Dušikov (II) oksid Messer 800 ppm (V/V) medicinski plin, stlačen

Dušikov (II) oksid Messer, zajedno s potporom disanju i drugim odgovarajućim djelatnim tvarima, indiciran je:

 za liječenje novoroĎenčadi gestacijske dobi ≥ 34 tjedna s hipoksičnim respiratornim zatajenjem povezanim s klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom, kako bi se poboljšala oksigenacija i smanjila potreba za izvantjelesnom membranskom oksigenacijom

 kao dio liječenja perioperativne i postoperativne plućne hipertenzije povezane s operacijom srca u odraslih i novoroĎenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina, kako bi se selektivno smanjio plućni arterijski tlak i poboljšala funkcija desne klijetke te oksigenacija.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčadi (PPHN)

Propisivanje dušikovog (II) oksida mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u intenzivnoj skrbi novoroĎenčadi. Propisivanje se treba ograničiti na one jedinice za neonatologiju koje su odgovarajuće osposobljene za uporabu sustava za dopremu dušikovog (II) oksida. Dušikov (II) oksid Messer smije se primijeniti samo kako je propisao neonatolog.

Dušikov (II) oksid Messer treba primijeniti kod ventilirane novoroĎenčadi za koju se očekuje da im je potrebna potpora > 24 sata. Dušikov (II) oksid Messer se smije primijeniti samo nakon optimizacije respiratorne potpore. To uključuje optimizaciju tidalnog volumena/tlakova i otvaranje kolabiranih

1

regija pluća (primjenom surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primjenom pozitivnog tlaka na kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana s operacijom srca

Propisivanje dušikovog (II) oksida mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i intenzivnoj skrbi. Propisivanje se treba ograničiti na one kardiotorakalne jedinice koje su odgovarajuće osposobljene za uporabu sustava za dopremu dušikovog (II) oksida. Dušikov (II) oksid Messer smije se primijeniti samo kako je propisao anesteziolog ili liječnik intenzivne skrbi.

Doziranje

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčadi (PPHN)

Najveća preporučena doza lijeka Dušikov (II) oksid Messer iznosi 20 ppm (dijelova na milijun) i ta se doza ne smije prekoračiti. U ključnim kliničkim ispitivanjima početna doza bila je 20 ppm. Što je prije moguće, a unutar 4-24 sata terapije dozu treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet da je arterijska oksigenacija odgovarajuća pri toj nižoj dozi. Terapiju inhalacijom dušikovog (II) oksida treba održati na 5 ppm sve dok se oksigenacija novoroĎenčeta ne poboljša, tako da FiO2 (frakcija udahnutog kisika) bude < 0,60.

Liječenje može trajati do 96 sati ili dok se ne otkloni postojeća desaturacija kisikom i novoroĎenče bude spremno za odvikavanje od terapije lijekom Dušikov (II) oksid Messer. Trajanje terapije varira, ali obično je kraće od četiri dana. U slučaju da se inhalacijom dušikovog (II) oksida ne postigne odgovor, vidjeti dio 4.4.

Odvikavanje

S pokušajima odvikavanja od terapije lijekom Dušikov (II) oksid Messer treba započeti nakon što se potpora disanju značajno smanji ili nakon 96 sati terapije. Kada se odluči prekinuti terapiju inhalacijom dušikovog oksida, dozu treba smanjiti na 1 ppm tijekom 30 minuta do jedan sat. Ako tijekom primjene lijeka Dušikov (II) oksid Messer u dozi od 1 ppm nema promjene u oksigenaciji, FiO2 treba povećati za 10%, prekinuti primjenu lijeka Dušikov (II) oksid Messer, a novoroĎenčad pomno motriti zbog moguće pojave znakova hipoksemije. Ako se oksigenacija smanji > 20%, terapiju lijekom Dušikov (II) oksid Messer treba nastaviti dozom od 5 ppm, a prekid terapije ponovno pokušati nakon 12 do 24 sata. NovoroĎenčad koja se ne može odviknuti od terapije lijekom Dušikov (II) oksid Messer nakon 4 dana, treba pažljivo dijagnostički pregledati zbog mogućeg postojanja drugih bolesti.

Plućna hipertenzija povezana s operacijom srca

Dušikov (II) oksid Messer se smije primjenjivati samo nakon optimizacije konzervativne potpore. U kliničkim ispitivanjima dušikov (II) oksid davan je uz druge standardne režime liječenja u perioperativnom razdoblju, uključujući inotropne i vazoaktivne lijekove. Dušikov (II) oksid Messer treba primjenjivati uz pomno praćenje hemodinamike i oksigenacije.

Novorođenčad, dojenčad i mala djeca, djeca i adolescenti, u dobi od 0 do 17 godina

Početna doza inhalacijskog dušikovog (II) oksida iznosi 10 ppm (dijelova na milijun) inhalacijskog plina. Ako niža doza ne omogući dostatne kliničke učinke, doza se može povećati do 20 ppm. Treba primijeniti najmanju učinkovitu dozu, i ako pri toj nižoj dozi vrijednosti plućnog arterijskog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije ostanu zadovoljavajuće, dozu treba postupno smanjivati do 5 ppm.

Nema dovoljno kliničkih podataka koji podupiru tu predloženu dozu za dob od 12 do 17 godina.

Odrasli

Početna doza inhalacijskog dušikovog (II) oksida iznosi 20 ppm (dijelova na milijun) inhalacijskog plina. Ako niža doza ne omogući dostatne kliničke učinke, doza se može povećati do 40 ppm. Treba

2

primijeniti najmanju učinkovitu dozu, i ako pri toj nižoj dozi vrijednosti plućnog arterijskog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije ostanu zadovoljavajuće, dozu treba postupno smanjivati do 5 ppm. Učinci inhalacijskog dušikovog (II) oksida su brzi; smanjenje plućnog arterijskog tlaka i poboljšana oksigenacija opaze se unutar 5-20 minuta. U slučaju nedovoljnog odgovora, doza se može titrirati nakon najmanje 10 minuta.

Ako nikakvi korisni fiziološki učinci nisu vidljivi nakon pokušaja terapije od 30 minuta, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja.

Liječenje može započeti u bilo kojem trenutku tijekom perioperativnog razdoblja da se snizi plućni tlak. U kliničkim ispitivanjima liječenje je često bilo započeto prije odvajanja od kardiopulmonalne premosnice. Tijekom perioperativnog razdoblja, inhalacijski dušikov (II) oksid bio je davan u trajanju do 7 dana, ali liječenje najčešće traje od 24 do 48 sati.

Odvikavanje

S pokušajima odvikavanja od lijeka Dušikov (II) oksid Messer zajedno s odvikavanjem od ventilacijske te inotropne potpore treba početi čim se stabilizira hemodinamika. Prekid terapije inhalacijskim dušikovim oksidom treba provoditi postepeno. Dozu treba postupno smanjiti na 1 ppm tijekom 30 minuta uz pomno praćenje sistemskog i centralnog tlaka, a zatim sustav treba isključiti. Odvikavanje treba pokušavati najmanje svakih 12 sati kada je bolesnik stabilan na maloj dozi lijeka Dušikov (II) oksid Messer.

Prebrzo odvikavanje od terapije inhalacijskim dušikovim (II) oksidom nosi rizik od povratnog (rebound) povećanja plućnog arterijskog tlaka, uz posljedičnu nestabilnost cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Dušikov (II) oksid Messer u nedonoščadi gestacijske dobi manje od 34 tjedna nisu još ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, meĎutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za endotraheopulmonalnu primjenu.

Sustav za dopremu mora omogućiti stalnu koncentraciju inhalacijskog lijeka Dušikov (II) oksid Messer bez obzira na respirator. Uz respirator kontinuiranog protoka za novoroĎenčad, to se može postići infundiranjem niskog protoka lijeka Dušikov (II) oksid Messer u inspiracijski ogranak kruga respiratora. Ventilacija novoroĎenčeta s intermitentnim protokom može biti povezana sa skokovima u koncentraciji dušikovog (II) oksida. Sustav za dopremu dušikovog (II) oksida kod ventilacije intermitentnog protoka mora biti odgovarajući kako bi se izbjegli skokovi u vrijednostima koncentracije dušikovog (II) oksida.

3

60492649815830

Terapija lijekom Dušikov (II) oksid Messer mora biti na raspolaganju za ručnu ventilaciju u slučaju sukcije, prijevoza bolesnika i oživljavanja.

U slučaju kvara sustava ili nestanka električne struje, na raspolaganju treba biti rezervni akumulator za napajanje i rezervni sustav za dopremu dušikovog (II) oksida. Napajanje opreme za praćenje električnom energijom mora biti neovisno o radu ureĎaja za dopremu.

64142622274862 Gornja granica izloženosti osoblja dušikovom oksidu (srednja izloženost), kako je definirano zakonom o radu u većini država, iznosi 25 ppm tijekom 8 sati (30 mg/m3), a odgovarajuća granica za NO je 2-

3 ppm (4-6 mg/m3).

Osposobljavanje za uporabu

Slijede ključni elementi koje treba obuhvatiti pri osposobljavanju bolničkog osoblja.

Pravilno podešavanje i spajanje

- spajanje sa spremnikom s plinom i respiracijskim krugom izmeĎu bolesnika i respiratora.

Rad

- postupak provjere prije uporabe (niz koraka koje je potrebno provesti za svakog bolesnika neposredno prije započinjanja liječenja kako bi se osiguralo da sustav pravilno radi i da je pročišćen od NO2)

- podešavanje ureĎaja za primjenu pravilne koncentracije dušikovog oksida - podešavanje najviše i najniže granice alarma za praćenje NO, NO2 i O2

- uporaba ručnog rezervnog sustava za dopremu

- postupci za pravilnu zamjenu spremnika s plinom i sustava pročišćavanja - alarmi za rješavanje problema

- kalibracija praćenja NO, NO2 i O2

- postupci mjesečnih provjera rada sustava.

Praćenje stvaranja methemoglobina (MetHb)

Poznato je da novoroĎenčad i dojenčad imaju smanjenu aktivnost methemoglobin reduktaze u usporedbi s odraslim osobama. Razinu methemoglobina treba mjeriti unutar jednog sata od započinjanja terapije lijekom Dušikov (II) oksid Messer primjenom analizatora koji može pouzdano razlikovati fetalni hemoglobin od methemoglobina. Ako je razina methemoglobina > 2,5%, dozu lijeka Dušikov (II) oksid Messer treba smanjiti i razmotriti mogućnost primjene reducirajućih lijekova, kao što je metilensko modrilo. Iako nije uobičajeno da se razina methemoglobina značajno povisi ako je prva razina niska, iz predostrožnosti treba ponavljati mjerenja methemoglobina svakih jedan do dva dana.

U odraslih u kojih će se provesti operacija srca, razinu methemoglobina treba mjeriti unutar jednog sata od započinjanja terapije lijekom Dušikov (II) oksid Messer. Ako se frakcija methemoglobina povisi do razine koja potencijalno ugrožava adekvatnu opskrbu kisikom, dozu lijeka Dušikov (II) oksid Messer treba smanjiti i razmotriti mogućnost primjene reducirajućih lijekova kao što je metilensko modrilo.

Praćenje stvaranja dušikovog dioksida (NO2)

Neposredno prije započinjanja terapije, za svakog se bolesnika mora provesti pravilni postupak pročišćavanja sustava od NO2. Koncentraciju NO2 treba održavati najnižom mogućom i uvijek

< 0,5 ppm. Ako je NO2 > 0,5 ppm, potrebno je provjeriti da ne postoji kvar u sustavu za dopremu, analizator NO2 treba ponovno kalibrirati, a koncentraciju lijeka Dušikov (II) oksid Messer i/ili FiO2 ako je moguće, smanjiti. U slučaju neočekivane promjene u koncentraciji lijeka Dušikov (II) oksid Messer, potrebno je provjeriti da ne postoji kvar u radu sustava za dopremu, a analizator ponovno

kalibrirati.

4

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

NovoroĎenčad za koju je ustanovljen desno-lijevi ili značajni lijevo-desni shunt.

Nezadovoljavajući odgovor

Ako je prema prosudbi klinički odgovor nezadovoljavajući 4-6 sati poslije početka primjene lijeka Dušikov (II) oksid Messer, treba razmotriti sljedeće:

Za bolesnike koji se upućuju u drugu bolnicu, potrebno je osigurati dostupnost dušikovog oksida tijekom prijevoza kako bi se spriječilo pogoršanje njihova stanja uslijed akutnog prekida primjene lijeka Dušikov (II) oksid Messer. Sustav za spašavanje kao što je izvantjelesna membranska oksigenacija (ECMO prema engl. Extra Corporeal Membrane Oxygenation), ako je dostupan, treba uzeti u obzir u slučaju stalnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja, definiranog lokalnim kriterijima.

Posebne populacije bolesnika

U kliničkim ispitivanjima djelotvornost primjene inhalacijskog dušikovog oksida nije dokazana u bolesnika s priroĎenom dijafragmalnom hernijom.

U slučaju lijevo-desnog shunta, terapija inhalacijskim dušikovim oksidom može pogoršati srčanu insuficijenciju. To je posljedica neželjene plućne vazodilatacije koju uzrokuje inhalacijski dušikov (II) oksid, što rezultira daljnjim povećanjem već postojeće plućne hiperperfuzije i potencijalno dovodi do anterogradnog ili retrogradnog zatajenja srca. Stoga se prije primjene dušikovog oksida preporučuje provesti kateterizaciju plućne arterije ili ehokardiografski pregled centralne hemodinamike. Inhalacijski dušikov (II) oksid treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kompleksnom srčanom manom, u kojih je visoki tlak u plućnoj arteriji važan za održavanje cirkulacije.

TakoĎer, inhalacijski dušikov (II) oksid treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kompromitiranom funkcijom lijeve klijetke i povišenim početnim tlakom u plućnim kapilarama jer u njih može postojati povećani rizik od razvoja srčanog zatajenja (npr. plućnog edema).

Prekid terapije

Dozu lijeka Dušikov (II) oksid Messer ne smije se prekinuti naglo, jer to može rezultirati povećanjem plućnog arterijskog tlaka (PAP) i/ili pogoršanjem oksigenacije krvi (PaO2). Pogoršanje oksigenacije i povišenje plućnog arterijskog tlaka može se takoĎer pojaviti u novoroĎenčadi bez vidljivog odgovora na lijek Dušikov (II) oksid Messer. Odvikavanje od inhalacijskog dušikovog oksida treba provoditi s oprezom. Za bolesnike koji se zbog dodatnog liječenja prevoze u druge ustanove i koji moraju nastaviti primati inhalacijski dušikov (II) oksid, potrebno je osigurati neprekinutu opskrbu dušikovog oksida tijekom prijevoza. Liječnici moraju imati pristup do bolesnikova kreveta i do rezervnog sustava za dopremu dušikovog (II) oksida.

Stvaranje methemoglobina

Veliki dio dušikovog oksida za inhalaciju apsorbira se sistemski. Krajnji produkti dušikovog oksida koji uĎu u sistemsku cirkulaciju uglavnom su methemoglobin i nitrat. Potrebno je pratiti koncentracije methemoglobina u krvi, vidjeti dio 4.2.

5

Stvaranje dušikovog dioksida (NO2)

NO2 brzo nastaje u plinskim smjesama koje sadrže dušikov (II) oksid i O2, i na taj način dušikov (II) oksid može prouzročiti upalu i oštećenje dišnih puteva. Dozu dušikovog oksida treba smanjiti ako koncentracija NO2 prelazi 0,5 ppm.

Učinci na trombocite

Na životinjskim modelima pokazano je da dušikov (II) oksid može djelovati na hemostazu, što rezultira duljim vremenom krvarenja. U ljudi, u odraslih osoba, podaci su suprotni, a u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima nije bilo povećanja komplikacija s krvarenjem u donošene novoroĎenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnim respiratornim zatajenjem.

Kad se lijek Dušikov (II) oksid Messer primjenjuje dulje od 24 sata, preporučuje se redovito praćenje hemostaze i mjerenje vremena krvarenja u bolesnika s funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim faktorima zgrušavanja ili u onih koji primaju antikoagulantnu terapiju.

Plućna venookluzivna bolest

Zabilježeni su slučajevi plućnog edema opasnog po život pri primjeni dušikovog (II) oksida u bolesnika s plućnom venookluzivnom bolešću. Stoga je potrebno pažljivo procijeniti mogućnost venookluzivne bolesti ako se pojave znakovi plućnog edema nakon primjene dušikovog (II) oksida u bolesnika s plućnom hipertenzijom. Ako se bolest potvrdi, liječenje treba prekinuti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Na temelju dostupnih podataka ne može se isključiti klinički značajna interakcija s drugim lijekovima koji se primjenjuju u liječenju hipoksičnog respiratornog zatajenja. Kad se Dušikov (II) oksid Messer primjenjuje s tvarima koji su donori dušikovog oksida, uključujući natrijev nitroprusid i nitroglicerin, može postojati aditivni učinak na rizik od razvoja methemoglobinemije. Sigurna je primjena inhalacijskog dušikovog (II) oksida s tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantom i visokofrekventnom ventilacijom.

Kombinirana primjena s drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nije opsežno ispitana. Dostupni podaci pretpostavljaju aditivne učinke na centralnu cirkulaciju, tlak plućne arterije i funkciju desne klijetke. Potreban je oprez kad se inhalacijski dušikov (II) oksid kombinira s drugim vazodilatatorima koji djeluju preko sustava cikličkog gvanozinmonofosfata (cGMP) ili cikličkog adenozinmonofosfata (cAMP).

Postoji povećan rizik od stvaranja methemoglobina ako se s dušikovim oksidom istodobno primjenjuju tvari za koje je ustanovljena tendencija povećanja koncentracija methemoglobina (npr. alkilni nitrati i sulfonamidi). Stoga za vrijeme terapije inhalacijskim dušikovim oksidom treba oprezno primjenjivati tvari za koje se zna da uzrokuju povećane koncentracije methemoglobina. Prilokain može prouzročiti methemoglobinemiju bilo da je primijenjen u oralnim, parenteralnim ili topikalnim pripravcima. Treba postupati pažljivo kad se Dušikov (II) oksid Messer daje istodobno s lijekovima koji sadrže prilokain.

U prisutnosti kisika, dušikov (II) oksid brzo oksidira u derivate koji su toksični za epitel bronhija i alveolokapilarne membrane. Uglavnom nastaje dušikov dioksid (NO2) i može prouzročiti upalu i oštećenje dišnih puteva. Postoje i podaci dobiveni na životinjama koji pokazuju povećanu osjetljivost na infekcije dišnih puteva pri izlaganju niskim koncentracijama NO2. Tijekom liječenja dušikovim oksidom, koncentracija NO2 treba biti < 0,5 ppm, u rasponu doze dušikovog oksida < 20 ppm. Ako u bilo kojem trenutku koncentracija NO2 premaši 1 ppm, dozu dušikovog oksida treba odmah smanjiti. Vidjeti dio 4.2 za informacije o praćenju NO2.

6

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi dušikovog oksida u trudnica. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dušikov (II) oksid u majčino mlijeko u ljudi.

Dušikov (II) oksid Messer ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće ili dojenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

Nije značajno.

Sažetak sigurnosnog profila

Nagli prekid u primjeni inhalacijskog dušikovog oksida može prouzročiti povratnu (rebound) reakciju; smanjenje oksigenacije i povećanje centralnog tlaka te posljedično smanjenje sistemskog krvnog tlaka. Povratna reakcija najčešća je nuspojava povezana s kliničkom uporabom inhalacijskog dušikovog oksida. Ta se reakcija može opaziti rano, ali i kasnije tijekom terapije.

U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS), terapijske skupine (NO naspram placeba) bile su slične s obzirom na incidenciju i težinu intrakranijalne hemoragije, hemoragije IV. stupnja, periventrikularne leukomalacije, cerebralnog infarkta, napadaja koji zahtijevaju antikonvulzivnu terapiju, plućne hemoragije ili gastrointestinalne hemoragije.

Tablični popis nuspojava

Tablica ispod prikazuje nuspojave koje su zabilježene uz primjenu inhalacijskog dušikovog oksida u ispitivanju CINGRI, provedenom na 212 novoroĎenčeta, ili u novoroĎenčadi (u dobi od ≤1 mjeseca) poslije stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti odreĎene su prema sljedećem pravilu:

Vrlo često (≥ 1/10)

Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

(≥ 1/100 i < 1/10) (≥ 1/1000 i < 1/100)

(≥ 1/10 000 i < 1/1000) (< 1/10 000)

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

7

1012240-2771760Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava trombocitope nijaa - methemoglobi nemijaa - - - Srčani poremećaji - - - - - bradikardijab (nakon naglog prekida terapije) Krvožilni poremećaji - hipotenzijaa,b,d - - - - Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja - atelektazaa - - hipoksijab,d dispnejac nelagoda u prsištuc suho grloc Poremećaji živčanog sustava - - - - - glavoboljac omaglicac

a Ustanovljeno u kliničkom ispitivanju.

b Ustanovljeno u iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

c Iz iskustva zdravstvenog osoblja prilikom slučajnog izlaganja u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

d Podaci nadzora sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet (PMSS, engl. Post Marketing Safety Surveillance), učinci povezani s akutnim prekidom primjene lijeka i/ili kvarovima sustava za dopremu. Opisane su brze povratne reakcije kao što su pojačana plućna vazokonstrikcija i hipoksija poslije iznenadnog prekida terapije inhalacijskim dušikovim oksidom, koje su uzrokovale kardiovaskularni kolaps.

Opis izabranih nuspojava

Terapija inhalacijskim dušikovim oksidom može prouzročiti povećanje razine methemoglobina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

60454543120531080820472073Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Predoziranje lijekom Dušikov (II) oksid Messer manifestira se povišenjem razine methemoglobina i NO2. Povećanje NO2 može prouzročiti akutnu ozljedu pluća. Povećanje methemoglobina smanjuje sposobnost dopreme kisika cirkulacijom.

Zbrinjavanje

U kliničkim ispitivanjima, razine NO2 > 3 ppm ili razine methemoglobina > 7% liječene su smanjivanjem doze ili prekidom primjene inhalacijskog dušikovog oksida.

Methemoglobinemija koja se ne povuče nakon smanjenja doze ili prekida terapije može se liječiti intravenskom primjenom vitamina C, intravenskom primjenom metilenskog modrila ili transfuzijom krvi ovisno o kliničkom stanju.

8

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX01.

Mehanizam djelovanja

Dušikov (II) oksid je spoj koji se stvara u mnogim stanicama u tijelu. Vezanjem na hem skupinu citosolne gvanilat ciklaze, aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećanjem meĎustanične koncentracije cikličkog gvanozin- 3’,5’-monofosfata, opušta glatke vaskularne mišiće, što zatim dovodi do vazodilatacije. Kad se udiše, dušikov (II) oksid uzrokuje selektivnu plućnu vazodilataciju.

Farmakodinamički učinci

Čini se da inhalacijski dušikov (II) oksid povećava parcijalni tlak kisika u arterijama (PaO2) širenjem plućnih krvnih žila u bolje ventiliranim dijelovima pluća, čime se plućni protok krvi preusmjerava dalje od plućnih regija s malim omjerima ventilacije/perfuzije (V/Q) prema regijama s normalnim omjerima.

Perzistentna plućna hipertenzija novoroĎenčadi (PPHN) nastaje kao primarna razvojna greška ili kao stanje koje je posljedica drugih bolesti, kao što su sindrom aspiracije mekonija, pneumonija, sepsa, bolest hijalinih membrana, priroĎena dijafragmalna hernija i plućna hipoplazija. U tim stanjima, plućni vaskularni otpor je visok, što rezultira hipoksemijom kao posljedicom desno-lijevog shunta kroz ductus arteriosus i foramen ovale. U novoroĎenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom, inhalacijski dušikov (II) oksid može poboljšati oksigenaciju (što pokazuje značajno povećanje PaO2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost inhalacijskog dušikovog oksida istraživana je u donošene novoroĎenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnim respiratornim zatajenjem koje je posljedica različitih etiologija.

U ispitivanju NINOS, 235 novoroĎenčadi s hipoksičnim respiratornim zatajenjem bilo je randomizirano u skupine koje su primale 100% O2 s dušikovim oksidom (n = 114) ili bez dušikovog oksida (n = 121), većinom pri početnoj koncentraciji od 20 ppm koja je snižavana na manje doze koliko je bilo moguće, s medijanom trajanja izloženosti od 40 sati. Cilj toga dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja, bio je odrediti hoće li inhalacijski dušikov (II) oksid smanjiti smrtnost i/ili potrebu za primjenom izvantjelesne membranske oksigenacije (ECMO). U novoroĎenčadi u kojih je pri 20 ppm odgovor bio manji od potpunog, procjenjivao se odgovor pri

80 ppm dušikovog oksida ili kontrolnog plina. Kombinirana incidencija smrtnih slučajeva i/ili započinjanja terapije ECMO (unaprijed definiran primarni ishod) pokazala je značajnu prednost za skupinu liječenu dušikovim oksidom (46% naspram 64%, p = 0,006). Podaci su nadalje pokazali nedostatak dodatnih koristi pri višoj dozi dušikovog oksida. Stope incidencije opaženih nuspojava bile su slične u obje skupine. Pregledi u dobi od 18 do 24 mjeseca tijekom praćenja pokazali su slične rezultate izmeĎu obje skupine s obzirom na procjenu mentalne, motoričke, audiološke i neurološke funkcije.

U ispitivanju CINRGI, 186 donošene novoroĎenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnim respiratornim zatajenjem i bez hipoplazije bilo je randomizirano u skupine koje su primale ili dušikov (II) oksid

(n = 97) ili plin dušik (placebo; n = 89) u početnoj dozi od 20 ppm koja je snižavana do 5 ppm u razdoblju od 4 do 24 sata s medijanom trajanja izloženosti od 44 sata. Unaprijed definiran primarni ishod bila je terapija ECMO. Značajno manji broj novoroĎenčadi iz skupine koja je primala dušikov (II) oksid trebao je ECMO u usporedbi s kontrolnom skupinom (31% naspram 57%, p < 0,001). Skupina koja je primala dušikov (II) oksid imala je značajno bolju oksigenaciju mjerenu kao PaO2, OI (oksigenacijski indeks), i alveolarno-arterijski gradijent (p < 0,001 za sve parametre). Od 97 bolesnika

9

liječenih dušikovim oksidom, 2 (2%) bolesnika povučena su iz ispitivanja zbog koncentracije methemoglobina > 4%. Učestalost i broj nuspojava bile su slične u obje ispitivane skupine.

U bolesnika podvrgnutih operaciji srca, često je opaženo povećanje plućnog arterijskog tlaka zbog pulmonalne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalacijski dušikov (II) oksid selektivno smanjuje plućni vaskularni otpor i smanjuje povećani plućni arterijski tlak. To može povećati ejekcijsku frakciju desne klijetke. Ti učinci zauzvrat vode do bolje cirkulacije krvi i oksigenacije u pulmonalnoj cirkulaciji.

U ispitivanju INOT27, 795 nedonoščadi (gestacijska dob < 29 tjedana) s hipoksičnim respiratornim zatajenjem bilo je randomizirano u skupine koje su primale ili dušikov (II) oksid (n = 395) u dozi od

5 ppm ili dušik (placebo n = 400), s početkom unutar prva 24 sata života i liječeni su najmanje 7 dana, do 21 dana. Primarni ishod, kombinirani rezultati djelotvornosti s obzirom na broj smrtnih slučajeva ili bronhopulmonalnu bolest (BPD) u 36. tjednu gestacijske dobi, nije bio značajno različit izmeĎu skupina, čak i s podešavanjem za gestacijsku dob kao kovarijantom (p = 0,40) ili s tjelesnom težinom pri poroĎaju kao kovarijantom (p = 0,41). Intraventrikularna hemoragija pojavila se u sveukupno 114 slučajeva (28,9%) meĎu onima liječenim dušikovim oksidom u usporedbi s 91 slučajem (22,9%) meĎu kontrolnom novoroĎenčadi. Sveukupni broj smrtnih slučajeva u 36. tjednu bio je nešto viši u skupini koja je primala dušikov (II) oksid; 53/395 (13,4%) u usporedbi s 42/397 (10,6%) u kontrolnoj skupini. Ispitivanje INOT25, u kojem su se ispitivali učinci dušikovog oksida u nedonoščadi s hipoksijom, nije pokazalo poboljšanje u žive novoroĎenčadi bez bronhopulmonalne bolesti. MeĎutim, u tom ispitivanju nije opažena razlika u incidenciji intraventikularne hemoragije ili smrti. Ispitivanje BALLR1, u kojem su se takoĎer procjenjivali učinci dušikovog oksida u nedonoščadi, ali uz početak primjene dušikovog oksida 7. dana pri dozi od 20 ppm, ustanovilo je značajan porast u broju preživjele novoroĎenčadi bez bronhopulmonalne bolesti u gestacijskoj dobi od 36 tjedana, 121 (45%) naspram 95 (35,4%)

p < 0,028. U ovom ispitivanju nije opažen porast nuspojava.

Dušikov (II) oksid kemijski reagira s kisikom i nastaje dušikov dioksid.

Dušikov (II) oksid ima nespareni elektron, zbog čega je ta molekula reaktivna. U biološkom tkivu, dušikov (II) oksid može sa superoksidom (O2-) stvoriti peroksinitrit, nestabilan spoj koji može uzrokovati oštećenje tkiva daljnjim redoks-reakcijama. Osim toga, dušikov (II) oksid ima afinitet za metaloproteine, a može i reagirati sa SH-skupinama proteina, stvarajući nitrozilne spojeve. Klinički značaj ove kemijske reaktivnosti dušikovog (II) oksida u tkivima nije poznat. Ispitivanja pokazuju da dušikov (II) oksid ima farmakodinamičke učinke u plućima kad je prisutan u dišnim putevima u koncentraciji od samo 1 ppm.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s inhalacijskim dušikovim oksidom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u perzistentnoj plućnoj hipertenziji i drugim pulmonalnim srčanim bolestima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Apsorpcija i distribucija

Farmakokinetika dušikovog oksida ispitivana je u odraslih osoba. Dušikov (II) oksid apsorbira se sistemski nakon inhalacije. Većina prelazi u plućnu kapilarnu mrežu gdje se veže s hemoglobinom koji je 60% do 100% zasićen kisikom. Pri toj razini zasićenosti kisikom, dušikov (II) oksid se prvenstveno veže s oksihemoglobinom i stvara methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti kisikom, dušikov (II) oksid može se vezati s deoksihemoglobinom i prolazno stvarati nitrozilhemoglobin, koji se prilikom izlaganja kisiku pretvara u dušične okside i methemoglobin. Unutar dišnog sustava, dušikov (II) oksid se može vezati s kisikom i stvarati dušikov dioksid, i vodom te stvarati nitrit, a ti spojevi stupaju u interakciju s oksihemoglobinom i stvaraju methemoglobin i nitrat. Dakle, krajnji produkti dušikovog oksida koji uĎu u sistemsku cirkulaciju uglavnom su methemoglobin i nitrat.

10

Biotransformacija

Dispozicija methemoglobina u novoroĎenčadi s respiratornim zatajenjem, istraživana je kao funkcija vremena i izloženosti koncentraciji dušikovog oksida. Koncentracije methemoglobina povećavaju se tijekom prvih 8 sati izlaganja dušikovom oksidu. Srednje vrijednosti razine methemoglobina ostale su ispod 1% u skupini koja je primala placebo te u skupinama koje su primale dušikov (II) oksid od

5 ppm i 20 ppm, ali su dosegle približno 5% u skupini koja je primala 80 ppm dušikovog oksida. Razine methemoglobina > 7% bile su dosegnute samo u bolesnika koji su primali 80 ppm, a činili su 35% te skupine. U tih 13 bolesnika prosječno vrijeme u kojem je dosegnuta vršna vrijednost methemoglobina bilo je 10 ± 9 (SD) sati (medijan 8 sati); ali jedan bolesnik nije premašio 7% do 40 sati.

Eliminacija

Kao prevladavajući metabolit dušikovog oksida koji se izlučuje mokraćom, ustanovljen je nitrat i na njega otpada > 70% inhaliranog dušikovog oksida. Nitrat se iz plazme uklanja putem bubrega brzinom sličnoj brzini glomerularne filtracije.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženostima koje se smatraju znatno većima od maksimalnih izloženosti u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Akutna toksičnost povezana je s anoksijom koja je posljedica povišenih razina methemoglobina.

Dušikov (II) oksid genotoksičan je u nekim testiranim sustavima. Nije bilo vidljivih dokaza kancerogenog učinka u štakora pri inhalacijskoj izloženosti do razine preporučene doze (20 ppm) tijekom 20 sati na dan u trajanju do dvije godine. Više izloženosti nisu ispitane.

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti.

dušik

U prisutnosti kisika, NO brzo stvara NO2, vidjeti dio 4.5.

4 godine

Čuvati na temperaturi ispod 50 °C.

Obavezno je pridržavati se svih odredbi o rukovanju posudama pod tlakom.

Čuvati u originalnom spremniku za plin. Nemojte sadržaj originalnog spremnika s plinom pretakati u drugi spremnik za plin.

Spremnike s plinom čuvajte u dobro prozračivanim prostorijama ili na otvorenom, u prozračnim natkrivenim spremištima gdje su zaštićeni od kiše i izravne sunčeve svjetlosti.

11

Zaštitite spremnike za plin od udara, padova, oksidirajućih i zapaljivih materijala, vlage, izvora topline i zapaljenja.

Čuvanje u odjelima ljekarne

Spremnike s plinom treba držati u prozračnom, čistom i zaključanom prostoru, namijenjenom samo za čuvanje medicinskih plinova. Unutar toga prostora, potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje spremnika s dušikovim oksidom.

Čuvanje u odjelima medicinskih ustanova

Spremnik s plinom treba biti stavljen na mjesto koje je opremljeno odgovarajućom opremom koja spremnik za plin drži u uspravnom položaju.

Prijevoz spremnika s plinom

Spremnike s plinom treba prevoziti u odgovarajućoj opremi kako bi ih se zaštitilo od udaraca i padova. Pri prijevozu bolesnika liječenih lijekom Dušikov (II) oksid Messer, izmeĎu bolnica ili unutar bolnice, spremnici s plinom trebaju biti smješteni u za to namijenjenom prostoru, učvršćeni tako da budu u uspravnom položaju i da se izbjegne rizik od pada spremnika za plin ili od neprimjerenog izlaska plina. Posebnu pažnju treba takoĎer posvetiti učvršćivanju regulatora tlaka kako bi se izbjegao rizik od slučajnog loma.

Aluminijski spremnici za plin od 2 litre, 10 litara i 20 litara (označeni tirkizno plavom trakom pri vrhu i s bijelim tijelom spremnika za plin) napunjeni pod tlakom od 200 bara, opremljeni ventilom od nehrĎajućeg čelika za rezidualni tlak s posebnim izlaznim spojem.

1012240-1312915Kapacitet spremnika za količinu vode [l] Ekvivalent količini plinovitog dušikovog oksida u litrama pri 1 baru te na temperaturi od 15°C 2 381 10 1903 20 3806

Veličine pakiranja:

aluminijski spremnik za plin od 2 litre aluminijski spremnik za plin od 10 litara aluminijski spremnik za plin od 20 litara

Upute za primjenu/rukovanje lijekom Dušikov (II) oksid Messer

Kada se spremnik za plin s lijekom Dušikov (II) oksid Messer spaja na sustav za dopremu, uvijek treba osigurati da koncentracija u spremniku bude jednaka onoj za koju je sustav podešen.

Kako bi se izbjegle sve nezgode, neophodno se pridržavati sljedećih uputa: - prije uporabe treba provjeriti da je oprema u dobrom stanju

- spremnike s plinom treba smjestiti učvršćene u za to namijenjen prostor, kako bi se izbjeglo neočekivano padanje

- ventil se ne smije otvoriti naglo; treba ga otvarati polako

- spremnik s plinom kojem ventil nije zaštićen kapicom ili ovojnicom, ne smije se upotrijebiti

12

- prije svake uporabe regulator tlaka treba pročistiti smjesom dušika i dušikovog (II) oksida kako bi se spriječilo udisanje dušikovog dioksida

- neispravan ventil ne smije se upotrebljavati niti popravljati. Vratite distributeru/proizvoĎaču. - regulator tlaka ne smije se zatezati kliještima zbog rizika od lomljenja brtve

Sva oprema, uključujući konektore, cijevi i krugove koji se koriste u isporuci dušikovog (II) oksida, mora biti napravljena od materijala kompatibilnih s tim plinom. U pogledu korozije, sustav opskrbe može se podijeliti u dvije zone: 1) od ventila spremnika s plinom do ovlaživača (suhi plin) i 2) od ovlaživača do izlaza (vlažan plin koji može sadržavati NO2). Testovi pokazuju da se mješavine sa suhim dušikovim (II) oksidom mogu koristiti s većinom materijala. MeĎutim, dušikov dioksid u prisutnosti vlage stvara agresivnu atmosferu. Od metalnih graĎevnih materijala može se preporučiti samo nehrĎajući čelik. Ispitani polimeri koji se mogu koristiti u sustavima za primjenu dušikovog (II) oksida uključuju polietilen (PE) i polipropilen (PP). Butilna guma, poliamid i poliuretan ne smiju se koristiti. Politrifluorokloroetilen, kopolimer heksafluoropropen-viniliden i politetraflouretilen opsežno se koriste s čistim dušikovim (II) oksidom i drugim korozivnim plinovima. Smatraju se toliko inertnima da testiranje nije bilo potrebno.

Zabranjeno je postavljanje sustava cijevi za dušikov (II) oksid sa stanicom za punjenje spremnika s plinom, fiksnom mrežom i terminalnim jedinicama.

Uglavnom nema potrebe prikupljati suvišan plin; meĎutim, potrebno je uzeti u obzir kvalitetu zraka u radnim prostorijama, a koncentracije tragova NO ili NO2/NOx ne smiju prekoračiti nacionalne granice izloženosti na radu. Nehotično izlaganje bolničkog osoblja dušikovom (II) oksidu povezuje se sa štetnim dogaĎajima (vidjeti dio 4.8).

Upute za zbrinjavanje spremnika za plin

Prazni spremnik za plin ne smije se baciti. Prazne spremnike za plin prikupit će dobavljač.

Dušikov (II) oksid Messer sadrži dušikov (II) oksid, plin koji se upotrebljava za liječenje

 novoroĎenčadi sa zatajenjem pluća povezanim s visokim krvnim tlakom u plućima, stanjem poznatim kao hipoksično respiratorno zatajenje. Pri udisanju, ova plinska smjesa može poboljšati protok krvi kroz pluća što može pridonijeti povećanju količine kisika koja dospijeva u djetetovu krv

 novoroĎenčadi, dojenčadi, djece, tinejdžera od 0 do 17 godina i odraslih s visokim krvnim tlakom u plućima, povezanim s operacijom srca. Ova plinska smjesa može poboljšati funkciju srca i povećati protok krvi kroz pluća, što može pomoći da se poveća količina kisika koja dospijeva u krv.

Dušikov (II) oksid Messer smije primjenjivati samo stručno medicinsko osoblje.

2. Što morate znati prije nego što počne liječenje lijekom Dušikov (II) oksid Messer

Nemojte primati Dušikov (II) oksid Messer

- ako ste Vi (kao bolesnik) alergični (preosjetljivi) ili je Vaše dijete (kao bolesnik) alergično (preosjetljivo) na dušikov (II) oksid ili neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6)

- ako je Vama (kao bolesniku) ili je za Vaše dijete (kao bolesniku) rečeno da imate nepravilnu cirkulaciju u srcu.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što počnete primati lijek Dušikov (II) oksid Messer.

Udisani dušikov (II) oksid možda neće uvijek biti djelotvoran pa se stoga mogu uzeti u obzir druge terapije potrebne Vama ili Vašem djetetu.

Udisanje dušikovog (II) oksida može utjecati na sposobnost krvi da prenosi kisik (stvaranje tzv. methemoglobina). To će se nadzirati analizom uzoraka krvi i, ako je potrebno, doza udisanog dušikovog oksida mora se smanjiti.

Dušikov (II) oksid može reagirati s kisikom i stvarati dušikov dioksid koji može izazvati nadraženost dišnih puteva. Vaš liječnik ili liječnik Vašega djeteta, nadzirat će količinu dušikovog dioksida i u slučaju povišenih vrijednosti na odgovarajući način prilagoditi odnosno smanjiti dozu lijeka Dušikov (II) oksid Messer.

Udisani dušikov (II) oksid može imati blagi utjecaj na krvne pločice (komponente koje pomažu zgrušavanju krvi) u Vašoj krvi ili krvi Vašega djeteta, te treba paziti na pojavu bilo kakvog znaka krvarenja ili modrica. Ako opazite znakove ili simptome koji mogu biti povezani s krvarenjem, morate o tome odmah obavijestiti liječnika.

Prijavljeni su slučajevi zadržavanja tekućine u plućima pri primjeni dušikovog (II) oksida u bolesnika s bolešću uzrokovanom začepljenjem ili suženjem vene u plućima. Ako Vi (kao bolesnik) ili Vaše dijete (kao bolesnik) osjetite nedostatak zraka ili poteškoće s disanjem, odmah se obratite svom liječniku.

Djeca

Nije dokazan učinak dušikovog oksida u novoroĎenčadi s priroĎenim nedostatkom pri kojemu ošit nije potpuno oblikovan, tzv. priroĎena dijafragmalna hernija.

U novoroĎenčadi s posebnim priroĎenim srčanim nedostacima, koje liječnici nazivaju 'priroĎenee srčane mane', udisanje dušikovog oksida može prouzročiti pogoršanje cirkulacije.

Dušikov (II) oksid Messer ne smije se primjenjivati u nedonoščadi roĎene prije 34. tjedna trudnoće.

Drugi lijekovi i Dušikov (II) oksid Messer

Liječnik će odlučiti kada je Vas ili Vaše dijete potrebno liječiti lijekom Dušikov (II) oksid Messer i drugim lijekovima, i pažljivo će nadzirati liječenje.

Obavijestite liječnika ako Vi (kao bolesnik) uzimate ili Vaše dijete (kao bolesnik) uzima ili ste nedavno uzeli neke druge lijekove, uključujući i lijekove koji se izdaju bez recepta.

Neki lijekovi mogu utjecati na sposobnost krvi da prenosi kisik. To uključuje prilokain (lokalni anestetik koji se koristi za ublažavanje bolova povezanih s manje bolnim postupcima, npr. šivanjem te manjim kirurškim zahvatima ili dijagnostičkim postupcima) ili gliceriltrinitrat (služi za liječenje bolova u prsištu). Liječnik će provjeriti može li krv prenositi dovoljno kisika kada uzimate te lijekove.

Istodobna primjena dušikovog (II) oksida i vazodilatatora (lijekova koji se primjenjuju za širenje krvnih žila) kao što je sildenafil, može imati dodatne učinke na cirkulaciju krvi, tlak u plućima ili rad srca.

Trudnoća i dojenje

Ne preporučuje se primjena lijeka Dušikov (II) oksid Messer tijekom trudnoće i dojenja.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Potražite savjet liječnika ili ljekarnika prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima Nije značajno.

Dušikov (II) oksid Messer sadrži dušik.

Vaš liječnik odlučit će o točnoj dozi lijeka Dušikov (II) oksid Messer.

Dušikov (II) oksid Messer daje se u dozi od 10 do 20 ppm (dijelova na milijun) plina koji udišete Vi ili Vaše dijete. Najveća je doza 20 ppm za djecu i 40 ppm za odrasle. Pokušat će se pronaći najniža učinkovita doza.

Način primjene

Liječnik će u Vaša pluća ili pluća Vašega djeteta uvoditi Dušikov (II) oksid Messer kroz sustav namijenjen za dopremu toga plina. Sustav za dopremu osigurat će dovod točne količine dušikovog oksida razrjeĎivanjem lijeka Dušikov (II) oksid Messer smjesom kisika/zraka neposredno prije davanja. Zbog Vaše sigurnosti i sigurnosti Vašega djeteta, sustavi namijenjeni za primjenu lijeka Dušikov (II) oksid Messer opremljeni su s ureĎajima koji neprekidno mjere količinu dušikovog oksida, kisika i dušikovog dioksida (kemijski spoj koji nastaje kada se pomiješaju dušikov (II) oksid i kisik) koji se dopremaju u pluća.

Trajanje primjene

Liječnik će odlučiti koliko dugo Vi ili Vaše dijete trebate biti liječeni lijekom Dušikov (II) oksid Messer.

Obično je potrebna terapija od otprilike 4 dana u novoroĎenčadi sa zatajenjem pluća povezanim s visokim krvnim tlakom u plućima. U djece i odraslih s visokim krvnim tlakom u plućima, povezanim s operacijom srca, Dušikov (II) oksid Messer obično se daje 24-48 sati. MeĎutim, terapija lijekom Dušikov (II) oksid Messer može trajati i dulje.

Ako Vi ili Vaše dijete primite više lijeka Dušikov (II) oksid Messer nego što je trebalo Previše udisanog dušikovog oksida može utjecati na sposobnost krvi da prenosi kisik. To će se nadzirati analizom uzoraka krvi i ako je potrebno, doza lijeka Dušikov (II) oksid Messer bit će smanjena, a razmotrit će se primjena lijekova kao što su vitamin C, metilensko modrilo ili možda transfuzija krvi kako bi se poboljšala sposobnost krvi da prenosi kisik.

Ako prestanete primjenjivati Dušikov (II) oksid Messer

Liječenje lijekom Dušikov (II) oksid Messer ne smije se naglo prekinuti. Poznato je da se u slučaju naglog prekida primjene lijeka Dušikov (II) oksid Messer bez prethodnog snižavanja doze, javlja nizak krvni tlak ili ponovno povećanje tlaka u plućima.

Na kraju liječenja, liječnik će polako snižavati dozu lijeka Dušikov (II) oksid Messer koju primate Vi ili Vaše dijete, tako da se cirkulacija u plućima može prilagoditi kisiku/zraku bez lijeka Dušikov (II) oksid Messer. Stoga može proći dan ili dva prije nego što Vi ili Vaše dijete prekinete terapiju lijekom Dušikov (II) oksid Messer.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Liječnik će pažljivo pregledati Vas ili Vaše dijete zbog mogućih nuspojava.

Vrlo često opažene nuspojave (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba) povezane s terapijom dušikovim oksidom uključuju:

 smanjen broj krvnih pločica.

Često opažene nuspojave (mogu se pojaviti u između 1 na 100 i 1 na 10 osoba) povezane s terapijom dušikovim oksidom uključuju:

 niski krvni tlak, pluća bez zraka ili kolabirana pluća.

Nuspojave koje se mogu opaziti, ali manje često (mogu se pojaviti u između 1 na 1000 i 1 na 100 osoba) su:

 povećanje razine methemoglobina što smanjuje sposobnost prenošenja kisika.

Nuspojave koje se mogu opaziti ali im učestalost nije poznata (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

 bradikardija (usporen rad srca) ili premala količina kisika u krvi (nezasićenost kisikom/hipoksemija) zbog naglog prekida liječenja,

 glavobolja, omaglica, suhoća grla ili nedostatak zraka nakon nehotične izloženosti dušikovom oksidu u okolnom zraku (npr. curenje plina iz opreme ili spremnika za plin).

U slučaju da osjetite glavobolju dok ste u neposrednoj blizini svoga djeteta koje prima Dušikov (II) oksid Messer, odmah obavijestite osoblje.

Ako neka od nuspojava postane ozbiljna ili primijetite nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, čak i nakon što ste Vi ili Vaše dijete izašli iz bolnice, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza 'Rok valjanosti'. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 50 °C.

Obavezno je pridržavati se svih odredbi o rukovanju posudama pod tlakom.

Dušikov (II) oksid Messer za terapiju smije primjenjivati i njime rukovati samo bolničko osoblje. - Spremnici Dušikovog (II) oksida Messer moraju se čuvati zaštićeni od pada kako ne bi

prouzročili eventualne ozljede.

- Dušikov (II) oksid Messer smije upotrebljavati i primjenjivati samo osoblje posebno osposobljeno za uporabu i rukovanje Dušikovim (II) oksidom Messer.

Čuvati u originalnom spremniku za plin. Ne prenosite sadržaj originalnog spremnika za plin u drugi spremnik za plin.

Spremnike s plinom čuvajte u dobro prozračivanim prostorijama ili na otvorenom, u prozračnim natkrivenim spremištima gdje su zaštićeni od kiše i izravne sunčeve svjetlosti.

Zaštitite spremnike za plin od udara, padova, oksidirajućih i zapaljivih materijala, vlage, izvora topline ili zapaljenja.

Čuvanje u odjelima ljekarne

Spremnike za plin treba držati u prozračnom, čistom i zaključanom prostoru, namijenjenom samo za čuvanje medicinskih plinova, zaštićenom od kiše i izravne sunčeve svjetlosti. Unutar toga prostora, potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje spremnika s dušikovim oksidom.

Čuvanje u odjelima medicinskih ustanova

Spremnik s plinom treba biti stavljen na mjesto koje je opremljeno odgovarajućom opremom koja spremnik drži u uspravnom položaju.

Prijevoz spremnika s plinom

Spremnike s plinom treba prevoziti u odgovarajućoj opremi kako bi ih se zaštitilo od udaraca i padova. Pri prijevozu bolesnika liječenih lijekom Dušikov (II) oksid Messer, izmeĎu bolnica ili unutar bolnice, spremnici s plinom trebaju biti smješteni u za to namijenjenom prostoru, učvršćeni tako da budu u uspravnom položaju i da se izbjegne rizik od pada spremnika za plin ili od neprimjerenog izlaska plina. Posebnu pažnju treba takoĎer posvetiti učvršćivanju regulatora tlaka kako bi se izbjegao rizik od slučajnog loma.

Kada se spremnik za plin isprazni, nemojte ga baciti. Prazne spremnike za plin preuzet će dobavljač.

Što Dušikov (II) oksid Messer sadrži

Djelatna tvar je dušikov (II) oksid 800 ppm (V/V).

Spremnik za plin od 2 litre napunjen pri apsolutnom tlaku od 200 bara sadrži 381 litru plina pod tlakom od 1 bara pri 15 °C.

Spremnik za plin od 10 litara napunjen pri apsolutnom tlaku od 200 bara sadrži 1903 litre plina pod tlakom od 1 bara pri 15 °C.

Spremnik za plin od 20 litara napunjen pri apsolutnom tlaku od 200 bara sadrži 3806 litara plina pod tlakom od 1 bara pri 15 °C.

Drugi sastojak je dušik.

Kako Dušikov (II) oksid Messer izgleda i sadržaj pakiranja

Dušikov (II) oksid Messer je stlačen medicinski plin.

Aluminijski spremnici za plin od 2 litre, 10 litara i 20 litara (označeni tirkizno plavom trakom pri vrhu i s bijelim tijelom spremnika) napunjeni pod tlakom od 200 bara, opremljeni ventilom od nehrĎajućeg čelika za rezidualni tlak s posebnim izlaznim spojem.

Dušikov (II) oksid Messer dostupan je u aluminijskim spremnicima za plin od 2 litre, 10 litara i 20

litara.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

Messer Croatia Plin d.o.o. Industrijska 1

10290 Zaprešić Hrvatska

Proizvođač

Messer Austria GmbH Industriestraße 5

A-2352 Gumpoldskirchen Austrija

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod

sljedećim nazivima:

Austrija

Belgija Hrvatska

Češka Republika Francuska Njemačka

MaĎarska Poljska Rumunjska

Slovačka Republika Slovenija Španjolska

Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Stikstofmonoxide Messer 800 ppm (V/V), medicinaal gas, samengeperst Dušikov (II) oksid Messer 800 ppm (V/V) medicinski plin, stlačen

Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinální plyn, stlačený Monoxyde d'azote Messer 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé Stickstoffmonoxid Messer 800 ppm (V/V) Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Nitrogén monoxid Messer 800 ppm (V/V) túlnyomásos orvosi gáz Tlenek azotu Messer, 800 ppm (V/V), gaz medyczny sprężony Monoxid de azot Messer 800 ppm (v/v) gaz medicinal, comprimat Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinálny plyn stlačený

Medicinski dušikov oksid Messer 800 ppm (V/V) medicinski plin, stisnjeni Óxido nítrico Messer 800 ppm (v/v) gas comprimido medicinal

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.