Eprizet 20 mg/10 mg tablete

Primarna hiperkolesterolemija

Eprizet je indiciran kao dodatak dijeti u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom kao nadomjesna terapija kod odraslih bolesnika koji su adekvatno kontrolirani s istodobno primijenjenim pojedinačnim djelatnim tvarima iste doze kao i fiksna kombinacija, ali u obliku zasebnih lijekova.

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Eprizet je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja kao nadomjesna terapija u odraslih bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji su adekvatno kontrolirani s istodobno primijenjenim pojedinačnim djelatnim tvarima iste doze kao i fiksna

kombinacija, ali u obliku zasebnih lijekova.

1

Doziranje

Eprizet je indiciran kod odraslih bolesnika čija je hiperkolesterolemija adekvatno kontrolirana sa zasebno primijenjenim monokomponentnim lijekovima iste doze kao i preporučena kombinacija. Pacijent bi trebao biti na odgovarajućoj prehrani koja snižava lipide i treba nastaviti s ovom prehranom tijekom liječenja tabletama Eprizet.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odreĎene jačine, a može se primijeniti s hranom ili bez nje. Eprizet nije prikladan za početnu terapiju. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se

isključivo monokomponentnim lijekovima, a nakon što se odrede odgovarajuće doze, može se prijeći na uzimanje fiksne kombinacije odgovarajuće jačine. Eprizet tablete nisu prikladne za liječenje bolesnika koji trebaju primati rosuvastatin u dozi od 40 mg.

Eprizet treba uzimati ≥2 sata prije ili ≥4 sata nakon primjene sekvestranta žučne kiseline

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Eprizeta u djece u dobi mlaĎoj od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1. i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju

Starije osobe

Bolesnicima iznad 70 godina preporuča se početi liječenje s 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Kombinacija nije prikladna za početnu terapiju. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo monokomponentnim lijekovima, a nakon što se odrede odgovarajuće doze, može se prijeći na uzimanje fiksne kombinacije odgovarajuće jačine.

Doziranje u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blago do umjereno narušenom bubrežnom funkcijom.

U bolesnika s umjereno narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) preporuča se početna doza od 5 mg Eprizeta. Fiksna kombinacija nije prikladna za početnu terapiju. Za početak liječenja ili prilagodbu doze koriste se monokomponentni lijekovi. Rosuvastatin u bilo kojoj dozi kontrainidiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s narušenom funkcijom jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj 5-6) nije potrebno prilagoĎavati dozu. Ne preporučuje se liječenje lijekom Eprizet u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stupanj 7 do 9) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj >9) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Eprizet je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatina uočena je u Azijata (vidjeti dio 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg. Kombinacija fiksne doze nije prikladna za početnu terapiju. Za početak liječenja ili prilagodbu doze koriste se monokomponentni lijekovi.

Genski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike za koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina/ezetimiba.

Doziranje kod bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju

Kod bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Fiksna kombinacija lijekova nije prikladna za početnu terapiju. Za početak liječenja ili prilagodbu doze koriste se monokomponentni lijekovi.

6261100112387

62611009182100

Istodobno primijenjeni lijekovi

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se Eprizet primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja Eprizetom. U situacijama kada je istodobna primjena navedenih lijekova s Eprizetom neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizici istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Eprizet tablete se moraju uzimati jednom dnevno, u isto vrijeme, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati cijelu zajedno s vodom.

Eprizet je kontraindiciran:

 u bolesnika s preosjetljivosti na djelatne tvari (rosuvastatin, ezetimib) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti.

 za vrijeme trudnoće i dojenja te u žena u fertilnoj dobi koje ne koriste primjerene kontraceptivne mjere.  u bolesnika s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

 u bolesnika s miopatijom.

 u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin, (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mijalgija, miopatija i rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali bilo koju dozu rosuvastatina, ali osobito doze veće od 20 mg. Nakon stavljanja u promet ezetimiba bili su prijavljeni slučajevi miopatije i rabdomiolize. Rabdomioliza je, meĎutim, bila vrlo rijetko prijavljena u bolesnika koji su ezetimib uzimali kao monoterapiju ili kao dodatak ezetimiba drugim lijekovima za koje je poznato da povećavaju rizik od rabdomiolize. Kod sumnje na miopatiju na temelju mišićnih simptoma ili ako je potvrĎena vrijednostima kreatin kinaze, istodobna primjena ezetimiba, bilo kojeg statina i bilo kojeg lijeka za kojeg se zna da povećava rizik rambdomiolize mora se odmah prekinuti. Sve bolesnike koji započinju liječenje treba upozoriti da odmah prijave bol, slabost ili osjetljivost u mišićima nepoznatog uzroka (vidjeti dio 4.8.).

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Eprizet potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

OdreĎivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne bi trebala odreĎivati nakon napornoga vježbanja ili kad postoji bilo kakav mogući alternativni uzrok povećanju kreatin kinaze koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane kod prvog odreĎivanja (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti za 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Teške kožne reakcije

3

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Eprizetom treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene Eprizeta bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Eprizetom u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Prije liječenja

Eprizet, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:

 narušena funkcija bubrega  hipotireoza

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

 prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom  zloupotreba alkohola

 dob viša od 70 godina

 situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dio 5.2)  istovremena uporaba fibrata.

U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza. Liječenje treba prekinuti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je vrijednost kreatin kinaze snižena 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano.

Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. MeĎutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline kao što je gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija Eprizeta i gemfibrozila se ne preporuča. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni Eprizeta i fibrata ili niacina treba pažljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija.

Eprizet ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirane konvulzije).

Učinci na jetrenu funkciju

U kontroliranim ispitivanjima u kojima su bolesnici istodobno liječeni ezetimibom i statinom zapažene su uzastopne povišene razine transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]).

Preporuča se 3 mjeseca nakon početka terapije rosuvastatinom, učiniti pretrage jetrene funkcije. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije terapije Eprizetom.

Ne preporučuje se primjenjivati Eprizet u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre jer nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, uglavnom tubularna, primijećena u bolesnika koji su primali velike doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8).

Fusidatna kiselina

Rosuvastatin/ezetimib tablete ne smiju se primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba savjetovati da odmah potraži liječnički savjet ako primijeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.

Statine se ponovno može uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom rosuvastatin/ezetimib tableta i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost rosuvastatinu u Azijata u usporedbi s bijelcima (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom Eprizeta u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvoĎenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s odreĎenim inhibitorima proteaze, bez prilagodbe doze Eprizeta (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, posebice za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest se može očitovati kao: dispneja, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ukoliko se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak budućeg dijabetesa mogu producirati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, meĎutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Pacijente s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER je učestalost prijave dijabetes melitusa bila 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom

6261100110391u bolesnika kod kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog s fibratima nije ustanovljena.

Ako u bolesnika koji uzima Eprizet i fenofibrat postoji sumnja na kolelitijazu, potrebno je napraviti pretrage žučnog mjehura i prekinuti liječenje (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ukoliko se Eprizet doda terapiji varfarinom, nekim drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, treba odgovarajuće pratiti internacionalni normalizirani omjer, INR (engl. International Normalized Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin: Vidjeti dijelove 4.3 i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tableta Eprizet u djece mlaĎe od 18 godina nije još ustanovljena, stoga se njegova uporaba ne preporuča u ovoj dobnoj skupini.

Učinci na jetrenu funkciju i alkohol

Eprizet s oprezom moraju uzimati bolesnici koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi oboljenje jetre.

Laktoza

Eprizet sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tijekom istodobne primjene ciklosporina i rosuvastatina, vrijednosti AUC rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih primijećenih u zdravih ispitanika (vidjeti Tablicu 1). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Eprizet je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3).

U ispitivanju osmorice bolesnika nakon presaĎivanja bubrega koji su bili na stabilnoj dozi ciklosporina i u kojih je klirens kreatinina bio > 50 ml/min, jednokratna primjena ezetimiba od 10 mg povisila je srednji AUC ukupnoga ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugoga ispitivanja koja je dobivala samo ezetimib (n=17). U drugom je ispitivanju bolesnik s presaĎenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova, imao čak 12 puta višu izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su uzimali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju provedenom kroz dva razdoblja u 12 zdravih ispitanika, primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana s jednokratnom primjenom 100 mg ciklosporina sedmoga dana rezultirala je prosječnim 15% povišenjem AUC-a ciklosporina (raspon 10% sniženje do 51% povišenje) u usporedbi s jednokratnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presaĎenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može jako povećati raspoloživost rosuvastatina (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg

6261100112641atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te

približno sedmerostrukog povećanja Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na temelju očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1). Kombinacija lijekova nije prikladna za početak terapije. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo monokomponentnim pripravcima, a nakon što se odrede odgovarajuće doze, može se prijeći na uzimanje fiksne kombinacije odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat odreĎenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena Eprizeta s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida: Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila rezultira dvostrukim povećanjem Cmax i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća.

Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina), koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Do toga vjerojatno dolazi zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija.

U bolesnika koji uzimaju fenofibrat i ezetimib liječnici moraju imati na umu mogući rizik za razvoj kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako u bolesnika koji uzima ezetimib i fenofibrat postoji sumnja na kolelitijazu potrebno je napraviti pretrage žučnog mjehura i prekinuti s liječenjem (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom umjereno je povisila koncentraciju ukupnog ezetimiba (oko 1,5 puta s fenofibratom odnosno 1,7 puta s gemfibrozilom). Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što vodi kolelitijazi. U istraživanjima na životinjama ezetimib je ponekad povisio koncentraciju kolesterola u žuči žučnog mjehura, ali ne u svih ispitivanih vrsta (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za nastanak žučnih kamenaca pri primjeni terapijskih doza ezetimiba.

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje rosuvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Druge interakcije

Antacidi: Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadržava aluminijev i magnezijev hidroksid rezultira smanjivanjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je učinak bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloživost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin: Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira 20%-tnim smanjivanjem površine ispod krivulje (AUC0-t) i 30%-tnim smanjivanjem vršne koncentracije (Cmax) rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije izmeĎu lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4),

6261100112141odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji sudjeluju u metabolizmu lijekova. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a (eng. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je primjereno praćenje INR-a.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava povišenja vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika liječnih varfarinom ili fluindionom kojima je dodan ezetimib. Ukoliko se Eprizet doda terapiji varfarinom, nekim drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, potrebno je osigurati odgovarajuće praćenje INR-a (vidjeti dio 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako točan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize.

Peroralni kontraceptivi i hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): Istovremena primjena rosuvastatina i peroralnog kontraceptiva rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) etinilestradiola za 26%i norgestrela za 34%. To povećanje razine u plazmi treba uzeti u obzir kad se odreĎuje doza peroralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i

hormonsko nadomjesno liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. MeĎutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, ezetimib nije utjecao na farmakokinetiku peroralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela).

Kolestiramin: Istodobna primjena s kolestiraminom dovela je do pada srednje površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Doda li se kolestiraminu ezetimib, zbog ove interakcije može doći do slabijeg dodatnog smanjenja LDL-kolesterola (vidjeti dio 4.2.).

Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba rezultira povećanjem AUC rosuvastatina od 1,2 puta u hiperkolesterolemičnih pojedinaca (vidjeti Tablica ispod). Ne mogu se isključiti farmakodinamičke interakcije, u smislu pojave nuspojava, izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba (vidjeti dio 4.4). Stoga se istovremenom primjenom ezetimiba i rosuvastatina može povećati rizik od nuspojava. Preporuča se adekvatno kliničko praćenje tih bolesnika.

Ostali lijekovi: Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, istodobna primjena ezetimiba nije utjecala na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida, ili midazolama. Cimetidin, istodobno primijenjen u kombinaciji s ezetimibom nije utjecao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu ispod): Kada se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze se moraju prilagoditi. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom na dan ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeĎe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s

6261100112187gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavir/ritonavir

(povećanje od 3,1 puta).

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloţenost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

62611009182100

964996-174192 Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg, OD, 14 dana 1,2 puta ↑**

*Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer izmeĎu primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog.

Porast je prikazan kao “↑” bez promjene kao “↔” sniženje kao “↓”

**Provedeno je više ispitivanja interakcija s različitim dozama rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer

OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Kombinacija lijekova nije prikladna za početak terapije. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo monokomponentnim pripravcima, a nakon što se odrede odgovarajuće doze, može se prijeći na uzimanje fiksne kombinacije odgovarajuće jačine.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eprizet je kontraindiciran u trudnoći i za vrijeme dojenja.

Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Trudnoća Rosuvastatin:

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja Eprizeta, liječenje odmah treba prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u vrijeme trudnoće.

Ispitivanja primjene ezetimiba u monoterapiji kod životinja nisu pokazala izravan ili neizravan štetni učinak na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod, ili razvoj nakon roĎenja (vidjeti dio 5.3).

Dojenje Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Nema podataka o izlučivanju u majčino mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Eprizet nema ili ima zanemarivi utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Pri upravljanju vozilom ili strojem, treba uzeti u obzir da se tijekom uzimanja ovog lijeka može javiti omaglica.

10

9649964575683 Organski sustav Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava Trombocitopenija2 Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem2 Endokrini poremećaji Dijabetes mellitus1,2 Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjen tek3 Psihijatrijski poremećaji Depresija2,5 Poremećaji ţivčanog sustava Glavobolja2,4, omaglica2 Parestezija4 Polineuropa- tija2, gubitak pamćenja2 Periferna neuropatija2 poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i noćne more)2, miastenija gravis Poremećaji oka Okularna miastenija Vaskularni poremećaji Navala vrućine3; hipertenzija3

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave primijećene tijekom liječenja rosuvastatinom su u pravilu bili blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika koji su primali rosuvastatin povuklo se iz istraživanja zbog nuspojava.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana 2396 bolesnika je uzimalo jednu ezetimib tabletu od 10 mg jedanput na dan kao monoterapiju, 11 308 bolesnika u kombinaciji sa statinom i 185 bolesnika u kombinaciji s fenofibratom. Nuspojave su obično bile blage i prolazne naravi. Ukupna učestalost nuspojava bila je slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo. Učestalost prekida sudjelovanja u ispitivanju zbog nuspojava takoĎer je bila slična izmeĎu skupina koje su primale ezetimib i placebo.

Prema dostupnim podacima, u kliničkim ispitivanjima 1200 bolesnika uzimalo je kombinaciju rosuvastatina i ezetimiba. Prema podacima objavljenim u literaturi, najčešće nuspojave vezane uz liječenje hiperkolesterolemije kombinacijom rosuvastatitna i ezetimiba odnose se na povišene jetrene transaminaze, tegobe probavnog sustava i mišićnu bol. To su poznati neželjeni učinci ovih djelatnih tvari. No, ne mogu se isključiti farmakodinamičke interakcije, koja bi mogla dovesti do nuspojava, izmeĎu rosuvastatitna i ezetimiba (vidjeti dio 5.2).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

11 24 - 09 - 2024

62611009182100

96194813132 Poremećaji Kašalj3 Dispneja2,5 dišnog sustava,

prsišta i

sredoprsja Poremećaji probavnog sustava

Konstipacija2, Dispepsija3 Pankreatitis 2 mučnina2, bol gastroezofagealna

3510407114412 u abdomenu2,3 refluksna bolest3; proljev3 mučnina3, suha flatulencija3 usta4; gastritis4

Poremećaji jetre i ţuči

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Pruritus2,4, osip2,4, urtikarija2,4

Povišene Žutica 2, vrijednosti jetrenih hepatitis2 transaminaza 2

Kolelitijaza5; kolecistitis5

Stevens-Johnson ov sindrom2, polimorfni eritem5, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima

Poremećaji Mialgija2,4 mišićno-

koštanog sustava i vezivnog tkiva

Artralgija3; spazam Miopatija mišića3; bol u (uključujući vratu3 bol u miozitis)2, leĎima4; mišićna rabdomioliza2, slabost4; bolovi u sindrom sličan udovima4 lupusu2, ruptura

mišića2

(DRESS) Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija 2, poremećaji tetiva, ponekad zakomplicirani rupturom2

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Hematurija 2

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Ginekomastija 2

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pretrage

Astenija 2, umor3

Povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a4

Bol u prsnom košu3, bol3, astenija4; periferni edem4

Povišena vrijednost CPK u krvi3; povišena gama-glutamiltransferaza 3; abnormalnosti u nalazima pretraga funkcije jetre3

12

1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti) – za rosuvastatin.

114482815114 2 Profil nuspojava rosuvastatina na temelju podataka kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

1144828386081 3 Ezetimib kao monoterapija. Nuspojave su češće bile primijećene u bolesnika koji su uzimali ezetimib (N=2396) nego u skupini koja je uzimala placebo (N=1159).

4 Istodobna primjena ezetimiba i statina. Nuspojave su češće bile primijećene u bolesnika koji su istodobno primali ezetimib sa statinom (N=11308) nego u skupini koja je primala samo statin (N=9361).

5 Dodatne nuspojave ezetimiba prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da su ove nuspojave izvedene iz spontanih prijava, nije poznata njihova stvarna učestalost, niti ju je moguće procijeniti.

Sljedeće nuspojave zabilježene su kod nekih statina:  Seksualna disfunkcija

 Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.

Učinci na bubrežnu funkciju: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika koji su se liječili rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od "negativnog" ili "u tragovima" do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su u <1% bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u približno 3% bolesnika koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od "negativnog" ili "u tragovima" do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost izmeĎu proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Opažena je hematurija u bolesnika pri primjeni rosuvastatina i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a poglavito s dozom višom od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju vrijednosti kreatin kinaze (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), uzimanje lijeka treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Učinci na jetru: Kao i slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih dogaĎaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijski nalazi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) bila je podjednaka meĎu skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinirane primjene, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su uz ezetimib primali jedan od statina bila je 1,3%, dok je u bolesnika koji su primali samo statin učestalost bila 0,4%. Uglavnom su ova povišenja bila bez simptoma i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi pale na početne nakon prekida ili s nastavkom liječenja (vidjeti dio

13 24 - 09 - 2024

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (više od 10 puta iznad gornje granice normale) u 4 od 1674 (0,2 %) bolesnika koji su primali samo ezetimib naspram 1 od 786 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo, te u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin naspram 4 od 929 (0,4 %) bolesnika koji su primali samo statin. Nije bilo porasta miopatije ili rabdomiolize povezane s primjenom ezetimiba u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili statin sam) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Eprizeta u djece mlaĎe od 18 godina nije utvrĎena (vidjeti dio 5.1). Rosuvastatin:

U kliničkom ispitivanju na djeci i adolescentima koji su primali rosuvastatin tijekom 52 tjedna, češće su primijećena povećanja kreatin kinaze >10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih studija na odraslima (vidjeti dio 4.4). U svakom drugom pogledu, sigurnosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata je sličan sigurnosnom profilu kod odraslih.

Ezetimib:

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina)

U kliničkom ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom ili ne-obiteljskonm hiperkolesterolemijom (n=138) povišene vrijednosti

ALT-a i/ili AST-a (≥3 puta gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) opažene su u 1,1% (1 bolesnik) bolesnika koji su primali ezetimib u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo povišenih vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta gornje granice normalne vrijednosti). Nije bio prijavljen nijedan slučaj miopatije.

U posebnom ispitivanju koje je uključilo adolescente (u dobi od 10 do 17 godina) s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom (n=248), povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta gornje granice normalne vrijednosti, uzastopno) opažene su u 3% (4 bolesnika) bolesnika koji su primali ezetimib sa simvastatinom u odnosu na 2% (2 bolesnika) koji su primali samo simvastatin; 2% (2 bolesnika) odnosno 0%

bolesnika u odgovarajućim skupinama imalo je povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta gornje granice normalne vrijednosti). Nije bio prijavljen nijedan slučaj miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila dizajnirana za usporeĎivanje rijetkih nuspojava izmeĎu ispitivanih skupina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4469257326041Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U objavljenoj literaturi nema podataka o predoziranju rosuvastatinom. Nema posebnoga načina liječenja u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima u 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg na dan tijekom 14 dana ili u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg na dan tijekom ukupno 56 dana, ezetimib se općenito dobro podnosio. U životinja nije zapažen nikakav toksičan učinak, i to nakon jednokratne primjene oralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa, odnosno od 3000 mg/kg u pasa.

Prijavljeno je tek nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom; većina ih nije bila povezana s nuspojavama. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne naravi.

U slučaju predoziranja bolesniku se pruža simptomatsko liječenje i uvode se potporne mjere prema potrebi. Moraju se nadzirati vrijednosti kreatin kinaze i jetrena funkcija. Hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.

6261100112568

14 24 - 09 - 2024

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji modificiraju lipide; inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA06

Eprizet je hipolipemik koji selektivno inhibira intestinalnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola, kao i endogenu sintezu kolesterola.

Mehanizam djelovanja Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje kolesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini stanice, povećavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a (lipoproteina niske gustoće) te inhibira sintezu VLDL-a (lipoproteini vrlo niske gustoće) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju intestinalnu apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je oralno aktivan s mehanizmom djelovanja koji se razlikuje od drugih lijekova koji snižavaju kolesterol (npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina [smola], derivata fibratne kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za intestinalni unos kolesterola i fitosterola.

Farmakodinamički učinci Rosuvastatin

Rosuvastatin smanjuje povećani LDL-kolesterol (LDL-C), ukupni kolesterol (ukupni C) i trigliceride (TG) te povećava HDL-kolesterol (HDL-C). Smanjuje, takoĎer, ApoB, ne-HDL kolesterol (ne-HDL-C), VLDL kolesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin takoĎer snižava omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i omjere neHDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Tablica 1: Odgovor na liječenje bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagoĎena srednja promjena u % od osnovnih vrijednosti)

963472-1004953Doza N LDL-C Ukupni-C HDL-C TG neHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapijski učinak postiže se unutar jednog tjedna nakon početka liječenja, a 90% maksimalnog odgovora postiže se za 2 tjedna. Maksimalni odgovor postiže se obično za 4 tjedna i održava se nakon toga.

Ezetimib

Ezetimib se veže na resice tankoga crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjenog unosa kolesterola iz crijeva u jetru. Statini pak smanjuju sintezu kolesterola u jetri, tako da zajedno različitim mehanizmima djelovanja komplementarnim učinkom snižavaju kolesterol. U dvotjednome kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je u odnosu na placebo inhibirao intestinalnu apsorpciju kolesterola za 54%.

Napravljen je i niz pretkliničkih ispitivanja kako bi se ustanovila selektivnost ezetimiba u inhibiranju

15 24 - 09 - 2024

izotopom 14C, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola, ili vitamina topljivih u masti A i D.

Istodobna primjena rosuvastatina i ezetimiba

Epidemiološka ispitivanja utvrdila su da kardiovaskularni pobol i smrtnost izravno ovise o razini ukupnog kolesterola i LDL kolesterola te da su obrnuto proporcionalni razini HDL kolesterola.. Primjena ezetimiba sa statinima učinkovita je u smanjenju rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolesti srca i AKS dogaĎajem u anamnezi.

Klinička djelotvornost i sigurnost Primarna hiperkolesterolemija

Randomiziranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjem paralelnih skupina u trajanju od 6 tjedana ispitivana je sigurnost i djelotvornost ezetimiba (10 mg) dodanog stabilnoj terapiji rosuvastatinom naspram titraciji rosuvastatina s 5 na 10 mg, odnosno s 10 na 20 mg (n=440). Skupni podaci pokazali su da je primjenom ezetimiba dodanog stabilnoj terapiji rosuvastatinom u dozi od 5 mg ili 10 mg došlo do smanjenja LDL-kolestorola od 21%. Nasuprot tome, udvostručenje doze rosuvastatina na 10 mg odnosno 20 mg dovelo je do smanjenja LDL-kolesterola od 5,7% (razlika od 15,2% izmeĎu skupina, p <0,001). Pojedinačno uzimana terapija ezetimib plus rosuvastatin u dozi od 5 mg rezultirala je većim smanjenjem LDL-kolesterola od monoterapije rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p <0,001), dok je terapija ezetimib plus rosuvastatin u dozi od 10 mg rezultirala većim smanjenjem LDL-kolesterola od monoterapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p <0,001).

Randomiziranim ispitivanjem u trajanju od 6 tjedana ispitivana je djelotvornost i sigurnost rosuvastatina u dozi od 40 mg kao monoterapije ili u kombinaciji s ezetimibom u dozi od 10 mg u bolesnika s visokim rizikom koronarne bolesti srca (n=469). Značajno veći broj bolesnika koji su primali kombinaciju rosuvastatina i ezetimiba dostigli su ciljanu vrijednost LDL-kolesterola prema smjernicama ATP III u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo rosuvastatin (<100 mg/dl, 94,0% naspram 79,1%, p<0.001). Rosuvastatin u dozi od 40 mg pokazao se učinkovitim u poboljšanju aterogenog lipidnog profila u ovoj populaciji visokog rizika.

Randomiziranim, otvorenim ispitivanjem u trajanju od 12 tjedana ispitivano je smanjenje razine LDL-kolesterola u svakoj ispitivanoj skupini (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Smanjenje početne vrijednosti kod primjene kombinacija s niskom dozom rosuvastatina bilo je 59,7%, što je značajno više od 55,2% koliko je iznosilo smanjenje primjenom kombinacija s niskom dozom simvastatina (p<0,05). Primjenom kombinacije s visokom dozom rosuvastatina došlo je do smanjenja LDL-kolesterola od 63,5%, u usporedbi sa smanjenjem od 57,4% do kojeg je došlo primjenom kombinacije s visokom dozom simvastatina (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim lijekom koji sadrži rosuvastatin te s referentnim lijekom koji sadrži ezetimib u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju povišene razine kolesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Liječenje rosuvastatinom i ezetimibom

Kod istodobne primjene 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba vrijednosti AUC-a rosuvastatina bile su 1,2 puta veće u ispitanika s hiperkolesterolemijom. Farmakodinamička interakcija rosuvastatina i ezetimiba, koja bi mogla dovesti do nuspojava, ne može se isključiti.

Rosuvastatin

Apsorpcija: Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se za približno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

6261100112003

16 24 - 09 - 2024

Distribucija: Rosuvastatin brzo prodire u jetru gdje primarno dolazi do sinteze kolesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina vezuje se za bjelančevine u plazmi, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin se ograničeno metabolizira (otprilike 10%). Studije metabolizma in vitro na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam s pomoću citokroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metaboliziranje rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni identificirani metaboliti su N-dezmetil i metaboliti laktona. N-dezmetil je za približno 50% manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulirajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% rosuvastatina izluči se nepromijenjeno u fecesu (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), a ostatak se izlučuje u urinu. Približno 5% izluči se u urinu nepromijenjeno. Poluvijek eliminacije u plazmi iznosi oko 19 sati. Poluvijek eliminacije ne povećava se s većim dozama. Geometrijski srednji klirens plazme otprilike iznosi 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u jetrene stanice uključen je membranski prijenosnik OATP-C. Taj prijenosnik važan je u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim pokazateljima nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Posebne skupine bolesnika

Dob i spol: Kod odraslih osoba dob ili spol ne utječe značajno na farmakokinetiku rosuvastatina. Farmakokinetika rosuvastatina u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom bila je slična ili niža od one u odraslih dobrovoljaca (vidjeti dio “Pedijatrijska populacija“ u tekstu niže).

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijana površine ispod krivulje (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) rosuvastatina u krvi u Azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u usporedbi s bijelcima. Azijati-Indijci pokazuju približno 1,3 puta povećanje medijana površine ispod krivulje (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax).

Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici izmeĎu bijelaca i crnaca.

Insuficijencija bubrega: U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem bubrežne insuficijencije uočeno je da blaga do umjerena bubrežna bolest ne utječe na koncentraciju rosuvastatina ili N-dezmetil metabolita u plazmi. Ispitanici s teško narušenom funkcijom bubrega (kreatinin klirens manji od 30 ml/min) imali su u plazmi trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije metabolita N-dezmetila u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika na dijalizi bila je približno 50% veća u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

Insuficijencija jetre: U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem jetrene insuficijencije nije bilo dokaza za povećanu izloženost rosuvastatinu u ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji. Dva ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemske izloženosti u odnosu na ispitanike s manje bodova po istoj klasifikaciji. Nema iskustva s ispitanicima s više od 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji.

Genski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. U bolesnika koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi gena SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, ali za bolesnike za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza Eprizeta.

6261100110510

17 24 - 09 - 2024

Pedijatrijska populacija: Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214 bolesnika) pokazala su da je izloženost lijeku u pedijatrijskih bolesnika usporediva ili manja od izloženosti u odraslih bolesnika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom 2-godišnjeg razdoblja.

Ezetimib

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri veže za farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja najviša koncentracija ezetimib-glukoronida u plazmi (Cmax) postiže se unutar 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima koji su pogodni za injiciranje. Istodobna primjena s hranom (bogatom mastima ili bez njih) nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba nakon peroralne primjene ezetimiba. Ezetimib se može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija: Na proteine u ljudskoj plazmi veže se 99,7% ezetimiba i 88 do 92% ezetimib-glukuronida.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metabolizira u tankom crijevu i jetri konjugacijom s glukuronidom (reakcija II. faze) te se potom izlučuje kroz žuč. U svih ispitivanih vrsta uočen je minimalan oksidativni metabolizam (reakcija I. faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid najvažniji su derivati lijeka otkriveni u plazmi. Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnoga lijeka u plazmi. Oba spoja sporo se uklanjaju iz plazme, a dokazana je i njihova značajna enterohepatička cirkulacija.

Poluvijek ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon peroralne primjene ezetimiba u dozi od 20 mg označenog radioizotopom 14C u ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Naknadno je u razdoblju od 10 dana oko 78% radioaktivnosti pronaĎeno u fecesu, a oko 11% u mokraći. Nakon 48 sati razina radioaktivnosti u plazmi nije se mogla izmjeriti.

Posebne populacije

Dob i spol: Koncentracije ukupnoga ezetimiba u plazmi starijih bolesnika (≥65 godina) otprilike su dvaput više nego u mlaĎih bolesnika (od 18 do 45 godina). Ipak, smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u obje skupine. Stoga u starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu. Koncentracije ukupnoga ezetimiba u plazmi malo su više u žena (oko 20%) nego u muškaraca. Ipak, smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba podjednaki su za oba spola. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu lijeka prema spolu.

Oštećenje bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n=8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤30 ml/min/1,73m2), srednja vrijednost AUC-a ukupnog ezetimiba povećala se otprilike 1,5 puta, u usporedbi s onim u zdravih ispitanika (n=9). Ovaj se rezultat ne smatra klinički značajnim. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Jedan je bolesnik koji je bio naknadno uključen u ovo ispitivanje (nakon presaĎivanja bubrega i na terapiji različitim lijekovima, uključujući i ciklosporin) imao 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Oštećenje jetre: Nakon uzimanja jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC-a ukupnog ezetimiba u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj 5 ili 6) porasla je otprilike 1,7 puta u usporedbi s onim u zdravih ispitanika. Prvoga i posljednjega dana četrnaestodnevnog ispitivanja s višekratnom primjenom ezetimiba (10 mg na dan) u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj 7 do 9) srednja vrijednost AUC-a ukupnoga ezetimiba bila je oko četiri puta veća od onoga u zdravih ispitanika. U bolesnika s blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu. Budući da nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stupanj >9), u tih se bolesnika ne preporučuje primjenjivati rosuvastation/ezetimib (vidjeti dio 4.4).

6261100111889Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba u djece starije od 6 godina i odraslih je podjednaka. Za

18 24 - 09 - 2024

62611009182100

pedijatrijsku populaciju mlaĎu od 6 godina nema podataka o farmakokinetici lijeka. Klinička iskustva s pedijatrijskom populacijom i adolescentima uključuju bolesnike s obiteljskom homozigotnom ili heterozigotnom hiperkolesterolemijom ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina uočeni toksični učinci uglavnom su se odnosili na one tipično povezane s primjenom statina. Neki od tih učinaka bili su izraženiji od onih zabilježenih kod primjene statina kao monoterapije. To se objašnjava farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama zbog istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima nisu bile uočene ovakve interakcije. Kod štakora je miopatija uočena tek nakon njihova izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijske doze za ljude (oko 20 puta više od AUC-a statina i 500 do 2000 puta više od AUC-a aktivnih metabolita).

U nizu ispitivanja in vivo i in vitro ezetimib, davan kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinima, nije pokazao genotoksični potencijal. Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna.

Istodobna primjena ezetimiba i statina u štakora nije pokazala teratogene učinke. U skotnih ženki kunića uočeni su manji deformiteti skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjen broj kaudalnih kralježaka).

Rosuvastatin: Neklinički podaci iz uobičajenih studija sigurnosti primjene, genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazali poseban rizik za ljude. Nisu provedeni specifični testovi procjene učinka na hERG. Neki od štetnih učinaka, koji nisu zabilježeni u kliničkim studijama, uočeni su na životinjskim modelima pri dozama sličnim onima u kliničkoj primjeni. Tako su u studijama toksičnosti ponovljenih doza kao posljedica farmakološkog učinka rosuvastatina uočene histopatološke promjene u jetri miševa i štakora te u manjem obimu promjene u žučnom mjehuru pasa, ali ne i u majmuna). Toksičan učinak na testise majmuna i pasa uočen je pri višim dozama. Reproduktivna toksičnost bila je evidentna u štakora, a očitovala se u smanjenoj veličini i masi mladunčadi i njihovu preživljavanju. Ti su učinci primijećeni pri dozama toksičnim za majku i sustavnoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske razine.

Ezetimib: Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba u životinja nisu utvrdila postojanje ciljnih organa za toksične učinke. U pasa, koji su ezetimib primali četiri tjedna (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg na dan), koncentracija kolesterola u žuči iz žučne vrećice porasla je za čimbenik od 2,5 do 3,5. S druge strane, jednogodišnje ispitivanje s dozama ezetimiba i do 300 mg/kg na dan u pasa nije pokazalo povećanu učestalost kolelitijaze ili drugih učinaka na jetru i žuč. Nije poznata važnost ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika od nastanka žučnih kamenaca povezanog s liječenjem ezetimibom.

Ezetimib nije imao učinak na plodnost mužjaka ili ženki štakora, niti se pokazao teratogenim kod štakora ili zečeva te nije utjecao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentalnu barijeru kod skotnih štakorica i zečica koje su primale višekratne doze lijeka od 1000 mg/kg na dan. Primjena ezetimiba istodobno s lovastatinom dovela je do smrtonosnih učinaka za embrij.

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena krospovidon, vrsta A povidon K-30

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

19

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtjeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Pakiranja od 10, 28, 30, 84, 90, 98 ili 100 tableta u blisterima (PA/Al/PVC //Al).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Eprizet tablete sadrže dvije različite djelatne tvari u jednoj tableti. Jedna od djelatnih tvari je rosuvastatin koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju statini, dok je druga djelatna tvar ezetimib.

Ovaj lijek snižava razine ukupnog kolesterola, „štetnog“ kolesterola (LDL kolesterol) i masnih tvari zvanih trigliceridi u krvi. Eprizet takoĎer podiže razinu „korisnog“ kolesterola (HDL kolesterol). Ovaj lijek djeluje na smanjenje kolesterola na dva načina: smanjuje razinu kolesterola apsorbiranog iz probavnog trakta, kao i razinu kolesterola koji tijelo samo proizvodi.

Većina ljudi ne osjeća povišenu razinu kolesterola, jer ona ne uzrokuje pojavu simptoma. MeĎutim, neliječena povišena razina kolesterola može dovesti do stvaranja masnih naslaga u stijenkama Vaših krvnih žila uzrokujući njihovo suženje.

Ponekad se sužene krvne žile mogu začepiti, što može prekinuti dovod krvi do srca ili do mozga te tako dovesti do srčanog ili moždanog udara. Normaliziranjem razine kolesterola u krvi možete smanjiti svoj rizik za nastanak srčanog ili moždanog udara ili s njima povezanih zdravstvenih problema.

Eprizet tablete primjenjuju se kod bolesnika koji ne mogu regulirati razinu kolesterola samo dijetom. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka nužno je da nastavite s dijetom za snižavanje kolesterola.

Vaš liječnik može Vam propisati Eprizet ako već uzimate rosuvastatin i ezetimib u jednakoj dozi. Eprizet tablete uzimaju se ako imate:

- povišene vrijednosti kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija)

- srčanu bolest. Eprizet tablete smanjuju rizik od srčanog udara, moždanog udara, kirurškog zahvata za poboljšanje srčanog krvotoka ili hospitalizacije zbog boli u prsištu

Eprizet tablete Vam neće pomoći u smanjivanju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Eprizet

− ako ste alergični na rosuvastatin, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). − ako imate bolest jetre.

− ako imate teško narušenu funkciju bubrega.

− ako imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatiju).

− ako ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja Eprizeta ili drugih srodnih lijekova.

− ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi se npr. poslije presaĎivanja organa).

− ako ste trudni ili dojite. Ukoliko zatrudnite tijekom uzimanja Eprizeta, odmah prekinite s njegovim uzimanjem i obavijestite svog liječnika. Žene bi tijekom uzimanja Eprizeta trebale izbjegavati trudnoću, štiteći se odgovarajućom metodom kontracepcije (vidjeti ispod: Trudnoća i dojenje).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili sumnjate da se odnosi na Vas), molimo Vas da se obratite svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Eprizet − ako imate probleme s bubrezima.

− ako imate probleme s jetrom.

− ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali bilo kakve probleme s mišićima, ili ako ste prije, pri uzimanju lijekova za snižavanje kolesterola, imali problema s mišićima. Obavijestite odmah svog liječnika ukoliko imate neobjašnjive bolove u mišićima, posebno ukoliko se osjećate loše ili imate povišenu temperaturu. TakoĎer, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate dugotrajnu mišićnu slabost.

− ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

− ako ste podrijetlom Azijat (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac ili Indijac), Vaš liječnik mora odrediti točnu dozu Eprizeta koji Vam odgovara.

− ako uzimate lijekove protiv infekcije, uključujući infekcije HIV-om ili hepatitisom C, npr. ritonavir/lopinavir i/ili atazanavir ili simeprevir, molimo vidjeti „Drugi lijekovi i Eprizet“.

− ako imate teško respiratorno zatajenje.

− ako uzimate druge lijekove za smanjenje kolesterola koji se zovu fibrati. Molimo vidjeti „Drugi lijekovi i Eprizet“.

− ako redovito pijete velike količine alkohola. − ako imate poremećenu funkciju štitnjače.

− ako imate preko 70 godina (Vaš liječnik mora odrediti točnu dozu Eprizeta koja Vama odgovara). − ako uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzeli lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za

bakterijsku infekciju), kroz usta ili putem injekcije. Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka Eprizet može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni odnosi li se na Vas): razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije početka uzimanja bilo koje doze Eprizeta.

Posebno obratite pažnju prilikom uzimanja Eprizeta

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja Eprizetom. Prestanite uzimati Eprizet i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Kod malog broja ljudi, statini mogu utjecati na funkciju jetre. To se može utvrditi jednostavnim testom kojim se otkriva povišena razina jetrenih enzima u krvi. Zbog toga će Vaš liječnik obično tražiti ove krvne pretrage (testiranje funkcije jetre) tijekom liječenja Eprizetom. Važno je da posjetite svog liječnika kako bi napravili potrebne krvne pretrage.

Tijekom liječenja ovim lijekom, Vaš će liječnik pažljivo nadzirati imate li šećernu bolest ili rizik za razvoj šećerne bolesti. Veća je vjerojatnost rizika za razvoj šećerne bolesti ukoliko imate povišene razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak.

Ako ste primljeni u bolnicu ili uzimate druge lijekove, obavijestite medicinsko osoblje da uzimate Eprizet tablete.

Djeca i adolescenti

Primjena Eprizet tableta nije primjerena za liječenje djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Eprizet

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koje od navedenih lijekova:

− ciklosporin (koristi se, na primjer, nakon presaĎivanja organa kako bi se spriječilo odbacivanje presaĎenog organa. Istodobna primjena povećava učinak rosuvastatina). Nemojte uzimati Eprizet tablete ako uzimate ciklosporin.

− lijekove s djelatnom tvari za sprječavanje zgrušavanja krvi kao što su varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihov učinak u sprječavanju zgrušavanja krvi te rizik od krvarenja može biti povećan uz istodobnu primjenu s Eprizet tabletama), ili klopidogrel

− ostale lijekove za snižavanje kolesterola koji se nazivaju fibrati, a koji reguliraju i razinu triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati). Istodobna primjena povećava učinak rosuvastatina.

− kolestiramin (takoĎer se primjenjuje za snižavanje kolesterola) jer on mijenja učinak ezetimiba − regorafinib (koristi se za liječenje raka)

− bilo koji od sljedećih lijekova koji se primjenjuju za liječenje virusnih infekcija, uključujući infekcije virusom HIV-a ili hepatitisa C, pojedinačno ili u kombinaciji (pogledajte Upozorenja i mjere opreza): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir

− lijekove za probavne smetnje koji sadrže aluminij i magnezij (koriste se za neutralizaciju kiseline u želucu; snižavaju vrijednosti rosuvastatina u plazmi). Taj učinak se može ublažiti ukoliko se navedeni lijekovi uzmu 2 sata nakon uzimanje rosuvastatina.

− eritromicin (antibiotik). Istodobna primjena smanjuje učinak rosuvastatina.

− fusidatna kiselina. Ako morate uzimati fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijske infekcije, morat ćete privremeno prekinuti uzimati ovaj lijek. Vaš će Vam liječnik reći kada je sigurno ponovno uzimati Eprizet. Uzimanje lijeka Eprizet s fusidatnom kiselinom rijetko može dovesti do slabosti mišića, osjetljivosti mišića na dodir ili bolova u mišićima (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi vidjeti u dijelu 4.

− tikagrelor (lijek koji sprečava da krvne pločice (trombociti) začepe i blokiraju arterije). − oralni kontraceptiv (pilula). Povećava se razina spolnih hormona apsorbiranih iz pilule. − hormonsko nadomjesno liječenje (povećana razina hormona u krvi).

Ako ste primljeni u bolnicu ili uzimate druge lijekove, obavijestite medicinsko osoblje da uzimate Eprizet tablete.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku

Trudnoća

Nemojte uzimati Eprizet ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni. Zatrudnite li dok uzimate Eprizet, odmah prekinite uzimanje lijeka i obavijestite svog liječnika. Žene bi tijekom uzimanja Eprizeta trebale primjenjivati odgovarajuće metode kontracepcije.

Dojenje

Nemojte uzimati Eprizet ako dojite jer nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da Eprizet utječe na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. MeĎutim, neki ljudi mogu osjećati omaglicu tijekom liječenja Eprizetom. Ako osjećate omaglicu, obratite se svom liječniku prije vožnje ili upravljanja strojevima.

Eprizet sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Eprizet sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Trebali biste nastaviti s prehranom za smanjenje kolesterola i s tjelovježbom dok uzimate Eprizet.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna tableta navedene jakosti.

Jednu Eprizet tabletu uzmite jedanput na dan, kroz usta.

Ovaj lijek možete uzimati u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Progutajte cijelu tabletu s vodom. Lijek uzimajte svaki dan u isto vrijeme.

Eprizet tablete nisu pogodne za početnu terapiju. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo pojedinačnim djelatnim tvarima te nakon što se odrede odgovarajuće doze, može se prijeći na uzimanje Eprizeta odgovarajuće jačine.

Redovita kontrola razine kolesterola

Važno je da odlazite na redovite kontrole kolesterola, kako bi Vaš kolesterol postigao i održao ispravnu razinu.

Ako uzmete više lijeka Eprizet nego što ste trebali

Obratite se Vašem liječniku ili kontaktirajte hitnu ambulantnu najbliže bolnice jer ćete možda trebati medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Eprizet

Ne brinite, propustite zaboravljenu dozu te uzmite sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Eprizet

Obratite se Vašem liječniku ako želite prekinuti uzimanje Eprizeta. Ako prestanete uzimati Eprizet,

kolesterol Vam se može ponovno povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

Važno je znati koje su moguće nuspojave.

Ako imate bilo koju od sljedećih alergijskih reakcija odmah prestanite uzimati Eprizet i potražite medicinsku pomoć:

 oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje može uzrokovati poteškoće s disanjem ili gutanjem.  čireve ili mjehuriće na koži, ustima, očima i genitalijama. To mogu biti znakovi Stevens-

Johnsonovog sindroma (životno ugrožavajuća alergijska reakcija koja zahvaća kožu i sluznice).

Nadalje, prestanite uzimati Eprizet i odmah se obratite svom liječniku:

- ako imate bilo kakvu neuobičajenu bol u mišićima koja traje dulje nego što je očekivano. To rijetko može prijeći u potencijalno po život opasno oštećenje mišića, koje se naziva rabdomioliza, što može dovesti do malaksalosti, vrućice i oštećenja bubrega.

- ako imate sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i učinke na krvne stanice).

- ako imate puknuće mišića.

Prestanite uzimati Eprizet i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

- crvenkaste mrlje u razini kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mjehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom).

- široko raširen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takoĎer poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Sljedeći pojmovi upotrebljavaju se za opisivanje učestalosti prijavljivanja nuspojava: Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1 000 osoba)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba, uključujući i izolirane slučajeve).

Česte nuspojave − glavobolja − zatvor

− mučnina

− bol u mišićima − osjećaj slabosti − omaglica

− šećerna bolest. Veća je vjerojatnost za ovo ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak. Vaš liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

− bol u trbuhu − proljev

− vjetrovi (višak plinova u crijevima)

− osjećaj umora

− povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije jetre (transaminaze).

Manje česte nuspojave

− osip, svrbež ili koprivnjača

− povećanje proteina u urinu – razina proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja Eprizeta

− povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga mišića (kreatin kinaze) − kašalj

− probavne smetnje − žgaravica

− bol u zglobovima − grčevi u mišićima − bol u vratu

− smanjeni apetit − bol

− bol u prsnom košu − navale vrućine

− povišeni krvni tlak − osjećaj trnaca

− suha usta

− upala želučane sluznice − bol u leĎima

− slabost u mišićima

− bol u rukama i nogama

− oticanje, osobito šaka i stopala.

Rijetke nuspojave

- Upala gušterače koja može uzrokovati jake bolove u trbuhu koji se mogu proširiti na leĎa, smanjenje broja trombocita, sindrom nalik lupusu, puknuće mišića.

Vrlo rijetke nuspojave:

- Žutica (žuta koža i oči), upala jetre (hepatitis), tragovi krvi u urinu, oštećenje živaca u nogama i rukama (npr. utrnulost), gubitak pamćenja, povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznato

- nedostatak zraka, edem (oticanje), poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more, seksualna disfunkcija, depresija, tegobe s dianjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućica, oštećenje tetive, mišićna slabost koja je konstantna, žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (koja može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu, povraćanje).

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju), okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića). Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Eprizet sadrži

Djelatne tvari su rosuvastatin (u obliku rosuvastatinkalcija) i ezetimib. Tablete sadrže rosuvastatinkalcij, koji odgovara 10 mg ili 20 mg rosuvastatina. Svaka tableta sadrži 10 mg ezetimiba.

Drugi sastojci su: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, krospovidon vrsta A, povidon K-30, natrijev laurilsulfat i magnezijev stearat.

Eprizet sadrži laktozu i natrij – vidjeti dio 2 za dodatne informacije.

Kako Eprizet izgleda i sadržaj pakiranja

Eprizet 10 mg/10 mg tablete: bijela do gotovo bijela, ovalna, bikonveksna, neobložena tableta, s utisnutom oznakom E1 na jednoj strani i oznakom 1 na drugoj strani tablete. Dimenzije tablete su 15 mm x 7 mm.

Eprizet 20 mg/10 mg tablete: bijela do gotovo bijela,okrugla, bikonveksna, neobložena tableta. Promjer tablete je 11 mm.

Pakiranja od 10, 28, 30, 84, 90, 98 ili 100 tableta u blisterima (PA/Al/PVC //Al). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

Adamed Pharma S.A.

ul. marsz. Józefa Piłsudskiego 5 Pabianice 95-200

Poljska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija

Belgija

Bugarska Češka Finska

Italija

Poljska

Slovačka

Rosuvastatin/Ezetimib ratiopharm 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg Tabletten

Ezetimibe/Rosuvastatine Teva 10 mg/5 m, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg tabletten

Tintaros Plus 5/10 mg, 10/10 mg, 20/10 mg tablets

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva

Rosuvastatin / Ezetimibe Ratiopharm 5mg/10mg, 10mg/10mg, 20mg/10mg

tabletti

Rosuvastatina e Ezetimibe Teva 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg

compresse

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva, 5 mg + 10 mg, 10 mg + 10 mg, 20 mg + 20 mg,

tabletki

Rosuvastatin/Ezetimib Teva 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2023.