Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva 200 mg/245 mg filmom obložene tablete

Liječenje infekcije virusom HIV-1:

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva je indiciran u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji za liječenje odraslih osoba, koje su inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1).

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva je takoĎer indiciran za liječenje adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina koji su zaraţeni virusom HIV-1, s rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. NRTIs) ili toksičnošću koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4. i 5.1).

Predekspozicijska profilaksa (PrEP):

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva je indiciran u kombinaciji s provoĎenjem mjera sigurnijeg spolnog odnosa za predekspozicijsku profilaksu kako bi se smanjio rizik od infekcije virusom HIV-1 prenesene spolnim putem u odraslih osoba i adolescenata s visokim rizikom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Terapiju Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Pliva mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Liječenje HIV-a u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 35 kg: jedna tableta, jedanput na dan.

1

Sprječavanje HIV-a u odraslih osoba: Jedna tableta, jedanput na dan. 60492649817100

Za liječenje infekcije virusom HIV-1 postoje odvojeni pripravci emtricitabina i tenofovirdizoproksila ako postane neophodno prekinuti primjenu ili prilagoditi dozu jedne od djelatnih tvari Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva. Molimo pročitajte saţetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

Ako se propustilo uzeti dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva treba što prije uzeti i potom je nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako se propustilo uzeti dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva u roku duljem od 12 sati a već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, propuštenu dozu ne treba uzeti nego jednostavno treba nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

Ako nastupi povraćanje, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva, treba uzeti drugu tabletu. Ako povraćanje nastupi nakon više od 1 sata od uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva, nije potrebno uzeti drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir eliminiraju se izlučivanjem putem bubrega i izloţenost emtricitabinu i tenofoviru povećava se u osoba s poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Odrasle osobe s oštećenjem bubrega:

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se smije koristiti samo u osoba s klirensom kreatinina (CrCl) < 80 mL/min ako se smatra da su moguće koristi veće od mogućih rizika. Vidjeti tablicu 1.

Tablica 1: Preporuke za doziranje u odraslih osoba s oštećenjem funkcije bubrega

2

Pedijatrijska populacija s oštećenjem bubrega 60492649817100

Ne preporučuje se primjena Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva u pedijatrijskih pacijenata mlaĎih od 18 godina zaraţenih virusom HIV-1 koji imaju oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: U pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost primjene emtricitabina i tenofovirdizoproksila u djece mlaĎe od 12 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Kroz usta. Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva je najbolje uzimati s hranom.

Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil Pliva se moţe smrviti u pribliţno 100 ml vode, soka od naranče ili soka od groţĎa i odmah uzeti.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva za predekspozicijsku profilaksu u osoba s nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

7025642109Pacijenti s virusom HIV-1 koji nosi mutaciju

Primjenu kombinacije emtricitabin i tenofovirdizoproksila treba izbjegavati u pacijenata s HIV-1 koji nosi mutaciju K65R, a koji su već bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

7025642340Ukupna strategija sprječavanja infekcije virusom HIV-1

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila nije uvijek djelotvorna u sprječavanju dobivanja virusa HIV-1. Nije poznato vrijeme do nastupa zaštite nakon početka uzimanja kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se smije primjenjivati za predekspozicijsku profilaksu samo u sklopu ukupne strategije sprječavanja infekcije virusom HIV-1, koja uključuje i primjenu drugih mjera sprječavanja infekcije virusom HIV-1 (npr. dosljedna i ispravna uporaba kondoma, poznavanje HIV-1 statusa, redovito testiranje na druge spolno prenosive infekcije).

Rizik od rezistencije kod neotkrivene infekcije virusom HIV-1:

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se smije primjenjivati samo za smanjenje rizika od dobivanja virusa HIV-1 u osoba u kojih je potvrĎeno da su HIV-negativne (vidjeti dio 4.3). Dok uzimaju Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva zbog predekspozicijske profilakse, te se osobe trebaju često testirati (npr. najmanje svaka 3 mjeseca) pomoću kombiniranog testa antigen-protutijelo kako bi se potvrdilo da su i dalje HIV-negativne.

702564493173Sam Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva ne čini potpuni reţim liječenja infekcije virusom HIV-1 i u osoba s neotkrivenom infekcijom virusom HIV-1 koje uzimaju samo Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva pojavile su se mutacije povezane s rezistencijom virusa HIV-1.

Ako su prisutni klinički simptomi sukladni akutnoj virusnoj infekciji, a sumnja se na nedavnu (< 1 mjeseca) izloţenost virusu HIV-1, primjenu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva treba odgoditi za najmanje mjesec dana i ponovno provjeriti HIV-1 status prije početka primjene Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva za predekspozicijsku profilaksu.

3

702564253Važnost pridržavanja terapije: 60492649817100

Osobama koje nisu zaraţene virusom HIV-1 treba savjetovati da se strogo pridrţavaju preporučenog rasporeda doziranja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva. Učinkovitost kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila u smanjivanju rizika od dobivanja virusa HIV-1 jako korelira s pridrţavanjem terapije kako je dokazano mjerljivim razinama lijeka u krvi.

7025641805Pacijenti s infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti zaraţeni virusom HIV-1 i s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom izloţeni su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. Liječnici se trebaju pridrţavati trenutno vaţećih smjernica za liječenje infekcije HIV-om u pacijenata istovremeno zaraţenih virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).

Sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila za predekspozicijsku profilaksu u pacijenata s infekcijom HBV-om ili HCV-om nije ustanovljena.

U slučaju istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo da takoĎer pročitate vaţeći saţetak opisa svojstava lijeka za te lijekove. Vidjeti takoĎer niţe pod Primjena s ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom.

Tenofovirdizoproksil je indiciran za liječenje HBV-a, a farmakodinamička ispitivanja pokazala su da emtricitabin djeluje protiv HBV-a, no sigurnost i djelotvornost kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila nisu posebno ustanovljene u pacijenata s kroničnom infekcijom HBV-om.

Prekid terapije Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Pliva u pacijenata zaraţenih HBV-om moţe biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente zaraţene HBV-om koji prestanu uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva treba paţljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ako je prikladno, nastavak terapije hepatitisa B moţe biti opravdan. U pacijenata s uznapredovalom bolešću ili cirozom jetre, prekid liječenja se ne preporučuje jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja moţe dovesti do dekompenzacije jetre.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila nisu ustanovljene u pacijenata sa značajnim podleţećim poremećajima jetre. Farmakokinetika tenofovira ispitana je u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre i u tih pacijenata nije potrebno prilagoĎavati dozu. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na minimalni jetreni metabolizam i eliminaciju emtricitabina putem bubrega, malo je vjerojatno da bi u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre bilo potrebno prilagoĎavati dozu kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti zaraţeni virusom HIV-1 i s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Učinci na bubrege i kosti u odraslih

Učinci na bubrege

Emtricitabin i tenofovir primarno se izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Pri uporabi tenofovirdizoproksila zabiljeţeni su zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

4

702564253Prije nego se započne terapija Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Pliva za liječenje infekcije virusom HIV-1 ili za predekspozicijsku profilaksu, preporučuje se u svih osoba izračunati klirens kreatinina. 60492649817100

U osoba bez čimbenika rizika za bolest bubrega, preporučuje se pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) nakon dva do četiri tjedna primjene, nakon tri mjeseca primjene te nakon toga svakih tri do šest mjeseci.

U osoba u s rizikom od bolesti bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Vidjeti takoĎer niţe pod Istovremena primjena s drugim lijekovima.

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega u pacijenata zaraženih virusom HIV-1:

Ako su u bilo kojeg pacijenta koji prima kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila fosfati u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/L) ili se klirens kreatinina smanji na < 50 mL/min, unutar jednoga tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). TakoĎer treba razmotriti mogućnost prekida liječenja kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila u pacijenata u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 mL/min ili u kojih su fosfati u serumu sniţeni na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid liječenja kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Sigurnost bubrega uz kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila istraţivana je samo u vrlo ograničenoj mjeri kod pacijenata zaraţenih s HIV-1 s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min). Preporučuje se prilagoĎavanje intervala doziranja kod pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 s klirensom kreatinina izmeĎu 30−49 mL/min (vidjeti dio 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da produljeni interval doziranja nije optimalan i da moţe rezultirati povećanom toksičnošću i mogućim neadekvatnim odgovorom. Nadalje, u malom kliničkom ispitivanju, podskupina pacijenata s klirensom kreatinina izmeĎu 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s emtricitabinom svaka 24 sata imala je za 2−4 puta veću izloţenost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Stoga je potrebna oprezna procjena odnosa koristi i rizika kad se kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila primjenjuje u pacijenata s klirensom kreatinina < 60 mL/min i treba paţljivo pratiti funkciju bubrega. Osim toga, klinički odgovor na liječenje treba paţljivo pratiti u pacijenata koji primaju kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila u produljenom intervalu doziranja. Primjena kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila se ne preporučuje pacijentima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i pacijentima kojima je potrebna hemodijaliza, jer se kombiniranom tabletom ne moţe postići odgovarajuće smanjenje doze (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega kod predekspozicijske profilakse:

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila nije ispitana u osoba koje nisu zaraţene virusom HIV-1 s klirensom kreatinina < 60 mL/min pa se stoga ne preporučuje njezina primjena u ovoj populaciji. Ako su u bilo koje osobe koja prima kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila za predekspozicijsku profilaksu fosfati u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmoL/l) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 mL/min, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti mogućnost prekida primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila u osoba u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 mL/min ili su fosfati u serumu sniţeni na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/L). Prekid primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega i kad se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

5

702564253Učinci na kosti: 60492649817100

Abnormalnosti na kostima, poput osteomalacije, koje se mogu očitovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima te rijetko pridonose prijelomima, mogu biti povezane s proksimalnom bubreţnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).

U slučaju sumnje na ili otkrivanja abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Liječenje infekcije virusom HIV-1

Smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) pri primjeni tenofovirdizoproksila opaţeno je u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do 144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV-om ili HBV-om. Ta smanjenja BMD-a obično su se poboljšala nakon prekida liječenja.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraţenija smanjenja BMD-a bila su opaţena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom sklopu reţima koji je sadrţavao pojačan inhibitor proteaze. Ukupno gledano, u bolesnika s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge reţime liječenja s obzirom na abnormalnosti na kostima povezane s primjenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od prijeloma.

U slučaju sumnje na ili otkrivanja abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila za predekspozicijsku profilaksu:

U kliničkim ispitivanjima u osoba koje nisu zaraţene virusom HIV-1 bila su opaţena mala smanjenja BMD-a. U ispitivanju koje je uključilo 498 muškaraca, srednja vrijednost promjene BMD-a od početnih vrijednosti do vrijednosti u 24. tjednu kretala se u rasponu od - 0,4% do - 1,0% u kuku, kraljeţnici, vratu i trohanteru bedrene kosti u muškaraca koji su svakodnevno primali profilaksu kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila (n = 247) u odnosu na one koji su primali placebo (n = 251).

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijskoj populaciji

Pri liječenju infekcije virusom HIV-1 u pedijatrijskoj populaciji, postoje nesigurnosti vezane uz dugoročne učinke tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti te dugoročne učinke kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti kada se primjenjuje za predekspozicijsku profilaksu u adolescenata koji nisu zaraţeni virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1).

Štoviše, reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prestanka primjene tenofovirdizoproksila za liječenje infekcije virusom HIV-1 ili nakon prestanka primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila za predekspozicijsku profilaksu ne moţe se sa sigurnošću utvrditi.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se na odgovarajući način od slučaja do slučaja odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o prikladnom praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za dodatnim liječenjem.

Kada se kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila primjenjuje za predekspozicijsku profilaksu, svaku bi osobu trebalo ponovno procijeniti na svakom kontrolnom pregledu kako bi se potvrdilo je li ona i dalje pod visokim rizikom od infekcije virusom HIV-1. Rizik od infekcije virusom HIV-1 treba razmotriti u odnosu na potencijalne učinke dugoročne primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti.

Učinci na bubrege:

Bubreţne nuspojave u skladu s proksimalnom bubreţnom tubulopatijom zabiljeţene su u pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina zaraţenih virusom HIV-1 u kliničkom ispitivanju

GS-US-104-0352 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) treba procijeniti prije liječenja i pratiti tijekom liječenja kao u odraslih osoba zaraţenih virusom HIV-1 (vidjeti gore).

6

Postupanje u slučaju sumnje na oštećenje bubrega 60492649817100

Ako su u bilo kojeg pedijatrijskog pacijenta koji prima kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila fosfati u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), unutar jednog tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, kao i izmjeriti koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se posumnja na abnormalnosti funkcije bubrega ili ih se otkrije, potrebno je konzultirati se s nefrologom o mogućnosti prekida liječenja. Prekid liječenja kombinacijom kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio ni jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od toksičnosti za bubrege

Vrijede iste preporuke kao za odrasle (vidjeti dio Istovremena primjena drugih lijekova, u nastavku).

Oštećenje bubrega

Ne preporučuje se primjena kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila ne smije se započeti u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem bubrega i mora se prekinuti u pedijatrijskih pacijenata koji tijekom liječenja kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila razviju oštećenje bubrega.

Učinci na kosti

Tenofovirdizoproksil moţe izazvati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezanih s tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma nisu izvjesni (vidjeti dio 5.1).

702564332608Ako se u pedijatrijskih pacijenata otkriju abnormalnosti kosti ili se na njih posumnja, potrebno je konzultirati se s endokrinologom i/ili nefrologom.

Tjelesna teţina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije moţe doći do povećanja tjelesne teţine i razine lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom ţivota. U pogledu lipida, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u uspostavljenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti na klinički odgovarajući način.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloţenosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraţeniji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izloţena analozima nukleozida; ova izvješća suse preteţno odnosila na liječenje reţimima koji su sadrţavali zidovudin. Glavne zabiljeţene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su dogaĎaji često bili prolazni. Rijetko su zabiljeţeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloţeno analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno vaţeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata zaraţenih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvoĎenja CART-a moţe doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja moţe uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapaţene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvoĎenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili ţarišne mikobakterijske infekcije, te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i

7

702564253autoimunog hepatitisa) takoĎer su zabiljeţeni u okruţenju imunološke reaktivacije; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti dogaĎaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja. 60492649817100

Oportunističke infekcije

Pacijenti zaraţeni virusom HIV-1 koji primaju kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om pa stoga trebaju biti pod paţljivim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju pacijenata s bolestima povezanima s HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloţenošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Istovremena primjena drugih lijekova

Potrebno je izbjegavati primjenu kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila uz istovremenu ili nedavnu primjenu nefrotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.5). Ako se istovremena primjena kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih lijekova ne moţe izbjeći, potrebno je tjedno pratiti funkciju bubrega.

Zabiljeţeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon što se započelo s primjenom visoke doze ili većeg broja nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 liječenih tenofovirdizoproksilom koji imaju čimbenike rizika za poremećaj funkcije bubrega. Ako se kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je na odgovarajući način pratiti funkciju bubrega.

U pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s ritonavirom ili kobicistatom pojačanim inhibitorom proteaze zabiljeţen je veći rizik od oštećenja funkcije bubrega. U tih je pacijenata potrebno paţljivo praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.5). U pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 s bubreţnim čimbenicima rizika potrebno je paţljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksila s pojačanim inhibitorom proteaze.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrţe emtricitabin, tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksila), tenofoviralafenamid ili s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

Primjena s ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primjena tenofovirdizoproksila s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, osobito kad se primjenjuje zajedno s HIV reţimom koji sadrţi tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Sigurnost tenofovirdizoproksila kad se primjenjuje istovremeno s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom, osobito u bolesnika s povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Bolesnike koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir, velpatasvir i voksilaprevir istovremeno s tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV-proteaze potrebno

je pratiti zbog mogućih nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom.

Istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina: 8

702564253Ne preporučuje se njihova istovremena primjena (vidjeti dio 4.5). 60492649817100

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kod pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 kada se tenofovirdizoproksil kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u reţimu liječenja jedanput na dan. IzmeĎu lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici tih dvaju lijekova. Stoga se mogu uočavati isti problemi ako se kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila daje s nekim trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila se nije ispitivala u osoba starijih od 65 godina. Kod osoba starijih od 65 godina veća je vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potrebno primijeniti oprez kad se kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila primjenjuje kod starijih osoba.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 g) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kako ova kombinacija sadrţi emtricitabin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije koje su utvrĎene u zasebnoj primjeni tih lijekova mogu nastupiti i s kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira u stanju dinamičke ravnoteţe nije se promijenila kada su emtricitabin i tenofovirdizoproksil primijenjeni zajedno, u odnosu na primjenu svakoga lijeka posebno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju emtricitabin i tenofovirdizoproksil s drugim lijekovima, nizak.

Istovremena primjena koja se ne preporučuje

Kao fiksna kombinacija, emtricitabin i tenofovirdizoproksil se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrţe emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila se ne smije istovremeno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primjena kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 2).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istovremena primjena kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) moţe povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

Druge interakcije

9

Interakcije izmeĎu komponenti fiksne kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila ili njihovih pojednačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 2 (povećanje je označeno kao „↑‖, smanjenje kao „↓‖, bez promjene kao „↔‖, dvaput na dan kao „b.i.d.‖ i jedanput na dan kao „q.d.‖). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni. 60492649817100

Tablica 2: Interakcije izmeĎu kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila ili njihovih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova

10

604926498171006522717203442 ishodom. Istovremena primjena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja povećava količinu fosforiliranog (tj. aktivnog) didanozina. Smanjena doza didanozina od 250 mg, koja je primijenjena zajedno s terapijom tenofovirdizoproksilom, povezuje se s prijavama visokih stopa virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitivanih kombinacija za liječenje HIV-1 infekcije. Lamivudin/Tenofovirdizoproksil Lamivudin: AUC: ↓ 3% (od ↓ 8% do ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (od ↓ 44 do ↓ 12) Cmin: NI Tenofovir: AUC: ↓ 4% (od ↓ 15 do ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (od ↓ 96 do ↑ 108) Cmin: NI Lamivudin i kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila ne smiju se primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.4). Efavirenz/Tenofovirdizoproksil Efavirenz: AUC: ↓ 4% (od ↓ 7 do ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (od ↓ 9 do ↑ 2) Cmin: NI Tenofovir: AUC: ↓ 1% (od ↓ 8 do ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (od ↓ 6 do ↑ 22) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu efavirenza. LIJEKOVI PROTIV INFEKCIJA Antivirusni lijekovi za virus hepatitis B (HBV) Adefovirdipivoksil /Tenofovirdizoproksil Adefovirdipivoksil: AUC: ↓ 11% (od ↓ 14 do ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (od ↓ 13 do ↓ 0) Cmin: NI Tenofovir: AUC: ↓ 2% (od ↓ 5 do ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (od ↓ 7 do ↑ 6) Cmin: NI Adefovirdipivoksil i kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila ne smiju se primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.4). Antivirusni lijekovi u liječenju virusa hepatitisa C Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg /dan) + atazanavir/ritonavir (300 mg 7 dan /100 mg / dan) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg /dan)1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 to ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 to ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 to ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 to ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 to ↑ 84) Ritonavir: Povećane koncentracije tenofovira u plazmi koje su rezultat istovremene primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i atazanavira/ritonavira mogu povećati neţeljene reakcije vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje u radu bubrega. Još nije utvrĎena sigurnost tenofovirdizoproksila kada se primjenjuje s ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom).

11

604926498171006522717203442 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 to ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 to ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 to ↑ 57) Ako nema drugih mogućnosti ovu kombinaciju treba koristiti s oprezom, uz učestalo praćenje rada bubrega (vidjeti dio 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg 7 dan) + darunavir/ritonavir (800 mg 7 dan/100 mg / dan) + EmtricitabinTtenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg/dan)1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 to ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 to ↓ 25) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 to ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 to ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 to ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 to ↑ 70) Povećane koncentracije tenofovira u plazmi koje su rezultat istovremene primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i darunavira/ritonavira mogu povećati neţeljene reakcije vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaj u radu bubrega. Još nije utvrĎena sigurnost tenofovirdizoproksila kada se primjenjuje s ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom). Ako nema drugih mogućnosti ovu kombinaciju treba koristiti s oprezom, uz učestalo praćenje rada bubrega (vidjeti dio 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg/dan) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg/dan) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 to ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 to ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 to ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: Ne preporuča se prilagoĎavanje doze. Povećana izloţenost tenofovira mogla bi povećati neţeljene reakcije povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje u radu bubrega, čiju funkciju treba stalno pratiti (vidjeti dio 4.4).

12

604926498171006522717203442 2 AUC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 to ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg/dan) + emtricitabin/rilpivirin/ tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg / dan) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 to ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 to ↑ 110) Ne preporuča se prilagoĎavanje doze. Povećana izloţenost tenofovira mogla bi povećati neţeljene reakcije povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje u radu bubrega, čiju funkciju treba stalno pratiti (vidjeti dio 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 to ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 to ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 to ↑ 126) Nije potrebno prilagoĎavati dozu. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 to ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 to ↑ 164) Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil,

13

604926498171006522717203442 2 Cmax: ↑ 55% (↑ 41 to ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 to ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 to ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 to ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 to ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 to ↑ 48) uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. Ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţnih funkcija (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 to ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 to ↓ 29) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 to ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 to ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 to ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 to ↑ 59) Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. Ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţnih funkcija (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 to ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 to ↓ 29) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 to ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 to ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i lopinavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom istovremene primjene sa sofosbuvirom/velpatasvirom

14

604926498171006522717203442 2 Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 to ↑ 57) Cmin: ↔ i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. Ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţnih funkcija (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 to ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 to ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 to ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 to ↑ 79) Ne preporučuje se prilagoĎivati dozu. Povećano izlaganje tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 to ↑ 67) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 to ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 to ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 to ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 to ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 to ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143) Očekuje se da će istovremena primjena sofosbuvira/velpatasvira i efavirenza smanjiti koncentracije velpatasvira u plazmi. Ne preporuča se istovremena primjena sofosbuvira/velpatasvira s reţimima koje sadrţe efavirenz. Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Sofosbuvir: AUC: ↔ Ne preporučuje se prilagoĎivati dozu. Povećano izlaganje

15

604926498171006522717203442 Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir dizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Cmax: ↔ GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 to ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 to ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 to ↑ 92) tenofoviru moglo bi pojačati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Nuţno je pomno praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voksilaprevir AUC: ↑ 143% Cmax :↑ 72% Cmin : ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax :↑ 60% Cmin : ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istovremene primjene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira/voksi laprevira i darunavira/ritonavira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksil, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila pri istovremenoj primjeni sa sofosbuvirom/velpatasvirom/v oksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i često praćenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4).

16

604926498171006522717203442 Sofosbuvir (400 mg / dan) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg / dan) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 to ↑ 10) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 to ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 to ↑ 45) Cmin: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Ribavirin/Tenofovirdizoproksil Ribavirin: AUC: ↑ 26% (od ↑ 20 do ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (od ↓ 11 do ↑ 1) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu ribavirina. Antivirusni lijekovi za herpes virus Famciklovir/Emtricitabin Famciklovir: AUC: ↓ 9% (od ↓ 16 do ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (od ↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NI Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (od ↓ 13 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (od ↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu famciklovira. Antimikobakterijski lijekovi Rifampicin/Tenofovirdizoproksil Tenofovir: AUC: ↓ 12% (od ↓ 16 do ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (od ↓ 22 do ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (od ↓ 12 do ↓ 9) Nije potrebno prilagoĎivati dozu. ORALNI KONTRACEPTIVI Norgestimat/Etinilestradiol/Tenofovir dizoproksil Norgestimat: AUC: ↓ 4% (od ↓ 32 do ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (od ↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NI Etinilestradiol: AUC: ↓ 4% (od ↓ 9 do ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (od ↓ 13 do ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (od ↓ 9 do ↑ 6) Nije potrebno prilagoĎivati dozu norgestimata/ etinilestradiola. IMUNOSUPRESIVI Takrolimus/Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin Takrolimus: AUC: ↑ 4% (↓ 3 to ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 to ↑ 9) Cmin: NI Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 to ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 to ↓ 5) Cmin: NI Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 to ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 to ↑ 27) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu takrolimusa. NARKOTIČKI ANALGETICI

17

60492649817100

652271-576961Metadon/Tenofovirdizoproksil Metadon: AUC: ↑ 5% (od ↓ 2 do ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (od ↓ 3 do ↑ 14) Cmin: NI Nije potrebno prilagoĎivati dozu metadona. NI = nije izračunato

1 Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se dosegle izloţenosti voksilapreviru očekivane u bolesnika zaraţenih HCV-om.

Trudnoća

Opseţni podaci u trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na ţivotinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće moţe razmotriti primjena kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila, ako je potrebno.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima emtricitabina i tenofovira u novoroĎenčadi/dojenčadi, stoga se kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila ne bi trebala primjenjivati tijekom dojenja.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da ţene koje ţive s HIV-om ne doje.

Plodnost

Nema podataka o učinku kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabiljeţena omaglica tijekom liječenja i emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom.

Saţetak profila sigurnosti primjene

Infekcija virusom HIV-1: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju na odraslima (GS-01-934), najčešće zabiljeţene nuspojave za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom, bile su mučnina (12%) i proljev (7%) (vidjeti dio 5.1). Profil sigurnosti primjene emtricitabina i tenofovirdizoproksila u tom ispitivanju odgovarao je prethodnom iskustvu kada se svaki od tih lijekova primjenjivao s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Predekspozicijska profilaksa: U dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih koji nisu bili zaraţeni virusom HIV-1 primalo kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila jedanput na dan za predekspozicijsku profilaksu nisu bile utvrĎene nove nuspojave kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Pacijenti su bili praćeni tijekom medijana od 71 tjedna odnosno 87 tjedana. Najčešća nuspojava prijavljena u skupini koja je primala kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ispitivanju iPrEx bila je glavobolja (1%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave za koje se na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet smatra da su barem moguće povezane s liječenjem komponentama kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila, u pacijenata zaraţenih virusom HIV-1, navedene su niţe u Tablici 3 po organskim sustavima i učestalosti.

18

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). 60492649817100

Tablica 3: Tablični prikaz nuspojava povezanih s pojedinom komponentom kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

19

1Ova nuspojava moţe nastati kao posljedica proksimalne bubreţne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

2 Anemija je bila česta, a promjena boje koţe (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata.

3 Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opaţena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om ili u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksila ili programu proširenog pristupa terapiji tenofovirdizoproksilom. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloţenih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u

randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega: Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila moţe prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Proksimalna bubreţna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. MeĎutim, u nekih se pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubreţnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Laktacidoza

Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima, kao što su bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da izazivaju laktacidozu, izloţeni su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna teţina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a moţe nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer su zabiljeţeni; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti dogaĎaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon

početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

20

60492649817100

Osteonekroza: Zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloţenošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava povezanih s emtricitabinom temelji se na iskustvu triju ispitivanja provedenih na pedijatrijskim pacijentima u dobi od 4 mjeseca do 18 godina zaraţenima HIV-om (n = 169), u kojima su pacijenti koji prethodno nisu bili liječeni (n = 123) i prethodno liječeni pacijenti (n = 46) primali emtricitabin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Uz nuspojave zabiljeţene u odraslih, anemija (9,5%) i promjena boje koţe (31,8%) pojavile su se češće u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih pacijenata nego u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava).

Procjena nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom temelji se na dva randomizirana

ispitivanja (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) provedena na 184 pedijatrijska pacijenta zaraţena virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 93) ili placebo/aktivni komparator (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1). Nuspojave zabiljeţene u pedijatrijskih pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u skladu su s onima dobivenim u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti dio 4.8, Tablični prikaz nuspojava i dio 5.1).

U pedijatrijskih pacijenata zabiljeţeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata (u dobi od 12 do

< 18 godina) zaraţenih virusom HIV-1, z-vrijednosti BMD-a zabiljeţene u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bile su niţe nego u ispitanika koji su dobili placebo. U djece (u dobi od 2

do 15 godina) zaraţene virusom HIV-1, z-vrijednosti BMD-a bile su niţe u ispitanika koji su prešli na liječenje tenofovirdizoproksilom nego u ispitanika koji su ostali na reţimu liječenja

stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih bolesnika zaraţenih virusom HIV-1 medijana dobi od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) bilo je izloţeno tenofovirdizoproksilu tijekom medijana od 331 tjedna. Osam od 89 bolesnika (9,0 %) prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih dogaĎaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubreţnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom. Sedmero bolesnika imalo je procijenjenu brzinu glomerularne filtracije

izmeĎu 70 i 90 mL/min/1,73 m2. U troje od njih pojavilo se klinički značajno smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije tijekom liječenja, koja se poboljšala nakon prestanka uzimanja tenofovirdizoproksila.

Druge posebne populacije

Osobe s oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovirdizoproksil moţe prouzročiti bubreţnu toksičnost, pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svih odraslih osoba s oštećenom funkcijom bubrega koja se liječi kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Pliva ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934, profil nuspojava emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ograničenog broja pacijenata zaraţenih HIV-om koji su istovremeno bili zaraţeni HBV-om (n = 13) ili HCV-om (n = 26) bio je sličan profilu koji je zapaţen u pacijenata zaraţenih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. No kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraţenoj HIV-om.

21

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U pacijenata zaraţenih HBV-om, nakon prekida liječenja hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4). 60492649817100

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2234438326417nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem

U slučaju predoziranja osoba mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te mu se, prema potrebi, mora pruţiti standardno potporno liječenje.

Hemodijalizom se moţe ukloniti do 30% doze emtricitabina i pribliţno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, kombinacije. ATK oznaka: J05AR03

Mehanizam djelovanja

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovir difosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca, a toksičnost po mitohondrije nije dokazana in vitro i in vivo.

Antivirusno djelovanje in vitro

Sinergističko antivirusno djelovanje zapaţeno je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivni do sinergistički učinci opaţeni su u ispitivanjima kombinacije s inhibitorima proteaze te s nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

In vitro: Rezistencija je bila opaţena in vitro i u nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja mutacije M184V/I uz emtricitabin ili mutacije K65R uz tenofovir. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su kriţno rezistentni na lamivudin, ali su zadrţali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R moţe se takoĎer izdvojiti s abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na ove lijekove plus lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil potrebno je izbjegavati u pacijenata s HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

22

HIV-1 koji je eksprimirao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAMs; thymidine-analoque associated mutations), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazao je smanjenu osjetljivost na tenofovirdizoproksil. 60492649817100

In vivo liječenje HIV-1:: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) na pacijentima koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, provedeno je odreĎivanje genotipa na plazmatskim izolatima HIV-1 od svih pacijenata s potvrĎenim HIV RNK > 400 kopija/ml u 48., 96. ili 144. tjednu ili u vrijeme prijevremenog prekida uzimanja ispitivanog lijeka. Počevši od 144. tjedna:

 Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih u pacijenata iz skupine emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, te u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih u pacijenata iz skupine lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji usporeĎuje skupinu emtricitabin+tenofovirdizoproksil sa skupinom lamivudin/zidovudin meĎu svim ispitanicima).

 Nijedan analizirani virus nije sadrţavao mutaciju K65R ili K70E.

 Genotipska rezistencija na efavirenz, preteţno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) pacijenata iz skupine emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz te kod virusa u 21/29 (72%) pacijenata u usporednoj skupini.

In vivo – predekspozicijska profilaksa: Uzorci plazme ispitanika koji nisu bili zaraţeni virusom HIV-1 u 2 klinička ispitivanja, iPrEx i Partners PrEP, bili su analizirani na 4 varijante virusa HIV-1 s ekspresijom supstitucije aminokiselina (tj. K65R, K70E, M184V i M184I) koje potencijalno nose rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkom ispitivanju iPrEx nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 s ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vrijeme serokonverzije u ispitanika koji su se zarazili virusom HIV-1 nakon uključenja u ispitivanje. U 3 od 10 ispitanika koji su pri uključenju u ispitivanje imali akutnu HIV-infekciju, mutacije M184I i M184V bile su otkrivene u virusu HIV-a u 2 od 2 ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila i 1 od 8 ispitanika u skupini koja je primala placebo.

U kliničkom ispitivanju Partners PrEP nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 s ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vrijeme serokonverzije u ispitanika koji su se zarazili virusom HIV-1 tijekom ispitivanja. U 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-infekciju pri uključenju u ispitivanje, mutacija K65R bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 5 ispitanika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg, a mutacija M184V (povezana s rezistencijom na emtricitabin) bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 3 ispitanika u skupini koja je primala kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

Klinički podaci

Liječenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), odrasli pacijenti inficirani s HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom primali su ili emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz (n=255) po reţimu doziranja jedanput na dan, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina davanu dva puta na dan te efavirenz jedanput na dan (n=254). Pacijentima u skupini emtricitabin i tenofovirdizoproksil davana je kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila te efavirenz od 96. do 144. tjedna. Na početku su randomizirane skupine imale sličan medijan plazmatske HIV-1 RNK (5,02 i 5,00 log10 kopija/ml) i broj CD4 stanica (233 i 241 stanica/mm3). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je postizanje i odrţavanje potvrĎene HIV-1 RNK koncentracije < 400 kopija/ml tijekom 48 tjedana. Sekundarne su analize djelotvornosti tijekom 144 tjedna uključivale udio pacijenata s HIV-1 RNK koncentracijama < 400 ili < 50 kopija/ml te promjenu broja CD4 stanica od početne vrijednosti.

Podaci primarne mjere ishoda nakon 48 tjedana pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala veću antivirusnu djelotvornost u usporedbi s fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina s efavirenzom, kako je pokazano u Tablici 4. Podaci sekundarne mjere ishoda nakon 144 tjedna takoĎer su prikazani u Tablici 4.

23

Tablica 4: Podaci o djelotvornosti u 48. i 144. tjednu ispitivanja GS-01-934 u kojem su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz davani pacijentima s HIV-1 infekcijom, koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom 60492649817100

652271-4517439 GS-01-934 Liječenje u trajanju od 48 tjedana GS-01-934 Liječenje u trajanju od 144 tjedna Emtricitabin + tenofovirdizoproksil + efavirenz Lamivudin + zidovudin + efavirenz Emtricitabin + tenofovirdizoproksil + efavirenz* Lamivudin + zidovudin + efavirenz HIV-1 RNK < 400 kopija/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) p-vrijednost 0,002** 0,004** % razlike (95%CI) 11% (4% do 19%) 13% (4% do 22%) HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) p-vrijednost 0,021** 0,082** % razlike (95%CI) 9% (2% do 17%) 8% (-1% do17%) Srednja promjena broja CD4 stanica od početne vrijednosti (stanice/mm3) +190 +158 +312 +271 p-vrijednost 0,002a 0,089a Razlika (95%CI) 32 (9 do 55) 41 (4 do 79) * Pacijentima koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz, davana je kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila plus efavirenz od 96. do 144. tjedna.

** p-vrijednost se temeljila na Cochran-Mantel-Haenszelovu testu uslojenom prema početnom broju CD4 stanica TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elterenov test

U randomiziranom kliničkom ispitivanju (M02-418), 190 odraslih osoba je bilo liječeno jedanput na dan emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom davanoj jedanput ili dvaput na dan. U 48. tjednu je 70% odnosno 64% pacijenata pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/ml uz reţim doziranja lopinavira/ritonavira jedanput odnosno dvaput na dan. Srednje promjene broja CD4 stanica od početne vrijednosti bile su +185 stanica/mm3 odnosno +196 stanica/mm3 .

Ograničeno kliničko iskustvo u pacijenata koji su bili istovremeno inficirani s HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da liječenje s emtricitabinom ili tenofovirdioproksilom u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontroliranja infekcije HIV-om, takoĎer rezultira smanjenjem HBV DNK (smanjenje od 3 log10 odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (vidjeti dio 4.4).

Predekspozicijska profilaksa: Ispitivanje iPrEx (CO-US-104-0288) procijenilo je kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila ili placebo u 2499 muškaraca (ili transrodnih ţena) koji nisu bili zaraţeni HIV-om koji su imali spolne odnose s muškarcima i za koje se smatralo da imaju visok rizik od infekcije HIV-om. Ispitanici su bili praćeni tijekom 4237 osoba-godina. Početne značajke saţeto su prikazane u Tablici 5.

24

Tablica 5: Ispitivana populacija u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx) 60492649817100720852883310454156619451035

URAI (engl. unprotected receptive anal intercourse) = nezaštićeni receptivni analni spolni odnos.

Incidencija serokonverzije HIV-a u svih ispitanika i u podskupini koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni spolni odnos prikazani su u Tablici 6. Djelotvornost je snaţno korelirala s pridrţavanjem terapije, kako je procijenjeno otkrivanjem razine lijeka u plazmi ili unutar stanica u ispitivanju parova (Tablica 7).

Tablica 6: Djelotvornost u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

652271-1701882 Placebo Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila P-vrijednost a, b Analiza modificirane populacije predviĎene za liječenje (mITT) Serokonverzije / N 83 / 1217 48 / 1224 0,002 Smanjenje relativnog rizika (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI unutar 12 tjedana prije probira, mITT analiza Serokonverzije / N 72 / 753 34 / 732 0,0349 Smanjenje relativnog rizika (95% CI)b 52% (28%, 68%) a P-vrijednosti prema log-rang testu. P-vrijednosti za URAI odnose se na nultu hipotezu da se djelotvornost razlikuje izmeĎu podskupina (URAI, bez URAI).

b Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT na temelju incidentne serokonverzije, tj. one koja je nastupila u razdoblju nakon

početka ispitivanja do prve kontrole nakon početka liječenja (pribliţno 1 mjesec nakon zadnjeg izdavanja ispitivanog lijeka).

Tablica 7: Djelotvornost i pridrţavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza usklaĎenih parova)

25

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka ispitivanja) iz dvostruko slijepog razdoblja liječenja i tijekom 8-tjednog razdoblja praćenja. Mjerljive razine tenofovirdizoproksila -DP-a u plazmi ili unutar stanica bile su 604926498171007208643604387

procijenjene samo u uzorcima ispitanika randomiziranih na primanje kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

Kliničko ispitivanje Partners PrEP (CO-US-104-0380) procijenilo je kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila, tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo u 4758 ispitanika koji nisu bili zaraţeni HIV-om iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu s partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su bili praćeni tijekom 7830 osoba-godina. Početne značajke saţeto su prikazane u Tablici 8.

Tablica 8: Ispitivana populacija u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Incidencija serokonverzije HIV-a prikazana je u Tablici 9. Stopa serokonverzije HIV-1 u muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina izloţenosti kombinaciji emtricitabina i tenofovirdizoproksila, a stopa serokonverzije HIV-a u ţena iznosila je 0,95/100 osoba-godina izloţenosti kombinaciji emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Djelotvornost je snaţno korelirala s pridrţavanjem terapije, kako je procijenjeno otkrivanjem razine lijeka u plazmi ili unutar stanica, i bila je viša meĎu ispitanicima u podispitivanju koji su dobili aktivno savjetovanje o pridrţavanju terapije, kako je prikazano u Tablici 10.

Tablica 9: Djelotvornost u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

652271-1386200 Placebo Tenofovirdizoproksil 245 mg Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila Serokonverzije / Na a 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576 Incidencija na 100 osoba-godina (95% CI) 1,99 (1,49, 2,62) 0,65 (0,38, 1,05) 0,50 (0,27, 0,85) Smanjenje relativnog rizika (95% CI) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na temelju incidentne serokonverzije (nakon početka ispitivanja). Ispitivane skupine bile su usporeĎene sa skupinom koja je primala placebo.

26

Tablica 10: Djelotvornost i pridrţavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP) 604926498171006522711049527Kvantifikacija ispitivanog lijeka Broj uzoraka s detektiranim tenofovirom/ukupni broj uzoraka (%) Procjena rizika za zaštitu od virusa HIV-1: Detektiran naspram nedetektiran tenofovir Slučaj Kohorta Smanjenje relativnog rizika (95% CI) p-vrijednost Skupina koja je primala FTC/ tenofovirdizoproksilaa 3 / 12 (25%) 375 / 465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 Skupina koja je primala tenofovirdizoproksilaa 6 / 17 (35%) 363 / 437 (83%) 86% (67%, 95%) < 0,001 Ispitanici u podispitivanju pridrţavanja terapije b Podispitivanje pridrţavanja terapije Placebo Tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg+kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila Smanjenje relativnog rizika (95% CI) p-vrijednost Serokonverzije / N b 14 / 404 (3,5%) 0 / 745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0,001

a ‗Slučaj‘ = osoba sa serokonverzijom HIV-a; ‗Kohorta = 100 nasumično odabranih ispitanika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i skupine koja je primala kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Mjerljive razine tenofovira u plazmi bile su ispitane samo u uzorcima ‚slučajeva‘ i ‚kohorte‘ uzetih od ispitanika randomiziranih ili u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u skupinu koja je primala kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

b U ispitanika u podispitivanju aktivno je praćeno pridrţavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih posjeta i brojenja tableta, i

savjetovanja radi poboljšanja suradljivosti u uzimanju ispitivanog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena klinička ispitivanja kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila u pedijatrijskoj populaciji.

Klinička djelotvornost i sigurnost kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila utvrĎene su na temelju ispitivanja provedenih semtricitabinom i tenofovirdizoproksilom kao pojedinačnim lijekovima.

Ispitivanja s emtricitabinom

U dojenčadi i djece starije od 4 mjeseca, većina pacijenata koji su primali emtricitabin postigla je ili odrţala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK tijekom 48 tjedana (89% postiglo je

≤ 400 kopija/mL, a 77% postiglo je ≤ 50 kopija/mL),

Ispitivanja s tenofovirdizoproksilom

U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih pacijenata u dobi od 12 do < 18 godina zaraţenih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja, korist od tenofovirdizoproksila u usporedbi s placebom nije dokazana temeljem razina

plazmatske HIV-1 RNK u 24. tjednu. MeĎutim, korist za adolescentsku populaciju očekuje se na temelju ekstrapolacije podataka za odrasle i usporednih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

U pacijenata koji su primili tenofovirdizoproksil odnosno placebo, početna srednja z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kraljeţnice bila je -1,004 odnosno -0,809, a početna srednja z-vrijednost

ukupnog BMD-a bila je -0,866 odnosno -0,584. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 odnosno -0,165 u z-vrijednosti BMD-a u području

27

lumbalne kraljeţnice te -0,254 odnosno -0,179 u z-vrijednosti ukupnog BMD-a u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil odnosno placebo. Srednja vrijednost stope povećanja BMD-a bila je manja u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil nego u skupini koja je dobivala placebo. U 48. tjednu šest adolescenata u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i jedan 60492649817100

adolescent u skupini koja je dobivala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalne kraljeţnice (definiran kao gubitak > 4%). U 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana, z-vrijednosti BMD-a u području lumbalne kraljeţnice smanjile su se za -0,341, a vrijednosti za cijelo tijelo za -0,458.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, liječenih lijekovima koji sadrţe stavudin ili zidovudin, randomizirani su u skupinu u kojoj je tenofovirdizoproksil zamijenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u

skupinu koja je nastavila primati svoje prvotne lijekove (n = 49) tijekom 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% pacijenata u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i 92% pacijenata u skupini koja je

primala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL. Razlika u udjelu pacijenata koji su odrţali < 400 kopija/mL u 48. tjednu uglavnom je posljedica većeg broja odustajanja u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali,

91% pacijenata u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil i 94% pacijenata u skupini koja

je dobivala stavudin ili zidovudin imalo je u 48. tjednu koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL.

U pedijatrijskih pacijenata zabiljeţena su smanjenja BMD-a. U pacijenata koji su primili tenofovirdizoproksil odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja z-vrijednost BMD-a u području lumbalne kraljeţnice bila je -1,034 odnosno -0,498, a ukupnog BMD-a -0,471

odnosno -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj randomizirane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 u z-vrijednostima BMD-a u području lumbalne kraljeţnice te -0,184 odnosno -0,027 u z-vrijednostima ukupnog BMD-a za skupinu koja je primila tenofovirdizoproksil odnosno

skupinu koja je primila stavudin ili zidovudin. U 48. tjednu, srednja vrijednost stope povećanja BMDa u području lumbalne kraljeţnice u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil bila je slična

onoj skupine koja je primala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil nego u skupini koja je primala stavudin ili zidovudin.

Jedan ispitanik iz skupine liječene tenofovirdizoproksilom (nijedan iz skupine liječene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u području lumbalne kraljeţnice u 48. tjednu. U 64 ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96

tjedana z-vrijednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u području lumbalne kraljeţnice, a z-vrijednosti BMD-a cijelog tijela smanjile su se za -0,338. z-vrijednosti BMD-a nisu prilagoĎene s obzirom na visinu i teţinu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih bolesnika (9,0 %) izloţenih tenofovirdizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog lijeka zbog štetnih dogaĎaja povezanih s bubrezima. Pet ispitanika (5,6 %) imalo je laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj bubreţnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo liječenje tenofovirdizoproksilom (medijan izlaganja tenofovirdizoproksilu: 331 tjedan).

Sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila u djece mlaĎe od 12 godina u liječenju infekcije virusom HIV-1 nisu ustanovljene. Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrţi kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju infekcije virusom HIV-1 i za predekspozicijsku profilaksu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Bioekvivalencija jedne filmom obloţene tablete kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila s jednom 200 mg tvrdom kapsulom emtricitabina i jednom 245 mg filmom obloţenom tabletom tenofovirdizoproksila,

28

utvrĎena je nakon primjene jednostruke doze u zdravih ispitanika natašte. Nakon peroralne primjene kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila u zdravih ispitanika, emtricitabin i tenofovirdizoproksil se vrlo brzo apsorbiraju, a tenofovirdizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije emtricitabina i tenofovira zapaţaju se u serumu unutar 0,5 do 3,0 h od doziranja natašte. Uzimanje kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila s hranom rezultiralo je odgodom od pribliţno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porastom vrijednosti AUC i Cmax za tenofovir od pribliţno 35% odnosno 15%, kada je lijek uziman s obrokom bogatim mastima ili s laganim obrokom, u usporedbi s uzimanjem natašte. Da bi se optimizirala apsorpcija tenofovira, preporučuje se kombinaciju emtricitabina i tenofovirdizoproksila uzimati s hranom. 60492649817100

Distribucija

Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je pribliţno 1,4 l/kg odnosno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene emtricitabina illi tenofovirdizoproksila, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju po tijelu. In vitro vezanje emtricitabina na humane plazmatske proteine bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. In vitro proteinsko vezanje tenofovira na proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (oko 9% doze) i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir in vitro nisu inhibirali metabolizam lijekova posredovan bilo kojim od glavnih humanih CYP450 izooblika uključenih u biotransformaciju lijekova. TakoĎer, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje preko bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 ml/min. Procijenjeno je da je bubreţni klirens oko 210 ml/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija vaţan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi pribliţno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja emtricitabina ili tenofovira u starijih osoba (starijih od 65 godina).

Spol

Farmakokinetike emtricitabina i tenofovira slične su u pacijenata muškog i ţenskog spola.

Etnička pripadnost

Nisu ustanovljene klinički vaţne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane uz etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička ispitivanja s kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila nisu provoĎena u djece i adolescenata (mlaĎih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteţe bila je procijenjena u 8 adolescentnih pacijenata zaraţenih virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) tjelesne

29

teţine ≥ 35 kg i u 23 djece zaraţene virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina. Izloţenost tenofoviru postignuta u ovih pedijatrijskih pacijenata koji su peroralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg tjelesne teţine tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloţenosti postignutoj u odraslih koji su jedanput dnevno primali doze od 245 mg tenofovirdizoproksila. Farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila nisu provedena u djece mlaĎe od 2 godine. Općenito, farmakokinetika emtricitabina u dojenčadi, djece i adolescenata (u dobi od 4 mjeseca do 18 godina) slična je farmakokinetici koja se opaţa u odraslih osoba. 60492649817100

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za emtricitabin i tenofovir nakon istovremene primjene odvojenih pripravaka ili kao kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetički parametri odreĎeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različiti stupanj oštećenja funkcije bubrega. Stupanj oštećenja funkcije bubrega definiran je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min;

blago oštećenje uz CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje uz CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje uz CrCl = 10-29 ml/min).

Prosječna je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloţenosti emtricitabinu porasla s 12 (25%) μg•h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) μg•h/ml, 25 (23%) μg•h/ml i 34 (6%) μg•h/ml, u pacijenata s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosječna je vrijednost (% CV) izloţenosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ng•h/ml u pacijenata s normalnom bubreţnom funkcijom, na 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml u pacijenata s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će povećani interval izmeĎu doza kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila rezultirati u HIV-1 pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega višim vršnim koncentracijama u plazmi i niţim razinama Cmin u usporedbi s pacijentima s normalnom bubreţnom funkcijom. U ispitanika s bubreţnom bolešću u završnoj fazi (ESRD, end-stage renal disease) koji trebaju hemodijalizu, izloţenost lijeku izmeĎu dijaliza znatno se povećala tijekom 72 sata na 53 (19%) μg•h/ml emtricitabina, a tijekom 48 sati na 42 857 (29%) ng•h/ml tenofovira.

Provedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procijenila sigurnost primjene, antivirusno djelovanje i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji s emtricitabinom u pacijenata koji su zaraţeni HIV-om i imaju oštećenje funkcije bubrega. Podskupina pacijenata s početnim klirensom kreatinina izmeĎu 50 i 60 ml/min, koji su primali dozu jedanput na dan, imala je 2-4 puta povećanu izloţenost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Nije ispitana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem bubrega. Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika koji nisu zaraţeni virusom HBV-a, a koji imaju različiti stupanj hepatičke insuficijencije. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraţenih ispitanika.

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg dana je pacijentima bez infekcije HIV-om, koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagoĎavati dozu. U normalnih ispitanika prosječne vrijednosti

30

(%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2050 (50,8%) ng•h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2310 (43,5%) ng•h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2740 (44,0%) ng•h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre. 60492649817100

Emtricitabin: Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Tenofovirdizoproksil: Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije tenofovirdizoproksila ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama izloţenosti višim ili jednakim kliničkim razinama izloţenosti te s mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i sniţena mineralna gustoća kostiju (BMD – bone mineral density) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloţenosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloţenosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraţenih majmuna pri vrlo visokim izloţenostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloţenost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (UDS, unscheduled DNA synthesis; test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. MeĎutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srţi miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preţivljenja i teţinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila: Ispitivanja genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje s kombinacijom tih dvaju sastojaka nisu ustanovila egzacerbaciju toksikoloških učinaka u usporedbi s ispitivanjima provedenim sa svakom komponentom lijeka odvojeno.

Jezgra tablete: manitol

celuloza, mikrokristalična (E460) hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana (E463) hipromeloza (E464)

natrijev stearilfumarat

Film ovojnica:

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran (E1203) titanijev dioksid (E171)

31

makrogol 3350 (E1521) talk (E553b) 60492649817100

boja Indigo carmine aluminium lake (E132) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

Blister: 2 godine HDPE bočica: 2 godine

Stabilnost pri upotrebi: HDPE bočica

60 dana od prvog otvaranja bočice.

Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Bočice: Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.

Blisteri

OPA/Alu/PVC – aluminijski blister OPA/Alu/PE+ sredstvo za sušenje – Alu/PE blister

Veličine pakiranja od 30, 30(30x1) i 90 filmom obloţenih tableta

HDPE bočice sa sigurnosnim zatvaračem za djecu

Bijela neprozirna bočica od 100 ml, od polietilena visoke gustoće (HDPE) (debljih stijenki), s polipropilenskim (PP) zatvaračem od 38 mm i s 3 g sredstva za sušenje u spremniku.

Veličine pakiranja od 30, 90 (3 bočice od 30), višestruka pakiranja koja sadrţe 90 (3 pakiranja od 30) filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva sadrži dvije djelatne tvari, emtricitabin i tenofovirdizoproksil. Obje su djelatne tvari antiretrovirusni lijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje infekcije virusom HIV-a. Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, a tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze. No obje su tvari općenito poznate kao nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), a djeluju tako da ometaju normalan rad enzima (reverzne transkriptaze) koji je ključan za reprodukciju virusa.

 Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se primjenjuje za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) u odraslih.

 TakoĎer se primjenjuje za liječenje HIV-a u adolescenata u dobi od 12 do navršenih 18 godina koji imaju najmanje 35 kg te su već liječeni drugim lijekovima za HIV koji više nisu učinkoviti ili su izazvali nuspojave..

o Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se uvijek mora uzimati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje HIV infekcije.

o Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se može primjenjivati umjesto emtricitabina i tenofovirdizoproksila, koji se primjenjuju zasebno u istim dozama.

Ovaj lijek neće izliječiti infekciju virusom HIV-a. Dok uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva i dalje možete razviti infekcije ili druge bolesti povezane s infekcijom virusom HIV-a.

 Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se takoĎer primjenjuje za smanjenje rizika od dobivanja infekcije virusom HIV-1 u odraslih, kad se primjenjuje kao svakodnevno liječenje zajedno s provoĎenjem mjera sigurnijih spolnih odnosa:

Pogledajte dio 2 za popis mjera opreza koje treba poduzeti za zaštitu od HIV-infekcije.

NEMOJTE uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva za liječenje HIV-a ili smanjenje rizika od dobivanja HIV-a ako ste alergični na emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksilfosfat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako se ovo odnosi na Vas, ODMAH o tome obavijestite liječnika.

Prije uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a:

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva Vam može pomoći da smanjite rizik od dobivanja HIV-a samo prije zaraze.

 Prije nego što počnete uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a, morate biti HIV-negativni. Morate se testirati kako biste potvrdili da nemate HIV infekciju. Nemojte uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva da biste smanjili svoj rizik osim ako nije potvrĎeno da ste HIV negativni. Osobe koje imaju HIV moraju uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva u kombinaciji s drugim lijekovima.

 Mnogi testovi na HIV možda neće otkriti nedavnu infekciju. Ako dobijete bolest nalik gripi, to može značiti da ste se nedavno zarazili HIV-om. Ovo mogu biti znakovi infekcije virusom HIV-a:

o umor o vrućica

o bolovi u zglobovima ili mišićima o glavobolja

o povraćanje ili proljev o osip

o noćno znojenje

o povećani limfni čvorovi na vratu ili u preponama

Obavijestite svog liječnika o svakoj bolesti nalik gripi – bilo u mjesecu prije početka uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva ili bilo kada tijekom uzimanja

Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva.

Upozorenja i mjere opreza

Dok uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva za smanjenje rizika od dobivanja HIV-a:

 Uzimajte Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva svaki dan kako biste smanjili rizik, a ne samo kad mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a. Nemojte propustiti uzeti nijednu dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva ili ga prestati uzimati. Propuštanje doza može povećati rizik od dobivanja HIV infekcije.

 Redovito se testirajte na HIV.

 Ako mislite da ste bili zaraženi HIV-om, odmah obavijestite liječnika. Liječnik će možda htjeti provesti dodatne testove kako bi potvrdio da ste i dalje HIV-negativni.

 Samo uzimanje Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva neće spriječiti da dobijete HIV.

o Uvijek prakticirajte sigurnije spolne odnose. Koristite kondome kako biste smanjili dodir sa sjemenom, vaginalnom tekućinom ili krvlju.

o Nemojte s drugima dijeliti osobne predmete na kojima može biti krvi ili tjelesnih tekućina, kao što su četkice za zube i britvice za brijanje.

o Nemojte s drugima dijeliti ili koristiti već upotrijebljene igle ili drugi pribor za injekcije ili ubrizgavanje droge.

o Testirajte se na druge spolno prenosive bolesti kao što su sifilis i gonoreja. Te infekcije olakšavaju dobivanje infekcije HIV-om.

Obratite se svom liječniku ako imate dodatnih pitanja o tome kako spriječiti dobivanje HIV-a ili prijenos HIV-a drugim osobama.

Dok uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva za liječenje HIV-a ili za smanjivanje rizika od dobivanja HIV-a:

 Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva može utjecati na bubrege. Prije početka i tijekom liječenja, liječnik će možda zatražiti krvne pretrage kako bi se izmjerila funkcija bubrega. Obavijestite liječnika ako ste imali bolest bubrega ili ako su pretrage pokazale tegobe s bubrezima. Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva se ne smije propisati adolescentima koji imaju tegobe s bubrezima.Ako imate tegobe s bubrezima, liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva ili, ako već imate HIV, da rjeĎe uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva. Ne preporučuje se uzimanje Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva ako imate tešku bolest bubrega ili ste na dijalizi.

 Razgovarajte sa svojim liječnikom ako bolujete od osteoporoze, imate prijelom kostiju u anamnezi ili ako imate tegobe s kostima.

Tegobe s kostima (koje se očituju kao ustrajni ili pogoršavajući bolovi u kostima i katkada završe prijelomima) mogu se takoĎer javiti zbog oštećenja stanica bubrežnih tubula (pogledajte dio

 Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva za liječenje HIV-a je:

 Odrasli: jedna tableta svaki dan, kad god je to moguće s hranom.

 Adolescenti u dobi od 12 do navršenih 18 godina koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta svaki dan, kad god je to moguće s hranom.

Preporučena doza Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva za smanjivanje rizika od dobivanja HIV-a:

 Odrasli: jedna tableta svaki dan, kad god je to moguće s hranom.

Ako teško gutate, tabletu možete smrviti vrhom žlice. Prašak onda pomiješajte s oko 100 mL (pola čaše) vode, soka od naranče ili soka od grožĎa, pa odmah popijte.

 Uvijek uzimajte onu dozu koju Vam je preporučio liječnik. To je iz razloga da budete sigurni da je lijek koji uzimate potpuno djelotvoran te da smanjite rizik od razvoja otpornosti na liječenje. NEMOJTE mijenjati dozu, osim ako Vam liječnik ne kaže da to učinite.

 Ako se liječite zbog infekcije virusom HIV-a, liječnik će Vam propisati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Molimo da pročitate upute o lijeku drugih antiretrovirusnih lijekova radi smjernica o načinu uzimanja tih lijekova.

 Ako ste odrasla osoba i uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a, uzimajte Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva svaki dan, ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a.

Obratite se liječniku u slučaju bilo kakvih pitanja o tome kako spriječiti dobivanje HIV-a ili spriječiti prijenos HIV-a drugim osobama.

Ako uzmete više Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete veću dozu Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva od preporučene, obratite se svom liječniku ili otiĎite po savjet u hitnu službu najbliže bolnice. Ponesite sa sobom kutiju ili bočicu s tabletama,

tako da možete lakše opisati što ste uzeli.

Ako propustite dozu

Važno je da ne propustite uzeti dozu lijeka Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva.

 Ako ste to primijetili prije nego je proteklo 12 sati od vremena kada obično uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva, uzmite dozu čim prije, po mogućnosti s hranom. Potom sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

 Ako ste to primijetili nakon 12 ili više sati od vremena kada obično uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva, zaboravite na propuštenu dozu. Pričekajte i uzmite sljedeću dozu, po mogućnosti s hranom, u uobičajeno vrijeme.

Ako ste povraćali u razmaku manjem od 1 sata nakon što ste uzeli Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva, uzmite drugu tabletu. Drugu tabletu ne trebate uzimati ako ste povraćali nakon što je prošlo više od 1 sata po uzimanju Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva.

Nemojte prestati uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva

 Ako uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva radi liječenja infekcije virusom HIV-a, prestanak uzimanja tableta može smanjiti učinkovitost terapije protiv HIV-a koju Vam je preporučio liječnik.

 Ako uzimate Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva radi smanjenja rizika od dobivanja HIV-a, nemojte prestati uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva niti propustiti ijednu dozu. Prestanak uzimanja Emtricitabin/tenofovirdizoproksila Pliva ili propuštanje doze može povećati rizik od dobivanja infekcije virusom HIV-a

 Nemojte prestati uzimati Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva bez da ste se obratili liječniku.

 Ako imate i hepatitis B, naročito je važno da se ne prestanete liječiti Emtricitabin/tenofovirdizoproksilom Pliva, a da prije toga niste razgovarali s liječnikom. Možda ćete morati nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja raditi krvne pretrage. U nekih se pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje prekid liječenja, jer to može dovesti do pogoršanja hepatitisa, koje može biti životno ugrožavajuće.

 ODMAH obavijestite liječnika o novim ili neobičnim simptomima nakon što se prestanete liječiti, osobito o simptomima koje dovodite u vezu s infekcijom hepatitisom B.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće ozbiljne nuspojave:

 Laktacidoza (prekomjerna količina mliječne kiseline u krvi) je rijetka ali životno ugrožavajuća nuspojava. Laktacidoza češće nastaje u žena, osobito ako imaju prekomjernu tjelesnu težinu, i u osoba s bolešću jetre. Sljedeće nuspojave mogu biti znakovi laktacidoze:

 duboko, brzo disanje  omamljenost

 mučnina, povraćanje  bol u želucu.

Ako mislite da možda imate laktacidozu, odmah potražite liječničku pomoć.

 Bilo koji znak upale ili infekcije. U nekih pacijenata s uznapredovalom infekcijom virusa HIV-a (SIDA) i oportunističkim infekcijama u povijesti bolesti (infekcije koje nastaju u osoba sa slabim imunloškim sustavom) mogu se pojaviti znakovi i simptomi upale od prethodnih infekcija ubrzo nakon početka liječenja lijekovima protiv HIV-a. Smatra se da ti simptomi nastaju zbog poboljšanja imunološkog odgovora organizma, zbog čega je tijelo sposobno boriti se protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez vidljivih simptoma.

 Autoimuni poremećaji, kada imunološki sustav napada zdravo tkivo u organizmu, takoĎer se mogu pojaviti nakon što počnete uzimati lijekove za liječenje infekcije virusom HIV-a. Autoimuni poremećaji mogu nastati mnogo mjeseci nakon početka liječenja. Pazite na sve simptome infekcije ili druge simptome kao što su:

o mišićna slabost

o slabost koja počinje u šakama i stopalima i napreduje prema trupu o osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost



Ako primijetite ove simptome ili bilo koji simptom upale ili infekcije, odmah potražite liječničku pomoć.

Moguće nuspojave

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba ):  proljev, povraćanje, mučnina,

 omaglica, glavobolja,  osip

 osjećaj slabosti

Pretrage također mogu pokazati:

 smanjenje količine fosfata u krvi  povišena kreatin kinaza

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  bol, bol u želucu

 poteškoće sa spavanjem, abnormalni snovi

 problemi s probavom koji dovode do nelagode nakon obroka, osjećaj napuhnutosti, flatulencija (vjetrovi)

 osipi (uključujući crvene točkice ili mrlje, katkada s pojavom mjehurića i oticanjem kože), koji mogu biti alergijske reakcije, svrbež, promjene boje kože, uključujući tamnjenje dijelova kože

 druge alergijske reakcije, kao što su piskanje pri disanju, oticanje ili osjećaj omaglice  gubitak koštane mase

Pretrage mogu također pokazati:

 nizak broj bijelih krvnih stanica (zbog smanjenog broja bijelih krvnih stanica možete postati skloniji infekcijama)

 povišene trigliceride (masne kiseline), bilirubin (žučna boja) ili šećer u krvi  poteškoće s jetrom ili gušteračom

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) :  bol u trbuhu prouzročena upalom gušterače

 oticanje lica, usana, jezika ili grla

 anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica)

 propadanje mišića, bolovi u mišićima ili slabost mišića, koji mogu nastati zbog oštećenja stanica bubrežnih kanalića

Pretrage mogu također pokazati:  smanjenu razinu kalija u krvi

 povišenu razinu kreatinina u krvi  promjene mokraće

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):  laktacidoza (pogledajte Moguće ozbiljne nuspojave)  masna jetra

 žuta boja kože ili očiju, svrbež ili bol u trbuhu prouzročena upalom jetre

 upala bubrega, mokrenje velikih količina mokraće i osjećaj žeĎi, zatajenje bubrega, oštećenje stanica bubrežnih kanalića

 omekšavanje kostiju (uz bol u kostima i ponekad s posljedičnim prijelomima)  bolovi u leĎima uzrokovani tegobama u bubrezima

Oštećenje stanica bubrežnih kanalića može biti povezano s razgradnjom mišića, omekšavanjem kosti (uz bol u kostima i ponekad posljedičnim prijelomima), bolom u mišićima, mišićnom slabošću i sniženjem razine kalija ili fosfata u krvi.

Ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava ili ako neka nuspojava postane ozbiljna, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Učestalost sljedećih nuspojava nije poznata.

 Tegobe s kostima. U nekih se pacijenata koji uzimaju kombiniranu antiretrovirusnu terapiju kao što je Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva može razviti koštana bolest koja se naziva osteonekrozom (odumiranje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom dovoda krvi u kost). Dugotrajno uzimanje ove vrste lijeka, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jako oslabljen imunološki sustav i prekomjerna tjelesna težina mogu biti neki od mnogobrojnih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su:

 ukočenost zglobova

 bol u zglobovima (osobito u kuku, koljenu i ramenu)  otežana pokretljivost.

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se liječniku.

Tijekom liječenja HIV-a može doći do povećanja tjelesne težine i povišenja razine lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanjem zdravstvenog stanja i stila života, a u slučaju lipida u krvi ponekad sa samim lijekovima protiv HIV-a. Liječnik će Vam provesti pretrage na ove promjene.

Ostali učinci u djece

 Djeca liječena emtricitabinom vrlo su često imala promjene boje kože, uključujući  tamne mrlje na koži.

 Djeca su često imala nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), zbog čega  mogu biti umorna i osjećati nedostatak zraka.

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma obratite se liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza „EXP”/„Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

HDPE Bočice:

 Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.  Lijek je stabilan unutar 60 dana od prvog otvaranja bočice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva sadrži

 Djelatne tvari su emtricitabin i tenofovirdizoproksil. Jedna Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva filmom obložena tableta sadrži 200 mg emtricitabina i 245 mg tenofovirdizoproksila (što odgovara 291,22 mg tenofovirdizoproksilfosfata ili 136 mg tenofovira).

 Drugi sastojci su manitol, natrijev stearilfumarat, mikrokristalična celuloza (E460), djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza (E463) i hipromeloza (E464).

 Drugi sastojci u film ovojnici su djelomično hidroliziran poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), žuti željezov oksid (E172), boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva izgleda i sadržaj pakiranja

Emtricitabin/tenofovirdizoproksil Pliva filmom obložene tablete su zelene do svjetlo zelene, ovalne, filmom obložene tablete, približnih dimenzija 18 mm x 10 mm, s utisnutom oznakom „E T“ na jednoj strani te bez oznake na drugoj strani tablete.

Svaka bočica sadrži silikagel kao sredstvo za sušenje, koji se mora čuvati u bočici kako bi štitio Vaše tablete. Silikagel kao sredstvo za sušenje nalazi se u posebnoj vrećici ili spremniku i ne smije se progutati.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

Blister: Veličine pakiranja od 30, 30x1 i 90 filmom obloženih tableta

Bočica: Veličine pakiranja od 30, 90 (3 bočice od 30) i višestruka pakiranja koja sadrže 3 kutije, od kojih svaka sadrži 30 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow Poljska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, 89143 Blaubeuren, Baden-Wuerttemberg Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija: Njemačka: Danska: Estonija: Španjolska:

Emtricitabin/Tenofovir disoproxil ratiopharm 200 mg/245 mg Filmtabletten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilratiopharm 200 mg/245 mg Filmtabletten Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg Emtricitabina/Disoproxilo de tenofovir Teva 200 mg/245 mg comprimidos

recubiertos con película EFG

Francuska: MaĎarska: Irska: Italija: Latvija: Nizozemska: Portugal: Rumunjska:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200mg/245mg, comprimé pelliculé Emtricitabine/Tenofovir-disoproxil Teva 200 mg/ 245 mg filmtabletta Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200mg/245mg Film-coated Tablets Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200mg/245mg apvalkotās tabletes Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Teva 200/245 mg, filmomhulde tabletten Emtricitabina +Tenofovir disoproxil Teva EMTRICITABINĂ/TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA 200mg/245mg

comprimate filmate

Švedska: Slovenija:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva Emtricitabin/dizoproksiltenofovirat Teva 200 mg/245 mg filmsko obložene

tablete Ujedinjena Kraljevina

(Sjeverna Irska): Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg Film-coated Tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2025.