Enap-HL 20 mg/12,5 mg tablete

Liječenje blage do umjerene hipertenzije u bolesnika u kojih su postignute stabilne vrijednosti krvnog tlaka pojedinačnim djelatnim tvarima primijenjenima u istoj dozi.

(vidjeti dijelove 4.3., 4.4., 4.5. i 5.1.)

Doziranje

Hipertenzija se nikad ne započinje liječiti kombinacijom lijekova. Doziranje je potrebno odrediti prema iskustvu s primijenjenim dozama enalaprilmaleata. Dozu treba uvijek prilagoditi svakom pojedinom bolesniku.

Odrasli

Esencijalna hipertenzija

Uobičajena doza iznosi jednu tabletu na dan. Prema potrebi, doza se moţe povisiti na dvije tablete

jednom dnevno.

Prethodna diuretska terapija

Nakon početne doze lijeka moţe doći do pojave simptomatske hipotenzije, što je vjerojatnije u bolesnika s deplecijom volumena i/ili soli kao rezultat prethodne diuretske terapije. Diuretsku terapiju potrebno je prekinuti 2-3 dana prije početka liječenja tabletama Enap-HL. Prije početka liječenja valja provjeriti rad bubrega.

Doziranje kod insuficijencije bubrega

Tiazidni diuretici nisu uvijek primjereni za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega; oni su neučinkoviti u osoba s klirensom kreatinina od 30 ml/min ili manje (tj. umjerena i teška insuficijencija bubrega).

U bolesnika s klirensom kreatinina izmeĎu 30 ml/min i 80 ml/min, liječenje Enapom-HL smije se započeti samo nakon titracije odgovarajućih doza individualnih djelatnih tvari.

Doziranje u starijih bolesnika

U kliničkim studijama opaţena je slična djelotvornost i podnošljivost istodobno primijenjenog enalaprilmaleata i hidroklorotiazida u starijih i mlaĎih hipertenzivnih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost u djece nije utvrĎena.

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralno liječenje.

Tabletu je potrebno progutati cijelu, s malo vode. Lijek se moţe uzimati neovisno o obroku.

Bolesnici trebaju steći naviku uzimati lijek redovito, najbolje ujutro, u isti sat.

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Angioedem u anamnezi (angioedem nakon uzimanja drugih inhibitora konvertaze angiotenzina, nasljedni angioedem ili angioedem iz drugih, neutvrĎenih uzroka).

- Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida. - Anurija.

- Teško oštećenje funkcije jetre.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤30 ml/min) - Stenoza bubreţnih arterija.

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

- Istodobna primjena Enapa-HL s lijekovima koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

- Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje Enapom-HL ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

Enalaprilmaleat-hidroklorotiazid

Hipotenzija i poremećaj ravnoteže elektrolita/tekućine

Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom. U bolesnika s hipertenzijom koji primaju Enap-HL vjerojatnije je da će se simptomatska hipotenzija javiti u onih bolesnika u kojih je došlo do deplecije (gubitka) volumena, npr. zbog liječenja diureticima, neslane dijete, proljeva ili povraćanja (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). U takvih bolesnika potrebno je u odgovarajućim intervalima odreĎivati vrijednosti elektrolita u serumu.

6049264311116Poseban oprez je potreban i u bolesnika s ishemičkom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi nagli pad krvnog tlaka mogao uzrokovati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

60492649817100

Simptomatska hipotenzija uočena je u bolesnika s hipertenzijom i zatajenjem srca, sa ili bez pridruţenog poremećaja funkcije bubrega.

Najvjerojatnije je da će se to dogoditi u bolesnika s teţim stupnjem zatajenja srca, što se očituje u primjeni visokih doza diuretika petlje, hiponatremiji ili oštećenju funkcije bubrega. U ovih bolesnika liječenje je potrebno započeti pod liječničkim nadzorom i strogo pratiti bolesnike prilikom svake prilagodbe doze enalaprila/hidroklorotiazida. Slična razmatranja mogu se primijeniti i u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi pretjerani pad krvnog tlaka mogao rezultirati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim dogaĎajem.

Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba staviti u leţeći poloţaj te, ako je potrebno, treba primati intravensku infuziju uobičajene fiziološke otopine. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za primjenu daljnjih doza, koje se obično mogu davati bez poteškoća jednom kada se krvni tlak povisi nakon ekspanzije volumena.

U nekih bolesnika sa zatajenjem srca koji imaju normalni ili niski krvni tlak, uz primjenu enalaprila/hidroklorotiazida javilo se dodatno sniţenje krvnoga tlaka. Ovaj učinak je očekivan i obično nije razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska, moţe biti potrebno smanjiti dozu ili prekinuti liječenje.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Zatajenje bubrega povezano s enalaprilom zabiljeţeno je i to većinom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podleţećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubreţnih arterija. Ako se brzo prepozna i odgovarajuće liječi, zatajenje bubrega povezano s liječenjem enalaprilom obično je reverzibilno.

Enap-HL se ne smije primjenjivati u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min i > 30 ml/min) dok titracija enalaprila ne pokaţe potrebu za dozom prisutnom u ovoj formulaciji (vidjeti dio 4.2.).

U nekih bolesnika s hipertenzijom, bez vidljive prethodno postojeće bolesti bubrega, koji su uzimali enalapril istodobno s diuretikom, povećale su se vrijednosti ureje i kreatinina u krvi (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalaprilmaleat, Oštećenje funkcije bubrega; Hidroklorotiazid, Oštećenje funkcije bubrega u dijelu 4.4.). Ako doĎe do toga, potrebno je prekinuti liječenje s

Enapom-HL. U ovom slučaju potrebno je posumnjati na podleţeću stenozu bubreţne arterije (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalaprilmaleat, Renovaskularna hipertenzija u dijelu 4.4.).

Hiperkalemija

Tijekom liječenja kombinacijom enalaprila i niske doze diuretika ne moţe se isključiti mogućnost pojave hiperkalemije (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalaprilmaleat,

Hiperkalemija u dijelu 4.4.).

Litij

Kombinacija litija s enalaprilom i diureticima općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece nisu ustanovljene.

Enalaprilmaleat

Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svi vazodilatatori, ACE inhibitori se moraju primjenjivati s oprezom u bolesnika s opstrukcijom valvularnog i izlaznog trakta lijevog ventrikula i izbjegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamički značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Zatajenje bubrega povezano s enalaprilom zabiljeţeno je i to većinom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podleţećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubreţne arterije. Ako se brzo prepozna i odgovarajuće liječi, zatajenje bubrega povezno s liječenjem enalaprilom obično je reverzibilno (vidjeti dio 4.2. i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalaprilmaleat-hidroklorotiazid, Oštećenje funkcije bubrega u dijelu 4.4.).

Renovaskularna hipertenzija

Kada se ACE inhibitorima liječe bolesnici s obostranom stenozom bubreţnih arterija ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega postoji povećan rizik pojave hipotenzije i insuficijencije bubrega. Gubitak funkcije bubrega moţe se pojaviti i samo s blagim promjenama koncentracija kreatinina u serumu. U ovih bolesnika liječenje je potrebno započeti uz paţljivi medicinski nadzor, niskim dozama, paţljivim titriranjem i uz praćenje funkcije bubrega.

Presađivanje bubrega

Ne postoji iskustvo vezano uz primjenu enalaprila bolesnicima kojima je nedavno presaĎen bubreg. Stoga se liječenje enalaprilom ne preporučuje.

Bolesnici na hemodijalizi

Primjena enalaprila nije indicirana u bolesnika kojima je potrebna dijaliza zbog zatajenja bubrega. Anafilaktoidne reakcije zabiljeţene su u bolesnika na dijalizi s visokoprotočnim membranama (npr. AN 69) koji su istodobno uzimali ACE inhibitor. U tih bolesnika potrebno je razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase antihipertenziva.

Zatajenje jetre

Liječenje ACE inhibitorima rijetko se povezuje sa sindromom koji započinje kolestatskom ţuticom ili hepatitisom i napreduje do fulminantne nekroze jetre te (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore, u kojih se razvila ţutica ili koji imaju izrazito povećane jetrene enzime, moraju prekinuti uzimati ACE inhibitore i biti pod odgovarajućom medicinskom kontrolom (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Hidroklorotiazid, Bolest jetre u dijelu 4.4.).

Neutropenija/agranulocitoza

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore zabiljeţene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija se rijetko javlja u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika. Enalapril je potrebno primjenjivati s izuzetnim oprezom u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, kod liječenja imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod kombinacije ovih komplicirajućih čimbenika, posebno ako već postoji oštećenje funkcije bubrega. Ozbiljne infekcije razvile su se u nekih od ovih bolesnika koji ponekad nisu reagirali na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se enalapril primjenjuje u takvih bolesnika, savjetuje se periodički pratiti broj bijelih krvnih stanica, a bolesnike je potrebno uputiti da prijave bilo kakve znakove infekcije.

Hiperkalijemija

6049264631050ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubreţnu funkciju. Čimbenici rizika za razvoj hiperkalemije obuhvaćaju bolesnike s poremećajem funkcije bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne dogaĎaje, osobito dehidraciju, akutnu

dekompenzaciju srca, metaboličku acidozu ili istodobnu primjenu diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjestke kalija ili nadomjestke soli koji sadrţe kalij; ili one bolesnike koji uzimaju druge lijekove vezane uz povećanje razine kalija u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora). Primjena nadomjestaka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadrţava kalij, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, moţe dovesti do značajnog porasta kalija u serumu. Hiperkalemija moţe uzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.5.).

Bolesnici s dijabetesom

Bolesnicima s dijabetesom liječenim oralnim antidijabeticima ili inzulinom u kojih se započinje primjena ACE inhibitora potrebno je reći da paţljivo prate znakove hipoglikemije, osobito u prvom mjesecu primjene ove kombinacije (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Hidroklorotiazid, Metabolički i endokrini učinci u dijelovima 4.4. i 4.5.).

Preosjetljivost/angioedem

Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana zabiljeţen je u bolesnika liječenih inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, uključujući enalaprilmaleat. Moţe se pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. U takvim slučajevima odmah se mora prekinuti uzimanje Enapa-HL te uvesti prikladno praćenje kako bi se osiguralo potpuno uklanjanje simptoma prije otpuštanja bolesnika. Čak i u slučajevima kada je oticanje ograničeno samo na jezik, bez respiratornog distresa, moţe biti potrebno produljeno pratiti bolesnike, s obzirom da liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima moţda neće biti dovoljno.

Vrlo rijetko, prijavljeni su smrtni ishodi zbog angioedema povezanog s edemom grkljana ili jezika. U bolesnika u kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, postoji vjerojatnost opstrukcije dišnih puteva, osobito u onih s anamnezom operativnog zahvata na dišnim putevima. U slučajevima gdje će zahvaćenost jezika, glotisa ili grkljana vjerojatno uzrokovati opstrukciju dišnih puteva, odmah se mora primijeniti odgovarajuće liječenje, koje moţe uključivati supkutanu primjenu otopine epinefrina 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjere koje osiguravaju prohodnost dišnih puteva.

U bolesnika crne rase koji primaju ACE inhibitore zabiljeţena je veća incidencija angioedema, u usporedbi s bolesnicima bijele rase. MeĎutim, općenito se čini da osobe crne rase imaju povećani rizik pojave angioedema.

Bolesnici koji u anamnezi imaju angiodem koji nije povezan s liječenjem ACE inhibitorima, mogu imati povećan rizik pojave angioedema tijekom primjene ACE inhibitora (takoĎer vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze enalaprila. Liječenje enalaprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom moţe povećati rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije na otrov opnokrilaca (Hymenoptera)

Bolesnici koji su primali ACE inhibitore tijekom desenzibilizacije na otrov opnokrilaca (hymenoptera npr. pčela, osa) rijetko su imali po ţivot opasne anafilaktoidne reakcije. Ove su se reakcije izbjegle privremenim prekidom liječenja ACE inhibitorima prije svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze

6049264308303Bolesnici koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL) s dekstran sulfatom rijetko su imali po ţivot opasne anafilaktičke reakcije. Ove su se reakcije izbjegle

privremenim prekidom liječenja ACE inhibitorima prije svake afereze.

Kašalj

Uz primjenu ACE inhibitora zabiljeţen je kašalj. Svojstveno, kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima potrebno je razmotriti kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

Operativni zahvat/anestezija

U bolesnika koji su podvrgnuti većim operativnim zahvatima ili anesteziji lijekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril blokira stvaranje angiotenzina II te narušava sposobnost kompenzacije hipotenzije preko sustava renin-angiotenzin. Hipotenzija koja se javlja zbog ovog mehanizma, moţe se korigirati povećanjem volumena tekućine (vidjeti dio 4.5.).

Trudnoća i dojenje

Liječenje ACE inhibitorima ne smije se započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na liječenje drugim antihipertenzivima koji imaju utvrĎeni sigurnosni profil primjene u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima potrebno je odmah prekinuti te, ako je primjereno, započeti liječenje drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Etničke razlike

Kao što je to slučaj i s drugim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, čini se da je enalapril manje učinkovit u sniţavanju krvnoga tlaka u osoba crne rase, nego u osoba drugih rasa, vjerojatno uslijed veće prevalencije stanja s niskom razinom renina u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Hidroklorotiazid

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidi moţda nisu odgovarajući diuretici za primjenu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega te nisu učinkoviti pri vrijednostima klirensa kreatinina od 30 ml/min ili manjim (tj. kod umjerenog ili teškog poremećaja funkcije bubrega) (vidjeti dio 4.2. i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalaprilmaleat-hidroklorotiazid, Oštećenje funkcije bubrega u dijelu 4.4.).

Enap-HL ne smije se primjenjivati u bolesnika sa zatajivanjem bubrega (klirens kreatinina ≤ 80 ml/min) dok titracija pojedinih komponenti ne pokaţe potrebu za primjenom doza prisutnih u kombinacijskoj tableti.

Bolest jetre

Tiazide je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili progresivnom bolesti jetre budući da male promjene ravnoteţe tekućine i elektrolita mogu izazvati hepatičku komu (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalapril maleat, Zatajenje jetre u dijelu 4.4.).

Metabolički i endokrini učinci

Liječenje tiazidima moţe narušiti toleranciju na glukozu. Moţe biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova, uključujući inzulin (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, Enalaprilmaleat, Bolesnici s dijabetesom u dijelu 4.4.). Tiazidi mogu sniziti razinu natrija, magnezija i kalija u serumu.

Povišene razine kolesterola i triglicerida mogu biti povezane s liječenjem tiazidnim diureticima, meĎutim prilikom korištenja doze od 12.5 mg hidroklorotiazida nisu prijavljeni učinci ili su oni bili minimalni.

Dodatno, u kliničkim ispitivanjima sa 6 mg hidroklorotiazida nije zabiljeţen klinički značajan učinak na razine glukoze, kolesterola, triglicerida, natrija, magnezija i kalija.

6049264310340U odreĎenih bolesnika, liječenje tiazidima moţe ubrzati hiperuricemiju i/ili giht. Čini se da je ovaj učinak hiperuricemije ovisan o dozi. MeĎutim, enalapril moţe povisiti razinu mokraćne kiseline u

60492649817100

urinu i time ublaţiti hiperuricemično djelovanje hidroklorotiazida.

Kao i u drugih bolesnika koji primaju diuretike, u odgovarajućim intervalima potrebno je odrediti razine elektrolita u serumu.

Tiazidi (uključujući hidroklorotiazid) mogu uzrokovati poremećaj ravnoteţe tekućine ili elektrolita (hipokalemiju, hiponatremiju i hipokloremijsku alkalozu). Upozoravajući znakovi poremećaja ravnoteţe tekućine ili elektrolita su suha usta, ţeĎ, slabost, letargija, somnolencija, nemir, bolovi u mišićima ili grčevi, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina i povraćanje.

Iako se hipokalijemija moţe razviti tijekom primjene tiazidnih diuretika, istodobno liječenje enalaprilom moţe umanjiti hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik pojave hipokalemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, bolesnika s brzom diurezom, u bolesnika s nedovoljnim oralnim unosom elektrolita te u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5.).

Hiponatremija se moţe pojaviti u bolesnika s edemima po vrućem vremenu. Deficit klorida općenito je blag i obično ne zahtijeva liječenje.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom i uzrokovati intermitentno i blago povišenje razine kalcija u serumu, bez poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Izraţena hiperkalcemija moţe biti znak latentnog hiperparatireoidizma. Prije testiranja funkcije paratireoidnih ţlijezda potrebno je prekinuti liječenje tiazidima.

Pokazalo se da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što moţe rezultirati hipomagnezemijom.

Antidoping test

Hidroklorotiazid u sastavu ovog lijeka moţe proizvesti pozitivni analitički rezultat u antidoping testu.

Preosjetljivost

U bolesnika bez ili s anamnezom alergije ili bronhijalne astme koji primaju tiazide mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti. Kod primjene tiazida zabiljeţena je egzacerbacija ili aktivacija sistemskog lupusa eritematozusa.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece nisu ustanovljene.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka koţe (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloţenosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabiljeţen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju koţu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koţi. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloţenost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloţenosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka koţe. Sumnjive lezije na koţi potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC moţe biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8.).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabiljeţeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Enap-HL i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrţe sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja moţe dovesti do efuzije ţilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana nakon primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta moţe dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je prije moguće. Ako se ne postigne kontrola intraolukarnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Enalaprilmaleat-hidroklorotiazid

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Istodobna primjena ovih lijekova moţe povećati hipotenzivne učinke enalaprila i hidroklorotiazida. Istodobna primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima moţe dodatno sniziti krvni tlak.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Litij

Zabiljeţena su reverzibilna povećanja koncentracije litija u serumu i njegove toksičnosti tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s ACE inhibitorima moţe dodatno povećati razine litija i rizik od toksičnosti litija.

Primjena lijeka Enapa-HL s litijem se ne preporučuje, no ako se kombinacija dokaţe neophodnom, potrebno je paţljivo pratiti razine litija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) Primjena NSAID-a uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) moţe smanjiti antihipertenzivno djelovanje ACE inhibitora i diuretika. Stoga, antihipertenzivni učinak antagonista angiotenzin II receptora, ACE inhinbitora i diuretika moţe biti umanjen djelovanjem NSAID-a (uključujući selektivne COX-2 inhibitore).

6049264309448Istodobna primjena NSAID-a (uključujući inhibitore COX-2) s antagonistima angiotenzin II receptora ili ACE inhibitorima ima aditivni učinak na povećanje razine kalija u serumu, što moţe rezultirati

pogoršanjem funkcije bubrega. Ovi učinci su obično reverzibilni. Rijetko moţe doći do akutnog zatajenja bubrega, osobito u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega (kao što su starije osobe ili bolesnici s deplecijom volumena tekućine, uključujući bolesnike koji se liječe diureticima). Stoga se kombinacija ovih lijekova mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega.

Enalaprilmaleat

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih enalaprilom moţe se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrţe kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se enalapril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija enalaprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu. (vidjeti dio 4.4.).

Diuretici (tiazidni ili diuretici petlje)

Prethodno liječenje visokim dozama diuretika moţe rezultirati deplecijom volumena i rizikom od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). Hipotenzivni učinci se mogu smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istodobna primjena odreĎenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima moţe rezultirati daljnjim sniţenjem krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).

Zlato

Rijetko su zabiljeţene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) u bolesnika na terapiji injektabilnim zlatom (natrijev aurotiomalat) i istodobnom terapijom ACE inhibitorom, uključujući enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni učinak ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulina, oralnih hipoglikemika) moţe uzrokovati povećano djelovanje na sniţavanje glukoze u krvi uz rizik pojave hipoglikemije. Ova pojava je vjerojatnija tijekom prvih tjedana kombiniranog liječenja i u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Acetilsalicilatna kiselina, trombolitici i β-blokatori

Enalapril se moţe sigurno primjenjivati zajedno s acetilsalicilatnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i β-blokatorima.

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom,

6049264147535everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom moţe povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu biti izloţeni povećanom riziku razvoja hiperkalemije (vidjeti dio 4.4.).

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina moţe se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina moţe se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Hidroklorotiazid

Nedepolarizirajući mišićni relaksansi

Tiazidni diuretici mogu pojačati odgovor na tubokurarin.

Alkohol, barbiturati, ili opioidni analgetici

Moţe doći do potencijacije ortostatske hipotenzije.

Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)

Primjena antidijabetika i tiazidnih diuretika moţe zahtijevati prilagodbu doze antidijabetika (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Smole kolestiramina i kolestipola

Smole anionskih izmjenjivača mogu smanjiti apsorpciju hidroklorotiazida. Jednokratne doze smole kolestiramina ili kolestipola veţu hidroklorotiazid i smanjuju njegovu apsorpciju iz probavnog sustava za do 85, odnosno 43%.

Produljenje QT-intervala (npr. kinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol) Povećan rizik od torsades de pointes.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija moţe senzibilizirati ili pojačati reakciju srca na toksična djelovanja digitalisa (npr. povećana ventrikularna iritabilnost).

Kortikosteroidi, ACTH

Istodobna primjena s tiazidnim diureticima rezultira pojačanom deplecijom elektrolita, osobito hipokalemijom.

Zlouporaba kaliuretskih diuretika (npr. furosemida), karbenoksolona ili laksativa Hidroklorotiazid moţe povećati gubitak kalija i/ili magnezija.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Djelovanje presornih amina moţe biti smanjeno.

Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu smanjiti renalno izlučivanje citotoksičnih lijekova i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

60492649817100

Trudnoća

ACE inhibitori

8260086913Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki dokaz koji se odnosi na rizik teratogenosti nakon izloţenosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; meĎutim, mali porast rizika se ne moţe isključiti. Osim ako se nastavak liječenja s ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, u liječenju bolesnica koje planiraju trudnoću mora se primijeniti zamjensko antihipertenzivno liječenje, koje ima utvrĎen sigurnosni profil za primjenu tijekom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti te uključiti zamjensko liječenje, ukoliko je odgovarajuće.

Poznato je da izloţenost terapiji ACE inhibitorom tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubreţna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) u ljudi (vidjeti dio 5.3). Pojavio se oligohidramnion u majke koji vjerojatno predstavlja smanjenu funkciju bubrega u fetusa, te moţe dovesti do kontrakcija udova, kraniofacijalnih deformacija i hipoplastičnog razvoja pluća.

Ako je došlo do izloţenosti ACE inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna kontrola bubreţne funkcije i kostiju lubanje.

Djeca majki koje su uzimale ACE inhibitore, moraju se paţljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na ţivotinjama nisu dovoljna. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja moţe kompromitirati fetoplacentalnu perfuziju te uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput ţutice, poremećaja ravnoteţe elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez korisnog djelovanja na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati kod esencijalne hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim situacijama u kojima se ne moţe koristiti niti jedno drugo liječenje.

Dojenje

Enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci prikazuju vrlo niske koncentracije u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2.). Iako se čini da ove koncentracije nisu klinički značajne, primjena lijeka Enapa-HL u razdoblju dojenja se ne preporučuje u prijevremeno roĎene djece i u prvih nekoliko tjedana nakon poroĎaja, zbog hipotetskog rizika od kardiovaskularnih i renalnih učinaka te zbog nedostatnog kliničkog iskustva. U slučaju starije novoroĎenčadi moţe se razmotriti primjena lijeka Enapa-HL u dojilja, ako je liječenje ovim lijekom neophodno za majku, pri čemu se dijete mora pratiti na nuspojave.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama, koji uzrokuju intenzivnu diurezu, mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Ne preporučuje se primjena lijeka Enapa-HL tijekom dojenja. Ako se Enap-HL koristi tijekom dojenja, doze moraju biti što je niţe

moguće.

60492649817100

Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu pojaviti omaglica i iznemoglost (vidjeti dio 4.8.).

Enap-HL se obično dobro tolerira. U kliničkim ispitivanjima nuspojave su obično bile blage i prolazne te najčešće nisu zahtijevale prekid terapije.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkog ispitivanja bile su glavobolja i kašalj. Nuspojave do kojih moţe doći tijekom liječenja kombinacijom enalaprila i hidroklorotiazida ili pojedinačno svake od djelatnih tvari razvrstane su prema učestalosti u sljedeće skupine:

- Vrlo često (1/10)

- Često (1/100 i <1/10)

- Manje često (1/1000 i <1/100) - Rijetko (1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (<1/10 000)

- Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka)

Navedene nuspojave zabiljeţene su tijekom kliničkih ispitivanja ili nakon što je lijek stavljen na trţište. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

- nepoznato: nemelanomski rak koţe (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica)±.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

- manje često: anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku);

- rijetko: neutropenija, smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srţi, leukopenija, pancitopenija, limfadenopatija, autoimune bolesti.

Endokrini poremećaji

- nepoznato: sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH)

Poremećaji metabolizma i prehrane

- često: hipokalemija, hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperuricemija; - manje često: hipoglikemija (vidjeti dio 4.4.), hipomagnezijemija, giht**;

- rijetko: hiperglikemija;

- vrlo rijetko: hiperkalcemija (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava i psihijatrijski poremećaji

- često: glavobolja, depresija, sinkopa, promjena okusa;

- manje često: konfuzija, somnolencija, nesanica, nervoza, parestezije, vertigo, smanjeni libido**; - rijetko: neobični snovi, poremećaji spavanja, pareza (zbog hipokalemije).

Poremećaji oka

- vrlo često: zamagljen vid. - nepoznato: efuzija ţilnice

Poremećaji uha i labirinta - manje često: tinitus.

Srčani poremećaji

- često: poremećaji srčanog ritma, angina pektoris, tahikardija;

60492649817100

- manje često: palpitacije, infarkt miokarda, moguće kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Krvožilni poremećaji

- vrlo često: omaglica;

- često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija;

- manje često: crvenilo uz osjećaj vrućine, cerebrovaskularni dogaĎaj*, moguće kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.);

- rijetko: Raynaudov fenomen.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja - vrlo često: kašalj;

- često: dispneja;

- manje često: rinoreja, grlobolja i promuklost, bronhospazam/astma;

- rijetko: plućni infiltrati, respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem), rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija;

- vrlo rijetko: akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji probavnog sustava - vrlo često: mučnina;

- često: proljev, bol u abdomenu;

- manje često: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, nadraţaj ţeluca, suha usta, peptički ulkus, flatulencija**.

- rijetko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis - vrlo rijetko: intestinalni angioedem

Poremećaji jetre i žuči

- rijetko: zatajenje jetre, nekroza jetre (moţe biti fatalna), hepatitis – ili hepatocelularni ili kolestatski, ţutica, kolecistitis (osobito u bolesnika s već postojećom kolelitijazom).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

- često: osip (egzantem), preosjetljivost/angioneurotski edem: zabiljeţeni su angioneurotski edem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.4.);

- manje često: urtikarija, svrbeţ, znojenje, alopecija;

- rijetko: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, purpura, kutani eritemski lupus, pemfigus, eritrodermija.

- nepoznato: Prijavljen je skup simptoma koji moţe uključivati nešto ili sve od sljedećeg: vrućica, serozitis, vaskulitis, mialgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivna ANA, ubrzana sedimentacija eritrocita, leukocitoza i eozinofilija. Mogu se pojaviti osip, fotoosjetljivost ili druge dermatološke manifestacije.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva - često: mišićni grčevi†;

- manje često: artralgija**.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

- manje često: bubreţno zatajenje, poremećaji funkcije bubrega, proteinurija; - rijetko: oligurija, intersticijski nefritis.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki - manje često: impotencija;

- rijetko: ginekomastija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

- vrlo često: astenija;

- često: bol u prsištu, umor;

- manje često: opće loše stanje, vrućica.

Pretrage

- često: hiperkalemija, porast kreatinina u serumu; - manje često: porast ureje u krvi, hiponatremija;

- rijetko: povećana aktivnost jetrenih enzima, hiperbilirubinemija.

*stope incidencije mogle su se usporediti s onima zabiljeţenima u skupini koja je primala placebo ili aktivnim kontrolnim skupinama u kliničkim ispitivanjima.

**primjećeno samo pri dozi hidroklorotiazida od 12,5 mg i 25 mg.

† Učestalost mišićnih grčeva je česta kad se odnosi na doze hidroklorotiazida od 12,5 mg i 25 mg, dok je učestalost dogaĎaja manje česta kad se odnosi na doze od 6 mg hidroklorotiazida.

± Nemelanomski rak koţe: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3635375327461900988495101Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju predoziranja fiksnom kombinacijom enalaprila i hidroklorotiazida. Liječenje je simptomatsko i suportivno. Terapiju fiksnom kombinacijom enalaprila i hidroklorotiazida potrebno je prekinuti, a bolesnika pomno pratiti. Predloţene mjere uključuju izazivanje povraćanja, primjenu aktivnog ugljena i primjenu laksativa u slučaju nedavne ingestije te korekciju dehidracije, poremećaja ravnoteţe elektrolita i hipotenzije utemeljenim postupcima.

Enalaprilmaleat

Do sada zabiljeţeni najizraţeniji znakovi predoziranja su stupor i izrazita hipotenzija, koja počinje šest sati nakon uzimanja tableta, istodobno s blokadom sustava renin-angiotenzin. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati cirkulacijski šok, poremećaj ravnoteţe elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj. Nakon uzimanja 300 mg odnosno 440 mg enalaprilmaleata, razine enalaprilata u serumu su 100 odnosno 200 puta veće od onih nakon uzimanja terapijskih doza.

Preporučeno liječenje predoziranja je intravenska infuzija uobičajene fiziološke otopine. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika je potrebno postaviti u šok poloţaj. Ako je dostupno, treba razmotriti liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim katekolaminom. Ako je ingestija bila nedavna, poduzmite mjere za uklanjanje enalaprilmaleata (npr. izazivanje povraćanja, ispiranje ţeluca i primjenu absorbenata i natrijevog sulfata). Enalaprilat se iz opće cirkulacije moţe ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s bradikardijom rezistentnom na liječenje indicirana je primjena srčanog stimulatora (pacemaker). Kontinuirano je potrebno pratiti vitalne znakove, koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.

Hidroklorotiazid

Najčešći uočeni znakovi i simptomi su oni uzrokovani deplecijom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija, hiponatremija) i dehidracijom zbog prekomjerne diureze. Ako je takoĎer primijenjen digitalis, hipokalemija moţe pojačati aritmije srca.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE-inhibitori i diuretici, ATK oznaka: C09BA02.

Enalaprilmaleat

Enalapril je inhibitor konvertaze angiotenzina. U organizmu se brzo metabolizira u enalaprilat koji je potentan inhibitor konvertaze angiotenzina.

Glavni učinci inhibicije angiotenzinske konvertaze jesu: smanjenje koncentracije angiotenzina II i aldosterona u krvotoku, inhibicija djelovanja tkivnog angiotenzina II, povećano oslobaĎanje renina, stimuliranje vazodepresornog sustava kalikrein-kinin, inhibicija simpatičkog ţivčanog sustava te povećano oslobaĎanje prostaglandina i faktora oslobaĎanja iz krvoţilnog endotela. Antihipertenzivni učinak i hemodinamički učinci enalaprila su proširivanje rezistentnih krvnih ţila i smanjenje cjelokupnog perifernog otpora, što postupno sniţava krvni tlak. Frekvencija otkucaja i minutni volumen ostaju pritom obično nepromijenjeni. Enalapril smanjuje venski priljev (preload) i otpor prema istiskivanju (afterload), što rasterećuje klijetku, smanjuje hipertrofiju klijetke, bujanje kolagena i sprječava oštećenje srčanih mišićnih stanica. Zbog smanjenja frekvencije otkucaja i rasterećenja srca (kod kongestivnog srčanog zatajenja) poboljšava se koronarna hemodinamika i smanjuje uporaba kisika u srčanim mišićnim stanicama. Zbog toga se smanjuje sklonost srca prema ishemičkom oštećenju i učestalost opasnih ventrikulskih aritmija.

Enalapril blokira razgradnju bradikinina, potencijalnog vazodepresornog peptida. MeĎutim, uloga bradikinina u terapijskim učincima enalaprila ostaje nerazjašnjena. Vjeruje se da je mehanizam putem kojeg enalapril sniţava krvni tlak, primarno supresija RAAS sustava, koji ima glavnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, no pokazano je da je enalapril antihipertenziv čak i u hipertenzivnih bolesnika s niskom razinom renina.

Enalapril postiţe najveći učinak nakon 6 do 8 sati. Učinak obično traje do 24 sata, stoga je dostatno uzimanje lijeka jedanput na dan.

Dvostruka blokada

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.

VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid

6049264149299Hidroklorotiazid je diuretik i antihipertenzivni agens koji povećava aktivnost renina u plazmi. Tiazidni

diuretici koče osobito dilucijsku sposobnost bubrega u distalnim tubulima te tako sprječavaju reapsorpciju Na+ i Cl- u tom dijelu nefrona. Na taj način povećavaju izlučivanje natrija, kalija, klora i vode.

Na početku liječenja hidroklorotiazidom se zbog povećanog izlučivanja vode i soli smanjuje volumen tekućine u krvnim ţilama, zbog čega se smanjuje i krvni tlak te minutni volumen srca. Odgovor na sniţenje tlaka i minutnog volumena je prijelaz tekućine iz intersticija u krvoţilje te se zbog toga volumen tekućine u krvnim ţilama i minutni volumen normaliziraju nakon 3 do 4 mjeseca. Tijekom daljnjeg liječenja smanjuje se periferni krvoţilni otpor i dostiţe razina koja je niţa nego prije liječenja. Mehanizam te pojave nije do kraja pojašnjen.

Bolesnici s blaţom hipertenzijom i normalnim radom bubrega reagiraju na liječenje tiazidima jednako ili čak bolje nego na liječenje diureticima petlje. Do hipotenzivnog odgovora obično dolazi postupno i on nije ovisan o serumskoj koncentraciji lijeka. Do povećanog izlučivanja urina dolazi obično 2 sata nakon uzimanja hidroklorotiazida, najveće je nakon 3 do 4 sata, a učinak traje 6 do 12 sati. Hipotenzivni učinak pojavljuje se nakon 3 do 4 dana liječenja, a najveći je nakon 3 do 4 tjedna. Nakon prestanka liječenja, antihipertenzivni učinak traje do 7 dana. Umjereno smanjenje unosa soli hranom pojačava djelovanje diuretika i smanjuje rizik hipokalemije. Učestalost nuspojava tijekom liječenja tiazidnim diureticima ovisna je o dozi; stoga se danas blaga i umjerena arterijska hipertenzija liječi manjim dozama tiazidnih diuretika nego prije.

Nemelanomski rak koţe

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične

skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4.).

Enalaprilmaleat-hidroklorotiazid

Na početku liječenja hidroklorotiazidom se zbog povećanog izlučivanja vode i soli smanjuje volumen tekućine u krvnim ţilama, zbog čega se smanjuju i krvni tlak te minutni volumen srca. Zbog hiponatremije i smanjenog volumena tjelesne tekućine aktivira se renin-angiotenzin-aldosteronski sustav. Reaktivni porast koncentracija angiotenzina II djelomice zaustavlja sniţenje krvnog tlaka do čega bi inače došlo. Tijekom daljnjeg liječenja hipotenzivni se učinak hidroklorotiazida temelji na smanjenju perifernog krvoţilnog otpora koji dostiţe niţu razinu od one prije liječenja. Posljedica aktiviranja renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava jesu metabolički učinci na elektrolite u plazmi, mokraćnu kiselinu, glukozu i lipide, koji takoĎer djelomice poništavaju učinke antihipertenzivnog liječenja. Iako djelotvorno sniţavaju krvni tlak, tiazidi ne smanjuju strukturne promjene na srcu i krvoţilju. Iako liječenje tiazidima smanjuje učestalost moţdane kapi, tiazidi ne sprječavaju nastanak hipertrofije lijeve srčane klijetke i koronarne srčane bolesti. Neka istraţivanja pokazuju čak da tiazidni diuretici mogu pogoršati dijastoličnu funkciju klijetke i ishemiju srčanog mišića te povećati učestalost iznenadne srčane smrti. Enalapril djeluje antihipertenzivno – koči renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, dakle stvaranje angiotenzina II i njegov učinak. Budući da takoĎer smanjuje izlučivanje aldosterona, pojačava djelovanje bradikinina i oslobaĎanje prostaglandina, često pokazuje intrinzični diuretski učinak koji moţe pojačati učinak hidroklorotiazida.

60492641113377Enalapril smanjuje venski priljev (preload) i otpor prema istiskivanju (afterload), što rasterećuje klijetku, smanjuje hipertrofiju klijetke, bujanje kolagena te sprječava oštećenje srčanih mišićnih stanica. Zbog smanjenja frekvencije otkucaja i rasterećenja srca (pri kongestivnom srčanom zatajenju), poboljšava se koronarna hemodinamika i smanjuje uporaba kisika u srčanim mišićnim stanicama, što takoĎer smanjuje sklonost srca prema ishemičkom oštećenju te učestalost opasnih ventrikularnih aritmija. TakoĎer povoljno utječe na moţdani optok u bolesnika s hipertenzijom i kroničnim srčano-krvoţilnim bolestima. Sprječava oštećenje glomerularnog mezangija i razvoj ateroskleroze, čuva i

poboljšava rad bubrega i usporava tijek kroničnih progresivnih bubreţnih bolesti i u bolesnika koji još nemaju hipertenziju.

Već je dugo poznato da je antihipertenzivni učinak inhibitora konvertaze angiotenzina jači u bolesnika s hiponatremijom, hipovolemijom i povećanom serumskom koncentracijom renina, dok učinak diuretika nije ovisan o bolesnikovoj serumskoj koncentraciji renina. Stoga istodobno davanje enalaprila i hidroklorotiazida ima aditivni antihipertenzivni učinak. Pored toga, enalapril sprječava ili oslabljuje metaboličke učinke diuretskog liječenja i djeluje povoljno na strukturne promjene na srcu i krvoţilju.

Istodobno davanje inhibitora konvertaze angiotenzina i hidroklorotiazida je dakle, opravdano kada svaki lijek za sebe nije dovoljno djelotvoran. To omogućuje da se manjim dozama enalaprila i hidroklorotiazida postigne bolji učinak liječenja i manje nuspojava. Antihipertenzivni učinak kombinacije obično traje do 24 sata.

Enalaprilmaleat

Apsorpcija

Enalapril se iz probavnih organa brzo apsorbira. Apsorpcija je 60%-tna i hrana na nju ne utječe. Vršnu koncentraciju u serumu postiţe nakon 1 sata, a nakon 4 sata koncentracija naglo pada. U jetri se metabolizira u aktivni lijek enalaprilat. Vršne koncentracije enalaprilata u serumu pojavljuju se 3 do 4 sata nakon oralne doze enalaprila. U ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom, ravnoteţne koncentracije enalaprilata u serumu su postignute do četvrtog dana primjene enalaprila.

Distribucija

Enalaprilat se raspodjeljuje u većinu tkiva u organizmu, najviše u pluća, bubrege i krvne ţile, ali nema dokaza da u terapijskim dozama ulazi u mozak. Poluvrijeme raspodjele iznosi 4 sata. Za proteine plazme veţe se 50 do 60%. Enalapril i enalaprilat prolaze kroz posteljicu i izlučuju se u mlijeku dojilja.

Biotransformacija

Osim konverzije u enalaprilat, nema dokaza značajnog metabolizma enalaprila.

Eliminacija

Ekskrecija enalaprila je prvenstveno renalna. Glavne komponente u urinu su enalaprilat (oko 40% doze) i nepromijenjeni enalapril. Izlučuje se kombinacijom glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Bubreţni klirens enalaprila je 0,005 ml/s (18 l/sat), a enalaprilata 0,00225 do 0,00264 ml/s (8,1 – 9,5 l/h). Izlučivanje se odvija u više faza. Dugo terminalno poluvrijeme izlučivanja upućuje na snaţnu povezanost izmeĎu enalaprilata i konvertaze angiotenzina u serumu. Efektivno poluvrijeme akumulacije enalaprilata nakon davanja višestrukih doza oralnog enalapril maleata iznosi 11 sati. Poluvrijeme izlučivanja enalaprilata je 35 sati.

Enalaprilat se moţe ukloniti iz krvotoka hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemodijalizni klirens enalaprilata je 0,63 do 1,03 ml/s (38 do 62 ml/min), a koncentracija enalaprilata u serumu nakon 4-satne hemodijalize smanjuje se za 45 do 57%.

Dojenje

60492641595316Nakon jedne oralne doze od 20 mg u pet ţena nakon poroĎaja, prosječna vršna razina enalaprila u mlijeku iznosila je 1,7 μg/L (u rasponu od 0,54 do 5,9 μg/L), 4 do 6 sati nakon uzimanja doze. Prosječna vršna razina enalaprilata iznosila je 1,7 μg/L (u rasponu od 1,2 do 2,3 μg/L); vršne razine pojavile su se u različito vrijeme tijekom razdoblja od 24 sata. Koristeći podatke vršne razine u mlijeku, procijenjeni maksimalni unos isključivo dojenčadi iznosio bi oko 0,16% majčine doze prilagoĎene prema teţini. Ţene koje su uzimale oralni enalapril 10 mg dnevno tijekom 11 mjeseci imale su vršne razine enalaprila u mlijeku 2 μg/L 4 sata nakon uzimanja doze, a vršne razine enalaprilata od 0,75 μg/L oko 9 sati nakon uzimanja doze. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata izmjerenih u mlijeku tijekom razdoblja od 24 sata bila je 1,44 μg/L mlijeka odnosno 0,63 μg/L mlijeka. U jedne majke razine enalaprilata u mlijeku nisu se mogle utvrditi (<0,2 μg/L) 4 sata nakon

60492649817100

jednostruke doze enalaprila od 5 mg, a kod 10 mg u dvije majke; razine enalaprila nisu utvrĎene.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Hidroklorotiazid se apsorbira uglavnom u duodenumu i gornjem jejunumu. Apsorbira ga se 70%, a apsorpcija se povećava za 10% prilikom unosa hidroklorotiazida s hranom. Najveću koncentraciju u serumu postiţe nakon 1,5 do 5 sati.

Distribucija

Volumen distribucije je oko 3 l/kg. Na proteine plazme veţe se oko 40%. TakoĎer se akumulira u eritrocitima, pomoću nepoznatog mehanizma. Hidroklorotiazid učinkovito prolazi placentnu barijeru te se akumulira u plodnoj vodi. Vrijednosti hidroklorotiazida u majčinom mlijeku u ljudi su vrlo niske. Hidroklorotiazid ne prolazi krvno-moţdanu barijeru.

Biotransformacija

Hidroklorotiazid ostaje uglavnom nemetaboliziran, više od 95% nepromijenjenog hidroklorotiazida se izlučuje u urinu.

Eliminacija

Ekskrecija je rezultat tubularne sekrecije. Renalni klirens hidroklorotiazida u zdravih ispitanika i bolesnika s hipertenzijom je oko 5,58 ml/s (335 ml/min). Eliminacija je bifazična. Poluvrijeme u plazmi je oko 2,5 sata, a poluvrijeme eliminacije 5,6 do 14,8 sati.

Istodobno davanje enalaprila i hidroklorotiazida ne utječe na bioraspoloţivost i farmakokinetiku svakog pojedinog lijeka.

Toksikološka istraţivanja na miševima i štakorima pokazala su manju akutnu toksičnost kombinacije enalaprila i hidroklorotiazida u usporedbi sa samim enalaprilom. Vrijednosti LD50 u miševa i štakora bile su nakon oralnog davanja kombinacije u omjeru 1:2,5, veće od 5 g/kg. Produljena primjena ove kombinacije uzrokovala je promijenjeni rad bubrega i morfološka oštećenja probavnog trakta. Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti na laboratorijskim ţivotinjama pokazala su fetotoksični učinak enalaprila maleata i hidroklorotiazida, primijenjenih pojedinačno ili u kombinaciji. Obzirom na te podatke, čini se da je liječenje hipertenzije kombinacijom enalaprila i hidroklorotiazida u trudnoći opravdano kontraindicirano.

Mutageni učinak kombinacije enalaprila i hidroklorotiazida nije ustanovljen.

Natrijev hidrogenkarbonat Laktoza hidrat

Kukuruzni škrob

Škrob, prethodno geliran Talk

Magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

Enap-HL 10 mg/12,5 mg: 3 godine. Enap-HL 20 mg/12,5 mg: 5 godina.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Enap-HL 10 mg/12,5 mg:

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 20 tableta, u kutiji.

Enap-HL 20 mg/12,5 mg:

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 20, 30, 60 i 90 tableta, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Enap-HL sadrži enalaprilmaleat i hidroklorotiazid:

- Enalapril pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori konvertaze angiotenzina (ACE-inhibitori), koji djeluju tako da šire krvne žile.

- Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koji se nazivaju tablete za mokrenje (diuretici); koji povećavaju izlučivanje mokraće.

Ovi lijekovi djeluju tako da snižavaju krvni tlak. Primjenjuju se za liječenje povišenog krvnog tlaka (arterijske hipertenzije), gdje je potrebno kombinirano liječenje. Antihipertenzivno djelovanje kombinacije enalaprila i hidroklorotiazida jače je od djelovanja pojedinih sastojaka.

Nemojte uzimati Enap-HL

- ako ste alergični na enalaprilmaleat, hidroklorotiazid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), te na druge ACE inhibitore;

- ako ste nakon uzimanja drugih ACE inhibitora već imali reakciju preosjetljivosti s iznenadnom oteklinom lica, usnica, jezika i/ili grla, vrata, ruku i stopala, uz poteškoće s gutanjem ili disanjem;

- ako imate nasljedni angioedem ili angioedem iz drugih, neutvrĎenih uzroka;

- ako ste alergični na lijekove koji se nazivaju sulfonamidi (obratite se Vašem liječniku ako niste sigurni koji lijekovi su sulfonamidi);

- ako ste više od 3 mjeseca trudni (takoĎer je bolje izbjegavati Enap-HL u ranoj trudnoći – vidjeti dio o trudnoći);

- ako ne možete mokriti;

- ako imate teško oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije;

- ako imate stanje poznato kao stenoza bubrežne arterije (sužavanje arterija koje opskrbljuju bubrege krvlju);

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje

krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Nemojte uzimati Enap-HL ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, posavjetujte se sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije početka uzimanja Enapa-HL.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Enap-HL:

- ako imate poteškoće s bubrezima, ako ste nedavno imali presaĎivanje bubrega, ako ste bolesnik na dijalizi ili uzimate tablete za mokrenje (diuretici);

- ako imate poremećaje krvi ili poteškoće s jetrom;

- ako ste na prehrani s ograničenim unosom soli ili ste nedavno imali jako povraćanje ili proljev; - ako imate srčani poremećaj pod nazivom stenoza aorte, hipertrofična kardiomiopatija ili

opstrukcija izlaznog dijela lijevog srca;

- ako imate kolagensku bolest krvnih žila, uzimate imunosupresivnu terapiju (koja se primjenjuje u liječenju autoimunih poremećaja kao što su reumatoidni artritis ili nakon kirurškog zahvata presaĎivanja);

- ako uzimate alopurinol (koji se primjenjuje u liječenju uloga/gihta) ili prokainamid (koji se primjenjuje u liječenju poremećaja srčanog ritma). Ako doĎe do razvoja infekcije (simptomi mogu biti visoka temperatura ili vrućica) potrebno je odmah o tome obavijestiti liječnika. Liječnik Vam može povremeno uzimati uzorke krvi radi kontrole broja bijelih krvnih stanica (leukocita);

- ako ste u prošlosti imali angioedem prilikom uzimanja drugih lijekova. Znakovi mogu biti svrbež, koprivnjača, piskanje pri disanju (otežano, piskutavo disanje) ili otečenost dlanova, grla, usta ili očnih kapaka;

- ako imate šećernu bolest i uzimate lijekove za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin za kontrolu šećerne bolesti (potrebno je kontrolirati krv zbog niskih vrijednosti šećera (glukoze) u krvi, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja);

- ako uzimate dodatke koji sadrže kalij ili nadomjeske soli koji sadrže kalij; - ako uzimate litij koji se primjenjuje u liječenju nekih psihijatrijskih bolesti; - ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite pojedine šećere;

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja Enapa-HL;

- ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja Enapa-HL, odmah potražite liječničku pomoć;

- ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja Enapa-HL. Ako se ne liječi, to može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid možete biti izloženi većem riziku razvoja toga stanja;

- ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, povećava se rizik od razvoja angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva u području poput grla):

- racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva

- temsirolimus, sirolimus, everolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora (koriste se kako bi se izbjeglo odbacivanje presaĎenih organa i za liječenje raka)

- vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom

bolešću. - aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Enap-HL“.

Morate obavijestiti liječnika ako mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Enap-HL se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može uzrokovati ozbiljna oštećenja u Vašeg djeteta, ako se primjenjuje u tom stadiju (vidjeti dio o trudnoći).

Ako se trebate podvrgnuti nekom od sljedećih postupaka, potrebno je obavijestiti liječnika koji Vas liječi da uzimate Enap-HL:

- prilikom svakog kirurškog zahvata ili primanja anestezije (čak i kod zubara),

- kod liječenja pod nazivom LDL afereza, za uklanjanje kolesterola iz krvi uz uporabu ureĎaja, - kod desenzibilizacijskog liječenja, za smanjenje učinka alergije na ubod pčele ili ose.

Rutinski testovi

Kada po prvi puta počnete uzimati Enap-HL, liječnik će često pratiti Vaš krvni tlak kako bi bio siguran da ste dobili odgovarajuću dozu. Pored toga, u pojedinih bolesnika liječnik može zatražiti odreĎene testove za mjerenje razine kalija, natrija, magnezija, kreatinina i jetrenih enzima.

Obavijestite liječnika ako provodite ili ćete provoditi anti-doping test, s obzirom da ovaj lijek može dovesti do pozitivnog rezultata.

Djeca i adolescenti

Enap-HL se ne preporučuje za primjenu u djece.

Drugi lijekovi i Enap-HL

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta jer neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje drugih lijekova. TakoĎer neki lijekovi mogu utjecati na način na koji djeluje Enap-HL.

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. Kako bi Vam propisao odgovarajuću dozu lijeka, osobito je važno reći liječniku ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

- tablete za mokrenje koje štede kalij (diuretici), kao što su spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid, dodaci koji sadrže kalij ili zamjene soli koje sadrže kalij, ili ostale lijekove koji mogu povisiti razinu kalija u Vašoj krvi (heparin, koji se koristi za razrjeĎivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka; trimetoprim i kotrimoksazol koji je takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol za bakterijske infekcije; ciklosporin, imunosupresijski lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa). Enap-HL može povećati vrijednosti kalija u krvi, što dovodi do visokih vrijednosti kalija. To će dovesti do nekoliko znakova i obično se otkriva pretragama.

- tablete za mokrenje (diuretici) kao što su tiazidi, furosemid, bumetanid;

- drugi lijekovi koji snižavaju krvni tlak kao što su nitroglicerin, nitrati i vazodilatatori;

- litij koji se primjenjuje u liječenju pojedinih psihijatrijskih bolesti. Enap-HL se ne smije uzimati s ovim lijekom;

- barbiturati (sedativi koji se primjenjuju kod nesanice ili epilepsije);

- triciklički antidepresivi kao što je amitriptilin koji se primjenjuje kod depresije, antipsihotici kao što su fenotiazini koji se primjenjuju kod teške tjeskobe;

- lijekovi za ublažavanje boli kao što su morfin ili anestetici jer se krvni tlak može pretjerano sniziti;

- kolestiramin ili kolestipol (koji se primjenjuju u kontroli vrijednosti kolesterola);

- lijekovi koji se primjenjuju kod ukočenosti i upale povezane s bolnim stanjima, osobito kada su zahvaćeni mišići, kosti i zglobovi:

- uključujući terapiju zlatom koja može dovesti do crvenila lica uz osjećaj vrućine, osjećaja mučnine, povraćanja i sniženja krvnog tlaka, kada se uzima s Enapom-HL i

- nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), na primjer diflunisal ili diklofenak. Oni mogu spriječiti dobru kontrolu krvnog tlaka i mogu povećati vrijednost kalija u krvi;

- lijekovi kao što su efedrin, koji se primjenjuje u nekim lijekovima protiv kašlja i prehlade ili noradrenalin i adrenalin, koji se primjenjuju u liječenju niskog krvnog tlaka, šoka, zatajenja srca, astme ili alergija. Ako se primjenjuju s Enapom-HL ovi lijekovi mogu održavati visok krvni tlak.

- ACTH (za testiranje funkcioniraju li ispravno nadbubrežne žlijezde);

- kortikosteroidi (koji se primjenjuju u liječenju odreĎenih stanja kao što su reumatizam, artritis, alergijska stanja, astma ili odreĎeni poremećaji krvi);

- alopurinol (koji se primjenjuje u liječenju gihta);

- ciklosporini (imunosupresivni lijekovi koji se primjenjuju u autoimunim poremećajima); - lijekovi za liječenje raka;

- antacidi (koji se primjenjuju za ublažavanje probavnih smetnji);

- prokainamid, amiodaron ili sotalol (koji se primjenjuju u liječenju poremećaja srčanog ritma); - digitalis (koji se primjenjuje u liječenju problema sa srčanim ritmom);

- karbenoksalon (koji se primjenjuje u liječenju ulkusa želuca); - prekomjerna primjena laksativa;

- antidijabetici kao što je inzulin. Enap-HL može izazvati daljnji pad vrijednosti šećera u krvi, ako se uzimaju s antidijabeticima.

- lijekove koji se najčešće primjenjuju kako bi se izbjeglo odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

- ako uzimate neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Enap-HL“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako niste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas, posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja Enapa-HL.

Enap-HL s hranom, pićem i alkoholom Enap-HL se najčešće uzima uz čašu vode.

Enap-HL možete uzeti neovisno o jelu. MeĎutim, ako pijete alkohol tijekom primjene Enapa-HL, može doći do pretjeranog pada krvnog tlaka te možete osjetiti omaglicu, ošamućenost ili nesvjesticu. Tijekom liječenja nemojte konzumirati alkohol.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate reći svom liječniku ako mislite da ste (ili da biste mogli ostati) trudni. Liječnik će Vam savjetovati da prestanete uzimati Enap-HL prije nego zatrudnite ili odmah nakon što saznate da ste trudni i savjetovat će Vam koji lijek da uzimate umjesto Enapa-HL.

Enap-HL se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati nakon isteka trećeg mjeseca trudnoće jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se uzima nakon isteka trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili ako planirate početi dojiti. Enap-HL se ne preporučuje majkama koje doje.

Upravljanje vozilima i strojevima

OdreĎene nuspojave, kao što su omaglica i iznemoglost zabilježene su pri primjeni Enapa-HL što može utjecati na sposobnost nekih bolesnika za upravljanje vozilima i rada sa strojevima.

Enap-HL tablete sadrže laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Enap-HL se uzima kroz usta. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Broj tableta koje ćete uzimati svaki dan ovisit će o Vašem stanju. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Zapamtite, ovaj lijek je namijenjen samo Vama. Nemojte ga dijeliti s drugima jer može biti neodgovarajući za njih.

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno. Prema potrebi, Vaš liječnik može povisiti dozu na dvije tablete jednom dnevno.

Tablete uzimajte cijele, može tijekom ili nakon jela, s tekućinom. Naviknite se redovito uzimati lijek, najbolje ujutro, u isti sat.

Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

Ako smatrate da je učinak lijeka prejak ili preslab, posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom. Nemojte uzimati manje ili više tableta od onog što Vam je propisao liječnik.

Primjena u djece

Primjena Enapa-HL u djece se ne preporučuje.

Ako uzmete više Enapa-HL nego što ste trebali

Ako ste uzeli veću dozu nego što ste trebali, legnite na ležaj s niskim uzglavljem i odmah pozovite liječnika.

Najčešći znakovi i simptomi prevelike doze jesu sniženje krvnog tlaka (hipotenzija) i stupor (stanje gotovo potpunog gubitka svijesti). Ostali simptomi mogu uključivati omaglicu ili smušenost zbog pada krvnog tlaka, snažne i ubrzane otkucaje srca, ubrzan puls, tjeskobu, kašalj, zatajenje bubrega i ubrzano disanje.

Ako ste zaboravili uzeti Enap-HL

Ako ste zaboravili uzeti lijek, preskočite propuštenu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Enap-HL

Nemojte prekidati primjenu lijeka, osim ako Vam to ne preporuči liječnik. Ako to učinite, može doći do povišenja krvnog tlaka. Ako Vam krvni tlak postane previsok, to može utjecati na rad srca i bubrega.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Od životnog je značaja prekinuti uzimanje Enapa-HL i odmah zatražiti liječničku pomoć ako primijetite sljedeći simptom:

- alergijska reakcija - možete imati svrbež, nedostatak zraka ili piskanje pri disanju (čujno, otežano disanje), te razviti otok šaka, usta, grla, lica ili očiju.

Odmah prestanite uzimati lijek i smjesta obavijestite liječnika pojave li se:

- jaka omaglica, smušenost, posebice na početku liječenja ili prilikom povišenja doze ili prilikom ustajanja.

Druge moguće nuspojave:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - zamućen vid, kašalj, mučnina, slabost

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- glavobolja, depresija, nizak krvni tlak, nesvjestica (sinkopa)

- bolovi u prsima, promjene srčanog ritma, bolovi u prsištu u području srca (angina pectoris), ubrzani otkucaji srca, nedostatak zraka

- proljev, bolovi u području trbuha, promjene okusa, zadržavanje tekućine (edem), osjećaj umora - osip, preosjetljivost/angioneurotski edem: prijavljeni su angioneurotski edem lica, udova, usana,

jezika, glasnica (glotisa) i/ili grkljana (larinksa)

- povišene vrijednosti kalija u krvi, porast kreatinina u serumu (oboje se obično otkriva putem testova); niske vrijednosti kalija u krvi, povišene vrijednosti kolesterola, povišene vrijednosti triglicerida, povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

- grčevi u mišićima

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- anemija, tjeskoba, osjećaj pojačane svijesti ili osjećaj drhtavice (izazvani niskim šećerom u krvi), smetenost, osjećaj pospanosti, poteškoće sa spavanjem, osjećaj nervoze, trnci ili utrnulost, osjećaj vrtoglavice

- nizak krvni tlak (što može izazvati osjećaj omaglice prilikom ustajanja), osjećaj lupanja srca (palpitacije), srčani ili moždani udar (u visokorizičnih bolesnika)

- curenje nosa, grlobolja i promuklost, problemi s disanjem ili astma

- blokada crijeva (ileus), pankreatitis (upala gušterače), povraćanje, loša probava, zatvor, gubitak apetita (anoreksija), nadražaj želuca, suha usta, flatulencija (vjetrovi), giht

- osjećaj pečenja, tupe boli s osjećajem praznine i gladi, osobito kada je želudac prazan (izazvano peptičkim ulkusom), prekomjerno znojenje, svrbež, koprivnjača (urtikarija), gubitak kose, proteini u mokraći (obično se otkriva putem testova)

- impotencija, smanjeni spolni nagon, crvenilo uz osjećaj vrućine, zvonjenje u ušima, osjećaj letargije, visoka temperatura

- porast ureje u krvi i smanjenje vrijednosti natrija u krvi (obično se otkriva putem testova), opće loše stanje (malaksalost)

- niske razine magnezija u krvi (hipomagnezemija) - problemi s bubrezima

- bol u zglobovima

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - neobični snovi, poteškoće sa spavanjem

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica, krvnih pločica (trombocita), sniženi hemoglobin, otečene žlijezde u vratu, pazuhu ili preponi, depresija koštane srži (sve se obično otkriva putem testova)

- autoimune bolesti, slaba cirkulacija krvi u prstima što izaziva crvenilo i bolove (Raynaudov fenomen), voda u plućima (vidljivo na rendgenskoj snimci), curenje ili bol u nosu

- eozinofilna pneumonija (znakovi mogu biti kašalj, visoka temperatura i otežano disanje) - bolovi, otečenost ili ulceracije u ustima, infekcija ili bolovi i otečenost jezika, poteškoće s

bubrezima kao što su bolovi u donjem dijelu leĎa i smanjenje volumena izlučivanja mokraće - otečena nosna sluznica

- otežano disanje, respiratorni distres

- zatajenje jetre ili hepatitis (upala jetre), što može izazvati žutu obojenost kože (žutica), problemi sa žučnim mjehurom

- teške reakcije preosjetljivosti s visokom vrućicom, kožni osip izgleda meta (multiformni

eritem), Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (jaka kožna reakcija praćena crvenilom, opsežnim ljuštenjem kože i stvaranjem mjehurića), jaki kožni osip praćen gubitkom kože i dlaka (eksfolijativni dermatitis), kožni eritematozni lupus (bolest imunosnog sustava), crveni kožni osip uz ljuštenje kože (eritroderma), mali kožni mjehurići ispunjeni tekućinom (pemfigus), ljubičaste ili crvene točkice po koži (purpura)

- rast dojki u muškaraca

- povišene vrijednosti jetrenih enzima ili bilirubina u krvi (obično se otkriva putem testova krvi), porast šećera (glukoze) u krvi

- mišićna slabost, ponekad zbog niske razine kalija (pareza)

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- oticanje u crijevima (angioedem crijeva). Znakovi mogu uključivati bolove u želucu, osjećaj mučnine i povraćanje, povišene vrijednosti kalcija u krvi

- akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Prijavljena je i kompleksna nuspojava koja može uključivati pojedine ili sve sljedeće znakove: - rak kože i usana (nemelanomski rak kože)

- vrućica, upala krvnih žila, bolovi i upala mišića ili zglobova

- poremećaji krvi koji pogaĎaju komponente krvi (obično se otkriva putem testova krvi) - osip, preosjetljivost na sunčevu svjetlost i drugi učinci na kožu

- prekomjerno stvaranje antidiuretskog hormona, što uzrokuje zadržavanje tekućine u tijelu, slabost, umor ili smetenost

- oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Enap-HL sadrži

- Djelatne tvari su enalaprilmaleat i hidroklorotiazid.

Svaka Enap-HL 10 mg/12,5 mg tableta sadrži 10 mg enalaprilmaleata, što odgovara 7,64 mg enalaprila i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Svaka Enap-HL 20 mg/12,5 mg tableta sadrži 20 mg enalaprilmaleata, što odgovara 15,29 mg

enalaprila i 12,5 mg hidroklorotiazida.

- Drugi sastojci su natrijev hidrogenkarbonat, laktoza hidrat, kukuruzni škrob, prethodno geliran škrob, talk i magnezijev stearat. Vidjeti dio 2. „Enap-HL tablete sadrže laktozu i natrij“.

Kako Enap-HL izgleda i sadržaj pakiranja

Enap-HL 10 mg/12,5 mg: okrugle, bijele, ravne tablete, debljine 2,7-3,7 mm, s urezom na jednoj strani i ukošenim rubovima. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

Enap-HL 20 mg/12,5 mg: okrugle, bijele, ravne tablete, debljine 2,7-3,1 mm, s urezom na jednoj strani i ukošenim rubovima. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

Enap-HL 10 mg/12,5 mg tablete su dostupne u kutijama od 20 tableta u blister pakiranjima. Enap-HL 20 mg/12,5 mg tablete su dostupne u kutijama od 20, 30, 60 i 90 tableta u blister pakiranjima.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji puta revidirana u prosincu 2021.