Ditagfenda120 mg tvrde želučanootporne kapsule

Ditagfenda je indicirana za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS).

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana, dozu je potrebno povisiti na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku dozu. Bolesnik smije uzeti propuštenu dozu samo ako je izmeĎu doza proteklo 4 sata. U suprotnom, bolesnik treba pričekati vrijeme kada prema rasporedu uzima sljedeću dozu.

60584089829800

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dvaput na dan može smanjiti pojavu navala crvenila i nuspojave probavnog sustava. Unutar mjesec dana mora se nastaviti s preporučenom dozom održavanja od 240 mg dvaput na dan.

Lijek Ditagfenda treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka Ditagfenda s hranom može poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navale crvenila ili nuspojave probavnog sustava (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima s dimetilfumaratom bila je ograničena izloženost bolesnika u dobi od 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlaĎih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja djelatne tvari nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Za djecu u dobi izmeĎu 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci. Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u djece mlaĎe od 10 godina nisu još ustanovljene.

Način primjene

Ditagfenda je za peroralnu primjenu.

Kapsule se moraju progutati cijele. Kapsulu ili njezin sadržaj ne smije se zdrobiti, razdijeliti, otopiti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentna ovojnica minitableta (prisutnih unutar ovojnice kapsule) sprječava iritirajući učinak na probavni sustav.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Suspektna ili potvrĎena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvni/laboratorijski testovi

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih dimetilfumaratom primijećene su promjene u laboratorijskim testovima bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci te kako je klinički indicirano.

Liječenje dimetilfumaratom može za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišenje jetrenih enzima (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povišenje razina ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena. Nestanak nuspojava opažen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT),

aspartat aminotransferaze (AST)) i razine ukupnog bilirubina kako je klinički indicirano.

60584089829800

Bolesnici liječeni dimetilfumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja

dimetilfumaratom mora se provesti kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba se obaviti temeljita procjena mogućih uzroka prije početka liječenja ovim lijekom. Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Liječenje dimetilfumaratom ne smije se počinjati u bolesnika s teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x

109/l).

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provesti svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML-a) u bolesnika s limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

- liječenje dimetilfumaratom potrebno je prekinuti u bolesnika s dugotrajnom teškom

limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/l) koja traje dulje od 6 mjeseci.

- u bolesnika s trajnim umjerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l dulje od šest mjeseci potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika liječenja dimetilfumaratom.

- u bolesnika s brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrijednosti definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija preporučuje se redovito praćenje apsolutnog broja limfocita.

Treba razmotriti dodatne čimbenike koji bi mogli dodatno povećati pojedinačni rizik od PML-a

(vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o tome da li ponovno započeti liječenje dimetilfumaratom nakon prekida terapije treba temeljiti na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetskom rezonancijom (MR)

Prije početka liječenja dimetilfumaratom, treba biti na raspolaganju početni nalaz MR snimanja (napravljen obično unutar 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim snimanjima MR-om treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah provesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabilježen je PML (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV), koja može biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost.

Do slučajeva PML-a došlo je kod primjene dimetilfumarata i drugih lijekova koji sadrže fumarate u prisutnosti limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz dimetilfumarat, ali rizik se ne može isključiti ni u bolesnika s blagom limfopenijom.

Dodatni čimbenici koji bi mogli pridonijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su: - trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se približno nakon 1 do 5

godina liječenja, iako točna poveznica s trajanjem liječenja nije poznata

- značajna smanjenja broja T stanica CD4+ i posebice CD8+ koje su važne za imunološku obranu

(vidjeti dio 4.8), i

- prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije (vidjeti dio u nastavku).

Liječnici moraju procijeniti stanje bolesnika da bi odredili upućuju li simptomi na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML potrebno je prekinuti liječenje dimetilfumaratom i izvesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrĎivanje prisutnosti DNA-a JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML- a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti. Liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnik možda neće primijetiti. TakoĎer, bolesnicima je potrebno savjetovati da partnera ili njegovatelja informiraju o svom liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

PML se može pojaviti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Potrebno je uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.

Ako se u bolesnika razvije PML, potrebno je trajno prekinuti liječenje dimetilfumaratom.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti dimetilfumarata prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može pridonijeti razvoju PML-a u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom.

Slučajevi PML-a zabilježeni su u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrĎeni rizik. Liječnici moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.

TakoĎer, do većine potvrĎenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je u bolesnika koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na dimetilfumarat, treba uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak uz istodobno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučuje se provesti kompletnu krvnu sliku prije početka primjene dimetilfumarata i redovito tijekom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).

Teško oštećenje bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest probavnog sustava

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškom aktivnom bolešću probavnog sustava pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika.

Navala crvenila

U kliničkim ispitivanjima kod 34% bolesnika liječenih dimetilfumaratom pojavila se navala crvenila. U većine bolesnika kod kojih se pojavila navala crvenila, ona je bila blaga ili umjerena. Podaci iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom

605840887594najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. Kratka kura liječenja dozom od 75 mg acetilsalicilatne

kiseline bez želučanootporne ovojnice može imati povoljan učinak u bolesnika s nepodnošljivim navalama crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i težina navale crvenila u razdoblju doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome navale crvenila, koje su vjerojatno bile reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Navedene nuspojave nisu bile opasne po život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Propisivači i bolesnici trebaju obratiti pozornost na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navala crvenila (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaksije/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksiju nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takoĎer mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja te biti ozbiljne i opasne po život.

Bolesnicima se mora savjetovati da prekinu uzimati dimetilfumarat i potraže hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilaksije. Ne smije se ponovno započeti s liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 incidencija infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. MeĎutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (vidjeti dio 5.1), ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja dimetilfumaratom i ponovno procijeniti omjer koristi i rizika prije ponovnog uvoĎenja terapije. Bolesnicima koji primaju dimetilfumarat treba savjetovati da simptome infekcije prijave liječniku. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje dimetilfumaratom sve dok infekcija ili infekcije ne budu izliječene.

Nije bilo povećane incidencije ozbiljnih infekcija opaženih u bolesnika s brojem limfocita < 0,8 x 109/l ili < 0,5 x 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavlja u prisutnosti umjerene do teške produljene limfopenije, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti dio 4.4, pododjeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tijekom primjene dimetilfumarata zabilježeni su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sustava, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom te meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ove se nuspojave mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Bolesnike koji uzimaju dimetilfumarat potrebno je pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, osobito ako je istodobno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. U bolesnika s ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebno je razmotriti prekid liječenja dimetilfumaratom dok se infekcija ne razriješi (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja

Liječenje dimetilfumaratom treba započeti postupno kako bi se smanjila učestalost navale crvenila i gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Fanconijev sindrom

Zabilježeni su slučajevi Fanconijeva sindroma povezani s primjenom lijeka koji sadrži dimetilfumarat

605840895873u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline. Rano dijagnosticiranje Fanconijeva sindroma i

prekid liječenja dimetilfumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija,glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istodobno s hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokaliziranim koštanim bolovima, povišenom razinom alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika kvalitativno je sličan onome u odraslih, stoga se upozorenja i mjere opreza takoĎer odnose i na pedijatrijske bolesnike. Za kvantitativne razlike u sigurnosnom profilu vidjeti dio 4.8.

Dugoročna sigurnost primjene dimetilfumarata u populaciji pedijatrijskih bolesnika nije još ustanovljena.

Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.

Tijekom terapije dimetilfumaratom mogu se razmotriti istodobna cijepljenja neživim cjepivima prema nacionalnom programu cijepljenja.

U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, bolesnici koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su usporediv imunološki odgovor (definiran kao povećanje titra poslije cijepljenja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije cijepljenja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugirano cjepivo protiv meningokoka grupe C

(novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugiranog 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka (antigen neovisan o T-stanicama) varirao u obje terapijske skupine. Pozitivan imunosni odgovor definiran kao povećanje titra protutijela za ≥ 4 puta na ta tri cjepiva postigao je manji broj bolesnika u obje terapijske skupine. Zabilježen je nešto veći broj bolesnika s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u skupini koja je primala nepegilirani interferon.

Nema kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti živih oslabljenih cjepiva u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat. Živa cjepiva mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se dati bolesnicima liječenim dimetilfumaratom, osim u iznimnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako ga se ne cijepi.

Tijekom liječenja dimetilfumaratom treba izbjegavati istodobnu uporabu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metaboliziraju dimetilfumarat prije nego što doĎe u sistemsku cirkulaciju, a daljnji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Nisu identificirane potencijalne opasnosti od interakcija lijekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Uobičajeno korišteni lijekovi u bolesnika s multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatirameracetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije s dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. U dvama ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez želučanootporne ovojnice, 30 minuta prije primjene dimetilfumarata, kroz 4 dana odnosno kroz 4 tjedna doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. U bolesnika s relapsno-remitirajućim MS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istodobno s dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 tjedna) neprekidna upotreba acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Istodobna terapija s nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) može povećati mogućnost bubrežnih nuspojava (npr. proteinurije, vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat (vidjeti dio 4.4 Krvni/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo utjecaja na izloženost dimetilfumaratu i nije bilo povezano s povećanjem nuspojava. Potrebno je izbjegavati konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) unutar jednog sata od uzimanja dimetilfumarata, jer alkohol može dovesti do povećane učestalosti gastrointestinalnih nuspojava.

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju izmeĎu dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istodobna primjena dimetilfumarata s kombiniranim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima.

Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene,

učinak dimetilfumarata na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni dimetilfumarata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Ditagfenda za vrijeme trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.5). Dimetilfumarat se smije primijeniti za vrijeme trudnoće samo ako je potreba jasna i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje dimetlfumaratom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učinku dimetilfumarata na plodnost u ljudi. Podaci iz nekliničkih ispitivanja ne upućuju na to da bi dimetilfumarat bio povezan s povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Dimetilfumarat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali u kliničkim ispitivanjima nije ustanovljeno da su učinci koji bi mogli utjecati na tu sposobnost povezani s dimetilfumaratom.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 10%) za bolesnike liječene dimetilfumaratom bile su navala crvenila i gastrointestinalne smetnje (npr. proljev, mučnina, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena). Navala crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a bolesnici kod kojih se pojave navala crvenila i gastrointestinalne smetnje mogu ih i dalje povremeno imati tijekom cijelog liječenja dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida liječenja (incidencija >

1%) u bolesnika liječenih dimetilfumaratom su navala crvenila (3%) i gastrointestinalne smetnje (4%).

U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 bolesnika uzimalo je dimetilfumarat tijekom razdoblja do 12 godina, s ukupnom izloženosti koja je ekvivalentna 11 318 bolesnik–godina. Ukupno je 1169 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima sukladno je iskustvu dobivenom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave dobivene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanih prijava navedene su u tablici u nastavku.

Nuspojave su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Incidencija nuspojava je izražena prema sljedećim kategorijama:

- Vrlo često (≥ 1/10)

- Često (≥ 1/100 i <1/10)

- Manje često (≥ 1/1000 i <1/100) - Rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (< 1/10 000)

- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 1 Nuspojave dobivene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene lijeka

nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanih prijava

Opis izdvojenih nuspojava Navala crvenila

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija navale crvenila (34% u odnosu na 4%) odnosno navale vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u usporedbi s placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali može uključiti druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbež i osjećaj žarenja). Pojave navala crvenila uglavnom se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika kod kojih se javi navala crvenila, to se može isprekidano ponavljati tijekom liječenja dimetilfumaratom.

U većine takvih bolesnika, pojave navale crvenila su bile blage ili umjerene. Sveukupno 3% bolesnika liječenih dimetilfumaratom je prekinulo liječenje zbog navale crvenila.

Incidencija ozbiljne navale crvenila, koje se može karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili

pruritus, javila se u manje od 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne nuspojave

Incidencija gastrointestinalnih smetnji (npr. proljev [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) povećana je u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo.

Gastrointestinalne nuspojave imaju tendenciju pojave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika s gastrointestinalnim smetnjama, te su se smetnje ponekad isprekidano ponavljale i tijekom daljnjeg liječenja dimetilfumaratom.

U većine bolesnika kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene. Četiri posto (4%) bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih nuspojava.

Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih smetnji, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećena je u

1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Na temelju podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine < 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana incidencija povišenja razina jetrenih transaminaza u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% bolesnika koji su dobivali placebo te 6% i 2% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Prekid liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza bio je < 1% i sličan u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu opažena povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN s istodobno povišenim razinama ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povišenje jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre izazvanog lijekom (povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istodobna povišenja ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene dimetilfumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su s prestankom liječenja.

Limfopenija

Većina je bolesnika u placebom kontroliranim ispitivanjima (> 98%) imala normalan broj limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku, broj limfocita se smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijan broja limfocita ostali su u granicama normalnih vrijednosti. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 x 109/l opažene su u < 1% bolesnika koji su uzimali placebo i u 6% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/l opažen je kod 1 bolesnika liječenog dimetilfumaratom i kod niti jednog bolesnika koji je uzimao

placebo.

U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim) 41% bolesnika liječenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definiranu u tim ispitivanjima kao < 0,91 x 109/l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 x 109/l do < 0,91 x 109/l) zabilježena je kod 28% bolesnika, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 11% bolesnika, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 x 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 2% bolesnika. U skupini s teškom limfopenijom broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 x 109/l uz nastavak liječenja.

TakoĎer, u prospektivnom nekontroliranom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. tjednu liječenja dimetilfumaratom (n=185), broj T stanica CD4+ smanjio se umjereno (broj stanica od ≥ 0,2 x 109/l do < 0,4 x 109/l) ili jako (< 0,2 x 109/l) u do 37 % odnosno 6 % bolesnika, dok je broj T stanica CD8+ češće bio smanjen, u do 59 % bolesnika s brojem stanica < 0,2 x 109/l i 25 % bolesnika s brojem stanica < 0,1 x 109/l. U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, bolesnike s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom pratilo se do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

6058408775077Kod bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabilježeni su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4). PML može biti smrtonosna ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja jedan bolesnik koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML-u uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 x 109/l tijekom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom.

60584089829800

Nakon stavljanja lijeka u promet takoĎer je došlo do pojave PML-a uz prisutnost umjerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109/l do vrijednosti broja limfocita < DGN definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podskupine T stanica provjerene u vrijeme dijagnoze PML-a, T stanice CD8+ bile su smanjene na < 0,1 x 109/l, dok je smanjenje broja T stanica CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 x 109/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (< 0,5 x 109/l do

vrijednosti broja limfocita < DGN). Slijedom toga omjer stanica CD4+/CD8+ u tih je bolesnika povišen.

Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod primjene dimetilfumarata, ali do PML-a je došlo i kod bolesnika s blagom limfopenijom. Uz to, do većine slučajeva PML-a nakon stavljanja u promet došlo je kod bolesnika starijih od 50 godina.

Uz primjenu dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja, koje je u tijeku, dimetilfumaratom je liječeno 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, od čega je u približno njih 5% jedanput ili više puta došlo do pojave herpes zostera. Ovi dogaĎaji u većini slučajeva bili su blage do umjerene težine. U većine ispitanika, uključujući i one u kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine ispitanika s istodobnim brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se razriješila liječenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) u bolesnika s herpes zoster infekcijom iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. No, kada je limfopenija prijavljena, većina je bolesnika imala umjerenu (≥ 0,5 x 109/l do < 0,8 x 109/l) ili tešku (< 0,5 x 109/l do 0,2 x 109/l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijska odstupanja

U placebom kontroliranim ispitivanjima mjerenje ketona u mokraći (1+ ili više) bilo je više u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (45%) u usporedbi s placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu opažene nepovoljne kliničke posljedice.

Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15%), a razine paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka povišenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-tjednom otvorenom, randomiziranom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom, pedijatrijski bolesnici s RRMS-om u dobi od 10 godina do manje od 18 godina (120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja; populacija u ispitivanju, n = 78), sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome prethodno opaženom u odraslih bolesnika.

Ustroj pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih. Stoga se ne može isključiti utjecaj ustroja kliničkog ispitivanja na razlike u broju nuspojava izmeĎu pedijatrijske i odrasle populacije.

U odnosu na odraslu populaciju, u pedijatrijskoj su populaciji češće zabilježeni (≥ 10%) sljedeći štetni

dogaĎaji:

60584089829800

• Glavobolja je zabilježena u 28% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 36% bolesnika

liječenih interferonom beta-1a.

• Poremećaji probavnog sustava zabilježeni su u 74% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 31% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabilježene uz primjenu dimetilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.

• Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja zabilježeni su u 32% bolesnika liječenih

dimetilfumaratom naspram 11% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabilježene uz primjenu dimetilfumarata bile su orofaringealna bol i kašalj.

• Dismenoreja je zabilježena u 17% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 7% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

U malom 24-tjednom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja; populacija u kojoj se procjenjivala sigurnost, n = 22), nakon kojega je uslijedio produžetak ispitivanja u trajanju od 96 tjedana (240 mg dvaput na dan; populacija u kojoj se procjenjivala sigurnost, n = 20), sigurnosni profil bio je sličan onome opaženom u odraslih bolesnika.

Za djecu u dobi izmeĎu 10 i 12 godina podaci su ograničeni. Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata

u djece mlaĎe od 10 godina nisu još ustanovljene.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5763514332887838504505099Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Prijavljeni su slučajevi predoziranja s dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim profilom sigurnosti primjene dimetilfumarata.

Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporuča se započeti suportivno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX07

Mehanizam djelovanja

Mehanizam kojim dimetilfumarat pokazuje terapijsko djelovanje u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Neklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat potiče ekspresiju o Nrf2 ovisnih

antioksidativnih gena u bolesnika (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamički učinci

Učinci na imunološki sustav

U nekliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunoloških stanica i posljedično otpuštanje protupalnih citokina kao odgovor na upalni podražaj u nekliničkim modelima.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijazom, dimetilfumarat je utjecao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila proupalnih citokina (TH1, TH17) te je bio pristran prema protuupalnoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne ozljede.

U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, bolesnike koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 stanica/mm3) pratilo se do povratka broja limfocita na DGN.

Na slici 1. prikazan je udio bolesnika bez produljene teške limfopenije procijenjenih da će dosegnuti DGN na temelju Kaplan-Meierove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definirana kao zadnja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja dimetilfumaratom. Procijenjeni udio bolesnika s blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/l) u 12. tjednu i 24. tjednu, prikazan je u tablicama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljenja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika u kojih se broj limfocita oporavio do ≥ 910 stanica/mm3 DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)

900429-2808067

824833516711Broj bolesnika s blagom limfopenijoma koji su pod rizikom Početak N=86 12. tjedan N=12 24. tjedan N=4 Udio koji je dostigao DGN (95% CI) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) Tablica 2: Kaplan-Meierova metoda; Udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom

a Bolesnici s ABL < 910 i ≥ 800 stanica/mm3 pri RBL, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Tablica 3: Kaplan-Meierova metoda; Udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom

8248337806Broj bolesnika s umjerenom limfopenijoma koji su pod rizikom Početak N=124 12. tjedan N=33 24. tjedan N=17 Udio koji je dostigao DGN (95% CI) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80)

a Bolesnici s ABL < 800 i ≥ 500 stanica/mm3 pri RBL, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

824833517945Broj bolesnika s teškom limfopenijoma koji su pod rizikom Početak N=18 12. tjedan N=6 24. tjedan N=4 Udio koji je dostigao DGN (95% CI) 0.43 (0.20, 0.75) 0,62 (0,35; 0,88) Tablica 4: Kaplan-Meierova metoda; Udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom

a Bolesnici s ABL < 500 stanica/mm3 pri RBL, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su dva 2-godišnja, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS), (DEFINE s 1234 bolesnika i CONFIRM s 1417 bolesnika). Bolesnici s progresivnim oblikom MS-a nisu bili uključeni u navedena ispitivanja.

Djelotvornost (vidjeti tablicu 5 u nastavku) i sigurnost pokazani su u bolesnika s proširenom ocjenskom ljestvicom onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 bodova uključivo, koji su doživjeli barem 1 relaps tijekom godine prije randomizacije, ili im je u 6 tjedana prije randomizacije provedena magnetska rezonancija (MR) mozga koja je pokazala barem jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju.

Ispitivanje CONFIRM bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. liječnik/ispitivač koji ocjenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj skupini bolesnik pripada) i uključivalo je za usporedbu referentni lijek glatirameracetat.

6058408621770U usporedbi s placebom, bolesnici liječeni dimtilfumaratom su imali klinički i statistički značajno smanjenje primarne mjere ishoda ispitivanja DEFINE, udio bolesnika s relapsom unutar 2 godine i primarne mjere ishoda ispitivanja CONFIRM, godišnja stopa relapsa (engl. annualized relaps rate, ARR) nakon 2 godine. ARR za glatirameracetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u

ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu s odobrenim informacijama za propisivanje lijeka.

Tablica 5 Djelotvornost i sigurnost u kontroliranim studijama

82483377935 DEFINE CONFIRM Placebo Dimetilfuma rat 240 mg dvaput na dan Placebo Dimetil fumarat 240 mg dvaput na dan Glatiramer acetat Kliničke mjere ishodaa Broj bolesnika 408 410 363 359 350 Godišnja stopa relapsa 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Omjer stopa (95% CI) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93) Udio u relapsu 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Omjer hazarda (95% CI) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51; 0,86) 0,71 (0,55; 0,92) Udio progresije onesposobljenosti potvrĎeno nakon 12 tjedna 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Omjer hazarda (95% CI) 0,62 (0,44; 0,87) 0,79 (0,52; 1,19) 0,93 (0,63; 1,37) Udio progresije onesposobljenosti potvrĎeno nakon 24 tjedna 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Omjer hazarda (95% CI) 0,77 (0,52; 1,14) 0,62 (0,37; 1,03) 0,87 (0,55; 1,38) Mjere ishoda MRb Broj bolesnika 165 152 144 147 161 Srednja vrijednost (medijan) broja novih ili novoproširenih T2 lezija tijekom 2 godine 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Omjer srednje vrijednosti lezija (95% CI) 0,15 (0,10; 0,23) 0,29 (0,21; 0,41) 0,46 (0,33; 0,63) Srednja vrijednost (medijan) broja Gd lezija nakon 2 godine 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Omjer izgleda (95% CI) 0,10 (0,05; 0,22) 0,26 (0,15; 0,46) 0,39 (0,24; 0,65) Srednja vrijednost (medijan) broja novih hipointenzivnih T1 lezija tijekom 2 godine 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Omjer srednje vrijednosti lezija (95% CI) 0,28 (0,20; 0,39) 0,43 (0,30; 0,61) 0,59 (0,42; 0,82)

a Sve analize kliničkih ishoda su bile na populaciji s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat); b MR analiza je koristila MR kohortu

* P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nema statističke značajnosti

1736 prikladnih bolesnika s RRMS-om iz pivotalnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolirani nastavak ispitivanja u trajanju 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je procjena dugoročne sigurnosti dimetilfumarata u bolesnika s RRMS-om. Od 1736 bolesnika prosječno je polovica njih (909, 52%) bilo liječeno 6 godina ili dulje. 501 bolesnik je kontinuirano

kroz sva 3 ispitivanja liječen dimetilfumaratom 240 mg dvaput na dan, dok je 249 bolesnika koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM primali placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo liječenje s 240 mg dvaput na dan. Bolesnici koji su kontinuirano primali liječenje dvaput na dan liječeni su do 12 godina.

Tijekom ispitivanja ENDORSE, više od polovice bolesnika liječenih dimetilfumaratom 240 mg dvaput na dan nije imalo relaps. U bolesnika kontinuirano liječenih dvaput na dan kroz 3 ispitivanja, prilagoĎena godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95%-tni CI: 0,156; 0,244) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM te 0,141 (95%-tni CI: 0,119; 0,167) u ispitivanju ENDORSE. U bolesnika koji su prethodno primali placebo, prilagoĎena godišnja stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u ispitivanju

ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE, većina bolesnika (> 75%) nije imala potvrĎenu progresiju onesposobljenosti (mjereno 6-mjesečnom održanošću progresije onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri ispitivanja pokazuju da bolesnici liječeni dimetilfumaratom imaju dosljedne i niske stope potvrĎene progresije onesposobljenosti uz blagi porast prosječnih EDSS bodova kroz cijelo ispitivanje ENDORSE. MR procjene do 6 godina, uključujući 752 bolesnika koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da većina bolesnika (otprilike 90%) nema Gd+lezija. Tijekom razdoblja od 6 godina, godišnje prilagoĎen prosječan broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija ostaje nizak.

Djelotvornost u bolesnika s visokom aktivnošću bolesti

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan učinak liječenja relapsa u podskupini bolesnika s visokom aktivnošću bolesti, dok učinak u vremenu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrĎen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest s visokom aktivnošću je definirana kako slijedi:

- bolesnici s 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,

- bolesnici koji nisu imali odgovor na potpuno i odgovarajuće liječenje (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su imali barem 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili barem 1 Gd-pozitivnu leziju, ili bolesnici s nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u usporedbi s prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om procijenjene su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom (interferon beta-1a) na usporednim skupinama bolesnika s RRMS-om u dobi od 10 godina do manje od 18 godina. Stotinu i pedeset bolesnika bilo je randomizirano tako da su tijekom 96 tjedana primali dimetilfumarat (240 mg dvaput na dan, peroralno) ili interferon beta-1a (30 μg i.m. jednom tjedno). Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimkama u 96. tjednu. Glavna mjera sekundarnog ishoda bio je broj novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimkama mozga u 96. tjednu. Podaci su obraĎeni deskriptivnom statistikom, jer za primarnu mjeru ishoda nije bilo unaprijed planirane potvrdne hipoteze.

Udio bolesnika u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija na MR snimkama u 96. tjednu u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u skupini koja je primala dimetilfumarat naspram 2,8% u skupini koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija u 96. tjednu u odnosu na početni broj, prilagoĎeno za broj T2 lezija na početku i dob (ITT populacija, ali bez bolesnika kojima nije provedena MR pretraga) bila je 12,4 za dimetilfumarat i 32,6 za interferon beta-1a.

Do kraja 96-tjednog otvorenog ispitivanja, vjerojatnost kliničkog relapsa bila je 34% u skupini koja je

primala dimetilfumarat i 48% u skupini koja je primala interferon beta-1a.

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 13 godina do manje od 18 godina) koji su liječeni dimetilfumaratom kvalitativno je usporediv s onim prethodno opaženim u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Peroralno primijenjeni dimetilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takoĎer aktivan.

Dimetilfumarat se ne može kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene s koncentracijama monometilfumarata u plazmi.

Farmakokinetički podaci su dobiveni u ispitanika s multiplom sklerozom i u zdravih dobrovoljaca.

Apsorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da dimetilfumarat želučanootporne tvrde kapsule sadrže mikrotablete koje su zaštićene želučanootpornom ovojnicom, apsorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (općenito manje od 1 sata).

Nakon što su ispitanici s multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dvaput na dan s hranom, medijan vršne vrijednosti (Cmax) je bio 1,72 mg/l, a sveukupna izloženost prema površini ispod krivulje (AUC) bila je 8,02 h.mg/l. Cmax i AUC općenito su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg).

U ispitivanjima s ispitanicima s multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalnog nakupljanja izloženosti, pridonoseći povećanju medijana Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dvaput na dan (1,72 mg /l za dvaput na dan u usporedbi sa 1,93 mg /l za triput na dan) bez sigurnosnih

implikacija.

Hrana nema klinički značajan učinak na izloženost dimetilfumaratu. MeĎutim, dimetilfumarat treba uzeti s hranom, jer se time poboljšava podnošljivost obzirom na navalu crvenila ili gastrointestinalne štetne dogaĎaje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon peroralne primjene 240 mg dimetilfumarata varira izmeĎu 60 l i

90 l. Vezanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme općenito je izmeĎu 27% i 40%.

Biotransformacija

U ljudi, dimetilfumarat je vrlo podložan metaboliziranju, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Prije nego doĎe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metabolizira esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metabolizira u ciklusu trikarboksilatne kiseline bez posredovanja citokrom P450 (CYP) sustava.

Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulirajući metaboliti uključuju fumaratnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumaratne kiseline se zbiva kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminira 60% doze. Sekundarni putovi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvrijeme monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata u većine osoba nema cirkulirajućeg monometilfumarata. U terapijskom režimu s višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog lijeka ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno proporcionalno dozi s jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetički odnosi u posebnim skupinama bolesnika

Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijata izloženosti (prema Cmax i AUC-u) u ispitanika s RRMS-om, ali ne utječe na mjere sigurnosti i djelotvornosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Spol i dob nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika u bolesnika starih 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivananog dvaput na dan bio je procijenjen u malom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata u ovih adolescentnih bolesnika bila je sukladna onoj prethodno opaženoj u odraslih bolesnika (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12hr: 3,62 ± 1,16 h.mg/l,

što odgovara ukupnom dnevnom AUC-u od 7,24 h.mg/l).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je bubrežna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike u pojedinaca s oštećenjem bubrega nije provedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metaboliziraju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u pojedinaca s oštećenjem jetre nije provedena.

Nuspojave opisane u dijelovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost, u nastavku, nisu bile proučavane u kliničkim ispitivanjima, ali su viĎene u životinja na razinama izloženosti sličnim kliničkim razinama izloženosti.

Mutageneza

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, kromosomska aberacija u stanicama sisavaca). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu u štakora.

Kancerogeneza

Ispitivanja kancerogenosti dimetilfumarata provedena su u razdoblju do 2 godine u miševa i štakora. Dimetilfumarat je primijenjen peroralno u dozama u od 25, 75, 200 i 400 mg/kg na dan u miševa, a pri dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg na dan u štakora. U miševa, incidencija bubrežnog tubularnog karcinoma bila je povećana pri 75 mg/kg na dan, odnosno pri izloženosti (AUC) ekvivalentnoj onoj koja se postiže u ljudi pri preporučenoj dozi. U štakora, incidencija bubrežnog tubularnog karcinoma i adenoma Leydigovih stanica testisa bila je povećana pri 100 mg/kg na dan, što je približno 2 puta veća izloženost od one koja se postiže u ljudi pri preporučenoj dozi. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za rizik u ljudi.

Incidencija papiloma skvamoznih stanica i karcinoma nežljezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučene ljudske doze u miševa i ispod izloženosti preporučene ljudske doze u štakora (na temelju AUC-a). Predželudac u glodavaca nema ekvivalenta u ljudi.

Toksikologija

Neklinička ispitivanja provedena su u glodavaca, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje kronične toksičnosti u pasa provedeno je peroralnom primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane peroralne primjene dimetilfumarata u miševa, štakora, pasa i majmuna. U svih vrsta životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu ozljede. U štakora s doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija. U pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju opažena je na temelju AUC-a pri dozi 3 puta većoj od preporučene. U majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih stanica opažena je na temelju AUC-a pri dozi 2 puta većoj od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija opažene su na temelju AUC-a pri dozi 6 puta većoj od preporučene. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima štakora i pasa. Nalazi su primijećeni kod otprilike preporučene doze u štakora i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na temelju AUC-a). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca mjeseca ili duljim, predželudac miševa i štakora sastojao se od hiperplazija pločastog epitela i hiperkeratoza, upala te papiloma pločastih stanica i karcinoma. Predželudac miševa i štakora nema ekvivalenta u ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Peroralna primjena dimetilfumarata u mužjaka štakora od 75, 250 i 375 mg/kg na dan prije i za vrijeme parenja nije imala utjecaja na mušku plodnost do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). Peroralna primjena dimetilfumarata na ženkama štakora od 25, 100 i 250 mg/kg na dan prije i za vrijeme parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećala je broj životinja s duljim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). MeĎutim, ove promjene ne utječu na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Prikazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa u štakora i kunića, s omjerima plazmatske koncentracije u fetusu prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabilježene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata u štakora ili kunića.

Primjena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg na dan gravidnim štakoricama tijekom razdoblja organogeneze rezultirala je nuspojavama kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a i niskoj težini fetusa i usporenom okoštavanju (metatarzalne falange i falange stražnjih nogu) pri dozi 11 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Manja težina fetusa i odgoĎeno okoštavanje smatrani su posljedicama toksičnosti za majke (smanjena tjelesna težina i potrošnja hrane).

Peroralna primjena dimetilfumarata od 25, 75 i 150 mg/kg na dan gravidnim ženkama kunića tijekom organogeneze nije imala utjecaja na embriofetalni razvoj i rezultirala je smanjenjem majčine tjelesne težine pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanom pobačaju kod doze 16 puta veće od preporučene na temelju AUC-a.

60584089829800

Peroralna primjena dimetilfumarata od 25, 100 i 250 mg/kg na dan štakoricama tijekom gravidnosti i laktacije rezultirala je nižim tjelesnim težinama u F1 potomstvu i kašnjenjem u seksualnom sazrijevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na temelju AUC-a. Nije bilo utjecaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna težina potomstva smatrala se posljedicom toksičnosti za majku.

Dva ispitivanja toksičnosti provedena u juvenilnih štakora svakodnevnom peroralnom primjenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara dobi od otprilike 3 ili više godina u ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim u odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije utjecao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost u ženki i mužjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg na dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na temelju ograničenih podataka za AUC u pedijatrijskih bolesnika). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim mužjacima štakora učinci na reproduktivne organe i pomoćne žlijezde mužjaka nisu opaženi pri primjeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg na dan (oko 15 puta više od pretpostavljene vrijednosti AUC-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). MeĎutim, u juvenilnih mužjaka štakora bili su očiti smanjeni sadržaj minerala i mineralna gustoća kosti femura i lumbalnih kralježaka. Denzitometrijske promjene kostiju opažene su takoĎer i kod juvenilnih štakora nakon peroralne primjene diroksimelfumarata, drugog estera fumarne kiseline koji se in vivo metabolizira u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske promjene u juvenilnih štakora bila je približno 1,5 puta veća od predviĎene vrijednosti AUC-a pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost izmeĎu učinaka na kosti i manje tjelesne težine, ali uloga izravnog učinka ne može se isključiti. Nalazi na kostima od

ograničenog su značaja za odrasle bolesnike. Značaj za pedijatrijske bolesnike nije poznat.

Sadržaj kapsule (želučanootporne minitablete) celuloza, mikrokristalična

krospovidon talk povidon

silicijev dioksid, koloidni bezvodni magnezijev stearat

trietilcitrat

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1) hipromeloza

titanijev dioksid (E 171)

triacetin

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

brilliant blue FCF-FD&C Blue 1 (E 133) željezov oksid, žuti (E172)

Otisak na kapsuli (crna tinta) šelak

kalijev hidroksid propilenglikol (E 1520) željezov oksid, crni (E172)

60584089829800

jaka otopina amonijaka

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

HDPE bočica, koja sadrži 100 tvrdih želučanootpornih kapsula, s PP/HDPE zatvaračem i zaštitnom folijom te spremnikom koji sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje.

OPA/Alu/PVC//Alu blisteri ili OPA/Alu/PVC//Alu blisteri s jediničnom dozom.

Ditagfenda 120 mg tvrde želučanootporne kapsule Veličine pakiranja:

14 želučanootpornih kapsula (blisteri)

14 x 1 želučanootporna kapsula (perforirani blisteri s jediničnom dozom)

100 želučanootpornih kapsula (bočica)

Ditagfenda 240 mg tvrde želučanootporne kapsule Veličine pakiranja:

56 želučanootpornih kapsula (blisteri)

56 x 1 želučanootporna kapsula (perforirani blisteri s jediničnom dozom) 100 želučanootpornih kapsula (bočica)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Ditagfenda

Ditagfenda je lijek koji sadrži djelatnu tvar dimetilfumarat.

Za što se koristi Ditagfenda

Ditagfenda se koristi za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS)

u bolesnika u dobi od 13 i više godina.

MS je dugotrajno stanje koje utječe na središnji živčani sustav (SŽŽS), uključujući mozak i leĎnu moždinu. Relapsno-remitirajuća MS je karakterizirana ponavljanim napadima (relapsima) simptoma živčanog sustava. Simptomi variraju od bolesnika do bolesnika, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme s vidom (npr. zamućen vid ili dvoslike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati jednom kad je relaps prošao, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako Ditagfenda radi

Čini se da Ditagfenda djeluje zaustavljajući oštećenja mozga i leĎne moždine izazvana djelovanjem obrambenog sustava tijela. To Vam takoĎer može pomoći u odgaĎanju budućeg pogoršanja MS-a.

Nemojte uzimati lijek Ditagfenda

- ako ste alergični na dimetilfumarat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna

leukoencefalopatija (PML) ili ako Vam je PML potvrĎen.

Upozorenja i mjere opreza

Ditagfenda može utjecati na broj bijelih krvnih stanica, na bubrege i jetru. Prije nego što počnete uzimati lijek Ditagfenda, liječnik će Vam raditi krvne pretrage kako bi provjerio broj bijelih krvnih stanica, te će provjeriti da Vam bubrezi i jetra rade ispravno. Liječnik će Vam povremeno provoditi ove pretrage tijekom liječenja. Ako Vam se tijekom liječenja smanji broj bijelih krvnih stanica, liječnik može razmotriti dodatne pretrage ili prekinuti liječenje.

Obavijestite svog liječnika prije uzimanja lijeka Ditagfenda ako imate: - tešku bolest bubrega

- tešku bolest jetre

- bolest želuca ili crijeva

- ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća)

Tijekom liječenja lijekom Ditagfenda može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavijestite liječnika.

Ako mislite da Vam se MS pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite nove simptome, odmah se obratite svom liječniku jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može uzrokovati teški invaliditet ili smrt.

Rijedak ali ozbiljan poremećaj bubrega (pod nazivom Fanconijev sindrom) prijavljen je uz primjenu lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (kožne bolesti). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tekućine nego inače, ako Vam se mišići čine slabijima, ako doĎe do prijeloma kosti ili samo imate bolove, obratite se liječniku što prije kako bi se to dalje ispitalo.

Djeca i adolescenti

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na djecu. Dimetilfumarat se može primjenjivati u djece i adolescenata u dobi od 13 i više godina. Nema podataka o primjeni u djece mlaĎe od 10 godina.

Drugi lijekovi i Ditagfenda

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, a naročito:

- lijekove koji sadrže estere fumaratne kiseline (fumarate) a koriste se za liječenje psorijaze

- lijekove koji utječu na tjelesni imunološki sustav uključujući druge lijekove koji se koriste za liječenje MS-a, kao fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin ili neke uobičajene lijekove protiv raka (rituksimab ili mitoksantron).

- lijekove koji utječu na bubrege uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), odreĎene tablete protiv bolova (kao što je ibuprofen i slični protuupalni lijekovi i lijekovi koji se izdaju bez liječničkog recepta) i lijekove koji sadržavaju litij

- uzimanje lijeka Ditagfenda s nekim vrstama cjepiva (živa cjepiva) može uzrokovati da dobijete infekciju te se stoga treba izbjegavati. Liječnik će Vam savjetovati smijete li primiti neke druge vrste cjepiva (neživa cjepiva).

Ditagfenda s alkoholom

Konzumiranje više nego samo malih količina (više od 50 ml) jakih alkoholnih pića (s više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) se mora izbjegavati u roku od jednog sata nakon uzimanja lijeka Ditagfenda, budući da alkohol može djelovati na ovaj lijek. To može uzrokovati upalu želuca

(gastritis), naročito u ljudi koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ne uzimajte lijek Ditagfenda ako ste trudni osim ako ste o tome razgovarali sa svojim liječnikom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se djelatna tvar iz ovog lijeka u majčino mlijeko. Ditagfenda se ne smije uzimati dok dojite. Liječnik će Vam savjetovati trebate li prestati dojiti ili prestati uzimati lijek Ditagfenda. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Učinak lijeka Ditagfenda na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije

poznat. Ne očekuje se da će ovaj lijek utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Početna doza

120 mg dva puta na dan.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte redovnu dozu.

Redovna doza

240 mg dva puta na dan.

Ditagfenda se uzima kroz usta.

Progutajte svaku kapsulu cijelu, s vodom. Kapsulu ne smijete razdijeliti, zdrobiti, otopiti, sisati ili žvakati jer to može povećati neke nuspojave.

Uzimajte lijek Ditagfenda s hranom – može pomoći smanjiti neke vrlo česte nuspojave (navedene u dijelu 4).

Ako uzmete više lijeka Ditagfenda nego što ste trebali

Javite se odmah svom liječniku ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete doživjeti nuspojave slične onima opisanim ispod u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Ditagfenda

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Možete uzeti zaboravljenu dozu ako proĎe najmanje 4 sata izmeĎu doza. U suprotnom, pričekajte na sljedeću rasporeĎenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Ditagfenda može smanjiti broj limfocita (vrsta bijelih krvnih stanica). Nizak broj bijelih krvnih stanica može povećati Vaš rizik od infekcije, uključujući i rizik od rijetke infekcije mozga nazvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može uzrokovati tešku onesposobljenost ili smrt. PML se razvio nakon 1 do 5 godina liječenja, stoga bi Vam liječnik trebao nastaviti pratiti bijele krvne stanice tijekom liječenja, a Vi biste trebali paziti na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji umanjuje funkcionalnost imunosnog sustava u Vašem tijelu.

Simptomi PML-a mogu biti slični relapsu MS-a. Simptomi mogu obuhvaćati novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tijela, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, smetenost ili promjene osobnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje traju dulje od nekoliko dana. Zato ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primijetite nove simptome tijekom liječena lijekom Ditagfenda vrlo je važno da se što prije obratite liječniku. Razgovarajte i s partnerom ili njegovateljem i obavijestite ga o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svjesni.

Ako Vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se javite svom liječniku

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se procijeniti iz dostupnih podataka (nepoznato).

Crvenjenje lica ili tijela (navala crvenila) vrlo je česta nuspojava. MeĎutim, ako imate navalu crvenila praćenu crvenim osipom ili koprivnjačom i jave se bilo koji od sljedećih simptoma:

- oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem)

- piskanje, otežano disanje ili nedostatak zraka (dispneja, hipoksija) - omaglica ili gubitak svijesti (hipotenzija)

onda to može biti teška alergijska reakcija (anafilaksija)

Prekinite uzimanje lijeka Ditagfenda i javite se odmah liječniku.

Vrlo česte nuspojave

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:

- crvenjenje lica ili tijela, osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svrbeža (navala crvenila) - mekane stolice (proljev)

- mučnina

- bolovi u želucu ili grčevi u želucu

Uzimanje lijeka s hranom može pomoći u smanjenju gore opisanih nuspojava

Dok uzimate dimetilfumarat, tvari nazvane ketoni a koje se prirodno stvaraju u tijelu, pojavljuju se

vrlo često u testovima mokraće.

Razgovarajte sa svojim liječnikom kako liječiti ove nuspojave. Liječnik Vam može smanjiti dozu. Ne

smanjujte dozu ukoliko Vam liječnik ne kaže da je smanjite.

Česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

- upala sluznice crijeva (gastroenteritis) - mučnina (povraćanje)

- probavne tegobe (dispepsija)

- upala sluznice želuca (gastritis)

- poremećaj probavnog sustava - osjećaj žarenja

- navala vrućine, osjećaj vrućine - svrbež kože (pruritus)

- osip

- ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem) - gubitak kose (alopecija)

Nuspojave koje se mogu javiti u testovima krvi ili mokraće

- niska razina bijelih krvnih stanica (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje razine bijelih krvnih stanica može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća), razgovarajte odmah sa svojim liječnikom

- proteini (albumin) u mokraći

- povišena razina jetrenih enzima (ALT, AST) u krvi

Manje česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba:

- alergijske reakcije (preosjetljivost) - smanjenje broja krvnih pločica

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- upala jetre i povišenje razina jetrenih enzima (ALT ili AST u kombinaciji s bilirubinom)

- herpes zoster sa simptomima kao što su mjehurići, osjećaj pečenja, svrbež ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica, te drugim simptomima kao što su vrućica i slabost u ranim stadijima infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrbež ili crvene mrlje popraćene jakom boli

- curenje nosa (rinoreja)

Djeca (u dobi od 13 i više godina) i adolescenti

Prethodno navedene nuspojave odnose se takoĎer na djecu i adolescente.

Neke nuspojave zabilježene su češće u djece i adolescenata nego u odraslih, npr. glavobolja, bol u trbuhu ili grčevi u trbuhu, povraćanje, bol u grlu, kašalj i bolne mjesečnice.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru, naljepnici bočice i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ditagfenda sadrži Djelatna tvar je dimetilfumarat.

Ditagfenda 120 mg tvrde želučanootporne kapsule

Jedna tvrda želučanootporna kapsula sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Ditagfenda 240 mg tvrde želučanootporne kapsule

Jedna tvrda želučanootporna kapsula sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: mikrokristalična celuloza; krospovidon; talk; povidon; koloidni bezvodni silicijev dioksid; magnezijev stearat; trietilcitrat; metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1); hipromeloza; titanijev dioksid (E 171); triacetin.

- Ovojnica kapsule: želatina; titanijev dioksid (E171); brilliant blue FCF-FD&C Blue 1 (E 133); žuti željezov oksid (E172).

- Otisak na kapsuli (crna tinta): šelak; kalijev hidroksid; propilenglikol (E 1520); crni željezov oksid (E172); jaka otopina amonijaka.

Kako Ditagfenda izgleda i sadržaj pakiranja

Ditagfenda 120 mg tvrde želučanootporne kapsule: zelena kapica i bijelo tijelo kapsule, ovojnica kapsule od 21,4 mm, s oznakom „MF 120” otisnutom s crnom tintom na tijelu kapsule koje sadrži bijele do skoro bijele minitablete.

Ditagfenda 240 mg tvrde želučanootporne kapsule: zelena kapica i tijelo kapsule, ovojnica kapsule veličine 23,2 mm, s oznakom „MF 240” otisnutom s crnom tintom na tijelu kapsule koje sadrži bijele do skoro bijele minitablete.

HDPE bočica s PP/HDPE zatvaračem i zaštitnom folijom te spremnikom koji sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje.

Nemojte progutati sredstvo za sušenje.

OPA/Alu/PVC//Alu blisteri ili OPA/Alu/PVC//Alu blisteri s jediničnim dozama.

Ditagfenda 120 mg tvrde želučanootporne kapsule Veličine pakiranja:

14 želučanootpornih kapsula (blisteri)

14 x 1 želučanootporna kapsula (perforirani blisteri s jediničnim dozama)

100 želučanootpornih kapsula (bočica)

Ditagfenda 240 mg tvrde želučanootporne kapsule Veličine pakiranja:

56 želučanootpornih kapsula (blisteri)

56 x 1 želučanootporna kapsula (perforirani blisteri s jediničnim dozama)

100 želučanootpornih kapsula (bočica)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Adalvo Limited

Malta Life Science Park, Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, SGN 3000, Malta

ProizvoĎač

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000

Malta

Adalvo Limited

Malta Life Sciences Park,Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings San Gwann, SGN 3000

Malta

KeVaRo GROUP Ltd

9 Tzaritza Elenora Str., office 23 Sofia,1618

Bugarska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Belgija: Ditagfenda 120 mg, 240 mg maagsapresistente capsules hard Irska: Ditagfenda 120 mg, 240 mg gastro-resistant hard capsules Island: Ditagfenda 120 mg, 240 mg magasýruþolin hörð hylki

Hrvatska: Ditagfenda 120 mg tvrde želučanootporne kapsule

Nizozemska: Ditagfenda 120 mg, 240 mg harde maagsapresistente capsules Portugal: Ditagfenda

Rumunjska: Ditagfenda 120 mg, 240 mg capsule gastrorezistente

Slovenija: Ditagfenda 120 mg, 240 mg gastrorezistentne trde kapsule

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2023.