Sandimmun Neoral 25 mg meke kapsule

Transplantacijske indikacije Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja presatka nakon presaĎivanja solidnih organa.

Liječenje staničnog odbacivanja presatka u bolesnika koji su prethodno primali druge imunosupresivne lijekove.

Transplantacija koštane srži

Prevencija odbacivanja presatka nakon alogenog presaĎivanja koštane srţi i matičnih stanica.

Prevencije ili liječenje dokazane reakcije presatka protiv primatelja (GVHD).

Netransplantacijske indikacije

1

60492649817100

Endogeni uveitis

Liječenje po vid prijetećeg intermedijarnog ili straţnjeg uveitisa neinfektivne etiologije u bolesnika u kojih konvencionalna terapija nije uspjela ili je uzrokovala neprihvatljive nuspojave.

Liječenje Behçetovog uveitisa s opetovanim upalnim napadajima koji uključuju mreţnicu u bolesnika bez neuroloških manifestacija.

Nefrotski sindrom

Nefrotski sindrom ovisan o steroidima ili rezistentan na steroide, zbog primarnih glomerularnih bolesti kao što su nefropatija minimalnih promjena, ţarišna i segmentalna glomeruloskleroza ili membranozni glomerulonefritis.

Sandimmun Neoral se moţe koristiti za induciranje i odrţavanje remisija. Moţe se koristiti i za odrţavanje remisije inducirane steroidima, omogućujući ustezanje steroida.

Reumatoidni artritis

Liječenje teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa.

Psorijaza

Liječenje teške psorijaze u bolesnika u kojih je konvencionalna terapija neučinkovita ili neodgovarajuća.

Atopijski dermatitis

Sandimmun Neoral je indiciran u bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom u kojih je potrebna sistemska terapija.

Doziranje

Rasponi doza koje se daju za oralnu primjenu sluţe samo kao smjernice.

Dnevne doze Sandimmun Neorala trebaju se primjenjivati u dvije podijeljene doze koje će biti ravnomjerno rasporeĎene tijekom dana. Preporučuje se da se Sandimmun Neoral primjenjuje po dosljednom rasporedu s obzirom na vrijeme dana i obroke.

Sandimmun Neoral smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i/ili presaĎivanjem organa ili drugi liječnici u suradnji s njima.

Transplantacija Transplantacija solidnih organa

Liječenje Sandimmun Neoralom treba započeti unutar 12 sati prije operacije u dozi od 10 to 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze. Ovu dozu treba odrţavati kao dnevnu dozu tijekom 1 do 2 tjedna postoperativno te potom postupno smanjivati prema razinama u krvi u skladu s lokalnim protokolima imunosupresije dok se ne dostigne preporučena doza odrţavanja od oko 2 do 6 mg/kg dano u

2 podijeljene doze.

Kada se Sandimmun Neoral daje s drugim imunosupresivnim lijekovima (npr. s kortikosteroidima ili kao dio trostruke ili četverostruke terapije), mogu se primjenjivati niţe doze (npr. 3 do 6 mg/kg dano u 2 podijeljene doze za uvoĎenje liječenja).

Transplantacija koštane srži

Početna doza treba se primijeniti dan prije transplantacije. U većini slučajeva za tu je svrhu poţeljan Sandimmun koncentrat za otopinu za infuziju. Preporučena intravenska doza je 3 do 5 mg/kg/dan. Infuzija se nastavlja u toj dozi tijekom razdoblja nakon transplantacije u trajanju do 2 tjedna, prije nego što se promijeni u oralnu terapiju odrţavanja lijekom Sandimmun Neoral u dnevnoj dozi od

12,5 mg/kg dano u 2 podijeljene doze.

2

Terapiju odrţavanja treba nastaviti najmanje 3 mjeseca (a po mogućnosti 6 mjeseci) prije nego što se doza postupno smanji na nulu do vremena od godine dana nakon transplantacije.

Ako liječenje započinje Sandimmun Neoralom, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg dano u 2 podijeljene doze, počevši od dana prije transplantacije.

Više doze Sandimmun Neorala ili primjena Sandimmun koncentrata za otopinu za infuziju mogu biti potrebne u slučaju probavnih poremećaja, koji mogu smanjiti apsorpciju lijeka.

U nekih bolesnika javlja se GVHD nakon prekida terapije ciklosporinom, ali obično pozitivno odgovara na ponovno uvoĎenje terapije. U takvim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg , nakon čega će uslijediti svakodnevna oralna primjena doze odrţavanja za koju je prethodno utvrĎeno da je zadovoljavajuća. Niske doze Sandimmun Neorala trebaju se koristiti za liječenje blagog, kroničnog GVHD-a.

Netransplantacijske indikacije

Kada se Sandimmun Neoral koristi u bilo kojoj od utvrĎenih netransplantacijskih indikacija, potrebno je pridrţavati se sljedećih općih pravila:

Prije početka liječenja potrebno je pomoću najmanje dva mjerenja odrediti pouzdanu početnu razinu bubreţne funkcije. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) pomoću MDRD formule moţe se upotrijebiti za procjenu bubreţne funkcije u odraslih osoba, a odgovarajuću formulu treba upotrijebiti da bi se procijenio eGFR u pedijatrijskih bolesnika. Budući da Sandimmun Neoral moţe oštetiti bubreţnu funkciju, nuţno je često ocjenjivati bubreţnu funkciju. Ako se eGFR smanji za više od 25% ispod početne vrijednosti na više od jednog mjerenja, dozu Sandimmun Neorala potrebno je smanjiti za 25 do 50%. Ako smanjenje eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost premašuje 35%, valja razmotriti dodatno smanjenje doze Sandimmuna. Te preporuke vrijede čak i ako su bolesnikove vrijednosti još uvijek unutar normalnog raspona laboratorija. Ako se smanjenjem doze ne uspije poboljšati eGFR u roku od mjesec dana, liječenje Sandimmun Neoralom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Potrebno je redovito praćenje krvnog tlaka.

OdreĎivanje bilirubina i parametara kojima se ocjenjuje funkcija jetre potrebno je prije početka terapije, a tijekom terapije se preporučuje paţljivo praćenje. Savjetuje se i odreĎivanje razina serumskih lipida, kalija, magnezija i mokraćne kiseline prije liječenja te periodički tijekom liječenja.

Povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi moglo bi biti relevantno kod netransplantacijskih indikacija, npr. kada se Sandimmun Neoral primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak djelotvornosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubreţna disfunkcija).

Normalni način primjene je na usta. Ako se koristi koncentrat za otopinu za infuziju, potrebno je paţljivo razmotriti primjenu odgovarajuće intravenske doze koja odgovara oralnoj dozi. Preporučuje se posavjetovati s liječnikom koji ima iskustva u primjeni ciklosporina.

Osim u bolesnika s po vid prijetećim endogenim uveitisom i u djece s nefrotskim sindromom, ukupna dnevna doza nikada ne smije biti veća od 5 mg/kg.

Za terapiju odrţavanja najniţa učinkovita doza koja se dobro podnosi treba se individualno odrediti.

U bolesnika u kojih se u odreĎenom razdoblju (za specifične informacije vidjeti u nastavku) ne postigne primjereni odgovor ili učinkovita doza nije kompatibilna s utvrĎenim smjernicama za sigurnost primjene, liječenje Sandimmun Neoralom potrebno je prekinuti.

Endogeni uveitis

Za induciranje remisije za početak se preporučuje 5 mg/kg/dan dano u 2 podijeljene doze dok se ne postigne remisija aktivne uvealne upale i poboljšanje vidne oštrine. U refraktornim slučajevima doza se moţe povećati do 7 mg/kg/dan na ograničeno razdoblje.

Da bi se postigla inicijalna remisija ili da bi se suzbili upalni okularni napadaji moţe se dodati liječenje sistemskim kortikosteroidima u dnevnim dozama od 0,2 do 0,6 mg/kg prednizona ili ekvivalenta ako sam Sandimmun Neoral ne kontrolira dostatno situaciju. Nakon 3 mjeseca doza kortikosteroida moţe se postupno smanjivati do najniţe učinkovite doze.

Za terapiju odrţavanja dozu treba postupno smanjivati do najniţe učinkovite razine. Tijekom faza remisije ta doza ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg/dan.

Prije nego što se mogu primijeniti imunosupresivni lijekovi potrebno je isključiti infektivne slučajeve uveitisa.

Nefrotski sindrom

Za postizanje remisije preporučena dnevna doza daje se podijeljena u dvije oralne doze.

Ako je bubreţna funkcija (osim proteinurije) normalna, preporučena dnevna doza je sljedeća: - odrasli: 5 mg/kg

- djeca: 6 mg/kg

U bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega početna doza ne bi smjela prelaziti 2,5 mg/kg/dan.

Kombinacija Sandimmun Neorala s niskim dozama oralnih kortikosteroida preporučuje se ako učinak samog Sandimmun Neorala nije zadovoljavajući, osobito u bolesnika rezistentnih na steroide.

Vrijeme do poboljšanja kreće se od 3 do 6 mjeseci ovisno o tipu glomerulopatije. Ako nije uočeno nikakvo poboljšanje nakon tog razdoblja vremena do poboljšanja, potrebno je prekinuti terapiju Sandimmun Neoralom.

Doze se moraju individualno prilagoditi prema djelotvornosti (proteinurija) i sigurnosti primjene, ali ne smiju premašivati 5 mg/kg/dan u odraslih osoba i 6 mg/kg/dan u djece.

Za terapiju odrţavanja dozu treba postupno smanjivati do najniţe učinkovite doze.

Reumatoidni artritis

Za prvih 6 tjedana liječenja preporučena doza iznosi 3 mg/kg/dnevno dano oralno u 2 podijeljene doze. Ako je klinički učinak nedovoljan, dnevna doza se moţe postupno povisiti ovisno o podnošljivosti, ali ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg. Da bi se postigla potpuna učinkovitost moglo bi biti potrebno do 12 tjedana terapije Sandimmun Neoralom.

Doza odrţavanja treba se pojedinačno titrirati do najniţe učinkovite doze u skladu s podnošljivošću.

Sandimmun Neoral se moţe davati u kombinaciji s niskim dozama kortikosteroida i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.4). Sandimmun Neoral se moţe kombinirati i s metotreksatom u tjednoj niskoj dozi u bolesnika koji imaju nedostatan odgovor na sam metotreksat, primjenom 2,5 mg/kg Sandimmun Neorala u 2 podijeljene doze dnevno za početak, uz mogućnost povećavanja doze ako se podnosi.

Psorijaza

Liječenje Sandimmun Neoralom trebaju započeti liječnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze. Zbog raznolikosti ovog stanja, liječenje treba biti prilagoĎeno bolesniku. Za

604926453031H A L postizanje remisije preporučena početna doza je 2,5 mg/kg/dan dano oralno u 2 podijeljene doze. Ako M E D

60492649817100

nema poboljšanja nakon 1 mjeseca, dnevna se doza moţe postupno povisiti, ali ne bi trebala prelaziti 5 mg/kg. Liječenje treba prekinuti u bolesnika u kojih se ne moţe postići dostatan odgovor psorijatičnih lezija unutar 6 tjedana s dozom od 5 mg/kg/dan, ili ako učinkovita doza nije kompatibilna sa smjernicama za sigurnost primjene (vidjeti dio 4.4).

Početne doze od 5 mg/kg/dan su opravdane u bolesnika čije stanje zahtijeva brzo poboljšanje. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor moţe se prekinuti primjena Sandimmun Neorala, a naknadni relaps moţe se kontrolirati ponovnim uvoĎenjem Sandimmun Neorala pri prethodnoj učinkovitoj dozi. U nekih bolesnika moţe biti potrebna kontinuirana terapija odrţavanja.

Za terapiju odrţavanja dozu treba individualno titrirati do najniţe učinkovite razine, a doza ne bi smjela prelaziti 5 mg/kg/dan.

Atopijski dermatitis

Liječenje Sandimmun Neoralom trebaju započeti liječnici koji imaju iskustva u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa. Zbog raznolikosti ovog stanja, liječenje treba biti prilagoĎeno bolesniku. Preporučeni raspon doza kreće se izmeĎu 2,5 i 5 mg/kg/dan dano u 2 podijeljene oralne doze. Ako se početnom dozom od 2,5 mg/kg/dan ne postigne dobar početni odgovor unutar 2 tjedna, doza se moţe brzo povećati do najviše 5 mg/kg. U vrlo teškim slučajevima vjerojatnije je da će se brzo i odgovarajuće kontrolirati bolest s početnom dozom od 5 mg/kg/dan. Nakon što se postigne zadovoljavajući odgovor, dozu je potrebno postupno smanjivati te, ako je moguće, prekinuti primjenu Sandimmun Neorala. Naknadni relaps moţe se kontrolirati dodanim ciklusom primjene Sandimmun Neorala.

Iako bi ciklus terapije od 8 tjedana mogao biti dostatan za poboljšanje, pokazalo se da je terapija do 1 godine učinkovita i dobro se podnosi, pod uvjetom da se slijede smjernice o praćenju.

Prebacivanje s oralnih formulacija Sandimmuna na oralne formulacije Sandimmun Neorala Dostupni podaci upućuju na to da su nakon prebacivanja 1:1 s oralnog Sandimmuna na oralni Sandimmun Neoral najniţe koncentracije ciklosporina u punoj krvi usporedive. U mnogo bolesnika, meĎutim, mogu se javiti najviše vršne koncentracije (Cmax) i povećana izloţenost djelatnoj tvari (AUC). U malom postotku bolesnika te su promjene izraţenije i mogu biti klinički značajne. Osim toga, apsorpcija ciklosporina iz oralnog Sandimmun Neorala manje je varijabilna, a povezanost izmeĎu najniţih koncentracija ciklosporina i izloţenosti (u smislu AUC-a) jača je nego s oralnim Sandimmunom.

Budući da prebacivanje s oralnog Sandimmuna na oralni Sandimmun Neoral moţe rezultirati povećanom izloţenošću ciklosporinu, moraju se poštivati sljedeća pravila:

U transplantiranih bolesnika primjenu oralnog Sandimmun Neoral treba započeti pri istoj dnevnoj dozi pri kojoj se prethodno primjenjivao oralni Sandimmun. U početku treba pratiti najniţe koncentracije ciklosporina u punoj krvi u roku od 4 do 7 dana nakon prebacivanja na oralni Sandimmun Neoral. Osim toga, parametri kliničke sigurnosti kao što su bubreţna funkcija i krvni tlak moraju se pratiti tijekom prva 2 mjeseca nakon prebacivanja. Ako su najniţe razine ciklosporina u krvi izvan terapijskog raspona i/ili doĎe do pogoršanja parametara kliničke sigurnosti, doza se mora sukladno tome prilagoditi.

U bolesnika liječenih zbog netransplantacijskih indikacija primjenu oralnog Sandimmun Neorala treba započeti pri istoj dnevnoj dozi koja se koristila za oralni Sandimmun. 2, 4 i 8 tjedana nakon prebacivanja treba pratiti bubreţnu funkciju i krvni tlak. Ako krvni tlak u značajnoj mjeri premaši razinu na kojoj je bio prije prebacivanja ili ako se eGFR smanji za više od 25% ispod vrijednosti izmjerene prije terapije oralnim Sandimmunom na više od jednog mjerenja, dozu treba smanjiti (vidjeti takoĎer „Dodatne mjere opreza“ u dijelu 4.4). U slučaju neočekivane toksičnosti ili

neučinkovitosti ciklosporina potrebno je takoĎer pratiti najniţe razine u krvi.

Prebacivanje između oralnih formulacija ciklosporina

5

Prijelaz s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu mora biti proveden pod nadzorom liječnika, što uključuje i praćenje koncentracije ciklosporina u krvi u bolesnika s presatkom.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega Sve indikacije

Ciklosporin prolazi kroz minimalnu bubreţnu eliminaciju i oštećenje bubrega nema veliki utjecaj na njegovu farmakokinetiku (vidjeti dio 5.2). MeĎutim, zbog njegovog nefrotoksičnog potencijala (vidjeti dio 4.8), preporučuje se paţljivo motrenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Netransplantacijske indikacije

Uz iznimku bolesnika koji se liječe zbog nefrotskog sindroma, bolesnici s oštećenom bubreţnom funkcijom ne smiju primati ciklosporin (vidjeti odjeljak o dodatnim mjerama opreza kod netransplantacijskih indikacija u dijelu 4.4). U bolesnika s nefrotskim sindromom i oštećenom bubreţnom funkcijom početna doza ne bi smjela premašivati 2,5 mg/kg/dan.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Ciklosporin se uvelike metabolizira putem jetre. U bolesnika s oštećenjem jetre moţe se uočiti povećanje u izloţenosti ciklosporinu od otprilike 2 do 3 puta. Moglo bi biti potrebno smanjiti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre da bi se odrţale razine u krvi koje su unutar preporučenog ciljnog raspona (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2) te se preporučuje praćenje razina ciklosporina u krvi dok se ne postignu stabilne razine.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja obuhvaćala su djecu u dobi od 1 i više godina. U nekoliko su ispitivanja pedijatrijski bolesnici trebali i podnosili više doze ciklosporina po kg tjelesne teţine od onih koje se primjenjuju u odraslih osoba.

Primjena Sandimmun Neorala u djece s netransplantacijskim indikacijama osim nefrotskog sindroma ne moţe se preporučiti (vidjeti dio 4.4).

Primjena u starijih osoba (u dobi od 65 i više godina)

Iskustvo sa Sandimmun Neoralom u starijih osoba je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa s ciklosporinom, u bolesnika u dobi od 65 i više godina postojala je veća vjerojatnost razvoja sistoličke hipertenzije tijekom liječenja te veća vjerojatnost povišenja serumskog kreatinina ≥ 50% iznad početne vrijednosti nakon 3 do 4 mjeseca terapije.

Dozu za starije bolesnike valja oprezno odabrati, obično počinjući od niţih doza, zbog veće učestalosti smanjene jetrene, bubreţne ili srčane funkcije te konkomitantnih bolesti ili lijekova i povećane osjetljivosti na infekcije.

Način primjene Oralna primjena

Sandimmun Neoral kapsule trebaju se progutati cijele.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija s proizvodima koji sadrţe Hypericum perforatum (gospinu travu) (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina (P-gp), efluksnog transportera za protok

604926446454H A L više lijekova, ili organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) i za koje su povišene koncentracije M E D

u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po ţivot opasnim dogaĎajima, npr. bosentan i aliskiren (vidjeti dio 4.5).

Medicinski nadzor

Sandimmun smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva s imunosupresivnom terapijom i mogu osigurati odgovarajuće naknadno praćenje, koje uključuje redovne potpune fizikalne preglede, mjerenje krvnog tlaka i kontrolu laboratorijskih sigurnosnih parametara. Transplantirani bolesnici koji primaju ovaj lijek moraju biti zbrinuti u ustanovama s odgovarajućim laboratorijskim i pomoćnim medicinskih resursima. Liječnik odgovoran za terapiju odrţavanja treba dobiti potpune informacije za naknadno praćenje bolesnika.

Limfomi i druge zloćudne bolesti

Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin povećava rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito koţnih. Čini se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije, a ne s primjenom specifičnih tvari.

Reţime liječenja s više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) treba koristiti s oprezom jer to moţe dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa, od kojih su neki završili smrću.

S obzirom na potencijalni rizik zloćudne bolesti koţe bolesnike koji primaju Sandimmun Neoral, osobito one koji se liječe zbog psorijaze ili atopijskog dermatitisa, treba upozoriti da izbjegavaju prekomjerno izlaganje suncu bez zaštite te da se ne smiju istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, ciklosporin u bolesnika stvara predispozicije za razvoj raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često s oportunističkim patogenima. Aktivacija latentnih infekcija poliomavirusom koje mogu dovesti do nefropatije povezane s poliomavirusom (engl. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), osobito do BK virusne nefropatije (BKVN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom, uočena je u bolesnika koji su primali ciklosporin. Ta stanja su često povezana s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s narušenom funkcijom bubrega ili neurološkim simptomima. Zabiljeţeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Potrebno je primjenjivati učinkovite preventivne i terapijske strategije, osobito u bolesnika na višestrukoj dugoročnoj imunosupresivnoj terapiji.

Bubreţna toksičnost

Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povišenje serumskog kreatinina i ureje, moţe se javiti uz terapiju Sandimmun Neoralom. Te su funkcionalne promjene ovisne o dozi i u početku su reverzibilne te obično odgovaraju na smanjenje doze. Tijekom dugoročnog liječenja u nekih bi se bolesnika mogle razviti strukturne promjene u bubrezima (npr. intersticijska fibroza) koje se, u bolesnika s bubreţnim presatkom, moraju razlikovati od promjena uzrokovanih kroničnim odbacivanjem. Stoga je potrebno učestalo praćenje bubreţne funkcije u skladu s lokalnim smjernicama za relevantnu indikaciju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Sandimmun moţe uzrokovati i o dozi ovisna, reverzibilna povišenja serumskog bilirubina i jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuju kolestazu, ţuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina izvješća uključivala je bolesnike sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicima uključujući infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabiljeţeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8). Potrebno je paţljivo pratiti parametre kojima se

60492649817100

ocjenjuje jetrena funkcija, a u slučaju abnormalnih vrijednosti moglo bi biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Starija populacija (u dobi od 65 i više godina)

U starijih bolesnika bubreţnu funkciju treba pratiti osobito pozorno.

Praćenje razina ciklosporina (vidjeti dio 4.2)

Kada se Sandimmun Neoral koristi u transplantiranih bolesnika, rutinsko praćenje razina ciklosporina u krvi vaţna je sigurnosna mjera. Za praćenje razina ciklosporina u punoj krvi poţeljno je specifično monoklonsko protutijelo (mjerenje matičnog spoja). Metoda protočne kromatografije visokih performansi (engl. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja takoĎer mjeri matični spoj, moţe se takoĎer upotrijebiti. Ako se koristi plazma ili serum, potrebno je slijediti standardni protokol odvajanja (vrijeme i temperatura). Za početno praćenje bolesnika s jetrenim presatkom treba koristiti ili specifično monoklonalno protutijelo ili obaviti paralelna mjerenja u kojima se koristi i specifično monoklonalno protutijelo i nespecifično monoklonalno protutijelo, kako bi se osiguralo da doza pruţa odgovarajuću imunosupresiju.

U netransplantiranih bolesnika preporučuje se povremeno praćenje razina ciklosporina u krvi, npr. kada se Sandimmun Neoral primjenjuje istodobno s tvarima koje bi mogle ometati farmakokinetiku ciklosporina, ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak učinkovitosti ili povećana intolerancija na lijek kao što je bubreţna disfunkcija).

Vaţno je zapamtiti da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu jedan od mnogih čimbenika koji doprinose kliničkom statusu bolesnika. Rezultati bi stoga morali posluţiti samo kao vodič za doziranje u odnosu na druge kliničke i laboratorijske parametre.

Hipertenzija

Tijekom terapije Sandimmun Neoralom potrebno je redovito pratiti krvni tlak. Ako se razvije hipertenzija, mora se započeti odgovarajuće antihipertenzivno liječenje. Prednost treba dati antihipertenzivima koji ne ometaju farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipinu (vidjeti dio 4.5).

Povišeni lipidi u krvi

Budući da je za Sandimmun Neoral zabiljeţeno da inducira reverzibilno blago povišenje lipida u krvi, preporučuje se utvrditi razine lipida prije liječenja te nakon prvog mjeseca terapije. U slučaju nalaza povišenih lipida, treba razmotriti ograničavanje unosa masnoća putem hrane te, ako je primjereno, smanjenje doze.

Hiperkalijemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalijemije, osobito u bolesnika s bubreţnom disfunkcijom. Oprez je takoĎer potreban kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lijekovima koji štede kalij (npr. diuretici koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrţe kalij kao i u bolesnika na prehrani bogatoj kalijem. U tim situacijama preporučuje se kontrolirati razine kalija.

Hipomagnezijemija

Ciklosporin povećava klirens magnezija. To moţe dovesti do simptomatske hipomagnezemije, osobito u peritransplantacijskom razdoblju. Stoga se preporučuje kontroliranje razina magnezija u pertitransplantacijskom razdoblju, osobito ako su prisutni neurološki simptomi/znakovi. Ako se smatra potrebnim, treba dati magnezij u obliku dodatka.

Hiperuricemija

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s hiperuricemijom.

Ţiva atenuirana cjepiva

Tijekom liječenja ciklosporinom cjepiva bi mogla imati smanjenu učinkovitost. Primjenu ţivih

atenuiranih cjepiva treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

8

60492649817100

Interakcije

Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina i lijekova koji značajno povisuju ili sniţavaju koncentracije ciklosporina u plazmi, kroz inhibiciju ili indukciju CYP3A4 i/ili P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Bubreţnu toksičnost treba pratiti kada se započinje liječenje ciklosporinom zajedno s djelatnim tvarima koje povećavaju razine ciklosporina ili s tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju (vidjeti dio 4.5). Treba paţljivo pratiti kliničko stanje bolesnika. Moţda će biti potrebno pratiti razine ciklosporina u krvi i prilagoditi dozu ciklosporina.

Istovremenu primjenu ciklosporina i takrolimusa treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-gp-a, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te moţe povećati razine u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera. Potreban je oprez kod istodobne primjene ciklosporina s takvim lijekovima ili izbjegavanje istovremene primjene (vidjeti dio 4.5). Ciklosporin povećava izloţenost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima). Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti u skladu s preporukama u uputi. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih koji imaju rizične čimbenike zbog kojih su predisponirani za tešku ozljedu bubrega, uključujući zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize (vidjeti dio 4.5).

Nakon istovremene primjene ciklosporina i lerkanidipina AUC lerkanidipina povećao se tri puta, a AUC ciklosporina povećao se za 21%. Stoga istodobnu kombinaciju ciklosporina i lerkanidipina treba izbjegavati. Primjena ciklosporina 3 sata nakon lerkanidipina nije uzrokovala nikakvu promjenu

AUC-a lerkanidipina, ali AUC ciklosporina povećao se za 27%. Tu kombinaciju stoga treba davati oprezno u intervalu od najmanje 3 sata.

Dodatne mjere opreza kod netransplantacijskih indikacija

Bolesnici s oštećenom bubreţnom funkcijom (osim bolesnika s nefrotskim sindromom s dopuštenim stupnjem oštećenja bubrega), nekontroliranom hipertenzijom, nekontroliranim infekcijama ili bilo kojom vrstom zloćudne bolesti ne smiju primati ciklosporin.

Prije započinjanja liječenja treba pouzdano utvrditi početnu bubreţnu funkciju pomoću najmanje dva mjerenja eGFR-a. Bubreţna se funkcija mora učestalo ocjenjivati tijekom liječenja kako bi se omogućilo prilagoĎavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Dodatne mjere opreza kod endogenog uveitisa

Sandimmun Neoral se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s neurološkim Behcetovim sindromom. Neurološki status tih bolesnika treba paţljivo motriti.

Postoji samo ograničeno iskustvo s primjenom Sandimmun Neoralom u djece s endogenim uveitisom.

Dodatne mjere opreza kod nefrotskog sindroma

Bolesnike s abnormalnom početnom bubreţnom funkcijom u početku treba liječiti dozom od 2,5 mg/kg/dan i vrlo paţljivo motriti.

U nekih bolesnika moţe biti teško uočiti bubreţnu disfunkciju uzrokovanu Sandimmun Neoralom zbog promjena u bubreţnoj funkciji povezanih sa samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su, u rijetkim slučajevima, uočene stukturne promjene bubrega povezane sa Sandimmun Neoralom bez povišenja serumskog kreatinina. Valja razmotriti biopsiju bubrega za bolesnike s nefropatijom minimalnih promjena ovisnom o steroidima kod kojih se terapija Sandimmun Neoralom odrţavala

više od 1 godine.

9

60492649817100

U bolesnika s nefrotskim sindromom liječenim imunosupresivnim lijekovima (uključujući ciklosporin) povremeno je zabiljeţena pojava zloćudnih bolesti (uključujući Hodgkinovog limfoma).

Dodatne mjere opreza kod reumatoidnog artritisa

Nakon 6 mjeseci terapije bubreţnu je funkciju potrebno ocjenjivati svakih 4 do 8 tjedana ovisno o stabilnosti bolesti, istodobno primijenjenim lijekovima i pridruţenim bolestima. Učestalije provjere nuţne su kada se povećava doza Sandimmun Neorala ili kada se započinje konkomitantno liječenje nekim NSAIL-om ili se povećava njegova doza. Prekid liječenja Sandimmun Neoralom takoĎer bi mogao biti nuţan ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne moţe kontrolirati odgovarajućom terapijom.

Kao i kod drugih dugoročnih imunosupresivnih terapija, mora se imati na umu povećani rizik limfoproliferativnih poremećaja. Poseban je oprez potreban ako se Sandimmun Neoral primjenjuje u kombinaciji s metotreksatom zbog nefrotoksične sinergije.

Dodatne mjere opreza kod psorijaze

Preporučuje se prekid terapije Sandimmun Neoralom ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne moţe kontrolirati odgovarajućom terapijom.

Stariji se bolesnici smiju liječiti samo ako je prisutna onesposobljavajuća psorijaza, a bubreţnu funkciju valja osobito paţljivo pratiti.

Postoji tek ograničeno iskustvo s primjenom Sandimmun Neorala u djece s psorijazom.

U bolesnika s psorijazom koji primaju ciklosporin, kao i u onih na konvencionalnoj imunosupresivnoj terapiji, zabiljeţen je razvoj zloćudnih bolesti (osobito koţnih). Treba napraviti biopsiju koţnih lezija koje nisu tipične za psorijazu, ali za koje se sumnja da su maligne ili predmaligne, prije početka liječenja Sandimmun Neoralom. Bolesnike s malignim ili predmalignim promjenama na koţi smije se liječiti Sandimmun Neoralom samo nakon odgovarajućeg liječenja takvih lezija te ako ne postoji druga mogućnost za uspješnu terapiju.

U nekoliko bolesnika s psorijazom liječenih Sandimmun Neoralom javili su se limfoproliferativni poremećaji. Oni su reagirali na neposredni prekid liječenja.

Bolesnici koji primaju Sandimmun Neoral ne smiju se istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom

Dodatne mjere opreza kod atopijskog dermatitisa

Prekid primjene Sandimmun Neorala preporučuje se ako se hipertenzija koja se razvije tijekom liječenja ne moţe kontrolirati odgovarajućom terapijom.

Iskustvo sa Sandimmun Neoralom u djece s atopijskim dermatitisom je ograničeno.

Stariji bolesnici smiju se liječiti samo u slučaju onesposobljavajućeg atopijskog dermatitisa, a bubreţnu funkciju potrebno je posebno oprezno pratiti.

Dobroćudna limfoadenopatija obično je povezana s egzacerbacijama atopijskog dermatitisa i redovito nestaju spontano ili s općim poboljšanjem stanja bolesti.

Limfoadenopatiju uočenu tijekom liječenja ciklosporinom valja redovito motriti.

Limfoadenopatiju koja ustraje usprkos poboljšanju u aktivnosti bolesti treba ispitati biopsijom kao mjeru predostroţnosti da bi se utvrdilo nepostojanje limfoma.

Aktivne infekcije herpes simplexom treba pustiti da se povuku prije početka liječenja Sandimmun Neoralom, ali nisu nuţno razlog za ustezanje liječenja ako se jave tijekom terapije, osim ako je

infekcija teška.

10

Koţne infekcije bakterijom Staphylococcus aureus nisu apsolutna kontraindikacija za terapiju Sandimmunom, ali trebaju se kontrolirati odgovarajućim antibakterijskim lijekovima. Oralni eritromicin, za koji je poznato da ima potencijal povišenja koncentracije ciklosporina u krvi (vidjeti dio 4.5), treba izbjegavati. Ako nema alternative, preporučuje se paţljivo praćenje razina ciklosporina u krvi, bubreţne funkcije i nuspojava ciklosporina.

Bolesnici koji primaju Sandimmun Neoral ne smiju se istodobno liječiti ultraljubičastim B zračenjem ili PUVA fototerapijom.

Pedijatrijska primjena kod netransplantacijskih indikacija

Osim za liječenje nefrotskog sindroma, nema odgovarajućeg iskustva sa Sandimmun Neoralom. Njegova primjena u djece mlaĎe od 16 godina za netransplantacijske indikacije osim nefrotskog sindroma ne moţe se preporučiti.

Posebne pomoćne tvari: polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje

Sandimmun Neoral sadrţi polioksil 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje koje moţe uzrokovati nadraţaj ţeluca i proljev.

Posebne pomoćne tvari: etanol

Sandimmun Neoral sadrţi 25, 50, 100 mg alkohola (etanola) u jednoj kapsuli Sandimmun Neorala od 25, 50, odnosno 100 mg, što odgovara 11,8% v/v. Doza Sandimmun Neorala od 500 mg sadrţi 500 mg etanola, što odgovara količini od gotovo 13 ml piva ili 5 ml vina.

Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Posebne pomoćne tvari: natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj kapsuli od 25, 50 i 100 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije s lijekovima

Od mnogih zabiljeţenih interakcija ciklosporina s lijekovima navedene su one koje su objašnjene na odgovarajući način i za koje se smatra da imaju kliničkog utjecaja.

Poznati su razni agensi koji povećavaju ili smanjuju razinu ciklosporina u plazmi ili punoj krvi, obično inhibicijom ili indukcijom enzima uključenih u metabolizam ciklosporina, osobito citokrom CYP3A4.

Ciklosporin je takoĎer inhibitor CYP3A4 i P-gp-a, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP) te moţe povećati razine istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovih enzima i/ili prijenosnika.

Lijekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloţivost ciklosporina: u transplantiranih bolesnika potrebno je učestalo mjerenje razina ciklosporina te, ako je nuţno, prilagoĎavanje doze ciklosporina, osobito tijekom uvoĎenja ili ustezanja pridruţenih lijekova. U netransplantacijskih bolesnika odnos izmeĎu razine u krvi i kliničkih učinaka nije tako dobro utvrĎen. Ako se lijekovi za koje se zna da povećavaju razine ciklosporina primjenjuju istodobno, učestale ocjene bubreţne funkcije i paţljivo praćenje nuspojava povezanih s ciklosporinom moglo bi biti primjerenije od mjerenja razine u krvi.

Lijekovi koji smanjuju razinu ciklosporina

Za sve induktore CYP3A4 i/ili P-gp-a očekuje se da će smanjiti razine ciklosporina. Primjeri lijekova koji smanjuju razine ciklosporina su:

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, intravenski sulfadimidin, probukol,

604926446628H orlistat, Hypericum perforatum (gospina trava), tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan. A L M E D

11 18 - 07 - 2023

60492649817100

Proizvodi koji sadrţe Hypericum perforatum (gospinu travu) ne smiju se koristiti istodobno sa Sandimmunom zbog rizika od smanjenih razina ciklosporina u krvi i stoga smanjenog učinka (vidjeti dio 4.3).

Rifampicin inducira metabolizam ciklosporina u crijevima i jetri. Doze ciklosporina moţda će trebati povećati 3 do 5 puta tijekom istodobne primjene.

Oktreotid smanjuje apsorpciju ciklosporina pa bi moglo biti nuţno povećanje doze ciklosporina za 50% ili prebacivanje na intravensku primjenu.

Lijekovi koji povećavaju razinu ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-gp-a mogu dovesti do povišenih razina ciklosporina. Primjeri su: Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoka doza), alopurinol, kolna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolidni antibiotici: eritromicin moţe povećati izloţenost ciklosporinu za 4 do 7 puta, što ponekad moţe rezultirati nefrotoksičnošću. Zabiljeţeno je da klaritromicin udvostručuje izloţenost ciklosporina. Azitromicin povećava razine ciklosporina za oko 20%.

Azolni antimikotici: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego udvostručiti izloţenost ciklosporinu.

Verapamil povećava koncentracije ciklosporina u krvi za 2 do 3 puta.

Istodobna primjena s telaprevirom rezultirala je povećanjem od otprilike 4,64 puta u normaliziranoj izloţenosti dozi ciklosporina (AUC).

Amiodaron znatno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istodobno s povišenjem serumskog kreatinina. Ta se interakcija moţe javiti dugo vremena nakon ustezanja amiodarona, zbog njegovog vrlo dugog poluvijeka (oko 50 dana).

Zabiljeţeno je da danazol povećava koncentracije ciklosporina u krvi za oko 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) moţe povećati koncentracije ciklosporina u plazmi za do 50%.

Imatinib bi mogao povećati izloţenost ciklosporinu i Cmax za oko 20%.

Kanabidiol (inhibitor P-glikoproteina): Zabiljeţene su povećane razine drugog inhibitora kalcineurina u krvi pri njegovoj istodobnoj primjeni s kanabidiolom. Do te interakcije moţe doći zbog inhibicije intestinalnog efluksnog transportera, P-gp-a, što dovodi do povećane bioraspoloţivosti inhibitora kalcineurina. Stoga pri istodobnoj primjeni, ciklosporin i kanabidiol treba primjenjivati uz oprez i paţljivo pratiti nuspojave. U primatelja presatka potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina prema potrebi. U bolesnika liječenih zbog netransplantacijske indikacije potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u krvi uz prilagoĎavanje doze prema potrebi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Interakcije s hranom

Zabiljeţeno je da istodobni unos grejpa i soka od grejpa povećava bioraspoloţivost ciklosporina.

Kombinacije s povećanim rizikom od nefrotoksičnosti

Potreban je oprez kada se ciklosporin koristi zajedno s drugim djelatnim tvarima koje pokazuju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrične kiseline (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL-ovi (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); antagonisti melfalan

histamin H2-receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (vidjeti dio 4.4).

12

Tijekom istodobne primjene lijeka koji moţe pokazivati nefrotoksičnu sinergiju potrebno je paţljivo pratiti bubreţnu funkciju. Ako doĎe do značajnog oštećenja bubreţne funkcije, dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba smanjiti ili razmotriti drugi oblik liječenja.

Istodobna primjena ciklosporina i takrolimusa mora se izbjegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-gp (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu utjecati promjene u funkciji jetre tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCV-a. Potrebno je pomno praćenje i potencijalno prilagoĎavanje doze ciklosporina kako bi se odrţala kontinuirana učinkovitost.

Učinci ciklosporina na druge lijekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, P-gp-a, efluksnog transportera za protok više lijekova i organskih anionskih prijenosnih proteina (OATP). Istodobna primjena lijekova koji su supstrati CYP3A4, P-gP i OATP-a s ciklosporinom moţe povećati razine u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovog enzima i/ili prijenosnika.

Neki su primjeri navedeni u nastavku:

Ciklosporin moţe smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od tih lijekova koristi istodobno s ciklosporinom, potrebno je paţljivo kliničko promatranje da bi se mogle rano uočiti toksične manifestacije lijekova, nakon čega će uslijediti smanjenje doze ili ustezanje lijeka. Kada se primjenjuju istodobno s ciklosporinom, dozu statina treba smanjiti, a istodobnu primjenu odreĎenih statina izbjegavati u skladu s preporukama u uputi. Promjene izloţenosti često korištenih statina s ciklosporinom saţete su u Tablici 1. Terapiju statinima treba privremeno ustezati ili prekinuti u bolesnika sa znakovima i simptomima miopatije ili u onih s rizičnim čimbenicima koji ih predisponiraju za tešku ozljedu bubrega, što uključuje zatajenje bubrega uslijed rabdomiolize.

Tablica 1 Saţetak promjena u izloţenosti za često korištene statine s ciklosporinom

Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primjenjuje istodobno s lerkanidipinom (vidjeti dio 4.4).

Nakon istodobne primjene ciklosporina i aliskirena, supstrata Pgp-a, Cmax aliskirena povećao se za otprilike 2,5 puta, a AUC za otprilike 5 puta. MeĎutim, farmakokinetički profil ciklosporina nije se značajno promijenio. Istodobna primjena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena dabigatran eteksilata se ne preporučuje zbog inhibicijskog učinka ciklosporina na P-gp (vidjeti dio 4.3).

60492649817100

Istodobna primjena nifedipina s ciklosporinom moţe rezultirati povišenom stopom hiperplazije gingive u usporedbi sa stopom uočenom kada se ciklosporin daje sam.

Otkriveno je da istodobna primjena diklofenaka i ciklosporina rezultira značajnim povećanjem bioraspoloţivosti diklofenaka, uz moguću posljedicu reverzibilnog oštećenja bubreţne funkcije. Povećanje bioraspoloţivosti diklofenaka najvjerojatnije je uzrokovano smanjenjem njegovog učinka prvog prolaza. Ako se NSAIL-ovi s niskim učinkom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno s ciklosporinom, ne očekuje se nikakvo povećanje njihove bioraspoloţivosti.

Povišenja serumskog kreatinina uočena su u ispitivanjima u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji s ciklosporinom za mikroemulziju u punoj dozi. Taj je učinak često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus imao je tek mali utjecaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istodobna primjena ciklosporina značajno povećava razine u everolimusa i sirolimusa u krvi.

Potreban je oprez kod istodobne primjene lijekova koji štede kalij (npr. diuretika koji štede kalij, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lijekova koji sadrže kalij budući da oni mogu dovesti do značajnih povišenja kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin moţe povisiti koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije.

Istodobna primjena bosentana i ciklosporina u zdravih dobrovoljaca povećava nekoliko puta izloţenost bosentanu, a došlo je i do smanjenja izloţenosti ciklosporinu za 35%. Istodobna primjena ciklosporina s bosentanom se ne preporučuje (vidjeti gore odjeljak „Lijekovi koji smanjuju razine ciklosporina“ i dio 4.3).

Primjena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem izloţenosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloţenost ciklosporinu marginalno povećala (otprilike 10%).

Značajno povećana izloţenost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) uočena je u onkoloških bolesnika s istodobnom intravenskom primjenom antraciklinskih antibiotika i vrlo visokih doza ciklosporina.

Tijekom liječenja ciklosporinom cijepljenje bi moglo biti manje učinkovito, a uporabu ţivih atenuiranih cjepiva valja izbjegavati.

Interakcije s posljedičnim smanjenjem razina drugih lijekova

Istodobna primjena ciklosporina i mikofenolatnatrija ili mofetilmikofenolata u transplantiranih bolesnika moţe smanjiti srednju vrijednost izloţenosti mikofenolatnoj kiselini za 20-50% u usporedbi s drugim imunosupresivima. Potrebno je uzeti ovu informaciju u obzir posebno u slučaju privremenog ili trajnog prekida terapije ciklosporinom.

Istodobna primjena jednokratne doze ciklosporina (200 mg ili 600 mg) s jednokratnom dozom eltrombopaga (50 mg) smanjila je vrijednost AUCinf eltrombopaga u plazmi za 18% do 24% i Cmax za 25% do 39%. Prilagodba doze eltrombopaga dopuštena je tijekom liječenja na temelju broja trombocita svakog pojedinog bolesnika. Potrebno je pratiti broj trombocita barem jedanput tjedno 2 do 3 tjedna kada se eltrombopag primjenjuje istodobno s ciklosporinom. Na temelju tog broja trombocita moţda bude potrebno povećati dozu eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

Trudnoća

14

60492649817100

Nema odgovarajućih ili dobro kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene ciklosporina u trudnica. Postoji odreĎena količina podataka o primjeni ciklosporina u trudnica nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući registre transplantacije i objavljenu literaturu s većinom dostupnih slučajeva primatelja presatka. Trudnice koje primaju imunosupresivne terapije nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrţe ciklosporin, izloţene su riziku prijevremenog poroda (< 37 tjedana).

Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja u štakora i zečeva s ciklosporinom pokazala su embrio-fetalnu toksičnost pri razinama doze ispod najveće preporučene doze u ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju tjelesne površine (engl. body surface area, BSA) (vidjeti dio 5.3).

Sandimmun Neoral se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za plod. Sadrţaj etanola u formulacijama Sandimmun Neorala takoĎer treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4).

Objavljeni podaci iz Nacionalnog registra trudnoće kod transplantacije (engl. National Transplantation Pregnancy Registry, NTPR) opisali su ishode trudnoće u bolesnica s bubreţnim (482), jetrenim (97) i srčanim (43) presatkom koje su primale ciklosporin. Podaci su pokazali uspješne trudnoće sa stopom ţivoroĎenja od 76%, 76,9%, odnosno 64% u primateljica bubreţnog, jetrenog, odnosno srčanog presatka. Prijevremeni porod (< 37 tjedana) prijavljen je u 52%, 35%, odnosno 35% primateljica bubreţnog, jetrenog, odnosno srčanog presatka.

Stope pobačaja i velikih uroĎenih mana prijavljene su kao usporedive sa stopama uočenim u općoj populaciji. Potencijalni izravni učinak ciklosporina na hipertenziju, preeklampsiju, infekcije ili šećernu bolest majke ne moţe se isključiti uz ograničenja inherentna za registre i sigurnosne prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

Dostupan je ograničeni broj opaţanja u djece izloţene ciklosporinu in utero, do dobi od otprilike 7 godina. Bubreţna funkcija i krvni tlak u te djece bili su normalni.

Dojenje

Ciklosporin se izlučuje u majčino mlijeko. Majke koje primaju terapiju Sandimmun Neoralom ne smiju dojiti zbog potencijala Sandimmun Neorala da uzrokuje ozbiljne nuspojave u dojene novoroĎenčadi/dojenčadi. Potrebno je odlučiti hoće li se majka suzdrţati od dojenja ili od uzimanja lijeka, uzimajući u obzir korist dojenja za novoroĎenče/dojenče i vaţnost lijeka za majku.

Ograničeni podaci pokazuju da je omjer koncentracije ciklosporina u mlijeku naspram krvi majke u rasponu od 0,17 do 1,4. Na temelju unosa mlijeka dojenčeta, najviša procijenjena doza ciklosporina koju moţe unijeti potpuno dojeno dojenče bila je pribliţno 2% doze prilagoĎene tjelesnoj teţini majke.

Sadrţaj etanola u formulacijama Sandimmun Neorala takoĎer treba uzeti u obzir kod ţena koje doje (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Postoje ograničeni podaci o učinku Sandimmun Neorala na plodnost u ljudi (vidjeti dio 5.3). Nije bilo uočenih štetnih učinaka na plodnost do 15 mg/kg/dan (ispod MRHD na temelju BSA) u muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Sandimmun Neoral moţe uzrokovati neurološke i smetnje vida (vidjeti dio 4.8). Sandimmun Neoral moţe umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja Sandimmun Neorala na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa

strojevima.

15

Saţetak sigurnosnog profila

Glavne nuspojave koje su bile uočene u kliničkim ispitivanjima i povezane s primjenom ciklosporina uključuju bubreţnu disfunkciju, tremor, pojačanu dlakavost, hipertenziju, proljev, anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoge nuspojave povezane s terapijom ciklosporinom ovise o dozi i reagiraju na smanjenje doze. U raznim indikacijama opći spektar nuspojava je u biti isti, ali postoje razlike u učestalosti i teţini. Kao posljedica viših početnih doza i dulje terapije odrţavanja potrebne nakon transplantacije, nuspojave su češće i obično teţe u transplantiranih bolesnika, nego u bolesnika liječenih zbog drugih indikacija.

Infekcije i infestacije

Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrţe ciklosporin, izloţeni su povećanom riziku od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (vidjeti dio 4.4). Mogu se javiti i generalizirane i lokalizirane infekcije. Već postojeće infekcije mogu se pogoršati, a reaktivacija poliomavirusnih infekcija moţe dovesti do nefropatije povezane s poliomvirusom (PVAN) ili do progresivne multifokalne leukopatije (PML) povezane s JC virusom. Zabiljeţeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Bolesnici koji primaju imunosupresivne terapije, uključujući ciklosporin i protokole koji sadrţe ciklosporin, izloţeni su povećanom riziku od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, osobito koţnih. Učestalost zloćudnih bolesti povećava se s intenzitetom i trajanjem terapije (vidjeti dio 4.4). Neke zloćudne bolesti mogu biti smrtonosne.

Tablični saţetak nuspojava iz kliničkih ispitivanja

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 2) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu temelji se na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), manje često

(≥ 1/1000, < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000, < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često Manje često Rijetko

Nepoznato*

Leukopenija Trombocitopenija, anemija

Hemolitički uremijski sindrom, mikroangiopatska hemolitička anemija Trombotska mikroangiopatija, trombotska trombocitopenička purpura

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često Često

Hiperlipidemija

Hiperglikemija, anoreksija, hiperurikemija, hiperkalijemija, hipomagnezijemija

Poremećaji ţivčanog sustava

Vrlo često Često

Tremor, glavobolja Konvulzije, parestezije

60492649817100

Manje često

Rijetko Vrlo rijetko

Nepoznato*

Encefalopatija uključujući posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES), znakovi i simptomi kao što su konvulzije, konfuzija, dezorijentiranost, smanjena reaktivnost, agitacija, nesanica, poremećaji vida, kortikalna sljepoća, koma, pareza i cerebralna ataksija

Motorna polineuropatija

Edemi optičkog diska uključujući papiloedeme, s mogućim poremećajima vida, sekundarno uslijed benigne intrakranijalne hipertenzije

Migrene

Poremećaji uha i labirinta Nepoznato* Oštećenje sluha# Krvoţilni poremećaji

Vrlo često Često

Hipertenzija

Crvenilo uz osjećaj vrućine

Poremećaji probavnog sustava

Često

Rijetko

Mučnina, povraćanje, nelagoda/bol u abdomenu, proljev, hiperplazija gingive, peptički ulkus

Pankreatitis

Poremećaji jetre i ţuči

Često Nepoznato*

Abnormalna jetrena funkcija (vidjeti dio 4.4)

Hepatotoksičnost i ozljeda jetre uključujući kolestazu, ţuticu, hepatitis i zatajenje jetre ponekad uz smrtni ishod (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Vrlo često Često Manje često

Hirzutizam

Akne, hipertrihoza Alergijski osipi

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često Rijetko

Mialgija, grčevi u mišićima Mišićna slabost, miopatija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često Disfunkcija bubrega (vidjeti dio 4.4) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Rijetko Menstrualni poremećaji, ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često Manje često

Pireksija, umor

Edemi, porast tjelesne teţine

* Štetni dogaĎaji zabiljeţeni nakon stavljanja lijeka u promet pri čemu je učestalost nuspojava nepoznata zbog neutvrĎene populacije.

# U fazi nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s visokim razinama ciklosporina prijavljeno je oštećenje sluha.

Ostale nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Postoje naručena i spontana izvješća o hepatotoksičnosti i ozljedi jetre koja uključuje kolestazu, ţuticu, hepatitis i zatajenje jetre u bolesnika liječenih ciklosporinom. Većina je izvješća uključivala bolesnike sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim čimbenicima koji su uključivali infektivne komplikacije i istodobnu primjenu lijekova s hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom u transplantiranih bolesnika, zabiljeţeni su smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4).

Akutna i kronična nefrotoksičnost

Bolesnici koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (CNI), uključujući ciklosporin i protokole koji sadrţe ciklosporin, izloţeni su povećanom riziku od akutne ili kronične nefrotoksičnosti. Postoje izvješća iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet povezana s primjenom Sandimmun Neorala. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabiljeţeni su poremećaji homeostaze iona, kao što su hiperkalijemija, hipomagnezijemija i hiperuricemija. Slučajevi u kojima su zabiljeţene kronične morfološke promjene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu

(vidjeti dio 4.4).

17

60492649817100

Bol u donjim ekstremitetima

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi boli u donjim ekstremitetima povezani s ciklosporinom. Bol u donjim ekstremitetima zabiljeţena je i kao dio sindroma boli inducirane inhibitorom kalcineurina (CIPS).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja uključivala su djecu u dobi od 1 godine naviše koja su uzimala doze ciklosporina sa sigurnosnim profilom usporedivim s onim u odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5854573333088900988497680Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Oralni LD50 ciklosporina je 2,329 mg/kg u miševa, 1,480 mg/kg u štakora i > 1000 mg/kg u zečeva. Intravenski LD50 je 148 mg/kg u miševa, 104 mg/kg u štakora i 46 mg/kg u zečeva.

Simptomi

Iskustvo s akutnim predoziranjem ciklosporinom je ograničeno. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) podnosile su se uz relativno male kliničke posljedice, kao što su povraćanje, omamljenost, glavobolja, tahikardija te u nekoliko bolesnika umjereno teško, reverzibilno oštećenje bubreţne funkcije. MeĎutim, ozbiljni simptomi trovanja zabiljeţeni su nakon slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom u prijevremeno roĎene novoroĎenčadi.

Liječenje

U svim slučajevima predoziranja treba slijediti općenite suportivne mjere i primijeniti simptomatsku terapiju. Prisilno povraćanje i ispiranje ţeluca mogu biti korisni u prvih nekoliko sati nakon oralnog unosa. Ciklosporin se ne dijalizira u velikoj mjeri niti se dobro uklanja hemoperfuzijom ugljenom.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD01

Ciklosporin (takoĎer poznat kao ciklosporin A) je ciklički polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Snaţan je imunosupresivni agens koji u ţivotinja produljuje preţivljavanje alogenih presadaka koţe, srca, bubrega, gušterače, koštane srţi, tankog crijeva i pluća. Ispitivanja upućuju na to da ciklosporin inhibira razvoj reakcija kojima posreduju stanice, uključujući imunitet alogenog presatka, odgoĎenu preosjetljivost koţe, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, Freundov adjuvantni artritis, reakciju presatka protiv primatelja (GVHD), te isto tako proizvodnju protutijela ovisnih o T-stanicama. Na staničnoj razini inhibira proizvodnju i oslobaĎanje limfokina, uključujući interleukin 2 (čimbenik rasta T-stanica, TCGF). Čini se da ciklosporin blokira limfocite u mirovanju u fazama G0 ili G1 staničnog ciklusa te inhibira antigenom potaknuto otpuštanje limfokina iz aktiviranih T-stanica.

Svi raspoloţivi dokazi upućuju na to da ciklosporin djeluje specifično i reverzibilno na limfocite. Za razliku od citostatika, on ne potiskuje hemopoezu i nema učinka na funkciju fagocitskih

fagocitastanica.

18

60492649817100

Uspješne transplantacije solidnih organa i koštane srţi obavljene su u ljudi uz uporabu ciklosporina za sprečavanje i liječenje odbacivanja i GVHD-a. Ciklosporin se uspješno koristio kako u bolesnika s jetrenim presatkom pozitivnih na hepatitis C virus (HCV) tako i u HCV negativnih. Blagotvorni učinci terapije ciklosporinom pokazali su se i u raznim bolestima za koje je poznato ili se moţe smatrati da su autoimunog porijekla.

Pedijatrijska populacija: pokazalo se da je ciklosporin djelotvoran kod nefrotskog sindroma ovisnog o steroidima.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Sandimmun Neorala vršne koncentracije ciklosporina u krvi postiţu se u roku od 1-2 sata. Apsolutna oralna bioraspoloţivost ciklosporina nakon primjene Sandimmun Neorala iznosi 20 do 50%. Smanjenje od oko 13 odnosno 33% za AUC odnosno Cmax uočeno je kada se Sandimmun Neoral primjenjivao uz obrok s visokim udjelom masnoća. Odnos izmeĎu primijenjene doze i izloţenosti (AUC) ciklosporinu je linearan unutar terapijskog raspona doze. Varijabilnost meĎu ispitanicima i u pojedinačnih ispitanika za AUC i Cmax iznosi otprilike 10-20%. Sandimmun Neoral otopina i meke ţelatinske kapsule su bioekvivalentni.

Primjena Sandimmun Neorala ima za rezultat 59% viši Cmax i otprilike 29% višu bioraspoloţivost od Sandimmuna. Raspoloţivi podaci upućuju na to da nakon prebacivanja u omjeru 1:1 sa Sandimmun mekih ţelatinskih kapsula na Sandimmun Neoral meke ţelatinske kapsule, najniţe koncentracije u punoj krvi usporedive su i ostaju unutar ţeljenog terapijskog raspona. Primjena Sandimmun Neorala poboljšava linearnost doze u izloţenosti ciklosporinu (AUCB). Ona omogućuje dosljedniji profil apsorpcije s manje utjecaja konkomitantnog unosa hrane ili dnevnog ritma nego Sandimmun.

Distribucija

Ciklosporin se u velikoj mjeri distribuira izvan volumena krvi, uz prosječan prividni volumen distribucije od 3,5 l/kg. U krvi je 33 do 47% prisutno u plazmi, 4 do 9% u limfocitima, 5 do 12% u granulocitima, a 41 do 58% u eritrocitima. U plazmi se otprilike 90% veţe na bjelančevine, uglavnom lipoproteine.

Biotransformacija

Ciklosporin se u velikoj mjeri biotransformira na pribliţno 15 metabolita. Metabolizam se uglavnom odvija u jetri putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), a glavni putovi metabolizma sastoje se od mono- i dihidroksilacije i N-demetilacije na raznim poloţajima u molekuli. Svi dosad identificirani metaboliti sadrţe netaknutu peptidnu strukturu matičnog spoja, a neki posjeduju slabu imunosupresivnu aktivnost (do jedne desetine aktivnosti nepromijenjenog lijeka).

Eliminacija

Izlučivanje se prvenstveno odvija putem ţuči, a samo 6% oralne doze izlučuje se u mokraći. Samo 0,1% se izlučuje u mokraći kao nepromijenjeni matični spoj.

Postoji velika varijabilnost u podacima zabiljeţenima o terminalnom poluvijeku ciklosporina ovisno o primijenjenom testu i ciljanoj populaciji. Terminalni poluvijek imao je raspon od 6,3 sati u zdravih dobrovoljaca do 20,4 sati u bolesnika s teškom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Poluvijek eliminacije u bolesnika s bubreţnim presatkom bio je otprilike 11 sati, s rasponom izmeĎu 4 i 25 sati.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U ispitivanju provedenom u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega sistemski klirens iznosio je otprilike dvije trećine srednjeg sistemskog klirensa u bolesnika s bubrezima normalne funkcije. Manje

od 1% primijenjene doze uklanja se dijalizom.

Bolesnici s oštećenjem jetre

19

U bolesnika s oštećenjem jetre moţe se uočiti povećanje u izloţenosti ciklosporinu od otprilike 2 do

3 puta. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškom bolešću jetre s cirozom dokazanom biopsijom, terminalni poluvijek bio je 20,4 sati (raspon izmeĎu 10,8 i 48,0 sati) u usporedbi sa 7,4 do 11,0 sati u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci od pedijatrijskih bolesnika koji su primali Sandimmun Neoral ili Sandimmun vrlo su ograničeni. U 15 bolesnika s bubreţnim presatkom u dobi od 3 -16 godina klirens ciklosporina iz pune krvi nakon intravenske primjene Sandimmuna bio je 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specifična RIA). U ispitivanju 7 bolesnika s bubreţnim presatkom u dobi od 2-16 godina, klirens ciklosporina bio je u rasponu od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. U 9 bolesnika s jetrenim presatkom u dobi od 0,65-6 godina, klirens je bio 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). U usporedbi s odraslom transplantiranom populacijom, razlike u bioraspoloţivosti izmeĎu Sandimmun Neorala i Sandimmuna u pedijatriji usporedive su s onima uočenima u odraslih osoba.

Ciklosporin nije dao nikakve dokaze teratogenih učinaka u štakora i zečeva uz oralnu primjenu (do 300 mg/kg/dan). Ciklosporin je bio embrio- i fetotoksičan na što upućuje smanjena fetalna teţina zajedno s povezanim retardacijama skeleta. Razine kod kojih se ne opaţa učinak (engl. no observed effect level, NOEL) ispod su najveće preporučene doze u ljudi (MRHD) na temelju tjelesne površine (BSA). Skotne ţenke štakora koje su primale 6 i 12 mg/kg/dan ciklosporina intravenski (ispod MRHD na temelju BSA) imale su fetuse s povećanom incidencijom defekta ventrikularnog septuma defekta. U dva objavljena ispitivanja zečevi izloţeni ciklosporinu in utero (10 mg/kg/dan potkoţno) imali su smanjene brojeve nefrona, bubreţnu hipertrofiju, sistemsku hipertenziju te progresivnu bubreţnu insuficijenciju do dobi od 35 tjedana. Ti nalazi nisu bili uočeni u drugih vrsta i njihov značaj za ljude nije poznat.

U ispitivanjima perinatalnog i postnatalnog razvoja u štakora ciklosporin je povećao preimplantacijski i postimplantacijski mortalitet mladunčadi te smanjio dobivanje tjelesne teţine preţivjelih mladunaca pri najvišoj dozi od 45 mg/kg/dan. NOEL je ispod MRHD na temelju BSA.

U ispitivanjima plodnosti u štakora, nije bilo uočenih štetnih učinaka na plodnost i reprodukciju do 15 mg/kg/dan (ispod MRHD na temelju BSA) u muţjaka i ţenki štakora.

Ciklosporin je bio ispitan u brojnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti i nije bilo dokaza klinički relevantnog mutagenog potencijala.

Ispitivanja kancerogenosti provedena su u muţjaka i ţenki štakora i miševa. U 78-tjednom ispitivanju na miševima, pri dozama od 1, 4 i 16 mg/kg/dan, pronaĎeni su dokazi statistički značajnog trenda limfocitnih limfoma u ţenki, a incidencija hepatocelularnih karcinoma u muţjaka koji su primali srednje doze značajno je premašivala kontrolnu vrijednost. U 24-mjesečnom ispitivanju na štakorima provedenom uz doze od 0,5, 2 i 8 mg/kg/dan, adenomi Langerhansovih otočića značajno su premašivali kontrolnu stopu pri niskoj dozi. Hepatocelularni karcinomi i adenomi Langerhansovih otočića nisu bili povezani s dozom.

882700165049

Sadrţaj kapsule alfa-tokoferol etanol, bezvodni propilenglikol

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi kukuruznog ulja makrogolglicerolhidroksistearat / polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje

20

882700-368

Ovojnica kapsule

ţeljezov oksid, crni (E172) titanijev dioksid (E 171) glicerol 85% propilenglikol

ţelatina

Tinta za označavanje karminska kiselina (E120) aluminijev klorid heksahidrat natrijev hidroksid propilenglikol

hipromeloza / hidroksipropilmetilceluloza 2910 izopropanol / izopropilni alkohol

Sadrţaj kapsule alfa-tokoferol etanol, bezvodni propilenglikol

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi kukuruznog ulja makrogolglicerolhidroksistearat / polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje

Ovojnica kapsule titanijev dioksid (E 171) glicerol 85% propilenglikol

ţelatina

Tinta za označavanje karminska kiselina (E120) aluminijev klorid heksahidrat natrijev hidroksid propilenglikol

hipromeloza / hidroksipropilmetilceluloza 2910 izopropanol / izopropilni alkohol

Sadrţaj kapsule alfa-tokoferol etanol, bezvodni propilenglikol

monogliceridi, digliceridi i trigliceridi kukuruznog ulja makrogolglicerolhidroksistearat / polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje

Ovojnica kapsule

ţeljezov oksid, crni (E172) titanijev dioksid (E 171) glicerol 85% propilenglikol

ţelatina

Tinta za označavanje karminska kiselina (E 120) aluminijev klorid heksahidrat natrijev hidroksid propilenglikol

21

882700-368hipromeloza / hidroksipropilmetilceluloza 2910 izopropanol / izopropilni alkohol

Nije primjenjivo.

2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Porast temperature do 30°C tijekom maksimalno 3 mjeseca ne utječe na kakvoću lijeka. Sandimmun Neoral kapsule treba ostaviti u blister pakiranju do uporabe. Kada se blister otvori, zamjetan je karakterističan miris; to je normalno i ne znači da nešto nije u redu s kapsulom.

Blister pakiranja od obostranog aluminija koja se sastoje od poliamid/aluminij/polivinil klorid (PA/Al/PVC) donje strane i aluminijske folije na gornjoj strani.

Sandimmun Neoral 25 mg, 50 mg i 100 mg meke kapsule Pakiranje s 50 mekih kapsula

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Sandimmun Neoral

Naziv Vašeg lijeka je Sandimmun Neoral. Sadrži djelatnu tvar ciklosporin. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju imunosupresivima. Ti se lijekovi koriste za smanjivanje imunoloških reakcija tijela.

Za što se Sandimmun koristi i kako Sandimmun Neoral djeluje

 Ako Vam je presaĎen organ, koštana srž ili matične stanice, funkcija Sandimmun Neorala je da kontrolira imunološki sustav Vašeg tijela. Sandimmun sprečava odbacivanje presaĎenih organa tako što blokira razvoj odreĎenih stanica koje obično napadaju presaĎeno tkivo.

 Ako imate autoimunu bolest, u kojoj imunološki odgovor Vašeg tijela napada vlastite stanice Vašeg tijela, Sandimmun Neoral zaustavlja tu imunološku reakciju. Takve bolesti uključuju tegobe s očima koje prijete Vašem vidu (endogeni uveitis, uključujući Behçetov uveitis), teške slučajeve odreĎenih kožnih bolesti (atopijski dermatitis, ili ekcem i psorijaza), teški reumatoidni artritis i bolest bubrega koja se zove nefrotski sindrom.

Ako uzimate Sandimmun Neoral nakon presaĎivanja, smije Vam ga propisati samo liječnik koji ima iskustva s presaĎivanjem i/ili autoimunim bolestima.

Savjeti navedeni u ovoj uputi mogu se razlikovati ovisno o tome uzimate li lijek za presadak ili za autoimunu bolest.

Pažljivo slijedite sve liječnikove upute. One se mogu razlikovati od općenitih informacija sadržanih u

ovoj uputi.

Nemojte uzimati Sandimmun Neoral

- ako ste alergični na ciklosporin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - s proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu).

- s lijekovima koji sadrže dabigatraneteksilat (koji se primjenjuje radi sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata) ili bosentan i aliskiren (koji se koriste za snižavanje povišenog krvnog tlaka).

Nemojte uzimati Sandimmun Neoral i obavijestite svog liječnika ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što uzmete Sandimmun Neoral.

Upozorenja i mjere opreza

Prije i tijekom liječenja Sandimmun Neoralom, odmah obavijestite svog liječnika:

 ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što su vrućica i grlobolja. Sandimmun Neoral oslabljuje imunološki sustav i mogao bi utjecati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije.

 ako imate tegobe s jetrom.

 ako imate tegobe s bubrezima. Liječnik će Vam redovito obavljati krvne pretrage i može Vam promijeniti dozu ako bude potrebno.

 ako razvijete visoki krvni tlak. Liječnik će Vam redovito provjeravati krvni tlak, a može Vam i dati lijek za snižavanje krvnog tlaka ako bude potrebno.

 ako imate niske razine magnezija u krvi. Liječnik će Vam možda dati da uzimate nadoknadu magnezija, osobito nakon operacije ako ste imali transplantaciju.

 ako imate visoke razine kalija u krvi.  ako imate giht.

 ako se trebate cijepiti.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas prije ili tijekom liječenja Sandimmun Neoralom, odmah obavijestite svog liječnika.

Sunčeva svjetlost i zaštita od sunca

Sandimmun Neoral oslabljuje Vaš imunološki sustav. To Vas izlaže povećanom riziku od razvoja raka, osobito kože i limfnog sustava. Morate ograničiti svoje izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV svjetlu tako što ćete:

 Nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću.

 Često nanositi kremu za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Sandimmun Neoral:  ako imate ili ste imali tegobe povezane s alkoholom.

 ako imate epilepsiju.

 ako imate bilo kakve tegobe s jetrom.  ako ste trudni.

 ako dojite.

 ako je ovaj lijek propisan za dijete.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na vas (ili ako niste sigurni), obavijestite svog liječnika prije nego što uzmete Sandimmun Neoral. Razlog tome je što ovaj lijek sadrži alkohol (vidjeti dio u nastavku „Sandimmun Neoral sadrži etanol“).

Praćenje tijekom Vašeg liječenja Sandimmun Neoralom Liječnik će Vam provjeriti:

 razine ciklosporina u krvi, osobito ako ste imali transplantaciju,  krvni tlak prije početka liječenja te redovito tijekom liječenja,

 koliko dobro Vam funkcioniraju jetra i bubrezi,  lipide (masnoće) u krvi.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Sandimmun Neoral djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom liječniku.

Osim toga, ako uzimate Sandimmun Neoral za netransplantacijsku bolest (intermedijarni ili posteriorni uveitis i Behçetov uveitis, atopijski dermatitis, teški reumatoidni artritis ili nefrotski sindrom), nemojte uzimati Sandimmun Neoral:

 ako imate tegobe s bubrezima (osim nefrotskog sindroma).  ako imate infekciju koja se ne kontrolira lijekom.

 ako imate bilo koju vrstu raka.

 ako imate visoki krvni tlak (hipertenziju) koja se ne kontrolira lijekom. Ako dobijete visoki krvni tlak tijekom liječenja i ne možete ga kontrolirati, liječnik Vam mora obustaviti liječenje Sandimmunom.

Nemojte uzimati Sandimmun Neoral ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja Sandimmun Neorala.

Ako se liječite zbog Behçetovog uveitisa, liječnik će Vas pratiti osobito pažljivo ako imate neurološke simptome (na primjer: povećanu zaboravnost, promjene u osobnosti koje primijetite tijekom vremena, psihijatrijske poremećaje ili poremećaje raspoloženja, osjećaj peckanja u udovima, smanjeni osjet u udovima, osjećaj trnaca u udovima, slabost udova, poremećaje u hodu, glavobolju sa ili bez mučnine i povraćanja, poremećaje vida uključujući ograničeno kretnje očne jabučice).

Liječnik će Vas pažljivo motriti ako ste stariji i ako se liječite zbog psorijaze ili atopijskog dermatitisa. Ako Vam je propisan Sandimmun Neoral za liječenje psorijaze ili atopijskog dermatitisa, ne smijete se izlagati nikakvim UVB zrakama ili fototerapiji tijekom liječenja.

Djeca i adolescenti

Sandimmun Neoral se ne smije davati djeci za netransplantacijsku bolest, osim za liječenje nefrotskog sindroma.

Starija populacija (65 godina starosti i više)

Postoji ograničeno iskustvo sa Sandimmun Neoralom u starijih bolesnika. Liječnik bi trebao pratiti koliko Vam dobro funkcioniraju bubrezi. Ako ste stariji od 65 godina i imate psorijazu ili atopijski dermatitis, smijete se liječiti Sandimmun Neoralom samo ako Vam je stanje osobito teško.

Drugi lijekovi i Sandimmun Neoral

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova prije ili tijekom liječenja Sandimmun Neoralom:

 Lijekove koji mogu utjecati na razinu kalija. To uključuje lijekove koji sadrže kalij, dodatke kalija, tablete za izmokravanje (diuretike) koji se nazivaju tabletama koje štede kalij i neke lijekove koji snižavaju krvni tlak.

 Metotreksat. On se koristi za liječenje tumora, teške psorijaze i teškog reumatoidnog artritisa.  Lijekove koji mogu povećati ili smanjiti razinu ciklosporina (djelatne tvari Sandimmuna) u

Vašoj krvi. Liječnik će Vam možda provjeriti razinu ciklosporina u krvi kod započinjanja ili prekidanja liječenja drugim lijekovima.

- Lijekovi koji bi mogli povećati razinu ciklosporina u krvi uključuju: antibiotike (kao što su eritromicin ili azitromicin), antifungike (vorikonazol, itrakonazol), lijekove koji se koriste za srčane probleme ili visoki krvni tlak (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (koristi se za obustavljanje mučnine), oralne kontraceptive, danazol (koristi se za liječenje menstrualnih tegoba), lijekove koji se koriste za liječenje gihta (alopurinol), kolnu kiselinu i derivate (koristi se za liječenje žučnih kamenaca), inhibitore proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a, imatinib (koristi se za liječenje leukemije ili tumora), kolhicin, telaprevir (koristi se za liječenje hepatitisa C), kanabidiol (koji se, meĎu ostalim, koristi za liječenje napadaja).

- Lijekovi koji mogu smanjiti razinu ciklosporina u Vašoj krvi uključuju: barbiturate (koriste se za pomoć u spavanju), antikonvulzivne lijekove (kao što su karbamazepin ili fenitoin), oktreotid (koristi se za liječenje akromegalije ili neuroendokrinih tumora u crijevima),

antibakterijske lijekove koji se koriste za liječenje tuberkuloze, orlistat (koristi se kao A L M E D

pomoć u mršavljenju), biljne lijekove koji sadrže gospinu travu, tiklopidin (koristi se nakon moždanog udara), odreĎene lijekove koji snižavaju krvni tlak (bosentan) i terbinafin (antifungalni lijek koji se koristi za liječenje infekcija nožnih prstiju i noktiju).

 Lijekove koji mogu utjecati na bubrege. Oni uključuju: antibakterijske lijekove (gentamicin, tobramicin, ciprofloksacin), antifungike koji sadrže amfotericin B, lijekove koji se koriste za infekcije mokraćnog sustava i sadrže trimetoprim, lijekove za rak koji sadrže melfalan, lijekove koji se koriste za snižavanje količine kiseline u želucu (inhibitori izlučivanja kiseline tipa antagonista H2-receptora), takrolimus, analgetike (nesteroidne protuupalne lijekove poput diklofenaka), lijekove s fibratnom kiselinom (koriste se za snižavanje količine masnoća u krvi).

 Nifedipin. Koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka i bolova u srcu. Mogle bi Vam oteknuti desni i rasti preko zubi ako uzimate nifedipin tijekom liječenja ciklosporinom.

 Digoksin (koristi se za liječenje srčanih tegoba), lijekove koji snižavaju kolesterol (inhibitore HMG-CoA reduktaze koji se nazivaju i statini), prednizolon, etopozid (koristi se za liječenje raka), repaglinid (oralni antidijabetik), imunosupresive (everolimus, sirolimus), ambrisentan i specifične lijekovi protiv raka koji se zovu antraciklini (kao što je doksorubicin).

 Mikofenolatnatrij ili mofetilmikofenolat (imunosupresiv) i eltrombopag (koristi se za liječenje poremećaja zgrušavanja krvi tj. krvarenja)

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego što uzmete Sandimmun.

Sandimmun Neoral s hranom i pićem

Nemojte uzimati Sandimmun Neoral s grejpom ili sokom od grejpa. To je zato što oni mogu utjecati na djelovanje Sandimmun Neorala.

Trudnoća i dojenje

Upitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

 Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili namjeravate zatrudnjeti. Iskustvo sa Sandimmun Neoralom u trudnoći je ograničeno. Sandimmun Neoral općenito se ne bi smio uzimati tijekom trudnoće. Ako je nužno da uzimate ovaj lijek, liječnik će razgovarati s Vama o koristima i potencijalnim rizicima njegovog uzimanja tijekom trudnoće.

 Obavijestite svog liječnika ako dojite. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja Sandimmun Neoralom. To je zato što ciklosporin, djelatna tvar, prelazi u majčino mlijeko. To može utjecati na Vaše dijete.

Hepatitis C

Obavijestite svog liječnika ako imate hepatitis C. Liječenjem hepatitisa C može se promijeniti funkcija Vaše jetre, što pak može utjecati na razinu ciklosporina u Vašoj krvi. Vaš će liječnik možda morati pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu nakon što počnete liječenje za hepatitis C.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možete se osjećati pospano, dezorijentirano ili imati zamagljen vid nakon uzimanja Sandimmun Neorala. Budite oprezni prilikom upravljanja vozilima ili strojevima za vrijeme uzimanja Sandimmun Neorala sve dok ne budete znali kako će utjecati na Vas.

Sandimmun Neoral sadrži etanol

Sandimmun Neoral sadrži 25, 50, 100 mg alkohola (etanola) u jednoj kapsuli Sandimmun Neorala od 25, 50, odnosno 100 mg, što odgovara 11,8% v/v. Doza Sandimmun Neorala od 500 mg sadrži 500 mg

etanola, što odgovara količini od gotovo 13 ml piva ili 5 ml vina.

Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Sandimmun Neoral sadrži ricinusovo ulje

Sandimmun Neoral sadrži ricinusovo ulje, koje može uzrokovati nadražaj želuca i proljev.

Sandimmun Neoral sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 46,42 mg propilenglikola u jednoj 25 mg kapsuli.

Ovaj lijek sadrži 90,36 mg propilenglikola u jednoj 50 mg kapsuli. Ovaj lijek sadrži 148,31 mg propilenglikola u jednoj 100 mg kapsuli.

Ako je Vaše dijete mlaĎe od 4 tjedna, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego mu date ovaj lijek, osobito ako dijete prima i druge lijekove koji sadrže propilenglikol ili alkohol.

Sandimmun Neoral sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj 25, 50, 100 mg kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Nemojte uzimati više od preporučene doze.

Liječnik će pažljivo prilagoditi dozu ovog lijeka Vašim individualnim potrebama. Previše lijeka može utjecati na Vaše bubrege. Obavljat ćete redovne krvne pretrage i posjete bolnici, osobito nakon transplantacije. To će Vam dati priliku da razgovarate sa svojim liječnikom o svom liječenju te o tegobama koje eventualno imate.

Koliko Sandimmun Neorala uzimati

Vaš liječnik će odrediti koja je odgovarajuća doza Sandimmun Neorala za Vas. To ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i razlogu zbog kojeg uzimate lijek. Liječnik će Vam reći i koliko često trebate uzimati lijek.

 U odraslih:

Transplantacija organa, koštane srži i matičnih stanica

- Ukupna doza svakoga dana obično je izmeĎu 2 mg i 15 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze.

- Obično se više doze koriste prije i odmah nakon transplantacije. Niže se doze koriste nakon što se presaĎeni organ ili koštana srž stabiliziraju.

- Liječnik će Vam prilagoditi dozu na onu koja je idealna za Vas. Da bi to učinio, liječnik će Vam možda morati obaviti neke krvne pretrage.

Endogeni uveitis

- Ukupna doza svakoga dana obično je izmeĎu 5 mg i 7 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze.

Nefrotski sindrom

- Ukupna doza svakoga dana za odrasle je obično 5 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze. U bolesnika s bubrežnim tegobama, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine.

Teški reumatoidni artritis

- Ukupna doza svakoga dana obično je izmeĎu 3 mg po kilogramu tjelesne težine i 5 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze.

Psorijaza i atopijski dermatitis

- Ukupna doza svakoga dana obično je izmeĎu 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine i 5 mg tjelesne težine. To je podijeljeno u dvije doze.

 U djece:

Nefrotski sindrom

- Ukupna doza svakoga dana za djecu je obično 6 mg po kilogramu tjelesne težine. To je podijeljeno uz dvije doze. U bolesnika s bubrežnim tegobama, prva doza koja se uzima svakoga dana ne smije biti veća od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine.

Točno slijedite upute svoga liječnika i nikada sami ne mijenjajte dozu, čak i ako se dobro osjećate.

Prebacivanje sa Sandimmuna na Sandimmun Neoral

Možda ste već uzimali drugi lijek koji se zove Sandimmun meke želatinske kapsule ili Sandimmun oralna otopina. Vaš će liječnik možda odlučiti prebaciti Vas na ovaj lijek, Sandimmun Neoral meke želatinske kapsule.

 Ti lijekovi svi sadrže ciklosporin kao djelatni sastojak.

 Sandimmun Neoral je drugačija, poboljšana formulacija ciklosporina u usporedbi sa Sandimmunom. Ciklosporin se bolje apsorbira u Vašu krv sa Sandimmun Neoralom, a i manja je vjerojatnost da će na apsorpciju utjecati uzimanje lijeka s hranom. To znači da će razine ciklosporina u Vašoj krvi ostati postojanije sa Sandimmun Neoralom nego sa Sandimmunom.

Ako Vas liječnik prebaci sa Sandimmuna na Sandimmun Neoral:

 Nemojte se vratiti na uzimanje Sandimmuna, osim ako Vam to liječnik kaže.

 Nakon prebacivanja sa Sandimmuna na Sandimmun Neoral, liječnik će Vas kratko vrijeme pažljivije motriti. Razlog tome je promjena u načinu apsorpcije ciklosporina u Vašu krv. Vaš liječnik će se pobrinuti da dobijete odgovarajuću dozu za Vaše individualne potrebe.

Mogli biste primijetiti neke nuspojave. Ako se to dogodi, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Vašu će dozu možda trebati smanjiti. Nikada sami nemojte smanjivati dozu, osim ako Vam to kaže liječnik.

Ako Vas liječnik prebaci s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu Nakon što se prebacite s jedne oralne formulacije ciklosporina na drugu:

 Liječnik će Vas kratko vrijeme pažljivije motriti.

 Mogli biste primijetiti neke nuspojave. Ako se to dogodi, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Vašu dozu će možda trebati promijeniti. Nikada sami ne mijenjajte dozu, osim ako Vam to kaže liječnik.

Kada uzimati Sandimmun Neoral

Uzimajte Sandimmun Neoral u isto vrijeme svakoga dana. To je vrlo važno ako ste imali transplantaciju.

Kako uzimati Sandimmun Neoral

Svoju dnevnu dozu uvijek morate uzimati u 2 podijeljene doze.

Izvadite kapsule iz blistera. Progutajte kapsule cijele s vodom.

Kako dugo uzimati Sandimmun Neoral

Liječnik će Vam reći koliko dugo morate uzimati Sandimmun Neoral. To ovisi o tome uzimate li ga nakon transplantacije ili za liječenje teških kožnih bolesti, reumatoidnog artritisa, uveitisa ili nefrotskog sindroma. Za ozbiljan osip liječenje obično traje 8 tjedana.

Uzimajte Sandimmun Neoral onoliko dugo koliko Vam to kaže liječnik.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo uzimati Sandimmun Neoral, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako uzmete više Sandimmun Neorala nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše lijeka, obavijestite svog liječnika ili otiĎite na najbližu hitnu pomoć. Možda ćete trebati liječničku pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Sandimmun Neoral

 Ako zaboravite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. MeĎutim, ako je skoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Zatim nastavite kao i ranije.

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Sandimmun Neoral

Nemojte prestati uzimati Sandimmun Neoral osim ako Vam to kaže Vaš liječnik.

Nastavite uzimati Sandimmun čak i ako se dobro osjećate. Ako prekinete liječenje Sandimmun

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne

Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

 Kao i drugi lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, ciklosporin može utjecati na sposobnost Vašeg tijela da se bori protiv infekcije i može uzrokovati tumore ili druge vrste raka, osobito kože. Znakovi infekcije mogu biti vrućica ili grlobolja.

 Promjene vida, gubitak koordinacije, nespretnost, gubitak pamćenja, poteškoće u govorenju ili razumijevanju onoga što drugi govore te slabost mišića. To bi mogli biti znakovi infekcije mozga koja se naziva progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom.

 Moždani problemi sa znakovima kao što su napadaji, konfuzija, osjećaj dezorijentiranosti, slabija reaktivnost, promjene osobnosti, osjećaj uznemirenosti, nesanica, promjene vida, sljepoća, koma, paraliza dijela ili cijelog tijela, ukočeni vrat, gubitak koordinacije sa ili bez neuobičajenog govora ili pokreta očiju.

 Oticanje pozadine oka. To bi moglo biti povezano sa zamagljenim vidom. Moglo bi i utjecati na Vaš vid zbog višeg tlaka u glavi (dobroćudna intrakranijska hipertenzija).

 Tegobe s jetrom i oštećenje sa ili bez žutila kože i očiju, mučninom, gubitkom apetita i tamnom mokraćom.

 Tegobe s bubrezima koje mogu uvelike smanjiti količinu mokraće koju proizvodite.

 Niska razina eritrocita ili trombocita. Znakovi uključuju blijedu kožu, osjećaj umora, nedostatak zraka, tamnu mokraću (to je znak raspadanja eritrocita), podljeve ili krvarenje bez očiglednog razloga, osjećaj smetenosti, osjećaj dezorijentiranosti, manja razina budnosti i tegobe s bubrezima.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba.  Tegobe s bubrezima.

 Visoki krvni tlak.  Glavobolja.

 Drhtanje tijela koje ne možete kontrolirati.  Prekomjerni rast dlaka na tijelu i licu.

 Visoka razina lipida u krvi.

Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba.

 Napadaji.

 Tegobe s jetrom.

 Visoka razina šećera u krvi.  Umor.

 Gubitak apetita.

 Mučnina, povraćanje, nelagoda/bol u trbuhu, proljev.  Prekomjerni rast dlaka.

 Akne, navale vrućine.  Vrućica.

 Niska razina leukocita.

 Osjećaj obamrlosti ili trnaca.

 Bol u mišićima, mišićni grčevi.  Čir u želucu.

 Desni koje prekomjerno rastu i prekrivaju Vam zube.

 Visoka razina mokraćne kiseline ili kalija u krvi, niske razine magnezija u krvi. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba.

 Simptomi moždanih poremećaja koji uključuju iznenadne napadaje, duševnu smetenost, nesanicu, dezorijentiranost, poremećaj vida, nesvijest, osjećaj slabosti u udovima, narušene pokrete.

 Osip.

 Općenito oticanje.

 Porast tjelesne težine.

 Niska razina eritrocita, niska razina trombocita u krvi koja bi mogla povećati rizik od krvarenja. Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba.

 Problemi sa živcima uz obamrlost ili trnce u prstima na rukama i nogama.  Upala gušterače s teškim bolovima u gornjem dijelu trbuha.

 Slabost mišića, gubitak mišićne snage, bol u mišićima nogu i ruku ili bilo gdje na tijelu.

 Propadanje eritrocita, uključujući tegobe s bubrezima uz simptome poput oticanja lica, trbuha, ruku i/ili stopala, smanjeno mokrenje, poteškoće s disanjem, bolove u grudnom košu, napadaje, nesvijest.

 Promjene u menstrualnom ciklusu, povećanje grudi u muškaraca.

Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Vrlo rijetko: mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba.

 Oticanje u pozadini oka koje može biti povezano s povećanjem tlaka u glavi i poremećajima vida.

Ako se ova nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Nepoznato: Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

 Ozbiljne tegobe s jetrom sa ili bez žutila očiju ili kože, mučnina, gubitak apetita, mokraća tamne boje, oticanje lica, stopala, ruku i/ili cijelog tijela.

 Krvarenje ispod kože ili ljubičaste mrlje na koži, iznenadno krvarenje bez vidljivog uzroka.  Migrena ili teška glavobolja često uz osjećaj mučnine (povraćanje) i osjetljivost na svjetlo.  Bol u nogama i stopalima.

 Oštećenje sluha.

Ako se bilo koja od ovih nuspojava pojavi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Ne očekuju se nikakve dodatne nuspojave u djece i adolescenata u usporedbi s odraslim osobama.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

 Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

 Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza

 Ne čuvajte kapsule na vrućem mjestu. Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.  Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

 Ostavite kapsule u foliji. Izvadite ih tek kad je vrijeme da uzmete lijek.

 Kada se otvori blister, zamjetan je karakterističan miris. To je normalno i ne znači da nešto nije u redu s kapsulama.

 Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sandimmun Neoral sadrži

 Djelatna tvar je ciklosporin. Svaka kapsula sadrži 25 mg ciklosporina.  Drugi sastojci su:

o Sadržaj kapsule: alfa-tokoferol, bezvodni etanol, propilenglikol, monogliceridi, digliceridi i trigliceridi kukuruznog ulja, makrogolglicerolhidroksistearat / ricinusovo ulje polioksil hidrogenirano.

o Ovojnica kapsule: crni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), glicerol 85%, propilenglikol, želatina.

o Tinta za označavanje: karminska kiselina (E 120), aluminijev klorid heksahidrat, natrijev hidroksid, propilenglikol, hipromeloza/hidroksipropilmetilceluloza 2910, izopropanol/izopropilni alkohol.

 Djelatna tvar je ciklosporin. Svaka kapsula sadrži 50 mg ciklosporina.  Drugi sastojci su:

o Sadržaj kapsule: alfa-tokoferol, bezvodni etanol, propilenglikol, monogliceridi, digliceridi i trigliceridi kukuruznog ulja, makrogolglicerolhidroksistearat / ricinusovo ulje polioksil hidrogenirano.

o Ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E 171), glicerol 85%, propilenglikol, želatina.

o Tinta za označavanje: karminska kiselina (E 120), aluminijev klorid heksahidrat, natrijev hidroksid, propilenglikol, hipromeloza/hidroksipropilmetilceluloza 2910, izopropanol/izopropilni alkohol.

 Djelatna tvar je ciklosporin. Svaka kapsula sadrži 100 mg djelatne tvari ciklosporina.  Drugi sastojci su:

o Sadržaj kapsule: alfa-tokoferol, bezvodni etanol, propilenglikol, monogliceridi, digliceridi i trigliceridi kukuruznog ulja, makrogolglicerolhidroksistearat / ricinusovo ulje polioksil hidrogenirano.

o Ovojnica kapsule: crni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), glicerol 85%, propilenglikol, želatina.

o Tinta za označavanje: karminska kiselina (E 120), aluminijev klorid heksahidrat, natrijev hidroksid, propilenglikol, hipromeloza/hidroksipropilmetilceluloza 2910, izopropanol/izopropilni alkohol.

Kako Sandimmun Neoral izgleda i sadržaj pakiranja

Sandimmun Neoral 25 mg meke kapsule su plavo-sive, ovalne, s crvenom oznakom „NVR 25mg“. Sandimmun Neoral 50 mg meke kapsule su žuto-bijele, duguljaste, s crvenom oznakom „NVR 50mg“. Sandimmun Neoral 100 mg meke kapsule su plavo-sive, duguljaste, s crvenom oznakom „NVR

100mg“.

Sandimmun Neoral 25 mg, 50 mg i 100 mg meke kapsule Pakiranje s 50 mekih kapsula

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Hrvatska d.o.o.

Radnička cesta 37b

10000 Zagreb Hrvatska

Tel. +385 1 6274 220 Fax. +385 1 6274 255

ProizvoĎač

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg Njemačka

Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D

9220 Lendava Slovenija

Novartis Farmacéutica, S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57

1000 Ljubljana Slovenija

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj

Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Njemačka

Austrija, Bugarska, Hrvatska, Cipar, Češka Republika, Danska, Estonija, Grčka, Finska, MaĎarska, Island, Italija, Litva, Latvija, Malta, Norveška, Poljska, Portugal, Rumunjska, Slovačka Republika, Slovenija, Švedska, Španjolska

Belgija, Luksemburg

Irska, Nizozemska, Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska)

Francuska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u 08/2025.

Sandimmun Optoral

Sandimmun Neoral

Neoral-Sandimmun

Neoral

Néoral

Ostali izvori informacija