Eksemestan JGL 25 mg filmom obložene tablete

Eksemestan JGL je indiciran za adjuvantno liječenje žena u postmenopauzi s invazivnim rakom dojke u ranom stadiju (engl. early breast carcinoma, EBC) s pozitivnim estrogenskim receptorima, nakon

početnog adjuvantnog liječenja tamoksifenom u trajanju od 2-3 godine.

89916027419

Eksemestan JGL je indiciran za liječenje uznapredovalog raka dojke, u žena sa spontano nastalom ili induciranom postmenopauzom čija je bolest progredirala nakon antiestrogenskog liječenja. Djelotvornost nije dokazana u bolesnica s negativnim estrogenskim receptorima.

Odrasle i starije bolesnice

Preporučena je doza 25 mg (jedna tableta) jedanput na dan, najbolje nakon obroka.

U bolesnica s rakom dojke u ranom stadiju, liječenje eksemestanom mora se nastaviti do ukupno pet godina kombiniranog sekvencijskog adjuvantnog hormonskog liječenja (tamoksifen, nakon toga

eksemestan) ili ranije ako je došlo do pojave relapsa tumora.

89916027219

U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke, liječenje eksemestanom mora se nastaviti do dokazane progresije tumora.

Poremećaj funkcije jetre / bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s insuficijencijom jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2.).

Djeca

Ne preporuča se primjena u djece.

Eksemestan JGL kontraindiciran je:

13501901458- kod preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

21 - 02 - 2019

- u žena u premenopauzi

899160194537 - u trudnica - u dojilja.

Eksemestan se ne smije primjenjivati u žena s premenopauzalnim hormonskim statusom. Stoga, kad god je to klinički indicirano, mora se dokazati postmenopauzalni status određivanjem razina LH, FSH i estradiola.

Potreban je oprez kod primjene eksemestana u bolesnica s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

899160175740

Eksemestan u velikoj mjeri snižava koncentraciju estrogena te je nakon njegove primjene uočeno smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. BMD) i povećana učestalost fraktura (vidjeti dio 5.1.). Ženama s osteoporozom ili s rizikom za razvoj osteoporoze potrebno je odrediti koštanu gustoću na početku adjuvantnog liječenja eksemestanom u skladu s trenutnim kliničkim smjernicama i praksom. Kod bolesnica s uznapredovalom bolesti koštanu gustoću potrebno je procjenjivati od slučaja do slučaja. Iako odgovarajući podaci koji bi pokazivali učinkovitost liječenja gubitka mineralne gustoće kostiju uzrokovane primjenom eksemestana nisu dostupni, u bolesnica s postojećim rizikom potrebno je započeti liječenje ili profilaksu osteoporoze. Bolesnice liječene eksemestanom potrebno je pažljivo nadzirati.

Kod žena s rakom dojke u ranom stadiju potrebno je prije početka liječenja inhibitorom aromataze razmotriti rutinsko mjerenje razine 25-hidroksi vitamina D zbog velike prevalencije teškog manjka. Žene s manjkom vitamina D trebaju uzimati suplementaciju vitamina D.

899160166938

89916018282 U in vitro uvjetima dokazano je da se ekstemestan metabolizira pomoću citokroma P450 CYP3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti dio 5.2.) i da ne inhibira niti jedan od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju eksemestana, specifična inhibicija CYP3A4 ketokonazolom nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku eksemestana.

U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450, u dozi od 600 mg i jedne doze eksemestana od 25 mg, površina ispod krivulje (AUC) eksemestana bila je smanjena za 54%, a vršna koncentracija u plazmi (Cmax) za 41%. S obzirom na to da klinički značaj navedene interakcije nije procijenjen, istodobna primjena lijekova poput rifampcina, antikonvulzivnih lijekova (npr. fenitoina i karbamazepina) te biljnih pripravaka koji sadrže Hypericum perforatum (gospinu travu), za koje je poznato da induciraju CYP3A4, može smanjiti djelotvornost eksemestana.

Eksemestan se mora oprezno primjenjivati s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i koji imaju usku terapijsku širinu. Nema kliničkog iskustva s istodobnom primjenom eksemestana i drugih protutumorskih lijekova.

Eksemestan se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže estrogene, budući da bi oni mogli poništiti njegovo farmakološko djelovanje.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni eksemestana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Stoga je eksemestan kontraindiciran u trudnica.

89916033182dojilja. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eksemestan u majčino mlijeko, stoga se eksemestan ne smije primjenjivati u

21 - 02 - 2019

Žene u perimenopauzalnom statusu ili u reproduktivnoj dobi

89916018375 Liječnik mora raspraviti o nužnosti primjene odgovarajuće kontracepcije sa ženama koje mogu zatrudnjeti, uključujući žene u perimenopauzi ili koje su nedavno ušle u menopauzu, sve dok njihov postmenopauzalni status nije u potpunosti utvrđen (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Pospanost, somnolencija, astenija i omaglica opisane su tijekom primjene lijeka. Potrebno je upozoriti bolesnice da, ako primijete navedene nuspojave, njihove fizičke i/ili mentalne sposobnosti potrebne za

upravljanje vozilima ili strojevima mogu biti smanjene.

89916025923

8991604568 Eksemestan se općenito dobro podnosio tijekom kliničkih ispitivanja u kojima je primjenjivan u uobičajenoj dozi od 25 mg dnevno, a nuspojave su bile blage do umjerene.

Prekid liječenja uslijed nuspojava zabilježen je u 7,4% bolesnica s ranim stadijem raka dojke koje su adjuvantno liječene eksemestanom nakon početnog adjuvantnog liječenja tamoksifenom. Najčešće prijavljene nuspojave bile su valovi vrućine (22%), artralgija (18%) i umor (16%).

Prekid liječenja radi nuspojava u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke bio je u 2,8% slučajeva. Najčešće prijavljene nuspojave bile su: valovi vrućine (14%) i mučnina (12%).

Većina nuspojava može se pripisati normalnoj farmakološkoj posljedici gubitka estrogena (npr. valovi vrućine).

89763616931 Niže prikazane nuspojave, zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, klasificirane su prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (³1/10), često (³1/100 i <1/10), manje često (³1/1000 i <1/100), rijetko (³1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Organski sustav Učestalost Nuspojava Poremećaji krvi i limfnog Vrlo često Leukopenija**

sustava

Često Trombocitopenija**

Poremećaji imunološkog

sustava

Poremećaji metabolizma i

prehrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji živčanog sustava

Krvožilni poremećaji

Nepoznato

Manje često

Često

Vrlo često

Vrlo često

Često

Rijetko

Vrlo često

Smanjen broj limfocita**

Preosjetljivost

Anoreksija

Depresija, nesanica

Glavobolja, omaglica

Sindrom karpalnog kanala, parestezija

Somnolencija

Valovi vrućine

21 - 02 - 2019

899160-4947297 Omaglica 224 (10,0%) 200 Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Abdominalna bol, mučnina Često Povraćanje, proljev, konstipacija, dispepsija Poremećaji jetre i žuči Vrlo često Povišeni jetreni enzimi, povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi Rijetko Hepatitis#, kolestatski hepatitis# Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Pojačano znojenje Često Alopecija, osip, urtikarija, pruritus Rijetko Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza# Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često Bol u zglobovima i mišično-koštana bol* Često Fraktura, osteoporoza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Bol, umor Često Periferni edemi, astenija Nuspojave i bolesti eksemestan (N=2249) tamoksifen (N=2279) Valovi vrućine 491 (21,8%) 457 (20,1%) Umor 367 (16,3%) 344 (15,1%) Glavobolja 305 (13,6%) 255 (11,2%) Nesanica 290 (12,9%) 204 (9,0%) Pojačano znojenje 270 (12,0%) 242 (10,6%) Ginekološki događaji 235 (10,5%) 340 (14,9%) (8,8%) Mučnina 200 (8,9%) 208 (9,1%)

*Uključuje: artralgiju i manje često bol u ektremitetu, osteoartritis, bol u leđima, artritis, mijalgiju i ukočenost zgloba.

** U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke, trombocitopenija i leukopenija rijetko su zabilježene. Povremeno smanjenje broja limfocita primijećeno je u 20% bolesnica koje su koristile eksemestan, osobito u onih koje su od ranije imale smanjen broj limfocita. Međutim, prosječna vrijednost limfocita se u tih bolesnica nije značajno promijenila te nije zabilježen porast broja virusnih infekcija.

Navedene nuspojave nisu uočene u kliničkim ispitivanjima bolesnica s ranim stadijem raka dojke.

# Učestalost je izračunata pravilom 3/X.

Sljedeća tablica prikazuje učestalost prethodno specificiranih neželjenih događaja te bolesti u ispitivanju ranog raka dojke (IES, Intergroup Exemestan Study), neovisno o uzročnoj povezanosti, prijavljenih u bolesnica koje su dobivale ispitivani lijek, uključujući i razdoblje do 30 dana po završetku liječenja.

21 - 02 - 2019

89916063714 900690-1338592Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Vaginalno krvarenje 90 (4,0%) 121 (5,3%) Drugi primarni karcinom 84 (3,6%) 125 (5,3%) Povraćanje 50 (2,2%) 54 (2,4%) Poremećaji vida 45 (2,0%) 53 (2,3%) Tromboembolija 16 (0,7%) 42 (1,8%) Osteoporotični prijelom 14 (0,6%) 12 (0,5%) Infarkt miokarda 13 (0,6%) 4 (0,2%)

U IES ispitivanju učestalost ishemijske bolesti srca u skupini koja je dobivala eksemestan iznosila je 4,5% u odnosu na 4,2% u skupini koja je dobivala tamoksifen. Nije uočena značajna razlika niti za jedan kardiovaskularni događaj, uključujući hipertenziju (9,9% naspram 8,4%), infarkt miokarda (0,6% naspram 0,2%) te zatajenje srca (1,1% naspram 0,7%).

U IES ispitivanju eksemestan je bio povezan s velikom incidencijom hiperkolesterolemije u usporedbi s tamoksifenom (3,7% naspram 2,1%).

U odvojenom dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju, bolesnice u postmenopauzi s ranim stadijem raka dojke niskog rizika liječene su eksemestanom (N=73) ili su primale placebo (N=73) 24 mjeseca. Eksemestan se povezuje s prosječno 7-9% srednjim smanjenjem HDL kolesterola u plazmi, naspram 1% povećanja u placebo skupini. Došlo je i do 5-6% smanjenja apolipoproteina A1 u skupini eksemestana naspram 0-2% u skupini placeba. Učinak na druge analizirane parametre lipida (ukupan kolesterol, LDL kolesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-A) je bio sličan u obje skupine. Nije jasan klinički značaj ovih rezultata.

U IES ispitivanju, učestalost ulkusa želuca bila je veća u skupini koja je dobivala eksemestan (0,7%) u odnosu na skupinu koja je dobivala tamoksifen (<0,1%). Većina bolesnica sa želučanim ulkusom u skupini na eksemestanu liječena je istodobno nesteroidnim protuupalnim lijekom i/ili je imala prethodnu povijest ulkusa.

89916035223 Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5440680325725Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Najveća jednokratno primijenjena doza u kliničkim ispitivanjima bila je 800 mg u zdravih dobrovoljki te 600 mg/dan u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke; navedene doze dobro su se podnosile. Nije poznata jednokratna doza eksemestana koja bi mogla dovesti do po život opasnih simptoma. U štakora i pasa, smrtni ishod zapažen je nakon jednokratne peroralne doze 2000-4000 puta veće od odgovarajuće preporučene doze u ljudi, izračunato u mg/m2. Nema specifičnog antidota kod predoziranja, pa liječenje predoziranja mora biti simptomatsko.

Indicirane su opće suportivne mjere, uključujući često praćenje vitalnih znakova te pažljivo nadziranje bolesnice.

Farmakoterapijska skupina: steroidni inhibitor aromataze; protutumorski lijek, ATK oznaka: L02BG06.

21 - 02 - 2019

Mehanizam djelovanja

89916018375 Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno srodan prirodnom supstratu androstendionu. U žena u postmenopauzi estrogeni se proizvode primarno konverzijom androgena u estrogene putem enzima aromataze koji je prisutan u perifernom tkivu. Stoga je gubitak estrogena putem inhibicije aromataze učinkovito i selektivno liječenje hormonski ovisnog raka dojke u žena u postmenopauzi. Eksemestan značajno smanjuje koncentraciju estrogena u serumu žena u postmenopauzi, počevši od doze od 5 mg. Maksimalni učinak (supresija estrogena >90%) postiže se primjenom doze od 10-25 mg. U bolesnica u postmenopauzi s rakom dojke liječenih s 25 mg eksemestana na dan, aromatizacija u cijelom tijelu smanjena je za 98%.

Eksemestan ne posjeduje nikakvu progestagensku ili estrogensku aktivnost. Uočena je mala androgena aktivnost, uglavnom pri većim dozama, vjerojatno zahvaljujući 17-hidro derivatu. U kliničkim ispitivanjima s višekratnim dnevnim dozama, eksemestan nije pokazao učinak na adrenalnu biosintezu kortizola ili aldosterona, mjerenih prije ili nakon ACTH testa, pokazujući na taj način svoju selektivnost u odnosu na ostale enzime uključene u put sinteze steroida. Stoga nije potrebno uključivati nadomjesnu terapiju glukokortikoidima ili mineralokortikoidima.

Uočena su blaga povećanja koncentracija LH i FSH, neovisna o dozi, čak i pri primjeni nižih doza eksemestana. Međutim, taj se učinak može očekivati radi farmakološke skupine kojoj lijek pripada, a vjerojatno je rezultat povratne sprege na razini hipofize, kada se zbog smanjenja koncentracije estrogena i u žena u postmenopauzi stimulira sekrecija gonadotropina u hipofizi.

Klinička djelotvornost i sigurnost Adjuvantno liječenje ranog raka dojke

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (IES) provedenom u 4724 bolesnica u postmenopauzi s primarnim rakom dojke s pozitivnim estrogenskim receptorima ili nepoznatim receptorskim statusom, koje su bile bez znakova bolesti nakon 2-3 godine adjuvantnog liječenja tamoksifenom, randomizirano su primale eksemestan (25 mg/dan) ili tamoksifen (20 mg ili 30 mg/dan) tijekom 2-3 godine, do ukupno 5 godina hormonskog liječenja.

IES 52-mjesečni medijan praćenja

Nakon medijana trajanja liječenja od oko 30 mjeseci i medijana vremena praćenja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je sekvencijsko liječenje eksemestanom nakon 2-3 godine adjuvantnog liječenja tamoksifenom bio povezan s klinički i statistički značajnim poboljšanjem preživljenja bez znakova bolesti (disease-free survival – DFS) u usporedbi s nastavkom liječenja tamoksifenom. Analiza je pokazala da je u promatranom razdoblju eksemestan smanjio rizik ponovnog povrata raka dojke za 24% u usporedbi s tamoksifenom (omjer rizika 0,76; p=0,00015). Povoljni učinak eksemestana u usporedbi s tamoksifenom vezano uz preživljenje bez znakova bolesti bio je očit, bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu kemoterapiju.

Također, eksemestan je značajno smanjio rizik pojave raka kontralateralne dojke (omjer rizika 0,57; p=0,04158).

U svih ispitanica, koje su bile uključene u ispitivanje, uočen je trend poboljšanja ukupnog preživljenja (OS) u skupini koja je primala eksemestan (222 smrtna ishoda) u usporedbi s tamoksifenom (262 smrtna ishoda), uz omjer rizik od 0,85 (log-rank test: p=0,07362), što predstavlja smanjenje rizika od smrti za 15% u korist eksemestana. Nakon podešavanja prema prethodno specificiranim prognostičkim čimbenicima (tj. ER (estrogen receptor) status, status limfnih čvorova, prethodna kemoterapija, primjena hormonske nadomjesne terapije i primjena bisfosfonata), uočeno je statistički značajno smanjenje rizika smrti od 23% za eksemestan u odnosu na tamoksifen (omjer rizika za ukupno preživljenje 0,77; Wald χ2 test: p=0,0069).

Glavni rezultati djelotvornosti u svih bolesnica (populacija s namjerom liječenja (ITT – intention-to-treat) i bolesnica s pozitivnim estrogenskim receptorima prikazani su u sljedećoj tablici:

1260396-95803

21 - 02 - 2019

958595-175272Ishod Populacija Eksemestan događaji /N(%) Tamoksifen događaji /N(%) omjer rizika (95% Cl) p-vrijednost* Preživljenje bez povrata bolestiA sve bolesnice 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 ER+bolesnice 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak kontralateralne dojke sve bolesnice 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 ER+bolesnice 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Preživljenje bez raka dojkeB sve bolesnice 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 ER+bolesnice 232/22023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Preživljenje bez udaljenog povrata bolestiC sve bolesnice 248/2352 (10,5%) 297/2372(12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 ER+bolesnice 194/2023 (9,6%) 242/2021(12,1%) 0,78 (0,65-0,95) 0, 01123 Ukupno preživljenjeD sve bolesnice 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 ER+bolesnice 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569

899160175712

*Log-rank test; ER+bolesnice = bolesnice s pozitivnim estrogenskim receptorima;

A Preživljenje bez povrata bolesti definira se kao prva pojava lokalnog ili udaljenog (metastaze) povrata bolesti, raka kontralateralne dojke ili smrti zbog bilo kojeg uzroka;

B Preživljenje bez raka dojke definira se kao prva pojava lokalnog ili udaljenog povrata bolesti, raka kontralateralne dojke ili smrti zbog raka dojke;

C Preživljenje bez udaljenog povrata bolesti definira se kao prva pojava udaljenog povrata bolesti ili smrti zbog raka dojke;

D Ukupno preživljenje definira se kao nastup smrti zbog bilo kojeg uzroka.

U dodatnoj analizi podskupine bolesnica koje su imale pozitivne estrogenske receptore ili nepoznat status, nepodešena stopa rizika ukupnog preživljenja iznosila je 0,83 (log-rank test: p=0,04250), što predstavlja klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrti za 17%.

899160121571

Rezultati podispitivanja učinka na kosti pokazali su da su žene koje su nakon 2-3 godine liječenja tamoksifenom, a potom liječene eksemestanom, imale umjereno smanjenu mineralnu gustoću kostiju. U čitavom ispitivanju, incidencija fraktura izazvanih liječenjem evaluirana tijekom razdoblja od 30 mjeseci liječenja bila je veća u bolesnica liječenih eksemestanom u odnosu na one liječene tamoksifenom (4,5% u odnosu na 3,3%, p=0,038).

Rezultati podispitivanja učinaka na endometrij ukazuju da je nakon 2 godine liječenja došlo do srednjeg smanjenja debljine endometrija od 33% u skupini bolesnica liječenih eksemestanom u usporedbi s promjenom koja se nije mogla zabilježiti u skupini bolesnica liječenih tamoksifenom. Zadebljanje endometrija prijavljeno na početku ispitivanja vratilo se na normalne vrijednosti (<5mm) u 54 % bolesnica liječenih eksemestanom.

899160121867terapije. Statistička značajnost nije se održala u nekoliko podskupina s malim bro

IES 87-mjesečni medijan praćenja

Nakon medijana liječenja od oko 30 mjeseci i medijana praćenja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je sekvencijsko liječenje eksemestanom nakon adjuvantne terapije tamoksifenom u trajanju od 2 do 3 godine bilo povezano s klinički i statistički značajnim poboljšanjem u preživljenju bez bolesti (DFS), u usporedbi s nastavkom liječenja tamoksifenom. Rezultati su pokazali da je u promatranom periodu ispitivanja eksemestan značajno (16%) smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke u usporedbi s tamoksifenom (omjer rizika 0,84; p = 0,002).

Općenito, pozitivan učinak eksemestana naspram tamoksifena, s obzirom na preživljenje bez bolesti (DFS), bio je očit bez obzira na status limfnih čvorova, ili stanje prije kemoterapije ili prije hormonske

jem uzoraka. Te

21 - 02 - 2019

899160179919 podskupine pokazale su trend u korist eksemestana u bolesnika s više od 9 pozitivnih nalaza limfnih čvorova, ili prethodnom kemoterapijom CMF. U bolesnica s nepoznatim statusom limfnih čvorova, s prethodnom drugom kemoterapijom kao i s nepoznatim/nedostupnim statusom prethodne hormonske terapije, nije primijećen statistički značajan trend u korist tamoksifena.

Također, eksemestan je značajno produljio preživljenje bez raka dojke (omjer rizika 0,82; p = 0,00263), i produljio preživljenje bez udaljenog povrata bolesti (omjer rizika 0,85; p = 0,02425).

Eksemestan je smanjio rizik od kontralateralnog raka dojke, iako taj učinak nije više bio statistički značajan u promatranom periodu ispitivanja (omjer rizika 0,74; p = 0,12983). U cijeloj ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog preživljenja za eksemestan (373 smrtnih ishoda) u usporedbi s tamoksifenom (420 smrtnih ishoda) s omjerom rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. Kod prilagodbe za prethodno specificirane prognostičke faktore (npr. ER status, status limfnih čvorova, prethodna kemoterapija, upotreba hormonske nadomjesne terapije i upotreba bifosfonata), statistički značajno (18%) smanjenje rizika od umiranja (omjer rizika za ukupno preživljenje 0,82; Wald χ2 test: p = 0,0082) bilo je primijećeno kod eksemestana u usporedbi s tamoksifenom u cijeloj ispitivanoj populaciji.

U dodatnoj analizi podskupine bolesnika s pozitivnim ili nepoznatim statusom estrogenskih receptora, neusklađen omjer rizika za ukupno preživljenje bio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što predstavlja klinički i statistički značajno (14%) smanjenje rizika od umiranja.

Rezultati podispitivanja učinaka na kostima pokazuju da je liječenje eksamestanom u trajanju od 2-3 godine nakon 2-3 godine liječenja tamoksifenom povećalo gubitak koštane mase tijekom liječenja (srednji % promjene od osnovnih vrijednosti za gustoću kostiju (BMD) nakon 36 mjeseci: -3,37 [kralješnica], -2,96 [kukovi] za eksemestan i -1,29 [kralješnica], -2,02 [kukovi] za tamoksifen). Međutim, 24 mjeseca nakon prestanka liječenja, razlike u BMD za obje skupine naspram osnovnih vrijednosti bile su minimalne. Skupina liječena tamoksifenom imala je malo veće smanjenje u BMD na svim mjestima (srednji % promjene od osnovnih vrijednosti za gustoću kostiju (BMD) 24 mjeseca nakon prestanka liječenja: -2,17 [kralješnica], -3,06 [kukovi] za eksemestan i -3,44 [kralješnica], -4,15 [kukovi] za tamoksifen).

Ukupni broj prijavljenih prijeloma kostiju tijekom liječenja i perioda praćenja bio je značajno veći u skupini liječenoj eksemestanom nego u skupini liječenoj tamoksifenom (169 [7,3%] naspram 122 [5,2%]; p = 0,004), ali nije primijećena razlika u broju prijeloma koji su prijavljeni kao osteoporotični.

899160156561receptore ili nepoznat receptorski status, omjer rizika ukupnog preživljenja bio je 0,89

IES kontrola nakon 119 mjeseci završnog praćenja

Nakon medijana trajanja liječenja od oko 30 mjeseci i medijana praćenja od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je nastavak liječenja eksemestanom nakon 2 do 3 godine adjuvantne terapije tamoksifenom bio povezan s klinički i statistički značajnim poboljšanjem u preživljenju bez znakova bolesti (engl. disease free survival, DFS) u usporedbi s nastavkom liječenja tamoksifenom. Analiza je pokazala da je tijekom promatranog razdoblja eksemestan smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke za 14% u usporedbi s tamoksifenom (omjer rizika 0,86, p = 0,00393). Povoljni učinak eksemestana u usporedbi s tamoksifenom u odnosu na DFS bio je očit, bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu kemoterapiju.

Također, eksemestan je značajno produljio preživljenje bez znakova karcinoma dojke (omjer rizika 0,83, p < 0,00152) i preživljenje bez udaljenog povratka bolesti (omjer rizika 0,86, p = 0,02213). Eksemestan je isto tako smanjio rizik od karcinoma kontralateralne dojke; međutim, učinak više nije bio statistički značajan (omjer rizika 0,75, p = 0,10707).

U svih ispitanica koje su bile uključene u studiju, ukupno preživljenje nije bilo statistički značajno različito između dviju skupina s 467 smrtnih ishoda (19,9%) u skupini koja je primala eksemestan i 510 smrtnih ishoda (21,5%) u skupini koja je dobivala tamoksifen (omjer rizika 0,91, p=0,15737, neprilagođen za višestruka testiranja). Za podskupinu bolesnica koje su imale pozitivne estrogenske

(log-rank test: p = 0,07881) u skupini koja je dobivala eksemestan u odnosu na skupinu koja je dobivala tamoksifen.

21 - 02 - 2019

832104179919Preživljenje bez udaljenog 411 472 0,86 (95% CI: 0,75-0,98) U svih ispitanica koje su bile uključene u studiju, statistički značajno smanjenje rizika od smrti za 14% (omjer rizika za ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) 0,86; Wald χ2 test; p=0,0257) zabilježeno je za eksemestan u odnosu na tamoksifen nakon prilagodbe prema prethodno specificiranim prognostičkim faktorima (tj. ER (estrogen receptor) status, status limfnih čvorova, prethodna kemoterapija, primjena hormonske nadomjesne terapije i primjena bisfosfonata).

Manja incidencija drugih primarnih karcinoma (ne dojke) zabilježena je u bolesnica liječenih eksemestanom u usporedbi s bolesnicama liječenim samo tamoksifenom (9,9% naspram 12,4%).

U glavnoj studiji, u kojoj je medijan trajanja praćenja u svih bolesnica bio 119 mjeseci (0 - 163,94), a medijan trajanja liječenja eksemestanom 30 mjeseci (0 – 40,41), incidencija fraktura kostiju zabilježena je u 169 (7,3%) bolesnica u skupini koja je dobivala eksemestan u usporedbi s 122 (5,2%) bolesnica u skupini koja je dobivala tamoksifen (p = 0,004).

Pokazatelji učinkovitosti iz IES-a u postmenopauzalnih žena s ranim karcinomom dojke (ITT)

Broj događaja Omjer rizika

Eksemestan Tamoksifen Omjer rizika p-vrijednost

Medijan trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijan trajanja praćenja od 34,5 mjeseci Preživljenje bez povratka 213 306 0,69 (95% CI: 0,58-0,82) 0,00003 bolestia

Preživljenje bez karcinoma 171 262 0,65 (95% CI: 0,54-0,79) <0,00001 dojkeb

Karcinom kontralateralne 8 25 0,32 (95% CI: 0,15-0,72) 0,00340 dojke

Preživljenje bez udaljenog 142 204 0,70 (95% CI: 0,56-0,86) 0,00083 povratka bolestic

Ukupno preživljenjed 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,22962

Medijan trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijan trajanja praćenja od 52 mjeseca Preživljenje bez povratka 354 453 0,77 (95% CI: 0,67-0,88) 0,00015 bolestia

Preživljenje bez karcinoma 289 373 0,76 (95% CI: 0,65-0,89) 0,00041 dojkeb

Karcinom kontralateralne 20 35 0,57 (95% CI: 0,33-0,99) 0,04158 dojke

Preživljenje bez udaljenog 248 297 0,83 (95% CI: 0,70-0,98) 0,02621 povratka bolestic

Ukupno preživljenjed 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,07362

Medijan trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijan trajanja praćenja od 87 mjeseci Preživljenje bez povratka 552 641 0,84 (95% CI: 0,75-0,94) 0,002 bolestia

Preživljenje bez karcinoma 434 513 0,82 (95% CI: 0,72-0,94) 0,00263 dojkeb

Karcinom kontralateralne 43 58 0,74 (95% CI: 0,50-1,10) 0,12983 dojke

Preživljenje bez udaljenog 353 409 0,85 (95% CI: 0,74-0,98) 0,02425 povratka bolestic

Ukupno preživljenjed 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,08972

Medijan trajanja liječenja od 30 mjeseci i medijan trajanja praćenja od 119 mjeseci Preživljenje bez povratka 672 761 0,86 (95% CI: 0,77-0,95) 0,00393 bolestia

Preživljenje bez karcinoma 517 608 0,83 (95% CI: 0,74 -0,93) 0,00152 dojkeb

Karcinom kontralateralne 57 75 0,75 (95% CI: 0,53-1,06) 0,10707 dojke

0,02213 povratka bolestic

21 - 02 - 2019

Ukupno preživljenjed 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,15737

8229607441

89916027204 CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IES = studija ranog karcinoma dojke (engl. Intergroup Exemestane Study); ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intention-to-treat).

a. Preživljenje bez povratka bolesti definira se kao prva pojava lokalnog ili udaljenog povratka bolesti, karcinoma kontralateralne dojke ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

b. Preživljenje bez karcinoma dojke definira se kao prva pojava lokalnog ili udaljenog povratka bolesti, karcinoma kontralateralne dojke ili smrti zbog karcinoma dojke.

c. Preživljenje bez udaljenog povratka bolesti definira se kao prva pojava udaljenog povratka bolesti ili smrti zbog karcinoma dojke.

d. Ukupno preživljenje definira se kao nastup smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Liječenje uznapredovalog raka dojke

U randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, eksemestan je u dnevnoj dozi od 25 mg pokazao statistički značajno produljenje preživljenja, vrijeme do progresije bolesti (TTP), vrijeme do neuspjeha liječenja (TTF) u usporedbi sa standardnim hormonskim liječenjem megestrol acetatom u bolesnica u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke koji je progredirao nakon ili za vrijeme liječenja tamoksifenom, bilo kao adjuvantna terapija ili u prvoj liniji liječenja uznapredovale bolesti.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, eksemestan se brzo apsorbira. Dio doze koja se resorbira iz probavnog trakta je velik. Apsolutna bioraspoloživost u ljudi nije poznata, iako se pretpostavlja da može biti ograničena uslijed opsežnog metabolizma prvog prolaza. Sličan je učinak rezultirao u apsolutnoj bioraspoloživosti i u štakora i pasa od 5%.

Nakon jednokratne doze od 25 mg, vršna koncentracija u plazmi od 18 ng/ml postiže se 2 sata nakon uzimanja lijeka.

Bioraspoloživost eksemestana povećava se za 40% kada se lijek uzima zajedno s hranom.

Raspodjela

Volumen raspodjele eksemestana (ne korigiran za peroralnu bioraspoloživost), iznosi oko 20 000 L. Kinetika je linearna, a poluvrijeme eliminacije je 24 sata. Vezanje eksemestana na proteine plazme je 90% i ne ovisi o koncentraciji. Eksemestan i njegovi metaboliti ne vežu se za eritrocite.

Eksemestan se ne akumulira na neočekivani način nakon ponovljenih doza.

899160175876

Metabolizam i eliminacija

Eksemestan se metabolizira oksidacijom metilenske grupe na poziciji 6, pomoću CYP3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto skupine pomoću aldoreduktaze, nakon čega slijedi konjugacija. Klirens eksemestana je oko 500 l/h (ne korigiran za peroralnu bioraspoloživost).

Metaboliti su ili inaktivni ili manje aktivni inhibitori aromataze u odnosu na osnovni lijek.

Količina lijeka koja se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku iznosi 1% primijenjene doze. Urinom i stolicom unutar tjedan dana izlučuje se podjednaka količina (40%) 14C-označenog lijeka.

Posebne skupine bolesnika

Dob: Nisu zabilježene značajne korelacije između sustavne izloženosti eksemestana i dobi ispitanika.

899160175632eksemestanu je 2-3 puta veća u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Uzimajući u obzi

Insuficijencija bubrega: U bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) sustavna je izloženost eksemestanu otprilike udvostručena u odnosu na zdrave dobrovoljce. Međutim, uzimajući u obzir sigurnosni profil eksemestana, nije potrebno prilagođavanje doze lijeka.

Insuficijencija jetre: U bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom jetre sustavna izloženost

r sigurnosni profil eksemestana, nije potrebno prilagođavanje doze.

21 - 02 - 2019

89916018089 Toksikološka ispitivanja

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza u štakora i pasa uočeni su određeni farmakološki učinci eksemestana na reproduktivne i akcesorne organe. Drugi toksikološki učinci (na jetru, bubreg ili središnji živčani sustav) uočeni su samo pri izlaganju dozama značajno većim od maksimalne izloženosti u ljudi, što upućuje na mali značaj ovog nalaza za kliničku primjenu.

Mutagenost

Eksemestan se nije pokazao genotoksičnim u bakterija (Amesov test), na V79 stanicama kineskog hrčka, hepatocitima štakora ili testu mikronukleusa miševa. Iako je eksemestan bio klastogen na limfocitima u in vitro uvjetima, to nije dokazano u dvije in vivo studije.

899160162972

Reproduktivna toksičnost

Eksemestan je bio embriotoksičan u štakora i zečeva pri sustavnom izlaganju razinama sličnim onima koje su zabilježene u žena koje uzimaju lijek u dozi od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza teratogenosti.

Karcinogenost

U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti u ženki štakora, nije uočena pojava tumora vezanih uz primjenu eksemestana. Ispitivanje na mužjacima štakora prekinuto je u 92. tjednu zbog rane smrti uslijed kronične nefropatije. U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti u miševa, uočena je povećana incidencija jetrenih tumora u oba spola, pri srednjim i visokim dozama (150 i 450 mg/kg/dan). Ovaj se nalaz povezuje s indukcijom mikrosomalnih enzima jetre, učinka koji je uočen u miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Povećana incidencija renalnih tubularnih adenoma također je zabilježena u mužjaka miševa pri visokim dozama (450 mg/kg/dan). Ta se promjena smatra specifičnom za tu vrstu i taj spol, a uočena je pri dozama koje imaju za posljedicu 63 puta veću izloženost lijeku od one koja se postiže terapijskim dozama u ljudi. Niti jedan od ovih nalaza se ne smatra klinički značajnim za primjenu eksemestana u bolesnih žena.

1260317150774 899160213209

Jezgra tablete:

- polisorbat 80

- manitol

- hipromeloza 5cP

- krospovidon tip A

- celuloza, mikrokristalična

89916033546 - natrijev škroboglikat, vrst A - magnezijev stearat

- silicijev dioksid, koloidni, bezvodni.

89916078124

Film ovojnica Opadry OY-S-9622: - hipromeloza 5cP

- propilenglikol

- titanijev dioksid (E171).

89916020332 Nema podataka.

21 - 02 - 2019

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

30 tableta u bijelom PVC/PVDC//Al blisteru.

899160175811

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Eksemestan JGL je protutumorski lijek, koji spada u skupinu lijekova nazvanih inhibitori aromataze. Lijekovi ove skupine djeluju na tvar koja se naziva aromataza, a potrebna je u proizvodnji ženskih spolnih hormona estrogena, posebno u žena u postmenopauzi. Smanjenje razine estrogena u tijelu je način liječenja raka dojke koji je ovisan o tom hormonu.

Eksemestan JGL koristi se za liječenje:

- hormonski ovisnog ranog raka dojke u žena u postmenopauzi, nakon liječenja tamoksifenom u trajanju od 2 do 3 godine.

- hormonski ovisnog uznapredovalog raka dojke u žena u postmenopauzi, kada liječenje drugim hormonskim lijekovima nije bilo dovoljno uspješno.

Nemojte uzimati Eksemestan JGL :

- ako ste alergični ili ste ranije imali alergijsku reakciju na eksemestan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako još niste ušli u menopauzu, tj. još uvijek imate mjesečnice - ako ste trudni ili postoji mogućnost da ste trudni ili ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Eksemestan JGL.

• Prije početka liječenja Eksemestanom JGL, Vaš Vam liječnik može napraviti krvnu pretragu kako bi utvrdio jeste li u menopauzi.

• Također, prije početka liječenja Vaš će liječnik provesti rutinsko mjerenje razine vitamina D, budući da ona može biti vrlo niska u ranom stadiju raka dojke. Ako je vaša razina vitamina D niža od normalne dobit ćete dodatak vitamina D.

• Prije početka liječenja Eksemestanom JGL obavijestite Vašeg liječnika ako imate problema s jetrom ili bubrezima.

• Prije početka primjene ovog lijeka recite Vašem liječniku ako ste bolovali ili bolujete od nekog poremećaja koji utječe na čvrstoću kostiju. Vaš će liječnik možda zatražiti mjerenje mineralne gustoće Vaših kostiju. To je zbog toga što lijekovi iz ove skupine snižavaju razinu ženskih hormona, što može dovesti do gubitka mineralnog sadržaja kostiju, a što za posljedicu može imati smanjenje njihove čvrstoće.

Primjena u djece

Eksemestan JGL nije namijenjen za primjenu u djece.

Drugi lijekovi i Eksemestan JGL

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez liječničkog recepta.

Eksemestan JGL se ne smije primjenjivati istodobno s hormonskim nadomjesnim liječenjem (HNL).

Sljedeći se lijekovi moraju uzimati s oprezom ako se istodobno primjenjuje Eksemestan JGL. Recite svom liječniku ako uzimate:

• rifampicin (antibiotik)

• karbamazepin ili fenitoin (lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije)

• biljni pripravak "gospina trava" (Hypericum perforatum), odnosno pripravci koji je sadrže.

Trudnoća i dojenje

Ne smijete uzimati Eksemestan JGL ako ste trudni ili dojite.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obavijestite Vašeg liječnika. Savjetujte se s Vašim liječnikom o kontracepciji ako postoji bilo kakva mogućnost da zatrudnite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako se osjećate pospano ili slabo ili imate omaglicu za vrijeme uzimanja Eksemestana JGL, nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasle i starije bolesnice

Eksemestan JGL tablete uzimaju se kroz usta. Tabletu treba uzeti poslije obroka, u otprilike isto doba svakog dana.

Vaš će Vam liječnik reći kako i koliko dugo trebate uzimati ovaj lijek. Preporučena je dnevna doza jedna tableta (25 mg) na dan.

U slučaju da za vrijeme uzimanja Eksemestana JGL trebate ići na liječenje u bolnicu, obavijestite medicinsko osoblje da uzimate ovaj lijek.

Ako uzmete više Eksemestana JGL nego što ste trebali

Ako slučajno popijete više tableta, odmah se obratite Vašem liječniku ili se javite u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom kutiju s tabletama.

Ako ste zaboravili uzeti Eksemestan JGL

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako zaboravite uzeti tabletu, uzmite je čim se sjetite. Ako je vrijeme za iduću dozu blizu, popijte je u

uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Eksemestan JGL

Nemojte prestati uzimati Eksemestan JGL tablete čak i ako se dobro osjećate, osim ako Vam to nije rekao Vaš liječnik.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Općenito, Eksemestan JGL se uglavnom dobro podnosi, a nuspojave koje se javljaju većinom su blage ili umjerene. Mnogi od neželjenih učinaka povezani su s manjkom estrogena (kao na primjer valovi vrućine).

Može se javiti preosjetljivost, upala jetre (hepatitis) i upala žučnih kanala jetre koja uzrokuje žutilo kože (kolestatski hepatitis). Simptomi uključuju opće loše osjećanje, mučninu, žuticu (žutilo kože i očiju), svrbež, bol u desnoj strani trbuha i gubitak apetita. Odmah se javite Vašem liječniku za hitni medicinski savjet ako mislite da imate bilo koji od ovih simptoma.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - depresija

- poteškoće sa spavanjem - glavobolja

- valovi vrućine - omaglica

- mučnina

- pojačano znojenje

- bolovi u mišićima i zglobovima (uključujući osteoartritis, bolove u leđima, artritis i ukočenost zglobova)

- umor

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija) - bol u trbuhu

- povišena razina jetrenih enzima - povišena razina bilirubina u krvi

- povišena razina enzima alkalne fosfataze u krvi - bol

- smanjen broj leukocita u krvi.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - gubitak apetita

- sindrom karpalnog kanala (osjet nalik bockanju iglicom i obamrlosti i bolovi koji zahvaćaju cijelu šaku osim malog prsta) ili trnci/peckanje kože

- bol u želucu, povraćanje, zatvor, probavne smetnje, proljev - opadanje kose

- kožni osip, osip i svrbež

- smanjenje čvrstoće kostiju što može smanjiti njihovu snagu (osteoporoza), što u nekim slučajevima ima za posljedicu nastanak loma kosti

- oticanje šaka i stopala

- smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija) - opća slabost.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - preosjetljivost.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- izbijanje malih mjehurića na području kože zahvaćene osipom

- pospanost - upala jetre

- upala žučnih kanala jetre koja uzrokuje žutilo kože.

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - niska razina određenih bijelih krvnih stanica u krvi (limfocita).

Mogu se, također, javiti promjene u broju nekih krvnih stanica (limfocita) i krvnih pločica (trombocita) koje cirkuliraju u krvi, posebice u bolesnica koje od ranije imaju smanjen broj limfocita u krvi (limfopeniju).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza kratice EXP. Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Eksemestan JGL sadrži?

Djelatna tvar je eksemestan. 1 filmom obložena tableta sadrži 25 mg eksemestana.

Pomoćne tvari: polisorbat 80; manitol; hipromeloza 5cP; krospovidon tip A; celuloza, mikrokristalična; natrijev škroboglikat, vrst A; magnezijev stearat; silicijev dioksid, koloidni, bezvodni; propilenglikol; titanijev dioksid (E171).

Kako Eksemestan JGL izgleda i sadržaj pakiranja?

Bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete promjera 6,1 mm te širine 3,4 mm, s utisnutom oznakom “E” na jednoj strani tablete.

30 tableta u bijelom PVC/PVDC//Al blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

ProizvoĎači:

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

Genepharm S.A., 18th km Marathonos Ave, 15351 Pallini Attiki, Grčka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana 07.01.2021.