Dimetilfumarat STADA 120 mg tvrde želučanootporne kapsule

2266442153235Dimetilfumarat STADA je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS).

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana, dozu je potrebno povisiti na preporučenu dozu odrţavanja od 240 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku dozu. Bolesnik smije uzeti propuštenu dozu samo ako je izmeĎu doza proteklo 4 sata. U suprotnom, bolesnik treba pričekati vrijeme kada prema rasporedu uzima sljedeću dozu.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dvaput na dan moţe smanjiti pojavu navala crvenila i nuspojave probavnog sustava. Unutar mjesec dana mora se nastaviti s preporučenom dozom odrţavanja od 240 mg dvaput na dan.

Lijek Dimetilfumarat STADA treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje Dimetilfumarat STADA s hranom moţe poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navale crvenila ili nuspojave

probavnog sustava (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

1

Posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima s dimetilfumaratom bila je ograničena izloţenost bolesnika u dobi od 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlaĎih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja djelatne tvari nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.

Oštećenje bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Za djecu u dobi izmeĎu 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci. Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u djece mlaĎe od 10 godina nisu još ustanovljene.

Način primjene

Za peroralnu primjenu

Kapsule se moraju progutati cijele. Kapsulu ili njezin sadrţaj ne smije se zdrobiti, razdijeliti, otopiti, sisati ili ţvakati, jer ovojnica minitableta sprječava iritirajući učinak na crijeva.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Suspektna ili potvrĎena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Krvni/laboratorijski testovi

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih dimetilfumaratom primijećene su promjene u laboratorijskim testovima bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubreţne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci te kako je klinički indicirano.

Liječenje dimetilfumaratom moţe za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišenje jetrenih enzima (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povišenje razina ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena. Nestanak nuspojava opaţen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i razine ukupnog bilirubina kako je klinički indicirano.

Bolesnici liječeni dimetilfumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja dimetilfumaratom mora se provesti kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba se obaviti temeljita procjena mogućih uzroka prije početka liječenja ovim lijekom. Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Liječenje dimetilfumaratom ne smije se počinjati u bolesnika s teškom limfopenijom (broj < 0.5 x 109/l).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provesti svaka 3 mjeseca. 60492649817100

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML-a) u bolesnika s limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

• Liječenje dimetilfumaratom potrebno je prekinuti u bolesnika s dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0.5 x 109/l) koja traje dulje od 6 mjeseci.

• U bolesnika s trajnim umjerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0.5 x 109/l do

< 0.8 x 109/l dulje od šest mjeseci potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika liječenja dimetilfumaratom.

• U bolesnika s brojem limfocita niţim od donje granice normalnih vrijednosti definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija preporučuje se redovito praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne čimbenike koji bi mogli dodatno povećati pojedinačni rizik od PML-a (vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o tome da li ponovno započeti liječenje dimetilfumaratom nakon prekida terapije treba temeljiti na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetskom rezonancijom (MR)

Prije početka liječenja dimetilfumaratom, treba biti na raspolaganju početni MR nalaz (napravljen obično unutar 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim pregledima MR-om treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om moţe se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah provesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabiljeţen je PML (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV), koja moţe biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost.

Do slučajeva PML-a došlo je kod primjene dimetilfumarata i drugih lijekova koji sadrţe fumarate u prisutnosti limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz dimetilfumarat, ali se rizik ne moţe isključiti ni u bolesnika s blagom limfopenijom.

Dodatni čimbenici koji bi mogli pridonijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:  trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se pribliţno nakon 1 do 5

godina liječenja, iako točna poveznica s trajanjem liječenja nije poznata

 značajna smanjenja broja T stanica CD4+ i posebice CD8+ koje su vaţne za imunološku obranu (vidjeti dio 4.8)

 prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije (vidjeti dio u nastavku)

Liječnici moraju procijeniti stanje bolesnika da bi odredili upućuju li simptomi na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili moţda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML potrebno je prekinuti liječenje dimetilfumaratom te izvesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrĎivanje prisutnosti DNA-a JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti. Liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnik moţda neće primijetiti. TakoĎer, bolesnicima je potrebno savjetovati da partnera ili njegovatelja informiraju o svom liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije

svjestan.

3

PML se moţe pojaviti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Potrebno je uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. 60492649817100

Ako se u bolesnika razvije PML, potrebno je trajno prekinuti liječenje dimetilfumaratom.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti dimetilfumarata prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija moţe pridonijeti razvoju PML-a u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom.

Slučajevi PML-a zabiljeţeni su u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrĎeni rizik. Liječnici moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom moţda ne uključuju limfopeniju.

TakoĎer, do većine potvrĎenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je u bolesnika koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na dimetilfumarat, treba uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak uz istodobno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučuje se provesti kompletnu krvnu sliku prije početka primjene dimetilfumarata i redovito tijekom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).

Teško oštećenje bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili jetre pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest probavnog sustava

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškom aktivnom bolešću probavnog sustava pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika.

Navala crvenila

U kliničkim ispitivanjima kod 34% bolesnika liječenih dimetilfumaratom pojavila se navala crvenila. U većine bolesnika kod kojih se pojavila navala crvenila, ona je bila blaga ili umjerena. Podaci iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. Kratka kura liječenja dozom od 75 mg acetilsalicilatne kiseline bez ţelučanootporne ovojnice moţe imati povoljan učinak u bolesnika s nepodnošljivim navalama crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i teţina navale crvenila u razdoblju doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome navale crvenila, koje su vjerojatno bile reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Navedeni dogaĎaji nisu bili opasni po ţivot, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Propisivači i bolesnici trebaju obratiti pozornost na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navala crvenila (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaksije/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksiju nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takoĎer mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja te biti ozbiljne i opasne po ţivot. Bolesnicima se mora savjetovati da prekinu uzimati dimetilfumarat i potraţe hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilaksije. Ne

smije se ponovno započeti s liječenjem (vidjeti dio 4.8).

4

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 incidencija infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. MeĎutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (vidjeti dio 5.1), ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja dimetilfumaratom i ponovno procijeniti omjer koristi i rizika prije ponovnog uvoĎenja terapije. Bolesnicima koji primaju dimetilfumarat treba savjetovati da simptome infekcije prijave liječniku. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje ovim lijekom sve dok infekcija ne bude izliječena.

Nije bilo povećane incidencije ozbiljnih infekcija opaţenih u bolesnika s brojem limfocita

< 0.8 x 109/l or < 0.5 x 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavlja u prisutnosti umjerene do teške produljene limfopenije, ne moţe se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti dio 4.4, pododjeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tijekom primjene dimetilfumarata pojavili su se slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sustava, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom te meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi se dogaĎaji mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Bolesnike koji uzimaju dimetilfumarat potrebno je pratiti na pojavu znakova i simptoma herpes zostera, osobito ako je istodobno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. U bolesnika s ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid liječenja dimetilfumaratom dok se infekcija ne razriješi (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja

Liječenje dimetilfumaratom treba započeti postupno kako bi se smanjila učestalost navale crvenila i gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Fanconijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconijeva sindroma povezani s primjenom lijeka koji sadrţi dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline. Rano dijagnosticiranje Fanconijeva sindroma i prekid liječenja dimetilfumaratom vaţni su za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvaţniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istodobno s hipofosfatemijom). Progresija moţe uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima moţe se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokaliziranim koštanim bolovima, povišenom razinom alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Vaţno je imati na umu da se Fanconijev sindrom moţe pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika kvalitativno je sličan onome u odraslih, stoga se upozorenja i mjere opreza takoĎer odnose i na pedijatrijske bolesnike. Za kvantitativne razlike u sigurnosnom profilu vidjeti dio 4.8.

Dugoročna sigurnost primjene dimetilfumarata u populaciji pedijatrijskih bolesnika nije još ustanovljena.

Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.

Tijekom terapije dimetilfumaratom mogu se razmotriti istodobna cijepljenja neţivim cjepivima prema nacionalnom programu cijepljenja. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 bolesnika s relapsnoremitirajućom multiplom sklerozom, bolesnici koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su usporediv imunološki odgovor (definiran kao povećanje titra poslije cijepljenja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije cijepljenja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugirano cjepivo protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugiranog 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka (antigen neovisan o T-stanicama) varirao u obje terapijske skupine. Pozitivan imunosni odgovor definiran kao povećanje titra protutijela za ≥ 4 puta na ta tri cjepiva postigao je manji broj bolesnika u obje terapijske skupine. Zabiljeţen je nešto veći broj bolesnika s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u skupini koja je primala nepegilirani interferon.

Nema kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti ţivih oslabljenih cjepiva u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat. Ţiva cjepiva mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se dati bolesnicima liječenim dimetilfumaratom, osim u iznimnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako ga se ne cijepi.

Tijekom liječenja dimetilfumaratom treba izbjegavati istodobnu uporabu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metaboliziraju dimetilfumarat prije nego što doĎe u sistemsku cirkulaciju, a daljnji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Nisu identificirane potencijalne opasnosti od interakcija lijekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Uobičajeno korišteni lijekovi u bolesnika s multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatirameracetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije s dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. U dvama ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez ţelučanootporne ovojnice, 30 minuta prije primjene dimetilfumarata, kroz 4 dana odnosno kroz 4 tjedna doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. U bolesnika s relapsno-remitirajućim MS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istodobno s dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 tjedna) neprekidna upotreba acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Istodobna terapija s nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) moţe povećati mogućnost bubreţnih nuspojava (npr. proteinurije, vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat (vidjeti dio 4.4 Krvni/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo utjecaja na izloţenost dimetilfumaratu i nije bilo povezano s povećanjem nuspojava. Potrebno je izbjegavati konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) unutar jednog sata od uzimanja dimetilfumarata, jer alkohol moţe dovesti do povećane učestalosti gastrointestinalnih nuspojava.

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju izmeĎu dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istodobna primjena dimetilfumarata s kombiniranim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloţenost oralnim kontraceptivima.

Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrţe druge progestagene, učinak dimetilfumarata na izloţenost tim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni dimetilfumarata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti dimetilfumarat za vrijeme trudnoće niti u ţena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.5). Dimetilfumarat se smije primijeniti za vrijeme trudnoće samo ako je potreba jasna i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju dimetilfumaratom. Mora se uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ţenu.

Plodnost

Nema podataka o učinku dimetilfumarata na plodnost u ljudi. Podaci iz nekliničkih ispitivanja ne upućuju na to da bi dimetilfumarat bio povezan s povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Dimetilfumarat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali u kliničkim ispitivanjima nije ustanovljeno da su učinci koji bi mogli utjecati na tu sposobnost povezani s dimetilfumaratom.

Saţetak sigurnosnog profila

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 10%) za bolesnike liječene dimetilfumaratom bile su navala crvenila i gastrointestinalne smetnje (npr. proljev, mučnina, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena). Navala crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a bolesnici kod kojih se pojave navala crvenila i gastrointestinalne smetnje mogu ih i dalje povremeno imati tijekom cijelog liječenja dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida liječenja (incidencija > 1%) u bolesnika liječenih dimetilfumaratom su navala crvenila (3%) i gastrointestinalne smetnje (4%).

U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 bolesnika uzimalo je dimetilfumarat tijekom razdoblja do 12 godina, s ukupnom izloţenosti koja je ekvivalentna 11 318 bolesnik–godina. Ukupno je 1169 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima sukladno je iskustvu dobivenom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablični saţetak nuspojava

Nuspojave dobivene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanih prijava navedene su u tablici u nastavku.

Nuspojave su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Incidencija nuspojava je izraţena prema sljedećim kategorijama:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10 000)

manje često (≥ 1/1000)

rijetko (≥ 1/10 000 i

vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka)

Opis izdvojenih nuspojava Navala crvenila

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija navale crvenila (34% u odnosu na 4%) odnosno navale vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u usporedbi s placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali moţe uključiti druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbeţ i osjećaj ţarenja). Pojave navala crvenila uglavnom se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). U bolesnika kod kojih se javi navala crvenila, to se moţe isprekidano ponavljati tijekom liječenja dimetilfumaratom. U većine takvih bolesnika, pojave navale crvenila su bile blage ili umjerene. Sveukupno 3% bolesnika liječenih dimetilfumaratom je prekinulo liječenje zbog navale crvenila. Incidencija ozbiljne navale crvenila, koje se moţe karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili pruritus, javila se u manje od 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5)

Gastrointestinalne nuspojave

Incidencija gastrointestinalnih smetnji (npr. proljev [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) povećana je u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju pojave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika s gastrointestinalnim smetnjama, te su se smetnje ponekad isprekidano ponavljale i tijekom daljnjeg liječenja dimetilfumaratom. U većine bolesnika kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene. Četiri posto (4%) bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih smetnji, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećena je u 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Na temelju podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine < 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana incidencija povišenja razina jetrenih transaminaza u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% bolesnika koji su dobivali placebo te 6% i 2% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Prekid liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza bio je < 1% i sličan u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu opaţena povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN s istodobno povišenim razinama ukupnog bilirubina > 2 puta GGN. 11

Povišenje jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre izazvanog lijekom (povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istodobna povišenja ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene dimetilfumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su s prestankom liječenja.

Limfopenija

Većina je bolesnika u placebom kontroliranim ispitivanjima (> 98%) imala normalne vrijednosti limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku, broj limfocita se smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijan broja limfocita ostali su u granicama normalnih vrijednosti. Vrijednosti broja limfocita < 0.5 x 109/l opaţene su u < 1% bolesnika koji su uzimali placebo i u 6% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/ /l opaţen je kod 1 bolesnika liječenog dimetilfumaratom i kod niti jednog bolesnika koji je

uzimao placebo.

9

U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim) 41% bolesnika liječenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definiranu u tim ispitivanjima kao < 0,91 x 109/ /l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 x 109/ /l do < 0,91 x 109/ /l) zabiljeţena je kod 28% bolesnika, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 x 109/ /l do < 0,8 x 109/ /l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabiljeţena je kod 11% bolesnika, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 x 109/ /l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabiljeţena je kod 2% bolesnika. U skupini s teškom limfopenijom broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 x 109/ /l uz nastavak liječenja.

TakoĎer, u prospektivnom nekontroliranom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. tjednu liječenja dimetilfumaratom (n=185), broj T stanica CD4+ smanjio se umjereno (broj stanica od ≥ 0,2 x 109 /l do < 0,4 x 109 /l) ili jako (< 0,2 x 109 /l) u do 37 % odnosno 6 % bolesnika, dok je broj T stanica CD8+ češće bio smanjen, u do 59 % bolesnika s brojem stanica < 0,2 x 109/ /l i 25 % bolesnika s brojem stanica < 0,1 x 109/ /l. U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, bolesnike s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom pratilo se do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Kod bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabiljeţeni su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4). PML moţe biti smrtonosna ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja jedan bolesnik koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML-u uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 x 109/l tijekom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja lijeka na trţište takoĎer je došlo do pojave PML-a uz prisutnost umjerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109 /l do vrijednosti broja limfocita < DGN definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podskupine T stanica provjerene u vrijeme dijagnoze PML-a, T stanice CD8+ bile su smanjene na < 0,1 x 109 /l, dok je smanjenje broja T stanica CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 x 109 /l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom teţinom limfopenije (< 0,5 x 109 /l do vrijednosti broja limfocita < DGN). Slijedom toga omjer stanica CD4+/CD8+ u tih je bolesnika smanjen.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod primjene dimetilfumarata, ali do PML-a je došlo i kod bolesnika s blagom limfopenijom. Uz to, do većine slučajeva PML-a nakon stavljanja na trţište došlo je kod bolesnika starijih od 50 godina.

Uz primjenu dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja, koje je u tijeku, dimetilfumarat je primalo 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, od čega je u pribliţno njih 5% jedanput ili više puta došlo do pojave herpes zostera. Ovi dogaĎaji u većini slučajeva bili su blage do umjerene teţine. U većine ispitanika, uključujući i one u kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine ispitanika s istodobnim brojem limfocita niţim od donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se razriješila liječenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) u bolesnika s herpes zoster infekcijom iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. No, kada je limfopenija prijavljena, većina je bolesnika imala umjerenu (≥ 0,5 x 109 /l do < 0,8 x 109 /l) ili tešku (< 0,5 x 109 /l do 0,2 x 109 /l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijske abnormalnosti

U placebom kontroliranim ispitivanjima mjerenje ketona u mokraći (1+ ili više) bilo je više u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (45%) u usporedbi s placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu opaţene nepovoljne kliničke posljedice.

Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15%), a razine paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u

odnosu na placebo (medijan postotka povišenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu. 60492649817100

Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabiljeţeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-tjednom otvorenom, randomiziranom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 10 godina do manje od 18 godina (120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja; populacija u ispitivanju, n = 78), sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome prethodno opaţenom u odraslih bolesnika.

Ustroj pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih. Stoga se ne moţe isključiti utjecaj ustroja kliničkog ispitivanja na razlike u broju nuspojava izmeĎu pedijatrijske i odrasle populacije.

U odnosu na odraslu populaciju, u pedijatrijskoj su populaciji češće zabiljeţeni (≥ 10%) sljedeći štetni dogaĎaji:

• Glavobolja je zabiljeţena u 28% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 36% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

• Gastrointestinalni poremećaji zabiljeţeni su u 74% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 31% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabiljeţene uz primjenu dimetilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.

• Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja zabiljeţeni su u 32% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 11% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabiljeţene uz primjenu dimetilfumarata bile su orofaringealna bol i kašalj.

• Dismenoreja je zabiljeţena u 17% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 7% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

U malom 24-tjednom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja; populacija u kojoj se procjenjivala sigurnost, n = 22), nakon kojega je uslijedio produţetak ispitivanja u trajanju od 96 tjedana (240 mg dvaput na dan; populacija u kojoj se procjenjivala sigurnost, n = 20), sigurnosni profil bio je sličan onome opaţenom u odraslih bolesnika

Za djecu u dobi izmeĎu 10 i 12 godina podaci su ograničeni. Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u djece mlaĎe od 10 godina nisu još ustanovljene.

5947918332581900988497173Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Prijavljeni su slučajevi predoziranja s dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim profilom nuspojava na dimetilfumarat. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporuča se započeti suportivno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX07

Mehanizam djelovanja

11

Mehanizam kojim dimetilfumarat pokazuje terapijsko djelovanje u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Neklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat potiče ekspresiju o Nrf2 ovisnih antioksidativnih gena u bolesnika (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]). 60492649817100

Farmakodinamički učinci Učinci na imunološki sustav

U nekliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunoloških stanica i posljedično otpuštanje protupalnih citokina kao odgovor na upalni podraţaj u nekliničkim modelima.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijazom, dimetilfumarat je utjecao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila proupalnih citokina (TH1, TH17) te je bio pristran prema protuupalnoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne ozljede. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, bolesnike koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 stanica/ mm3 ) pratilo se do povratka broja limfocita na DGN.

Na slici 1. je prikazan udio bolesnika bez produljene teške limfopenije procijenjenih da će dosegnuti DGN na temelju Kaplan-Meierove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definirana kao zadnja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja dimetilfumaratom. Procijenjeni udio bolesnika s blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/ /l) u 12. tjednu i 24. tjednu, prikazan je u tablicama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preţivljenja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika u kojih se broj limfocita oporavio do ≥ 910 stanica/mm3 DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

900430-2463245

Peroralno primijenjeni dimetilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takoĎer aktivan. Dimetilfumarat se ne moţe kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene s koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci su dobiveni u ispitanika s multiplom sklerozom i u zdravih dobrovoljaca.

Apsorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da dimetiflumarat ţelučanootporne tvrde kapsule sadrţe minitablete koje su zaštićene ţelučanootpornom ovojnicom, apsorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste ţeludac (općenito manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici s multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dvaput na dan s hranom, medijan vršne vrijednosti (Cmax) je bio 1,72 mg/l, a sveukupna izloţenost prema površini ispod krivulje (AUC) bila je 8,02 h.mg/l. Cmax i AUC općenito su se povećavali pribliţno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). U ispitivanjima s ispitanicima s multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalnog nakupljanja izloţenosti, pridonoseći povećanju medijana Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dvaput na dan (1,72 mg /l za dvaput na dan u usporedbi sa 1,93 mg /l za triput na dan) bez sigurnosnih implikacija Hrana nema klinički značajan učinak na izloţenost dimetilfumaratu. MeĎutim, dimetilfumarat treba uzeti s hranom, jer se time poboljšava podnošljivost obzirom na navalu crvenila ili gastrointestinalne štetne dogaĎaje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon peroralne primjene 240 mg dimetilfumarata varira izmeĎu 60 l i 90 l. Vezanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme općenito je izmeĎu 27% i 40%.

Biotransformacija

U ljudi, dimetilfumarat je vrlo podloţan metaboliziranju, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Prije nego doĎe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metabolizira esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metabolizira u ciklusu trikarboksilatne kiseline bez posredovanja citokrom P450 (CYP) sustava.

Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulirajući metaboliti uključuju fumaratnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumaratne kiseline se zbiva

kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminira 60% doze.

16

Sekundarni putovi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvrijeme monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata u većine osoba nema cirkulirajućeg monometilfumarata. U terapijskom reţimu s višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog lijeka ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloţenost dimetilfumaratu povećava se pribliţno proporcionalno dozi s jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetički odnosi u posebnim skupinama bolesnika

Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna teţina je glavna kovarijata izloţenosti (prema Cmax i AUC-u) u ispitanika s RRMS-om, ali ne utječe na mjere sigurnosti i djelotvornosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Spol i dob nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika u bolesnika starih 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivane dvaput na dan bio je procijenjen u malom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata u ovih adolescentnih bolesnika bila je sukladna onoj prethodno opaţenoj u odraslih bolesnika (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12hr: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom AUC-u od 7,24 h.mg/l).

Oštećenje bubrega

Budući da je bubreţna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike u pojedinaca s oštećenjem bubrega nije provedena.

Oštećenje jetre

Budući da esteraze metaboliziraju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u pojedinaca s oštećenjem jetre nije provedena.

Nuspojave opisane u dijelovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost, u nastavku, nisu bile proučavane u kliničkim ispitivanjima, ali su viĎene u ţivotinja na razinama izloţenosti sličnim kliničkim razinama izloţenosti.

Mutageneza

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, kromosomska aberacija u stanicama sisavaca). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu u štakora.

Kancerogeneza

Ispitivanja kancerogenosti dimetilfumarata provedena su u razdoblju do 2 godine u miševa i štakora. Dimetilfumarat je primijenjen peroralno u dozama u od 25, 75, 200 i 400 mg/kg na dan u miševa, a pri dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg na dan u štakora.

U miševa, incidencija bubreţnog tubularnog karcinoma bila je povećana pri 75 mg/kg na dan, odnosno pri izloţenosti (AUC) ekvivalentnoj onoj koja se postiţe u ljudi pri preporučenoj dozi. U štakora, incidencija bubreţnog tubularnog karcinoma i adenoma Leydigovih stanica testisa bila je povećana pri 100 mg/kg na dan, što je pribliţno 2 puta veća izloţenost od one koja se postiţe u ljudi pri preporučenoj dozi. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za rizik u ljudi.

Incidencija papiloma skvamoznih stanica i karcinoma neţljezdanog ţeluca (predţeluca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloţenosti preporučene ljudske doze u miševa i ispod izloţenosti preporučene ljudske doze u štakora (na temelju AUC-a). Predţeludac u glodavaca nema ekvivalenta u ljudi.

Toksikologija

Neklinička ispitivanja provedena su u glodavaca, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje kronične toksičnosti u pasa provedeno je peroralnom primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane peroralne primjene dimetilfumarata u miševa, štakora, pasa i majmuna. U svih vrsta ţivotinja primijećena je regeneracija bubreţnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu ozljede. U štakora s doţivotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubreţna tubularna hiperplazija. U pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju opaţena je na temelju AUC-a pri dozi 3 puta većoj od preporučene. U majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih stanica opaţena je na temelju AUC-a pri dozi 2 puta većoj od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija opaţene su na temelju AUC-a pri dozi 6 puta većoj od preporučene. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima štakora i pasa. Nalazi su primijećeni kod otprilike preporučene doze u štakora i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na temelju AUC-a). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca mjeseca ili duljim, predţeludac miševa i štakora sastojao se od hiperplazija pločastog epitela i hiperkeratoza, upala te papiloma pločastih stanica i karcinoma. Predţeludac miševa i štakora nema ekvivalenta u ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Peroralna primjena dimetilfumarata u muţjaka štakora od 75, 250 i 375 mg/kg na dan prije i za vrijeme parenja nije imala utjecaja na mušku plodnost do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). Peroralna primjena dimetilfumarata na ţenkama štakora od 25, 100 i 250 mg/kg na dan prije i za vrijeme parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećala je broj ţivotinja s duljim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). MeĎutim, ove promjene ne utječu na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Prikazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa u štakora i kunića, s omjerima plazmatske koncentracije u fetusu prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabiljeţene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata u štakora ili kunića.

Primjena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg na dan gravidnim štakoricama tijekom razdoblja organogeneze rezultirala je nuspojavama kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a i niskoj teţini fetusa i usporenom okoštavanju (metatarzalne falange i falange straţnjih nogu) pri dozi 11 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Manja teţina fetusa i odgoĎeno okoštavanje smatrani su posljedicama toksičnosti za majke (smanjena tjelesna teţina i potrošnja hrane).

Peroralna primjena dimetilfumarata od 25, 75 i 150 mg/kg na dan gravidnim ţenkama kunića tijekom organogeneze nije imala utjecaja na embriofetalni razvoj i rezultirala je smanjenjem majčine tjelesne teţine pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanom pobačaju kod doze 16 puta veće od preporučene na temelju AUC-a

Peroralna primjena dimetilfumarata od 25, 100 i 250 mg/kg na dan štakoricama tijekom gravidnosti i laktacije rezultirala je niţim tjelesnim teţinama u F1 potomstvu i kašnjenjem u seksualnom

604926442822H A sazrijevanju muţjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na temelju AUC-a. Nije L M E D

18 24 - 01 - 2023

bilo utjecaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna teţina potomstva smatrala se posljedicom toksičnosti za majku. 60492649817100

Dva ispitivanja toksičnosti provedena u juvenilnih štakora svakodnevnom peroralnom primjenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara dobi od otprilike 3 ili više godina u ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predţeludac slične onima ustanovljenim u odraslih ţivotinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije utjecao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost u ţenki i muţjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg na dan (pribliţno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na temelju ograničenih podataka za AUC u pedijatrijskih bolesnika). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim muţjacima štakora učinci na reproduktivne organe i pomoćne ţlijezde muţjaka nisu opaţeni pri primjeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg na dan (oko 15 puta više od pretpostavljene vrijednosti AUC-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). MeĎutim, u juvenilnih muţjaka štakora bili su očiti smanjeni sadrţaj minerala i mineralna gustoća kosti femura i lumbalnih kraljeţaka. Denzitometrijske promjene kostiju opaţene su takoĎer i kod juvenilnih štakora nakon peroralne primjene diroksimelfumarata, drugog estera fumarne kiseline koji se in vivo metabolizira u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske promjene u juvenilnih štakora bila je pribliţno 1,5 puta veća od predviĎene vrijednosti AUC-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost izmeĎu učinaka na kosti i manje tjelesne teţine, ali uloga izravnog učinka ne moţe se isključiti. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle bolesnike. Značaj za pedijatrijske bolesnike nije poznat.

Sadrţaj kapsule (ţelučanootporne minitablete) celuloza, mikrokristalična (E460) krospovidon (E 1202)

talk (E 553b) povidon (E1201)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E 470b)

trietilcitrat (E 1505)

metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) hipermeloza (E 464)

titanijev dioksid (E 171) triacetin (E 1518)

Ovojnica kapsue ţelatina

titanijev dioksid (E171) brilliant blue FCF (E133) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Otisak na kapusli (crna tinta) Šelak (E904)

kalijev hidroksid (E525) propilen glikol (E1520) ţelezov oksid, crni (E172) amonijev hidroksid (E527)

Nije primjenjivo.

19

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temeraturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju zbog zaštite od svjetla.

Dimetilfumarat STADA 120 mg tvrde ţelučanootporne kapsule

Bijeli HDPE spremnici sa PP/HDPE zatvaračem sigurnim za djecu i sredstvom za sušenje od silika gela sadrţe 100 tvrdih ţelučanootpornih kapsula.

oPA/ALU/PVC//ALU blister sadrţi 14, 28, 56, 168 tvrdih ţelučanootpornih kapsula ili oPA/ALU/PVC//ALU preforniranih blistera s jediničnom dozom koji sadrţe 14x1, 28x1, 56x1 ili 168x1 tvrdih ţelučanootpornih kapsula.

Dimetilfumarat STADA 240 mg tvrde ţelučanootporne kapsule

Bijeli HDPE spremnici sa PP/HDPE zatvaračem sigurnim za djecu i sredstvom za sušenje od silika gela sadrţe 100 tvrdih ţelučanootpornih kapsula.

oPA/ALU/PVC//ALU blister sadrţi 14, 28, 56, 60, 168 ili 180 tvrdih ţelučanootpornih kapsula ili oPA/ALU/PVC//ALU preforniranih blistera s jediničnom dozom koji sadrţe 14x1, 28x1, 56x1, 60x1 168x1 ili 180x1 tvrdih ţelučanootpornih kapsula.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Dimetilfumarat STADA je lijek koji sadrži djelatnu tvar dimetilfumarat.

Za što se koristi Dimetilfumarat STADA

Dimetilfumarat STADA se koristi za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS) u bolesnika u dobi od 13 i više godina.

MS je dugotrajno stanje koje utječe na središnji živčani sustav (SŽS), uključujući mozak i leĎnu moždinu. Relapsno-remitirajuća MS je karakterizirana ponavljanim napadima (relapsima) simptoma živčanog sustava. Simptomi variraju od bolesnika do bolesnika, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme s vidom (npr. zamućen vid ili dvoslike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati jednom kad je relaps prošao, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako Dimetilfumarat STADA radi

Čini se da Dimetilfumarat STADA djeluje zaustavljajući oštećenja mozga i leĎne moždine izazvana djelovanjem obrambenog sustava tijela. To Vam takoĎer može pomoći u odgaĎanju budućeg pogoršanja MS-a.

Nemojte uzimati Dimetilfumarat STADA

- ako ste alergični na dimetilfumarat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna

leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrĎen.

Upozorenja i mjere opreza

Dimetilfumarat STADA može utjecati na broj bijelih krvnih stanica, na bubrege i jetru. Prije nego

što počnete uzimati Dimetilfumarat STADA, liječnik će Vam raditi krvne pretrage kako bi provjerio L M E D

broj bijelih krvnih stanica, te će provjeriti da Vam bubrezi i jetra rade ispravno. Liječnik će Vam povremeno provoditi ove pretrage tijekom liječenja. Ako Vam se tijekom liječenja smanji broj bijelih krvnih stanica, liječnik može razmotriti dodatne pretrage ili prekinuti liječenje.

Obavijestite svog liječnika prije uzimanja Dimetilfumarat STADA ako imate: - tešku bolest bubrega

- tešku bolest jetre

- bolest želuca ili crijeva

- ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća).

Tijekom liječenja lijekom Dimetilfumarat STADA može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite liječnika.

Ako mislite da Vam se MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite nove simptome, odmah se obratite svom liječniku jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može uzrokovati teški invaliditet ili smrt.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj bubrega (Fanconijev sindrom) prijavljen je uz primjenu lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (kožne bolesti). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tekućine nego inače, ako Vam se mišići čine slabijima, ako doĎe do prijeloma kosti ili samo imate bolove, obratite se liječniku što prije kako bi se to dalje ispitalo.

Djeca i adolescenti

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na djecu. Dimetilfumarat STADA se može primjenjivati u djece i adolescenata u dobi od 13 i više godina. Nema podataka o primjeni u djece mlaĎe od 10 godina

Drugi lijekovi i Dimetilfumarat STADA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, a naročito:

- lijekove koji sadrže estere fumaratne kiseline (fumarate) a koriste se za liječenje psorijaze

- lijekove koji utječu na imunološki sustav uključujući druge lijekove koji se koriste za liječenje MS-a, kao fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin ili neke uobičajene lijekove protiv raka (rituksimab ili mitoksantron)

- lijekove koji utječu na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), odreĎene tablete protiv bolova (kao što je ibuprofen i slični protuupalni lijekovi i lijekovi koji se izdaju bez liječničkog recepta) i lijekove koji sadržavaju litij

- Uzimanje Dimetilfumarat STADA s nekim vrstama cjepiva (živa cjepiva) može uzrokovati da dobijete infekciju te se stoga treba izbjegavati. Liječnik će Vam savjetovati smijete li primiti neke druge vrste cjepiva (neživa cjepiva).

Dimetilfumarat STADA s alkoholom

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 ml) jakih alkoholnih pića (s više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) se mora izbjegavati u roku od jednog sata nakon uzimanja Dimetilfumarat STADA, budući da alkohol može djelovati na ovaj lijek. To može uzrokovati upalu želuca (gastritis), naročito u ljudi koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek

Trudnoća

Ne uzimajte Dimetilfumarat STADA ako ste trudni osim ako ste o tome razgovarali sa svojim liječnikom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se djelatna tvar iz Dimetilfumarat STADA u majčino mlijeko. Dimetilfumarat STADA se ne smije uzimati dok dojite. Liječnik će Vam pomoći odlučiti trebate li prestati dojiti ili prestati koristiti Dimetilfumarat STADA. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Učinak Dimetilfumarat STADA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije poznat. Ne očekuje se da će Dimetilfumarat STADA utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa trojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Početna doza

120 mg dva puta na dan.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte redovnu dozu.

Redovna doza

240 mg dva puta na dan.

Način primjene

Dimetilfumarat STADA se uzima kroz usta.

Progutajte svaku kapsulu cijelu s vodom. Kapsulu ne smijete razdijeliti, zdrobiti, otopiti, sisati ili žvakati jer to može povećati neke nuspojave.

Uzimajte Dimetilfumarat STADA s hranom – može pomoći smanjiti neke vrlo česte nuspojave (navedene u dijelu 4).

Ako uzmete više Dimetilfumarat STADA nego što ste trebali

Javite se odmah svom liječniku ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete doživjeti nuspojave slične onima opisanim ispod u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti Dimetilfumarat STADA

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Možete uzeti zaboravljenu dozu ako proĎe najmanje 4 sata izmeĎu doza. U suprotnom, pričekajte na sljedeću rasporeĎenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Dimetilfumarat STADA može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih stanica). Nizak broj bijelih krvnih stanica može povećati Vaš rizik od infekcije, uključujući i rizik od rijetke infekcije mozga nazvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može uzrokovati tešku onesposobljenost ili smrt. PML se razvio nakon 1 do 5 godina liječenja, stoga bi Vam liječnik trebao nastaviti pratiti bijele krvne stanice tijekom liječenja, a Vi biste trebali paziti na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji umanjuje funkcionalnost imunosnog sustava u Vašem tijelu.

Simptomi PML-a mogu biti slični relapsu MS-a. Simptomi mogu obuhvaćati novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tijela, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, smetenost ili promjene osobnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje traju dulje od nekoliko dana. Zato ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primijetite nove simptome tijekom Dimetilfumarat STADA vrlo je važno da se što prije obratite liječniku. Razgovarajte i s partnerom ili njegovateljem i obavijestite ga o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svjesni.

Ako Vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, javite se svom liječniku.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti iz dostupnih podataka (nepoznato).

Crvenjenje lica ili tijela (navala crvenila) vrlo je česta nuspojava. MeĎutim, ako imate navalu crvenila praćenu crvenim osipom ili koprivnjačom te se jave bilo koji od sljedećih simptoma:

- oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem)

- piskanje, otežano disanje ili nedostatak zraka (dispneja, hipoksija) - omaglica ili gubitak svijesti (hipotenzija)

onda to može biti teška alergijska reakcija (anafilaksija).

Prekinite uzimanje lijeka Dimetilfumarat STADA i javite se odmah liječniku.

Vrlo česte nuspojave

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:

- crvenjenje lica ili tijela, osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svrbeža (navala crvenila) - mekane stolice (proljev)

- mučnina

- bolovi u želucu ili grčevi u želucu

Uzimanje lijeka s hranom može pomoći u smanjenju gore opisanih nuspojava.

Tvari nazvane ketonima, koje se prirodno stvaraju u tijelu, pojavljuju se vrlo često u testovima mokraće dok uzimate dimetilfumarat.

Razgovarajte sa svojim liječnikom kako liječiti ove nuspojave. Liječnik Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ukoliko Vam liječnik ne kaže da je smanjite.

Česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

- upala sluznice crijeva (gastroenteritis) - povraćanje

- probavne tegobe (dispepsija)

- upala sluznice želuca (gastritis) - poremećaj probavnog sustava

- osjećaj žarenja

- navala vrućine, osjećaj vrućine - svrbež kože (pruritus)

- osip

- ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem) - gubitak kose (alopecija)

Nuspojave koje se mogu javiti u testovima krvi ili mokraće

- niska razina bijelih krvnih stanica (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje razine bijelih krvnih stanica može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća), razgovarajte odmah sa svojim liječnikom.

- proteini (albumin) u mokraći

- povišena razina jetrenih enzima (ALT, AST) u krvi

Manje česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba: - alergijske reakcije (preosjetljivost) - smanjenje broja krvnih pločica

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- upala jetre i povišenje razina jetrenih enzima (ALT ili AST u kombinaciji s bilirubinom)

- herpes zoster sa simptomima kao što su mjehurići, osjećaj pečenja, svrbež ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, te drugim simptomima kao što su vrućica i slabost u ranim stadijima infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrbež ili crvene mrlje popraćene jakom boli

- curenje nosa (rinoreja)

Djeca (u dobi od 13 i više godina) i adolescenti

Prethodno navedene nuspojave odnose se takoĎer na djecu i adolescente. Neke nuspojave zabilježene su češće u djece i adolescenata nego u odraslih, npr. glavobolja, bol u trbuhu ili grčevi u trbuhu, povraćanje, bol u grlu, kašalj i bolne mjesečnice

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru ili naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvajte u originalnom pakiranju da biste lijek zaštitili od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dimetilfumarat STADA sadrži

Djelatna tvar je dimetilfumarat

Dimetilfumarat STADA 120 mg

Svaka želučanootporna tvrda kapsula sadrži 120 mg dimetilfumarata

Dimetilfumarat STADA 240 mg

Svaka želučanootporna tvrda kapsula sadrži 240 mg dimetilfumarata

Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: mikrokristalična celuloza (E 460), krospovidon (E 1202), talk (E 553b), povidon (E1201), bezvodni koloidni silicijev dioksid (E 551), magnezij stearat (E 470b), trietilcitrat (E 10505), metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1), hipermeloza (E464), titanijev dioksid (E 171), triacetin (E 1518)

Ovojnica kapsule: želatina, titanijev dioksid (E 171), brilliant blue FCF (E133), žuti željezov oksid (E172), šelak (E 904), kalijev hidroksid (E 525), propilenglikol (E1520), crni željezov okisd (E 172), amonijev hidroksid (E 527)

Kako Dimetilfumarat STADA izgleda i sadržaj pakiranja

Dimetilfumarat STADA 120 mg želučanootporne tvrde kapsule sa zelenom kapicom i tijelom bijele boje (21 mm) sa otisnutom crnom oznakom „DMF 120“ . Dostupne su u blisteru koji sadrže 14, 28, 56 ili 168 želučanootpornih tvrdih kapsula, blisterima djeljivim na jedinične doze koji sadrže 14x1, 28x1, 56x1 ili 168x1 želučanootpornih tvrdih kapsula ili u bočicama koje sadrže 100 želučanootpornih tvrdih kapsula.

Dimetilfumarat STADA 240 mg želučanootporne tvrde kapsule sa zelenom kapicom i tijelom bijele boje (23 mm) sa otisnutom crnom oznakom „DMF 240“. Dostupne su u blisteru koji sadrže 14, 28, 56, 60, 168 ili 180 želučanootpornih tvrdih kapsula, blisterima djeljivim na jedinične doze koji sadrže 14x1, 28x1, 56x1, 60x1, 168x1 ili 180x1 želučanootpornih tvrdih kapsula ili u bočicama koje sadrže 100 želučanootpornih tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

STADA d.o.o. Hercegovačka 14 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

STADA Arzneimittel AG, Stadastr. 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany STADA Arzneimittel GmbH Austria

Clonmel Healthcare Ltd. Waterford Road Clonmel, Tipperary, E91 D768 Ireland Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000 Malta

Adalvo Ltd. (formerly known as AMOL) Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Żammit Buildings, San Ġwann SĠN 3000 Malta

Kevaro Group Ltd, 9 Tsaritsa Eleonora str, 1618 Sofia, Bugarska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim imenima

Švedska, Češka, Danska, Estonija, Finska, Island, Litva, Latvija, Norveška, Poljska: Dimethyl

fumarate STADA

Austrija: Dimethylfumarat STADA

Belgija, Luksemburg: Dimethylfumaraat EG Cipar, Grčka: Dimethyl fumarate / STADA

MaĎarska: DIMETIL-FUMARÁT STADA Irska, Malta: Dimethyl fumarate Clonmel Portugal: Fumarato de dimetilo

Slovenija: Dimetilfumarat STADA Slovačka: Dimetyl-fumarát STADA

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u siječnju 2023.