Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica 200 mg/245 mg filmom obložene tablete**

Liječenje infekcije virusom HIV-1:

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica je indiciran u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji za liječenje odraslih osoba koje su zaraţene virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1).

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica je takoĎer indiciran za liječenje adolescenata koji su zaraţeni virusom HIV-1, s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. NRTIs) ili toksičnošću koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Predekspozicijska profilaksa (PrEP):

Lijek je indiciran u kombinaciji s provoĎenjem mjera sigurnijeg spolnog odnosa za predekspozicijsku profilaksu kako bi se smanjio rizik od infekcije virusom HIV-1 prenesene spolnim putem u odraslih osoba i adolescenata s visokim rizikom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Liječenje ili sprječavanje HIV-a u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.

Za liječenje infekcije virusom HIV-1 postoje odvojeni pripravci emtricitabina i tenofovirdizoproksila ako postane neophodno prekinuti primjenu ili prilagoditi dozu jedne od djelatnih tvari lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica. Molimo pročitajte saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Ako se propustilo uzeti dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze lijeka, Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica treba što prije uzeti i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako se propustilo uzeti dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica u roku duljem od 12 sati a već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, propuštenu dozu ne treba uzeti nego jednostavno treba nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

Ako nastupi povraćanje, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica, treba uzeti drugu tabletu. Ako povraćanje nastupi nakon više od 1 sata od uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica, nije potrebno uzeti drugu dozu.

Posebne_populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir eliminiraju se izlučivanjem putem bubrega i izloţenost emtricitabinu i tenofoviru povećava se u osoba s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Odrasle osobe s oštećenjem bubrega:

Ovaj lijek smije se koristiti u osoba s klirensom kreatinina (CrCl) < 80 ml/min samo ako se smatra da su moguće koristi veće od mogućih rizika. Vidjeti tablicu 1.

Tablica 1:

Preporuke za doziranje lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica u odraslih osoba s oštećenjem funkcije bubrega

832104-3693597 Liječenje infekcije virusom HIV-1 Predekspozicijska profilaksa Blago oštećenje funkcije bubrega (CrCl 50-80 ml/min) Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju lijeka jedanput na dan (vidjeti dio 4.4). Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju lijeka jedanput na dan u osoba koje nisu zaraţene virusom HIV-1 i imaju CrCl 60-80 ml/min. Lijek se ne preporučuje za primjenu u osoba koje nisu zaraţene virusom HIV-1 i imaju CrCl < 60 ml/min jer nije ispitan u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30-49 ml/min) Primjena lijeka svakih 48 sati preporučuje se na temelju modela farmakokinetičkih podataka za pojedinačnu dozu emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ispitanika koji nisu zaraţeni virusom HIV-a, s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se primjena lijeka u ovoj populaciji. Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min) i bolesnici na hemodijalizi Lijek se ne preporučuje jer se tabletom s fiksnom kombinacijom djelatnih tvari ne mogu postići prikladna smanjenja doze. Ne preporučuje se primjena lijeka u ovoj populaciji.

Pedijatrijska populacija s oštećenjem bubrega:

Ne preporučuje se primjena u osoba mlaĎih od 18 godina koje imaju oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka u djece mlaĎe od 12 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Kroz usta. Lijek je najbolje uzimati s hranom.

Tableta lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica moţe se smrviti u pribliţno 100 ml vode, soka od naranče ili soka od groţĎa i odmah uzeti.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena lijeka za predekspozicijsku profilaksu u osoba s nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

Prijenos HIV-a:

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnom terapijom znatno smanjuje rizik od prijenosa spolnim putem, ne moţe se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je primijeniti mjere opreza za sprječavanje prijenosa HIV-a od strane zaraţenih osoba u skladu s nacionalnim smjernicama.

Bolesnici s virusom HIV-1 koji nosi mutaciju

Primjenu kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil treba izbjegavati u bolesnika s HIV-1 koji nosi mutaciju K65R, a koji su već bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Ukupna strategija sprječavanja infekcije virusom HIV-1

Kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil nije uvijek djelotvorna u sprječavanju dobivanja virusa HIV-1. Nije poznato vrijeme do nastupa zaštite nakon početka uzimanja kombinacije emtricitabin/ tenofovirdizoproksil.

Kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil smije se primjenjivati za predekspozicijsku profilaksu samo u sklopu ukupne strategije sprječavanja infekcije virusom HIV-1, koja uključuje i primjenu drugih mjera sprječavanja infekcije virusom HIV-1 (npr. dosljedna i ispravna uporaba kondoma, poznavanje HIV-1 statusa, redovito testiranje na druge spolno prenosive infekcije).

Rizik od rezistencije kod neotkrivene infekcije virusom HIV-1:

Kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil smije se primjenjivati za smanjenje rizika od dobivanja virusa HIV-1 samo u osoba u kojih je potvrĎeno da su HIV-negativne (vidjeti dio 4.3). Dok uzimaju ovaj lijek zbog predekspozicijske profilakse, te se osobe trebaju često testirati (npr. najmanje svaka 3 mjeseca) pomoću kombiniranog testa antigen-protutijelo kako bi se potvrdilo da su i dalje HIV-negativni.

Sama kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil ne čini potpuni reţim liječenja infekcije virusom HIV-1 i u osoba s neotkrivenom infekcijom virusom HIV-1 koje uzimaju samo ovaj lijek pojavile su se mutacije povezane s rezistencijom virusa HIV-1.

Ako su prisutni klinički simptomi sukladni akutnoj virusnoj infekciji, a sumnja se na nedavnu (< 1 mjeseca) izloţenost virusu HIV-1, primjenu ovog lijeka treba odgoditi za najmanje mjesec dana i ponovno provjeriti HIV-1 status prije početka primjene lijeka za predekspozicijsku profilaksu.

Važnost pridržavanja terapije:

Učinkovitost ovog lijeka u smanjivanju rizika od dobivanja virusa HIV-1 tijesno je povezana s pridrţavanjem terapije kako je dokazano mjerljivim razinama lijeka u krvi (vidjeti dio 5.1). Osobama koje nisu zaraţene virusom HIV-1 treba u čestim razmacima savjetovati da se strogo pridrţavaju preporučenog dnevnog rasporeda doziranja lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica.

Bolesnici s infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici zaraţeni virusom HIV-1 i s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom izloţeni su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. Liječnici se trebaju pridrţavati trenutno vaţećih smjernica za liječenje infekcije HIV-om u bolesnika istovremeno zaraţenih virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).

Sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil za predekspozicijsku profilaksu u bolesnika s infekcijom HBV-om ili HCV-om nije ustanovljena.

U slučaju istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo da takoĎer pročitate vaţeći saţetak opisa svojstava lijeka za te lijekove. Vidjeti takoĎer niţe pod Primjena s ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom.

Tenofovirdizoproksil je indiciran za liječenje HBV-a, a farmakodinamička ispitivanja pokazala su da emtricitabin djeluje protiv HBV-a, no sigurnost i djelotvornost kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil nisu posebno ustanovljene u bolesnika s kroničnom infekcijom HBV-om.

Prekid terapije lijekom Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica u bolesnika zaraţenih HBV-om moţe biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike zaraţene HBV-om koji prestanu uzimati ovaj lijek treba paţljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ako je prikladno, nastavak terapije hepatitisa B moţe biti opravdan. U bolesnika s uznapredovalom bolešću ili cirozom jetre, prekid liječenja se ne preporučuje jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja moţe dovesti do dekompenzacije jetre.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil nisu ustanovljene u bolesnika sa značajnim podleţećim poremećajima jetre. Farmakokinetika tenofovira ispitana je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i u tih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na minimalni jetreni metabolizam i eliminaciju emtricitabina putem bubrega, malo je vjerojatno da bi u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre bilo potrebno prilagoĎavati dozu kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici zaraţeni virusom HIV-1 i s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Učinci na bubrege i kosti u odraslih Učinci na bubrege

Emtricitabin i tenofovir primarno se izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Pri uporabi tenofovirdizoproksila zabiljeţeni su zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Prije nego se započne terapija kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil za liječenje infekcije virusom HIV-1 ili za predekspozicijsku profilaksu, preporučuje se u svih osoba izračunati klirens kreatinina.

U osoba bez čimbenika rizika za bolest bubrega, preporučuje se pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) nakon dva do četiri tjedna primjene, nakon tri mjeseca primjene te nakon toga svakih tri do šest mjeseci.

U osoba s rizikom od bolesti bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega. Vidjeti takoĎer niţe pod Istovremena primjena s drugim lijekovima.

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega u bolesnika zaraženih virusom HIV-1

Ako su u bilo kojeg bolesnika koji prima kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil fosfati u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili se klirens kreatinina smanji na < 50 ml/min, unutar jednoga tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). TakoĎer treba razmotriti mogućnost prekida liječenja ovim lijekom (emtricitabin/tenofovirdizoproksil) u bolesnika u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih su fosfati u serumu sniţeni na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja ovim lijekom takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Sigurnost bubrega uz liječenje kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil istraţivana je samo u vrlo ograničenoj mjeri kod bolesnika zaraţenih s HIV-1 s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min). Preporučuje se prilagoĎavanje intervala doziranja kod bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 s klirensom kreatinina izmeĎu 30−49 ml/min (vidjeti dio 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da produljeni interval doziranja nije optimalan i da moţe rezultirati povećanom toksičnošću i mogućim neadekvatnim odgovorom. Nadalje, u malom kliničkom ispitivanju, podskupina bolesnika s klirensom kreatinina izmeĎu 50 i 60 ml/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s emtricitabinom svaka 24 sata imala je za 2−4 puta veću izloţenost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Stoga je potrebna oprezna procjena odnosa koristi i rizika kad se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 60 mL/min i treba paţljivo pratiti funkciju bubrega. Osim toga, klinički odgovor na liječenje treba paţljivo pratiti u bolesnika koji primaju kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil u produljenom intervalu doziranja. Primjena ovog lijeka ne preporuča se bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i bolesnicima kojima je potrebna hemodijaliza, jer se kombiniranom tabletom (s fiksnim sadrţajem emtricitabina i tenofovirdizoproksila) ne moţe postići odgovarajuće smanjenje doze (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega kod predekspozicijske profilakse

Kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil nije ispitana u osoba koje nisu zaraţene virusom HIV-1 s klirensom kreatinina < 60 ml/min pa se stoga ne preporučuje njezina primjena u ovoj populaciji. Ako su u bilo koje osobe koja prima ovaj lijek za predekspozicijsku profilaksu fosfati u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 ml/min, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti mogućnost prekida primjene ovog lijeka u osoba u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 ml/min ili su fosfati u serumu sniţeni na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid primjene lijeka takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega i kad se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Učinci na kosti

Abnormalnosti na kostima, poput osteomalacije, koje se mogu očitovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima te rijetko pridonose prijelomima, mogu biti povezane s proksimalnom bubreţnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).

U slučaju sumnje na ili otkrivanja abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Liječenje infekcije virusom HIV-1

Smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) pri primjeni tenofovirdizoproksila opaţeno je u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do 144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV-om ili HBV-om. Ta smanjenja BMD-a obično su se poboljšala nakon prekida liječenja.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraţenija smanjenja BMD-a bila su opaţena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu reţima koji je sadrţavao pojačan inhibitor proteaze. Ukupno gledano, u bolesnika s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge reţime liječenja s obzirom na abnormalnosti na kostima povezane s primjenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od prijeloma.

Predekspozicijska profilaksa:

U kliničkim ispitivanjima u osoba koje nisu zaraţene virusom HIV-1 bila su opaţena mala smanjenja BMD-a. U ispitivanju koje je uključilo 498 muškaraca, srednja vrijednost promjene BMD-a od početnih vrijednosti do vrijednosti u 24. tjednu kretala se u rasponu od - 0,4% do - 1,0% u kuku, kraljeţnici, vratu i trohanteru bedrene kosti u muškaraca koji su svakodnevno primali profilaksu kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (n = 247) u odnosu na one koji su primali placebo (n = 251).

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijskoj populaciji

Pri liječenju infekcije virusom HIV-1 u pedijatrijskoj populaciji, postoje nesigurnosti vezane uz dugoročne učinke tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti te dugoročne učinke kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil na bubrege i kosti kada se primjenjuje za predekspozicijsku profilaksu u adolescenata koji nisu zaraţeni virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1). Štoviše, reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prestanka primjene tenofovirdizoproksila za liječenje infekcije virusom HIV-1 ili nakon prestanka primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil za predekspozicijsku profilaksu ne moţe se sa sigurnošću utvrditi. Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se odredio omjer koristi i rizika primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil za liječenje infekcije virusom HIV-1 ili za predekspozicijsku profilaksu, odlučilo o prikladnom praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za dodatnim liječenjem od slučaja do slučaja.

Kada se kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil primjenjuje za predekspozicijsku profilaksu, svaku bi osobu trebalo ponovno procijeniti na svakom kontrolnom pregledu kako bi se potvrdilo je li ona i dalje pod visokim rizikom od infekcije virusom HIV-1. Rizik od infekcije virusom HIV-1 treba razmotriti u odnosu na potencijalne učinke dugoročne primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil na bubrege i kosti.

Učinci na bubrege

Bubreţne nuspojave u skladu s proksimalnom bubreţnom tubulopatijom zabiljeţene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina zaraţenih virusom HIV-1 u kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) treba procijeniti prije uvoĎenja kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil za liječenje infekcije virusom HIV-a ili predekspozicijske profilakse i treba je pratiti tijekom primjene kao i u odraslih osoba (vidjeti gore).

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega

Ako su u bilo kojeg pedijatrijskog bolesnika koji prima kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil fosfati u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), unutar jednog tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8,

proksimalna tubulopatija). Ako se posumnja na abnormalnosti funkcije bubrega ili ih se otkrije, potrebno je konzultirati se s nefrologom o mogućnosti prekida primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil. Prekid primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio ni jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od toksičnosti za bubrege

Vrijede iste preporuke kao za odrasle (vidjeti dio Istovremena primjena drugih lijekova, u nastavku).

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se primjena kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil u osoba s oštećenjem bubrega mlaĎih od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

Liječenje kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil ne smije se započeti u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega i mora se prekinuti u pedijatrijskih bolesnika koji tijekom primjene razviju oštećenje bubrega.

Učinci na kosti

Primjena tenofovirdizoproksila moţe izazvati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezanih s tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma nisu izvjesni (vidjeti dio 5.1).

Ako se tijekom primjene kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil kod nekog pedijatrijskog bolesnika otkriju abnormalnosti kosti ili se na njih posumnja, potrebno je konzultirati se s endokrinologom i/ili nefrologom.

Tjelesna teţina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije moţe doći do povećanja tjelesne teţine i razine lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom ţivota. U pogledu lipida, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u uspostavljenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti na klinički odgovarajući način.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloţenosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraţeniji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izloţena analozima nukleozida; ova izvješća su se preteţno odnosila na liječenje reţimima koji su sadrţavali zidovudin. Glavne zabiljeţene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su dogaĎaji često bili prolazni. Rijetko su zabiljeţeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloţeno analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno vaţeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraţenih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (CART) moţe nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene koja moţe prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapaţene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvoĎenju CART-a. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili ţarišne mikobakterijske infekcije i upalu pluća uzrokovanu Pneumocystis jirovecii. Potrebno je procijeniti svaki upalni simptom i po potrebi uvesti liječenje. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; meĎutim,

prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi dogaĎaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja.

Oportunističke infekcije

Bolesnici zaraţeni virusom HIV-1 koji primaju terapiju kombinacijom emtricitabin/ tenofovirdizoproksil ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om pa stoga trebaju biti pod paţljivim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s bolestima povezanima s HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloţenošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Istovremena primjena drugih lijekova

Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica uz istovremenu ili nedavnu primjenu nefrotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.5). Ako se istovremena primjena ovog lijeka i nefrotoksičnih lijekova ne moţe izbjeći, potrebno je tjedno pratiti funkciju bubrega.

Zabiljeţeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon što se započelo s primjenom visoke doze ili većeg broja nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 liječenih tenofovirdizoproksilom koji imaju čimbenike rizika za poremećaj funkcije bubrega. Ako se kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je na odgovarajući način pratiti funkciju bubrega.

U bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s ritonavirom ili kobicistatom pojačanim inhibitorom proteaze zabiljeţen je veći rizik od oštećenja funkcije bubrega. U tih je bolesnika potrebno paţljivo praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.5). U bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 s bubreţnim čimbenicima rizika potrebno je paţljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksila s pojačanim inhibitorom proteaze.

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrţe emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

Primjena s ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primjena tenofovirdizoproksila s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, osobito kad se primjenjuje zajedno s HIV reţimom koji sadrţi tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Sigurnost tenofovirdizoproksila, kad se primjenjuje istovremeno s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem, nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom, osobito u bolesnika s povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Bolesnike koji primaju ledipasvir/ sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir istovremeno s tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV-proteaze potrebno je pratiti zbog mogućih nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom.

Istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina

Istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kod bolesnika zaraţenih virusom HIV-1, kada se tenofovirdizoproksil kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u reţimu liječenja jednom dnevno. IzmeĎu lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici tih dvaju lijekova. Stoga se mogu uočti isti problemi ako se kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil daje s nekim trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Kombinacija emtricitabin /tenofovirdizoproksil nije ispitana u bolesnika starijih od 65 godina. Kod starijih je osoba veća vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, pa je stoga potrebno s oprezom pristupiti liječenju lijekom Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica.

Pomoćne tvari

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica sadrži laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica sadrţi emtricitabin i tenofovirdizoproksil, pa sve interakcije koje su utvrĎene u zasebnoj primjeni tih lijekova mogu nastupiti i s ovim lijekom (Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica). Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira u stanju dinamičke ravnoteţe nije se promijenila kada su emtricitabin i tenofovirdizoproksil primijenjeni zajedno, u odnosu na primjenu svakoga lijeka posebno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju emtricitabin i tenofovirdizoproksil s drugim lijekovima, nizak.

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrţe emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.4). Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primjena kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 2).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istovremena primjena kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) moţe povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica istovremeno s primjenom ili nakon nedavne primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

Druge interakcije

Interakcije izmeĎu kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u Tablici 2 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promjene kao “↔”, dvaput na dan kao “b.i.d.” i jedanput na dan kao “q.d.”). U zagradama su prikazani 90-postotni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tablica 2: Interakcije izmeĎu kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova

469391-5335621 Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istovremenu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI Antiretrovirusni lijekovi Inhibitori proteaze Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdizoproksil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Ne preporučuje se prilagoĎavati dozu. Povećana izloţenost tenofoviru moţe pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje funkcije bubrega. Funkciju bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Interakcija nije ispitana. Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdizoproksil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Ne preporučuje se prilagoĎivati dozu. Povećana izloţenost tenofoviru moţe pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Interakcija nije ispitana. Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdizoproksil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Ne preporučuje se prilagoĎivati dozu. Povećana izloţenost tenofoviru moţe pojačati nuspojave povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Interakcija nije ispitana.

469391-6474380 (200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (od ↓ 35 do ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (od ↓ 48 do ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (od ↑ 34 do ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (od ↑ 42 do ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (od ↑ 54 do ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (od ↑ 49 do ↑ 70) pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţnih funkcija ako alternativna terapija nije dostupna (vidjeti dio 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (od ↓ 41 do ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (od ↓ 41 do ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (od ↓ 43 do ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nema preporučene prilagodbe doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

469391-7035085 Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (od ↑ 77 do ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (od ↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (od ↑ 137 do ↑ 197) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (od ↑ 31 do ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (od ↑ 74 do ↑ 110) Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

469391-4833765Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) Nije potrebno prilagoĎavati dozu. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

469391-5565285Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. Ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţne funkcije(vidjeti dio 4.4).

469391-5562745Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/ tenofovirdizsoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksil, sofosbuvira/velpatasvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. Ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţne funkcije(vidjeti dio 4.4).

469391-5564015Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i lopinavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. Ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţne funkcije(vidjeti dio 4.4).

469391-4687490područjima Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) Ne preporučuje se prilagodba doziranja. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

469391-6446665Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: NP GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: NP Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voksilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira/voksi laprevira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila pri istovremenoj primjeni sa sofosbuvirom/velpatasvirom/v oksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţne funkcije(vidjeti dio 4.4).

469391-8249430 Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (od ↓ 40 do ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (od ↓ 30 do ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (od ↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ Nije potrebna prilagodba doziranja. Ribavirin/Tenofovirdizoproksil Ribavirin: AUC: ↑ 26% (od ↑ 20 do ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (od ↓ 11 do ↑ 1) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu ribavirina. Antivirusni lijekovi za herpes virus Famciklovir/Emtricitabin Famciklovir: AUC: ↓ 9% (od ↓ 16 do ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (od ↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NI Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (od ↓ 13 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (od ↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu famciklovira. Antimikobakterijski lijekovi Rifampicin/Tenofovirdizoproksil Tenofovir: AUC: ↓ 12% (od ↓ 16 do ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (od ↓ 22 do ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (od ↓ 12 do ↓ 9) Nije potrebno prilagoĎivati dozu. ORALNI KONTRACEPTIVI Norgestimat/Etinilestradiol/ Tenofovirdizoproksil Norgestimat: AUC: ↓ 4% (od ↓ 32 do ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (od ↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NI Etinilestradiol: AUC: ↓ 4% (od ↓ 9 do ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (od ↓ 13 do ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (od ↓ 9 do ↑ 6) Nije potrebno prilagoĎivati dozu norgestimata/etinilestradiola

469391-3691175Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Postotak prosječne promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istodobnu primjenu s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) IMUNOSUPRESIVI Takrolimus/ Tenofovirdizoproksil/ Emtricitabin Takrolimus: AUC: ↑ 4% (od ↓ 3 do ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (od ↓ 3 do ↑ 9) Cmin: NI Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (od ↓ 9 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (od ↓ 17 do ↓ 5) Cmin: NI Tenofovir: AUC: ↑ 6% (od ↓ 1 do ↑ 13) Cmax: ↑ 13% (od ↑ 1 do ↑ 27) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu takrolimusa. NARKOTIČKI ANALGETICI Metadon/Tenofovirdizoproksil Metadon: AUC: ↑ 5% (od ↓ 2 do ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (od ↓ 3 do ↑ 14) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu metadona. NI = nije izračunato. NP = nije primjenjivo

1 Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala

je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloţenosti voksilapreviru očekivane u

bolesnika zaraţenih HCV-om.

Trudnoća

Opseţni podaci (više od 1000 trudnoća) ukazuju da emtricitabin i tenofovirdizoproksil ne uzrokuju malformacije i da nemaju feto/neonatalni toksični učinak. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na ţivotinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće moţe razmotriti primjena lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica ako je neophodno.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima emtricitabina i tenofovira na novoroĎenčad/dojenčad, stoga se ovaj lijek ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da majke inficirane HIV-om ni pod kojim okolnostima ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku ovog lijeka na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No, osobe je potrebno obavijestiti da je tijekom liječenja i emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom zabiljeţena omaglica.

Saţetak profila sigurnosti primjene

Infekcija virusom HIV-1: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju na odraslima (GS-01-934) najčešće zabiljeţene nuspojave za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom, bile su mučnina (12%) i proljev (7%)(vidjeti dio 5.1). Profil sigurnosti primjene emtricitabina i tenofovirdizoproksila u tom ispitivanju odgovarao je prethodnom iskustvu kada se svaki od tih lijekova primjenjivao s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Predekspozicijska profilaksa: U dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih koji nisu bili zaraţeni virusom HIV-1 primalo kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil jednom dnevno za predekspozicijsku profilaksu, nisu bile utvrĎene nove nuspojave. Osobe su bile praćene tijekom medijana od 71 tjedna odnosno 87 tjedana. Najčešća nuspojava prijavljena u skupini koja je primala kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil u ispitivanju iPrEx bila je glavobolja (1%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave za koje se na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 smatra da su barem moguće povezane s liječenjem komponentama kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil, navedene su u Tablici 3 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 i 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko ( ≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tablica 3: Tablični prikaz nuspojava povezanih s pojedinom komponentom kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

824484906526824484126034882448417602208244842095500824484308914882448434213798244843924680824484502500882448460097678244847326503

824484-1963340Učestalost Emtricitabin tenofovirdizoproksil Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: Manje često: povišen kreatinin, proteinurija, proksimalna bubreţna tubulopatija uključujući Fanconijev sindrom Rijetko: zatajenje bubrega (akutno i kronično), akutna tubularna nekroza, nefritis (uključujući akutni intersticijski nefritis)3, nefrogeni dijabetes insipidus Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Vrlo često: astenija Često: bol, astenija 1 Ova nuspojava moţe nastati kao posljedica proksimalne bubreţne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

2 Anemija je bila česta, a promjena boje koţe (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih bolesnika.

3 Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opaţena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih bolesnika inficiranih HIV-om ili u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksila ili programu proširenog pristupa terapiji tenofovirdizoproksilom. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja bolesnika izloţenih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica moţe prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Proksimalna bubreţna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. MeĎutim, u nekih se bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Bolesnici s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su bolesnici s početnim bubreţnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili bolesnici koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Laktacidoza: Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima, kao što su bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da uzrokuju laktacidozu, izloţeni su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna teţina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraţenih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja CART-om moţe nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja je jako varijabilno, te se ovi dogaĎaji mogu pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: Zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloţenošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava povezanih s emtricitabinom temelji se na iskustvu triju ispitivanja provedenih na pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 4 mjeseca do 18 godina zaraţenima HIV-om (n = 169), u kojima

su bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni (n = 123) i prethodno liječeni bolesnici (n = 46) primali emtricitabin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Uz nuspojave zabiljeţene u odraslih, anemija (9,5%) i promjena boje koţe (31,8%) pojavile su se češće u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava).

Procjena nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom temelji se na dva randomizirana ispitivanja (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) provedena na 184 pedijatrijska bolesnika zaraţena virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 93) ili placebo/aktivni komparator (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1). Nuspojave zabiljeţene u pedijatrijskih bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u skladu su s onima dobivenim u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava i dio 5.1).

U pedijatrijskih bolesnika zabiljeţeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina) zaraţenih virusom HIV-1, z-vrijednosti BMD-a zabiljeţene u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bile su niţe nego u ispitanika koji su dobili placebo. U djece (u dobi od 2 do 15 godina) zaraţene virusom HIV-1, z-vrijednosti BMD-a bile su niţe u ispitanika koji su prešli na liječenje tenofovirdizoproksil nego u ispitanika koji su ostali na reţimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 medijana dobi od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) bilo je izloţeno tenofovirdizoproksilu tijekom medijana od 331 tjedna. Osam od 89 bolesnika (9,0 %) prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih dogaĎaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubreţnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom. Sedmero bolesnika imalo je procijenjenu brzinu glomerularne filtracije izmeĎu 70 i 90 mL/min/1,73 m2. U troje od njih pojavilo se klinički značajno smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije tijekom liječenja, koja se poboljšala nakon prestanka uzimanja tenofovirdizoproksila.

Druge posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovirdizoproksil moţe prouzročiti bubreţnu toksičnost, pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svih odraslih osoba s oštećenom funkcijom bubrega koji primaju Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Remedica (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Remedica ne preporučuje se u osoba mlaĎih od 18 godina s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Bolesnici istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934 profil nuspojava emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata u ograničenog broja bolesnika zaraţenih HIV-om koji su istovremeno bili zaraţeni HBV-om (n = 13) ili HCV-om (n = 26) bio je sličan profilu koji je zapaţen u bolesnika zaraţenih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. No, kao što se u toj populaciji bolesnika moglo očekivati, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraţenoj HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U bolesnika zaraţenih HBV-om, nakon prekida liječenja hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325798900988487342Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja osoba mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te joj se, prema potrebi, mora pruţiti standardno potporno liječenje.

Hemodijalizom se moţe ukloniti do 30% doze emtricitabina i pribliţno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, kombinacije. ATK oznaka: J05AR03

Mehanizam djelovanja

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovir difosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca, a toksičnost po mitohondrije nije dokazana in vitro i in vivo.

Antivirusno djelovanje in vitro:

Sinergističko antivirusno djelovanje zapaţeno je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivni do sinergistički učinci opaţeni su u ispitivanjima kombinacije s inhibitorima proteaze te s nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija:

In vitro: Rezistencija je bila opaţena in vitro i u nekih bolesnika inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja mutacije M184V/I uz emtricitabin ili mutacije K65R uz tenofovir. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su kriţno rezistentni na lamivudin, ali su zadrţali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R moţe se takoĎer izdvojiti s abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na ove lijekove plus lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil potrebno je izbjegavati u bolesnika s HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

HIV-1 koji je izraţavao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAMs; thymidine-analoque associated mutations), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazao je smanjenu osjetljivost na tenofovirdizoproksil.

In vivo – liječenje HIV-1: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) na bolesnicima koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, provedeno je odreĎivanje genotipa na plazmatskim izolatima HIV-1 od svih bolesnika s potvrĎenim HIV RNK > 400 kopija/ml u 48., 96. ili 144. tjednu ili u vrijeme prijevremenog prekida uzimanja ispitivanog lijeka. Počevši od 144. tjedna:

• Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih u bolesnika iz skupine emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, te u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih u bolesnika iz skupine lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji

usporeĎuje skupinu emtricitabin+tenofovirdizoproksil sa skupinom lamivudin/zidovudin meĎu svim ispitanicima).

• Nijedan analizirani virus nije sadrţavao mutaciju K65R ili K70E.

• Genotipska rezistencija na efavirenz, preteţno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) bolesnika iz skupine emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz te kod virusa u 21/29 (72%) bolesnika u usporednoj skupini.

In vivo – predekspozicijska profilaksa: Uzorci plazme ispitanika koji nisu bili zaraţeni virusom HIV-1 u 2 klinička ispitivanja, iPrEx i Partners PrEP, bili su analizirani na 4 varijante virusa HIV-1 s ekspresijom supstitucije aminokiselina (tj. K65R, K70E, M184V i M184I) koje potencijalno nose rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkom ispitivanju iPrEx nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 s ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vrijeme serokonverzije u ispitanika koji su se zarazili virusom HIV-1 nakon uključenja u ispitivanje. U 3 od 10 ispitanika koji su pri uključenju u ispitivanje imali akutnu HIV-infekciju, mutacije M184I i M184V bile su otkrivene u virusu HIV-a u 2 od 2 ispitanika u skupini koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil i 1 od 8 ispitanika u skupini koja je primala placebo.

U kliničkom ispitivanju Partners PrEP nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 s ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vrijeme serokonverzije u ispitanika koji su se zarazili virusom HIV-1 tijekom ispitivanja. U 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-infekciju pri uključenju u ispitivanje, mutacija K65R bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 5 ispitanika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg , a mutacija M184V (povezana s rezistencijom na emtricitabin) bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 3 ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil.

Klinički podaci

215366611086243 Liječenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), odrasli bolesnici inficirani s HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom primali su ili emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz (n=255) po reţimu doziranja jedanput na dan, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina davanu dva puta na dan te efavirenz jedanput na dan (n=254). Bolesnicima u skupini emtricitabin i tenofovirdizoproksil davana je kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil i efavirenz od 96. do 144. tjedna. Na početku su randomizirane skupine imale sličan medijan plazmatske HIV-1 RNK (5,02 i 5,00 logJ0 kopija/ml) i broj CD4 stanica (233 i 241 stanica/mm ). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je postizanje i odrţavanje potvrĎene HIV-1 RNK koncentracije < 400 kopija/ml tijekom 48 tjedana. Sekundarne su analize djelotvornosti tijekom 144 tjedna uključivale udio bolesnika s HIV-1 RNK koncentracijama < 400 ili < 50 kopija/ml te promjenu broja CD4 stanica od početne vrijednosti.

Podaci primarne mjere ishoda nakon 48 tjedana pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala veću antivirusnu djelotvornost u usporedbi s fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina s efavirenzom, kako je pokazano u Tablici 4. Podaci sekundarne mjere ishoda nakon 144 tjedna takoĎer su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4:

Podaci o djelotvornosti u 48. i 144. tjednu ispitivanja GS-01-934 u kojem su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz davani bolesnicima s HIV-1 infekcijom, koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom

974140-3808141 GS-01-934 Liječenje u trajanju od 48 tjedana GS-01-934 Liječenje u trajanju od 144 tjedna Emtricitabin+ tenofovirdizoproksil+ efavirenz Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz Emtricitabin+ tenofovirdizoproksil+ efavirenz * Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz HIV-1 RNK < 400 kopija/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) p-vrijednost 0,002** 0,004** % razlike (95%CI) 11% (4% do 19%) 13% (4% do 22%) HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) p-vrijednost 0,021** 0,082** % razlike (95%CI) 9% (2% do 17%) 8% (-1% do 17%) Srednja promjena broja CD4 stanica od početne vrijednosti (stanice/mm3) +190 +158 +312 +271 p-vrijednost 0,002a 0,089a Razlika (95%CI) 32 (9 do 55) 41 (4 do 79)

* Bolesnicima koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz, davana je kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila plus efavirenz od 96. do 144. tjedna.

** p-vrijednost se temeljila na Cochran-Mantel-Haenszelovu testu uslojenom prema početnom broju CD4 stanica TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elterenov test

U randomiziranom kliničkom ispitivanju (M02-418) 190 odraslih osoba, koje prije nisu primale antiretrovirusnu terapiju, takoĎer je bilo liječeno jedanput na dan emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom davanoj jedanput ili dvaput na dan. U 48. tjednu je 70% odnosno 64% bolesnika pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/ml uz reţim doziranja lopinavira/ritonavira jedanput odnosno dvaput na dan. Srednje promjene broja CD4 stanica od početne vrijednosti bile su +185 stanica/mm3 odnosno +196 stanica/mm3

Ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika koji su bili istovremeno inficirani s HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da liječenje s emtricitabinom ili tenofovirdizoproksilom u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontroliranja infekcije HIV-om, takoĎer rezultira smanjenjem HBV DNK (smanjenje od 3 log10 odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (vidjeti dio 4.4).

Predekspozicijska profilaksa: Ispitivanje iPrEx (CO-US-104-0288) procijenilo je kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil ili placebo u 2499 muškaraca (ili transrodnih ţena) koji nisu bili zaraţeni HIV-om koji su imali spolne odnose s muškarcima i za koje se smatralo da imaju visok rizik od infekcije HIV-om. Ispitanici su bili praćeni tijekom 4237 osoba-godina. Početne značajke saţeto su prikazane u Tablici 5.

Tablica 5: Ispitivana populacija u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

832104-2160825Crnci/Afroamerikanci 97 (8) 117 (9) Bijelci 208 (17) 223 (18) Miješani/drugi 878 (70) 849 (68) Azijati 65 (5) 62 (5) Hispano/Latino etnička pripadnost, N (%) 906 (73) 900 (72) Spolni čimbenici rizika na probiru Broj partnera u prethodnih 12 tjedana, srednja vrijednost (SD) 18 (43) 18 (35) URAI u prethodnih 12 tjedana, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI s HIV+ (ili nepoznatim statusom) partnerom u zadnjih 6 mjeseci,N (%) 1009 (81) 992 (79) Bavili se transakcijskim seksom u zadnjih 6 mjeseci, N (%) 510 (41) 517 (41) Poznati HIV+ partner u zadnjih 6 mjeseci, N (%) 32 (3) 23 (2) Seroreaktivnost na sifilis, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Infekcija virusom herpes simplex tipa 2 u serumu, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Pozitivna leukocitna esteraza u mokraći, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI (engl. unprotected receptive anal intercourse) = nezaštićeni receptivni analni spolni odnos.

Incidencija serokonverzije HIV-a u svih ispitanika i u podskupini koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni spolni odnos prikazani su u Tablici 6. Djelotvornost je snaţno korelirala s pridrţavanjem terapije, kako je procijenjeno otkrivanjem razine lijeka u plazmi ili unutar stanica u ispitivanju parova (Tablica 7).

Tablica 6: Djelotvornost u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

832104-1189016 Placebo emtricitabin/ tenofovirdozoproksil P-vrijednost a,b Analiza modificirane populacije predviĎene za liječenje (mITT) Serokonverzije / N 83 / 1217 48 / 1224 0,002 Smanjenje relativnog rizika (95% CI)b 42% (18%; 60%) URAI unutar 12 tjedana prije probira, mITT analiza Serokonverzije / N 72 / 753 34 / 732 0,0349 Smanjenje relativnog rizika (95% CI)b 52% (28%; 68%) a P-vrijednosti prema log-rang testu. P-vrijednosti za URAI odnose se na nultu hipotezu da se djelotvornost razlikuje izmeĎu podskupina (URAI, bez URAI).

b Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT na temelju incidentne serokonverzije, tj. one koja je nastupila u razdoblju nakon početka ispitivanja do prve kontrole nakon početka liječenja (pribliţno 1 mjesec nakon zadnjeg izdavanja ispitivanog lijeka).

Tablica 7: Djelotvornost i pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx,

analiza usklaĎenih parova)

832104-751538 Kohorta Lijek otkriven Lijek neotkriven Smanjenje relativnog rizika (2-strani 95%CI)a HIV-pozitivni ispitanici 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%) HIV-negativni podudarni kontrolni ispitanici 63 (44%) 81 (56%) - a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka ispitivanja) iz dvostruko slijepog razdoblja liječenja i tijekom 8-tjednog razdoblja praćenja. Mjerljive razine TDF-DP-a u plazmi ili unutar stanica bile su procijenjene samo u uzorcima ispitanika randomiziranih na primanje emtricitabin/tenofovirdizoproksila.

Kliničko ispitivanje Partners PrEP (CO-US-104-0380) procijenilo je kombinaciju emtricitabin/ tenofovirdizoproksil, tenofovirdizooproksil u dozi od 245 mg ili placebo u 4758 ispitanika koji nisu bili zaraţeni HIV-om iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu s partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su bili praćeni tijekom 7830 osoba-godina. Početne značajke saţeto su prikazane u Tablici 8.

Tablica 8: Ispitivana populacija u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

832104-2016680 Placebo (n = 1584) tenofovordizoproksil-fumarata) (n = 1584) Emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (n = 1579) Dob (godine), medijan (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40) Spol, N (%) Muški 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Ţenski 621 (39) 598 (38) 566 (36) Ključne značajke para, N (%) ili medijan (Q1, Q3) U braku s partnerom u ispitivanju 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Godine zajedničkog ţivota s partnerom u ispitivanju 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0) Godine svjesnosti o različitom serološkom statusu 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)

Incidencija serokonverzije HIV-a prikazana je u Tablici 9. Stopa serokonverzije HIV-1 u muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina izloţenosti kombinaciji emtricitabin/tenofovirdizoproksil, dok je stopa serokonverzije HIV-a u ţena za isti lijek iznosila je 0,95/100 osoba-godina. Djelotvornost je snaţno korelirala s pridrţavanjem terapije, što je procijenjeno otkrivanjem razine lijeka u plazmi ili unutar stanica, i bila je viša meĎu ispitanicima u podispitivanju koji su dobili aktivno savjetovanje o pridrţavanju terapije, kako je prikazano u Tablici 10.

Tablica 9: Djelotvornost u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

832104-1063899 Placebo Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku tenofovordizoproksil-fumarata) Emtricitabin/ tenofovirdizoproksil Serokonverzije / Na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576 Incidencija na 100 osoba-godina (95% CI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85) Smanjenje relativnog rizika (95% CI) — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%) a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na temelju incidentne serokonverzije (nakon početka ispitivanja). Ispitivane skupine bile su usporeĎene sa skupinom koja je primala placebo.

Tablica 10:

Djelotvornost i pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

832104-2638542 Kvantifikacija ispitivanog lijeka Broj uzoraka s detektiranim tenofovirom/ukupni broj uzoraka (%) Procjena rizika za zaštitu od virusa HIV-1: Detektiran naspram nedetektiran tenofovir Slučaj Kohorta Smanjenje relativnog rizika (95% CI) p-vrijednost Skupina koja je primala FTC/TDFa 3 / 12 (25%) 375 / 465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002 Skupina koja je primalaTDFa 6 / 17 (35%) 363 / 437 (83%) 86% (67%; 95%) < 0,001 Podispitivanje pridržavanja terapije Ispitanici u podispitivanju pridržavanja terapijeb Smanjenje relativnog rizika (95% CI) p-vrijednost Placebo Tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) +emtricitabin/tenofovirdizoproksil Serokonverzije / Nb 14 / 404 (3,5%) 0 / 745 (0%) 100% (87%; 100%) < 0,001 a„Slučaj‟ = osoba sa serokonverzijom HIV-a; „Kohorta = 100 nasumično odabranih ispitanika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i skupine koja je primala kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil. Mjerljive razine

tenofovira u plazmi bile su ispitane samo u uzorcima ‚slučajeva‟ i ‚kohorte‟ uzetih od ispitanika randomiziranih ili u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u skupinu koja je primala kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil.

b U ispitanika u podispitivanju aktivno je praćeno pridrţavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih posjeta i brojenja tableta, i savjetovanja radi poboljšanja suradljivosti u uzimanju ispitivanog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil u djece mlaĎe od 12 godina nisu ustanovljene.

Liječenje infekcije virusom HIV-1 u pedijatrijskoj populaciji

Nisu provedena klinička ispitivanja kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil u pedijatrijskoj populaciji zaraţenoj virusom HIV-1.

Klinička djelotvornost i sigurnost kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil utvrĎene su na temelju ispitivanja provedenih s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom kao pojedinačnim lijekovima.

Ispitivanja s emtricitabinom

U dojenčadi i djece starije od 4 mjeseca, većina bolesnika koji su primali emtricitabin postigla je ili odrţala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK tijekom 48 tjedana (89% postiglo je ≤ 400 kopija/mL, a 77% postiglo je ≤ 50 kopija/mL).

Ispitivanja s tenofovirdizoproksilom

U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaraţenih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja, korist od tenofovirdizoproksila u usporedbi s placebom nije dokazana temeljem razina plazmatske HIV-1 RNK u 24. tjednu. MeĎutim, korist za adolescentsku populaciju očekuje se na temelju ekstrapolacije podataka za odrasle i usporednih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2). U bolesnika koji su primili tenofovirdizoproksil odnosno placebo, početna srednja z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kraljeţnice bila je -1,004 odnosno -0,809, a početna srednja z-vrijednost ukupnog BMD-a bila je -0,866 odnosno -0,584. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 odnosno -0,165 u z-vrijednosti BMD-a u području lumbalne kraljeţnice te -0,254 odnosno -0,179 u z-vrijednosti ukupnog BMD-a u skupini koja je primala

tenofovirdizoproksil odnosno placebo. Srednja vrijednost stope povećanja BMD-a bila je manja u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil nego u skupini koja je dobivala placebo. U 48. tjednu šest adolescenata u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent u skupini koja je dobivala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalne kraljeţnice (definiran kao gubitak > 4%). U 28 bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana, z-vrijednosti BMD-a u području lumbalne kraljeţnice smanjile su se za -0,341, a vrijednosti za cijelo tijelo za -0,458.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, liječenih lijekovima koji sadrţe stavudin ili zidovudin, randomizirani su u skupinu u kojoj je tenofovirdizoproksil zamijenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u skupinu koja je nastavila primati svoje prvotne lijekove (n = 49) tijekom 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% bolesnika u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i 92% bolesnika u skupini koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL. Razlika u udjelu bolesnika koji su odrţali < 400 kopija/mL u 48. tjednu uglavnom je posljedica većeg broja odustajanja u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% bolesnika u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i 94% bolesnika u skupini koja je dobivala stavudin ili zidovudin imalo je u 48. tjednu koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL.

U pedijatrijskih bolesnika zabiljeţena su smanjenja BMD-a. U bolesnika koji su primili tenofovirdizoproksil odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kraljeţnice bila je -1,034 odnosno -0,498, a ukupnog BMD-a -0,471 odnosno -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj randomizirane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 u z-

vrijednostima BMD-a u području lumbalne kraljeţnice te -0,184 odnosno -0,027 u z-vrijednostima ukupnog BMD-a za skupinu koja je primila tenofovirdizoproksil odnosno skupinu koja je primila stavudin ili zidovudin. U 48. tjednu, srednja vrijednost stope povećanja BMD-a u području lumbalne kraljeţnice u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil bila je slična onoj skupine koja je primala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil nego u skupini koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan ispitanik iz skupine liječene tenofovirdizoproksilom (nijedan iz skupine liječene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u području lumbalne kraljeţnice u 48. tjednu. U 64 ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana z-vrijednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u području lumbalne kraljeţnice, a z-vrijednosti BMD-a cijelog tijela smanjile su se za -0,338. z- vrijednosti BMD-a nisu prilagoĎene s obzirom na visinu i teţinu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih bolesnika (9,0 %) izloţenih tenofovirdizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih dogaĎaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubreţnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom (medijan izlaganja tenofovirdizoproksilu: 331 tjedan).

Predekspozicijska profilaksa u pedijatrijskoj populaciji

Očekuje se da su djelotvornost i sigurnost primjene Truvade za predekspozicijsku profilaksu u adolescenata koji se pridrţavaju rasporeda dnevnog doziranja slične onima u odraslih kod jednake razine pridrţavanja doziranja. Mogući učinci na bubrege i kosti uz dugoročnu primjenu Truvade za predekspozicijsku profilaksu u adolescenata nisu izvjesni (vidjeti dio 4.4).

Apsorpcija

Bioekvivalencija jedne filmom obloţene tablete kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila s jednom 200 mg tvrdom kapsulom emtricitabina i jednom 245 mg filmom obloţenom tabletom tenofovirdizoproksila, utvrĎena je nakon primjene jednostruke doze u zdravih ispitanika natašte. Nakon peroralne primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila u zdravih ispitanika, emtricitabin i tenofovirdizoproksil se vrlo brzo apsorbiraju, a tenofovirdizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije emtricitabina i tenofovira zapaţaju se u serumu unutar 0,5 do 3,0 h od doziranja natašte. Uzimanje kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila s hranom rezultiralo je odgodom od pribliţno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porastom vrijednosti AUC i Cmax za tenofovir od pribliţno 35% odnosno 15%, kada je lijek uziman s obrokom bogatim mastima ili s laganim obrokom, u usporedbi s uzimanjem natašte. Da bi se optimizirala apsorpcija tenofovira, preporučuje se emtricitabin/tenofovirdizoproksil uzimati s hranom.

Distribucija

Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je pribliţno 1,4 l/kg odnosno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene emtricitabina ili tenofovirdizoproksila, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju po tijelu. In vitro vezanje emtricitabina na humane plazmatske proteine bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. In vitro proteinsko vezanje tenofovira na proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (oko 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir in vitro nisu inhibirali metabolizam lijekova posredovan bilo kojim od glavnih humanih

CYP450 izooblika uključenih u biotransformaciju lijekova. TakoĎer, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje preko bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 ml/min. Procijenjeno je da je bubreţni klirens oko 210 ml/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija vaţan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi pribliţno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja emtricitabina ili tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) u starijih osoba (starijih od 65 godina).

Spol

Farmakokinetike emtricitabina i tenofovira slične su u bolesnika muškog i ţenskog spola.

Etnička pripadnost

Nisu ustanovljene klinički vaţne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane uz etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička ispitivanja s kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil nisu provoĎena u djece i adolescenata (mlaĎih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteţe bila je procijenjena u 8 adolescentnih bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) tjelesne teţine ≥ 35 kg i u 23 djece zaraţene virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina. Izloţenost tenofoviru postignuta u ovih pedijatrijskih bolesnika koji su peroralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg tjelesne teţine tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloţenosti postignutoj u odraslih koji su jedanput dnevno primali doze od 245 mg tenofovirdizoproksila. Farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila nisu provedena u djece mlaĎe od 2 godine. Općenito, farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična je farmakokinetici koja se opaţa u odraslih osoba.

Na temelju sličnih izloţenosti emtricitabinu i tenofoviru u adolescenata i odraslih zaraţenih virusom HIV-1 te sličnih izloţenosti emtricitabinu i tenofoviru u odraslih osoba koje jesu i koje nisu zaraţene virusom HIV-1, očekuje se da je farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) slična i u adolescenata zaraţenih virusom HIV-1 i u onih koji nisu zaraţeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za emtricitabin i tenofovir nakon istovremene primjene odvojenih pripravaka ili kao kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksila u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetički parametri odreĎeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod bolesnika koji nisu bili zaraţeni virusom HIV-a, a imali su različiti stupanj oštećenja funkcije bubrega. Stupanj oštećenja funkcije bubrega definiran je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje uz CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje uz CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje uz CrCl = 10-29 ml/min).

Prosječna je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloţenosti emtricitabinu porasla s 12 (25%) μg h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) μg h/ml, 25 (23%) μg h/ml i 34 (6%) μg h/ml, u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosječna je vrijednost (% CV) izloţenosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ng h/ml u bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom, na 3064 (30%) ng h/ml, 6009 (42%) ng h/ml i 15 985 (45%) ng h/ml u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će povećani interval izmeĎu doza kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila rezultirati u bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega višim vršnim koncentracijama u plazmi i niţim razinama Cmin u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubreţnom funkcijom. U bolesnika s bubreţnom bolešću u završnoj fazi (ESRD, end-stage renal disease) koji trebaju hemodijalizu, izloţenost lijeku izmeĎu dijaliza znatno se povećala tijekom 72 sata na 53 (19%) μg h/ml emtricitabina, a tijekom 48 sati na 42 857 (29%) ng h/ml tenofovira.

Provedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procijenila sigurnost primjene, antivirusno djelovanje i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji s emtricitabinom u bolesnika koji su zaraţeni HIV-om i imaju oštećenje funkcije bubrega. Podskupina bolesnika s početnim klirensom kreatinina izmeĎu 50 i 60 ml/min, koji su primali dozu jedanput na dan, imala je 2-4 puta povećanu izloţenost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Nije ispitana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primijenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika koji nisu zaraţeni virusom HBV-a, a koji imaju različiti stupanj hepatičke insuficijencije. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraţenih ispitanika.

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg dana je bolesnicima bez infekcije HIV-om, koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagoĎavati dozu. U normalnih ispitanika prosječne vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0.OT tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2050 (50,8%) ng h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2310 (43,5%) ng h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2740 (44,0%) ng h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emtricitabin: Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Tenofovirdizoproksil: Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije tenofovirdizoproksila ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama izloţenosti višim ili jednakim kliničkim razinama izloţenosti te s mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i sniţena mineralna gustoća kostiju (BMD - bone mineral density) (kod štakora i pasa). U

mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloţenosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloţenosti kod pedijatrijskih ili odraslih bolesnika; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraţenih majmuna pri vrlo visokim izloţenostima nakon supkutanog doziranja ( ≥40 puta veća izloţenost nego u bolesnika). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (UDS, unscheduled DNA synthesis; test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. MeĎutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srţi miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preţivljenja i teţinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Kombinacija emtricitabin/ tenofovirdizoproksil: Ispitivanja genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje s kombinacijom tih dvaju lijekova nisu ustanovila egzacerbaciju toksikoloških učinaka u usporedbi s ispitivanjima provedenim sa svakom komponentom lijeka odvojeno.

Jezgra tablete: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran izopropilni alkohol karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica:

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

boja indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

Neotvorena bočica: 30 mjeseci.

Nakon prvog otvaranja bočice rok valjanosti lijeka je 30 dana.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.

Bočica sadrţi 30 filmom obloţenih tableta i spremnik sa sredstvom za sušenje (silikagel).

Bočica od polietilena visoke gustoće zatvorena je polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

- 30 filmom obloţenih tableta, u kutiji

- 90 (3x30) filmom obloţenih tableta; tri kutije (sa po 30 tableta) omotane prozirnom folijom

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica sadrži dvije djelatne tvari: emtricitabin i tenofovirdizoproksil. Obje su djelatne tvari antiretrovirusni lijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje infekcije virusom HIV-a. Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, a tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze. No obje su tvari općenito poznate kao nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. NRTIs), a djeluju tako da ometaju normalan rad enzima (reverzne transkriptaze) koji je ključan za reprodukciju virusa.

 Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica se primjenjuje za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) u odraslih

 TakoĎer se primjenjuje za liječenje HIV-a u adolescenata u dobi od 12 do 18 godina, tjelesne težine najmanje 35 kg, koji su već liječeni drugim lijekovima za HIV koji više nisu učinkoviti ili su izazvali nuspojave.

- Ovaj lijek uvijek se mora uzimati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje HIV infekcije.

- Ovaj lijek može se primjenjivati umjesto emtricitabina i tenofovirdizoproksila koji se primjenjuju zasebno u istim dozama.

Osobe koje su HIV-pozitivne i dalje mogu prenijeti HIV drugima dok uzimaju ovaj lijek, iako učinkovita antiretrovirusna terapija smanjuje taj rizik. Razgovarajte sa svojim liječnikom o mjerama opreza koje morate poduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Ovaj lijek neće izliječiti infekciju virusom HIV-a. Tijekom uzimanja lijeka Emtricitabin/ tenofovirdizoproksil Remedica, i dalje možete razvijati infekcije ili druge bolesti koje su povezane s infekcijom HIV virusom.

 Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica takoĎer se primjenjuje za smanjenje rizika od dobivanja infekcije virusom HIV-1 u odraslih, te adolescenata u dobi od 12 godina do 18 godina, tjelesne težine najmanje 35 kg, kad se primjenjuje kao svakodnevno liječenje zajedno s provođenjem mjera sigurnijih spolnih odnosa:

Pogledajte dio 2 za popis mjera opreza koje treba poduzeti za zaštitu od HIV-infekcije.

Nemojte uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica za liječenje HIV-a ili smanjenje rizika od dobivanja HIV-a ako ste alergični na emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksil ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 Ako se ovo odnosi na Vas, odmah o tome obavijestite liječnika.

Prije uzimanja ovog lijeka radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a: Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica Vam može pomoći da smanjite rizik od dobivanja HIV-a samo prije zaraze.

Prije nego što počnete uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a, morate biti HIV-negativni. Morate se testirati kako biste potvrdili da nemate HIV infekciju. Nemojte uzimati ovaj lijek da biste smanjili svoj rizik osim ako nije potvrđeno da ste HIV negativni. Osobe koje imaju HIV moraju uzimati ovaj lijek u kombinaciji s drugim lijekovima.

Mnogi testovi na HIV možda neće otkriti nedavnu infekciju. Ako dobijete bolest nalik gripi, to može značiti da ste se nedavno zarazili HIV-om. Ovo mogu biti znakovi infekcije virusom HIV-a:

 umor  vrućica

 bolovi u zglobovima ili mišićima  glavobolja

 povraćanje ili proljev  osip

 noćno znojenje

 povećani limfni čvorovi na vratu ili u preponama

 Obavijestite svog liječnika o svakoj bolesti nalik gripi – bilo u mjesecu prije početka uzimanja ili bilo kada tijekom uzimanja ovog lijeka.

Upozorenja i mjere opreza

Dok uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica za smanjenje rizika od dobivanja HIV-a:

 Uzimajte ovaj lijek svaki dan kako biste smanjili rizik, a ne samo kad mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a. Nemojte propustiti uzeti nijednu dozu lijeka ili ga prestati uzimati. Propuštanje doza može povećati rizik od dobivanja HIV infekcije.

 Redovito se testirajte na HIV.

 Ako mislite da ste bili zaraženi HIV-om, odmah obavijestite liječnika. Liječnik će možda htjeti provesti dodatne testove kako bi potvrdio da ste i dalje HIV-negativni

 Samo uzimanje lijeka Emtricitabin /tenofovirdizoproksil Remedica neće spriječiti da dobijete HIV.

- Uvijek prakticirajte sigurnije spolne odnose. Koristite kondome kako biste smanjili dodir sa sjemenom, vaginalnom tekućinom ili krvlju.

- Nemojte s drugima dijeliti osobne predmete na kojima može biti krvi ili tjelesnih tekućina,

- Nemojte s drugima dijeliti ili koristiti već upotrijebljene igle ili drugi pribor za injekcije ili ubrizgavanje droge.

- Testirajte se na druge spolno prenosive bolesti kao što su sifilis i gonoreja. Te infekcije olakšavaju dobivanje infekcije HIV-om.

Obratite se svom liječniku ako imate dodatnih pitanja o tome kako spriječiti dobivanje HIV-a ili prijenos HIV-a drugim osobama.

Dok uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica za liječenje HIV-a ili za smanjivanje rizika od dobivanja HIV-a:

 Ovaj lijek može utjecati na bubrege. Prije početka i tijekom liječenja, liječnik će možda zatražiti krvne pretrage kako bi se izmjerila funkcija bubrega. Obavijestite liječnika ako ste imali bolest bubrega ili ako su pretrage ukazivale na probleme s bubrezima. Ovaj lijek se ne smije propisati adolescentima koji imaju tegobe s bubrezima. Ako imate tegobe s bubrezima liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek, ili, ako već imate HIV, da ga uzimate rjeđe. Ne preporučuje se uzimanje lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica ako imate tešku bolest bubrega ili ste na hemodijalizi.

 Razgovarajte sa svojim liječnikom ako bolujete od osteoporoze, imate prijelom kostiju u anamnezi ili ako imate tegobe s kostima.

Tegobe s kostima (koje se očituju kao ustrajni ili pogoršavajući bolovi u kostima i katkada završe prijelomima) mogu se također javiti zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka za liječenje infekcije HIV-om ili za smanjivanje rizika od HIV infekcije:

 Odrasli: jedna tableta svaki dan. Kad god je to moguće ovaj lijek uzimajte s hranom.

 Adolescenti u dobi od 12 do manje od 18 godina tjelesne težine najmanje 35 kg: jedna tableta svaki dan, kad god je to moguće s hranom.

Ako teško gutate, tabletu možete smrviti vrhom žlice. Prašak onda pomiješajte s oko 100 ml (pola čaše) vode, soka od naranče ili soka od grožđa, pa odmah popijte.

Uvijek uzimajte onu dozu koju Vam je preporučio liječnik. To je iz razloga da budete sigurni da je lijek koji uzimate potpuno djelotvoran te da smanjite rizik od razvoja otpornosti na liječenje. Nemojte mijenjati dozu, osim ako Vam liječnik ne kaže da to učinite.

Ako se liječite zbog infekcije virusom HIV-a, liječnik će Vam propisati ovaj lijek s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Molimo da pročitate upute o lijeku drugih antiretrovirusnih lijekova radi smjernica o načinu uzimanja tih lijekova.

Ako uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a, uzimajte ovaj lijek svaki dan, ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a.

Obratite se liječniku u slučaju bilo kakvih pitanja o tome kako spriječiti dobivanje HIV-a ili spriječiti prijenos HIV-a drugim osobama.

Ako uzmete više Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete veću dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica od preporučene, obratite se svom liječniku ili najbližoj hitnoj službi. Ponesite sa sobom bocu s tabletama, tako da možete lakše opisati što ste uzeli.

Ako propustite uzeti Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica

Važno je da ne propustite uzeti dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica.

 Ako propustite uzeti dozu i to ste primijetili prije nego je proteklo 12 sati od vremena kada obično uzimate lijek, uzmite dozu čim možete, po mogućnosti s hranom. Potom sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

 Ako ste to primijetili nakon 12 ili više sati od vremena kada obično uzimate lijek, zaboravite na propuštenu dozu. Pričekajte, pa sljedeću dozu uzmite u redovito vrijeme, po mogućnosti s hranom. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako ste povraćali u razmaku manjem od 1 sata nakon uzimanja lijeka, uzmite drugu tabletu. Drugu tabletu ne trebate uzimati ako ste povraćali nakon što je prošlo više od 1 sata po uzimanju Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Remedica.

Nemojte prestati uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica

 Ako uzimate ovaj lijek radi liječenja infekcije virusom HIV-a, prestanak uzimanja tableta

 Ako uzimate ovaj lijek radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a, nemojte ga prestati uzimati niti propustiti ijednu dozu. Prestanak uzimanja ili propuštanje doze može povećati rizik od dobivanja infekcije virusom HIV-a

 Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez liječničkog odobrenja.

 Ako imate HIV infekciju i hepatitis B, naročito je važno da se ne prestanete liječiti Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Remedica, a da prije toga niste razgovarali s liječnikom. Možda ćete morati nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja raditi krvne pretrage. U nekih se bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje prekid liječenja, jer to može dovesti do pogoršanja hepatitisa, koje može biti opasno po život.

 Odmah obavijestite liječnika o novim ili neobičnim simptomima nakon što se prestanete liječiti, osobito o simptomima koje dovodite u vezu s infekcijom hepatitisom B.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće ozbiljne nuspojave - odmah obavijestite liječnika

Sljedeća nuspojava je rijetka (može se javiti u do 1 na svakih 1000 bolesnika):

 laktacidoza (prekomjerna količina mliječne kiseline u krvi) je rijetka ali životno ugrožavajuća nuspojava. Laktacidoza češće nastaje kod žena, osobito ako imaju prekomjernu tjelesnu težinu, i u osoba s bolestima jetre. Sljedeći simptomi mogu biti znakovi laktacidoze:

- duboko, ubrzano disanje - omamljenost

- mučnina, povraćanje - bol u želucu

 Ako mislite da možda imate laktacidozu, odmah potražite liječničku pomoć.

 Bilo koji znak upale ili infekcije. U nekih bolesnika s uznapredovalom infekcijom virusom HIV-a (SIDA) i oportunističkim infekcijama u povijesti bolesti (infekcije koje nastaju u osoba sa slabim imunološkim sustavom) mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale od prethodnih infekcija ubrzo nakon početka liječenja lijekovima protiv HIV-a. Smatra se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma, zbog čega je tijelo sposobno boriti se protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez vidljivih simptoma.

 Autoimuni poremećaji (kada imunološki sustav napada zdravo tkivo u organizmu), također se mogu pojaviti nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje infekcije virusom HIV-a. Autoimuni poremećaji mogu nastati mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Pazite na sve simptome infekcije ili druge simptome kao što su:

- mišićna slabost

- slabost koja počinje u šakama i stopalima i napreduje prema trupu - osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost



 Ako primijetite ove simptome ili bilo koji simptom upale ili infekcije, odmah potražite liječničku pomoć.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  proljev, povraćanje, mučnina

 omaglica, glavobolja  osip

 osjećaj slabosti

Pretrage također mogu pokazati:

 smanjenu razinu fosfata u krvi

 povišene vrijednosti za kreatinin kinazu

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  bol, bol u želucu

 poteškoće sa spavanjem, abnormalni snovi

 problemi s probavom koji dovode do nelagode nakon obroka, osjećaj napuhnutosti, flatulencija (vjetrovi)

 osipi (uključujući crvene točkice ili mrlje, katkada s pojavom mjehurića i oticanjem kože), koji mogu biti alergijske reakcije, svrbež, promjene boje kože, uključujući tamnjenje dijelova kože

 druge alergijske reakcije, kao što su piskanje pri disanju, oticanje ili osjećaj omaglice  gubitak koštane mase

Pretrage također mogu pokazati:

 nizak broj bijelih krvnih stanica (zbog smanjenog broja bijelih krvnih stanica možete postati skloniji infekcijama)

 povišene trigliceride (masne kiseline), bilirubin (žučna boja) ili šećer u krvi  tegobe s jetrom ili gušteračom

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):  bol u trbuhu prouzročena upalom gušterače

 oticanje lica, usana, jezika ili grla

 anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica)

 propadanje mišića, bolovi u mišićima ili slabost mišića, koji mogu nastati zbog oštećenja stanica bubrežnih kanalića

Pretrage mogu također pokazati:

 smanjenu razinu kalija u krvi

 povišenu razinu kreatinina u krvi  promjene u mokraći

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

 laktacidoza (pogledajte Moguće ozbiljne nuspojave)  masna jetra

 žuta boja kože ili očiju, svrbež ili bol u trbuhu prouzročena upalom jetre

 upala bubrega, mokrenje velikih količina mokraće i osjećaj žeđi, zatajenje bubrega, oštećenje stanica bubrežnih kanalića

 omekšavanje kostiju (uz bol u kostima i ponekad s posljedičnim prijelomima)  bol u leđima prouzročen tegobama s bubrezima

Oštećenje stanica bubrežnih kanalića može biti povezano s razgradnjom mišića, omekšavanjem kosti (uz bol u kostima i ponekad posljedičnim prijelomima), bolom u mišićima, mišićnom slabošću i sniženjem razine kalija ili fosfata u krvi.

 Ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava ili ako neka nuspojava postane ozbiljna, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Učestalost sljedećih nuspojava nije poznata.

 Tegobe s kostima. U nekih se bolesnika koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (kao što je Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica) može razviti koštana bolest koja se naziva osteonekrozom (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom dovoda krvi u kost). Dugotrajno uzimanje ove vrste lijeka, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jako oslabljen imunološki sustav i prekomjerna tjelesna težina mogu biti neki od mnogobrojnih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su:

- ukočenost zglobova

- bol u zglobovima (osobito u kuku, koljenu i ramenu) - otežana pokretljivost.

 Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se liječniku.

Tijekom liječenja HIV-a može doći do povećanja tjelesne težine i povišenja razine lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanjem zdravstvenog stanja i stila života, a u slučaju lipida u krvi ponekad sa samim lijekovima protiv HIV-a. Liječnik će Vam provesti pretrage na ove promjene.

Ostali učinci u djece

 Djeca liječena emtricitabinom vrlo su često imala promjene boje kože, uključujući - tamne mrlje na koži.

 Djeca su često imala nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), zbog čega - mogu biti umorna i osjećati nedostatak zraka.

 Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma obratite se liječniku

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kartonskoj kutiji iza oznake„EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nakon prvog otvaranja bočice lijek se može upotrijebiti u roku od 30 dana.

Lijek čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica sadrži

 Djelatne tvari su emtricitabin i tenofovirdizoproksil. Jedna filmom obložena tableta lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica sadrži 200 mg emtricitabina i 245 mg

 Drugi sastojci su laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza (E460), prethodno gelirani škrob, izopropilni alkohol, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat (E470b), polivinilni alkohol (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), boja indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica izgleda i sadržaj pakiranja Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Remedica filmom obložene tablete su plave filmom obložene tablete u obliku kapsula, dimenzije 19,3 mm x 8,8 mm, ravne s obje strane.

HDPE bočica sa sredstvom za sušenje i plastičnim sigurnosnim zatvaračem za djecu sadrži 30 filmom-obloženih tableta.

Plastična (HDPE) bočica s umetnutim spremnikom sa sredstvom za sušenje (silikagel) i plastičnim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

- 30 filmom obloženih tableta, u kutiji

- 90 (3x30) filmom obloženih tableta; tri kutije (sa po 30 tableta) omotane prozirnom folijom

Bočice sadrže spremnik sa silikagelom kao sredstvom za sušenje koje se ne smije progutati.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Remedica Ltd

Aharnon Street

Limassol Industrial Estate 3056 Limassol, Cipar

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alpha-Medical d.o.o.

Dragutina Golika 36, 10000 Zagreb tel: +385 1 3665 093

e-mail: [email protected]

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2024.