškom jetrenom bolešću i cirozom dokazanom biopsijom, terminalni poluvijek iznosio je 20,4 sati (raspon izmeĎu 10,8 i 48 sati) u usporedbi sa 7,4 do 11,0 sati u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci za pedijatrijske bolesnike koji su dobivali ciklosporin vrlo su ograničeni. U 15 transplantiranih bubreţnih bolesnika u dobi od 3 do 16 godina, klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene ciklosporina bio je 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju provedenom u 7 transplantiranih bubreţnih bolesnika u dobi od 2 do 16 godina, raspon klirensa kreatinina iznosio je od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. U 9 bolesnika s jetrenim presatkom u dobi od 0,65 do 6 godina, klirens je iznosio 9,3±5,4 ml/min/kg (analiza: HPLC). U odnosu na odrasle transplantirane bolesnike, razlike u bioraspoloţivosti izmeĎu formulacije ciklosporina u mikroemulziji u odnosu na prvotnu uljnu formulaciju ciklosporina u pedijatrijskoj populaciji usporedive su s onima u odraslih.

Ciklosporin nije dao nikakve dokaze teratogenih učinaka u štakora i zečeva uz oralnu primjenu (do 300 mg/kg/dan). Ciklosporin je bio embrio- i fetotoksičan na što upućuje smanjena fetalna teţina zajedno s povezanim retardacijama skeleta. Razine kod kojih se ne opaţa učinak (engl. no observed effect level, NOEL) ispod su najveće preporučene doze u ljudi (MRHD) na temelju tjelesne površine (BSA). Skotne ţenke štakora koje su primale 6 i 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (ispod MRHD na temelju BSA) imale su fetuse s povećanom incidencijom defekta ventrikularnog septuma defekta.

U dva objavljena ispitivanja, zečevi izloţeni ciklosporinu in utero (10 mg/kg/dan potkoţno) imali su smanjene brojeve nefrona, bubreţnu hipertrofiju, sistemsku hipertenziju i progresivnu bubreţnu insuficijenciju do dobi od 35 tjedana. Ti nalazi nisu bili uočeni u drugih vrsta i njihov značaj za ljude nije poznat.

U ispitivanjima perinatalnog i postnatalnog razvoja u štakora ciklosporin je povećao preimplantacijski i postimplantacijski mortalitet mladunčadi te smanjio dobivanje tjelesne teţine preţivjelih mladunaca pri najvišoj dozi od 45 mg/kg/dan. NOEL je ispod MRHD na temelju BSA.

U ispitivanjima plodnosti u štakora, nije bilo uočenih štetnih učinaka na plodnost i reprodukciju do 15 mg/kg/dan (ispod MRHD na temelju BSA) u muţjaka i ţenki štakora.

Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala.

Ispitivanja karcinogenosti provedena su u muţjaka i ţenki štakora i miševa. U 78-tjedno ispitivanju na miševima u dozama od 1, 4 i 16 mg/kg/dan naĎena je statistički značajna tendencija za limfocitne limfome u ţenki, a incidencija hepatocelularnih karcinoma u muţjaka koji su primali srednju dozu značajno je premašila kontrolnu vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju provedeno, na štakorima s dozama od 0,5, 2 i 8 mg/kg na dan, adenomi stanica Langerhansovih otočića gušterače značajno su

2120 - 12 - 2024

premašivali kontrolnu stopu pri niskoj dozi. Hepatocelularni karcinomi i adenomi stanica Langerhansovih otočića gušterače nisu bili povezani s dozom.

Sadržaj kapsule:

Equoral 25 mg, 50 mg i 100mg meke kapsule etanol, bezvodni

poliglicerol-3-oleat poliglicerol-10-oleat makrogolglicerolhidroksistearat α-tokoferol

Sastav meke kapsule:

Equoral 25 mg i 50 mg meke kapsule ţelatina

glicerol

sorbitol, tekući, nekristalizirajući ţeljezov oksid ţuti (E172) titanijev dioksid (E171)

glicin

Equoral 100 mg meke kapsule ţelatina

glicerol

sorbitol, tekući, nekristalizirajući ţeljezov oksid smeĎi (E172) titanijev dioksid (E171)

glicin

Na temperaturi iznad 40 oC kapsule mogu omekšati ili se deformirati.

Povećanje relativne vlaţnosti iznad 75% moţe izazvati omekšavanje i deformiranje kapsula ili dovesti do drugih negativnih posljedica, prvenstveno mikrobiološke kontaminacije ţelatine.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30oC.

Čuvati zaštićeno od hladnoće i zamrzavanja.

Kapsule se moraju čuvati u originalnom pakiranju do uporabe radi zaštite od svjetlosti i vlage.

50 (5x10) kapsula u (Al/Al) blisteru.

2220 - 12 - 2024

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.