Dasatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

Dasatinib Teva je indiciran u liječenju odraslih bolesnika kod:

- novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi.

- kronične faze, faze ubrzanja ili faze blastne krize KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju, uključujući imatinib mesilat.

- Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoidne blastične KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju.

Dasatinib Teva je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika kod:

- novodijagnosticiranog Ph+ KML u kroničnoj fazi ili Ph+ KML u kroničnoj fazi u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

- novodijagnosticiranog Ph+ ALL u kombinaciji s kemoterapijom.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.

Doziranje

Odrasli bolesnici

Preporučena početna doza dasatiniba u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne faze (uznapredovala faza) KML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje za djecu i adolescente temelji se na tjelesnoj teţini (vidjeti Tablicu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku Dasatinib Teva filmom obloţenih tableta ili praška za oralnu suspenziju Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na temelju promjena u tjelesnoj teţini. Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teţe manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na temelju odgovora i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika. Nema iskustva s liječenjem lijekom Dasatinib Teva u djece mlaĎe od godinu dana.

Dasatinib Teva filmom obloţene tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Bolesnici koji mogu progutati tablete i ţele prijeći s dasatinib praška za oralnu suspenziju na Dasatinib Teva tablete, odnosno bolesnici koji ne mogu progutati tablete i ţele prijeći s tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uvjetom da se slijede točne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Teva tableta u pedijatrijskih bolesnika prikazana je u Tablici 1.

Tablica 1: Doza Dasatinib Teva tableta za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi

ili Ph+ ALL

2

832104-844930Tjelesna teţina (kg)a Dnevna doza (mg) od 10 do manje od 20 kg 40 mg od 20 do manje od 30 kg 60 mg od 30 do manje od 45 kg 70 mg najmanje 45 kg 100 mg a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teţe manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje liječenja

U kliničkim se ispitivanjima liječenje dasatinibom u odraslih s Ph+ KML u kroničnoj fazi,

KML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL te u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi nastavilo do napredovanja bolesti ili do razvoja nepodnošljivosti lijeka kod bolesnika. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon dosegnuća citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response; CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim se ispitivanjima dasatinib u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne kemoterapije, tijekom najviše dvije godine. U bolesnika koji se zatim podvrgnu presaĎivanju matičnih stanica dasatinib se moţe primjenjivati

još godinu dana nakon presaĎivanja.

Da bi se postigla preporučena doza, Dasatinib Teva je dostupan u obliku filmom obloţenih tableta od 20 mg, 50 mg, 70 mg i 100 mg; dasatinib takoĎer postoji u obliku praška za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika s KML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (kronična faza KML) ili 180 mg jedanput dnevno (uznapredovala faza KML ili Ph+ ALL) bilo dopušteno u bolesnika koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Postupno povećanje doze prikazano u Tablici 2 preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim točkama, prema trenutno vaţećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Tablica 2: Postupno povećanje doze za pedijatrijske bolesnike sPh+ KML u kroničnoj fazi

	Doza (maksimalna dnevna doza)
	Početna doza	Povećanje doze
Tablete	40 mg	50 mg
	60 mg	70 mg
	70 mg	90 mg
	100 mg	120 mg

Postupno povećavanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL se ne preporučuje jer se u tih bolesnika Dasatinib Teva primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbe doze u odraslih saţete su u Tablici 3, a za pedijatrijske bolesnike s

604926428002H A Ph+ KML u kroničnoj fazi u Tablici 4. Smjernice za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL liječene u L M E D

kombinaciji s kemoterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tablica.

Tablica 3: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u odraslih

832104-5943799Odrasli u kroničnoj fazi KML (početna doza od 100 mg jedanput dnevno) ABN < 0,5 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L 1 Prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥ 1,0 x 109/L i trombociti ≥ 50 x 109/L. 2 Nastaviti liječenje dozom kojom je i započelo. 3 Ako su trombociti <25×109/l i/ili se ABN smanjio na <0,5×109/l tijekom >7 dana, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti smanjenom dozom od 80 mg jedanput dnevno za drugu epizodu. Kod treće epizode potrebno je daljnje smanjenje doze na 50 mg jedanput dnevno (za novodijagnosticirane bolesnike) ili prekidanje terapije (u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju uključujući imatinib). Odrasli u fazi ubrzanja i blastnoj fazi KML I Ph+ ALL (početna doza od 140 mg jedanput dnevno) ABN < 0,5 x 109/L i/ili trombociti < 10 x 109/L 1 Provjeriti povezanost citopenije s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srţi). 2 Ako citopenija nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥ 1,0 x 109/L i trombociti ≥ 20 x 109/L pa nastaviti liječenje dozom kojom se i započelo. 3 Ako se ponovno javi citopenija, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti dozom manjom od 100 mg jedanput dnevno (druga epizoda) ili 80 mg jedanput dnevno (treća epizoda). 4 Ako je citopenija povezana s leukemijom, razmotriti postupno povećanje doze na 180 mg jedanput dnevno. ABN: apsolutni broj neutrofila

Tablica 4: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi

1. Ako citopenija potraje dulje od 3 tjedna, provjeriti je li povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srţi).	Doza (maksimalna dnevna doza)
		Prvobitna početna doza	Smanjenje doze za jednu razinu	Smanjenje doze za jednu razinu
	Tablete	40 mg	20 mg	*

832104-1493266dok ABN* ne bude ≥1,0 × 109/L trombociti ≥75 × 109/L pa nastaviti liječenje početnom dozom ili smanjenom dozom. 3. Ako se citopenija ponovno javi, ponoviti aspirat/biopsiju koštane srţi i nastaviti liječenje smanjenom dozom. 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg ABN: apsolutni broj neutrofila *nije dostupna tableta u niţoj dozi

Ako u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥3. stupnja tijekom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Teva treba privremeno prekinuti, a zatim se liječenje moţe nastaviti smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stupnja i odgovora bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL ne preporučuje se prilagoĎavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stupnja. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odgoditi za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Teva potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti s primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija ustraju, pa se sljedeći blok terapije odgodi za još 7 dana, potrebno je provesti ocjenu koštane srţi kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srţi < 10%, liječenje lijekom Dasatinib Teva potrebno je privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μl

(0,5 x 109/l), kada se liječenje moţe nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srţi > 10%, moţe se razmotriti nastavak liječenja lijekom Dasatinib Teva.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga moţe se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj teţini nuspojave. U bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. U bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili s Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je potrebno. U pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji imaju nehematološke nuspojave treba se pridrţavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL koji imaju nehematološke nuspojave po potrebi treba smanjiti dozu za jednu razinu, u skladu s prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se bolesnika ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od pribliţno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvoĎenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi niţoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se moţe prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj teţini nuspojave.

Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snaţnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpa

zajedno s lijekom Dasatinib Teva (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istodobnu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se Dasatinib Teva mora primjenjivati istodobno sa snaţnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na: 60492649817100

 40 mg na dan u bolesnika koji uzimaju tablete u dozi od 140 mg dnevno  20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju tablete u dozi od 100 mg dnevno  20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju tablete u dozi od 70 mg dnevno

U bolesnika koji uzimaju 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Teva do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na niţu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od pribliţno 1 tjedna izmeĎu prekida primjene inhibitora i ponovnog uvoĎenja lijeka Dasatinib Teva.

PredviĎa se da će tako smanjene doze lijeka Dasatinib Teva prilagoditi područje ispod krivulje (AUC) do raspona zabiljeţenog bez inhibitora CYP3A4; meĎutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagoĎene doze u bolesnika koji primaju snaţne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi Dasatinib Teva nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snaţnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu lijeka Dasatinib Teva do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od pribliţno 1 tjedna prije nego što se poveća doza lijeka Dasatinib Teva.

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički vaţne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, Dasatinib Teva se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja dasatiniba u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubreţni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

Dasatinib Teva se mora primijeniti peroralno.

Filmom obloţene tablete ne smiju se drobiti, rezati niti ţvakati, kako bi se odrţala dosljednost doziranja i smanjio rizik dodira s koţom; moraju se progutati cijele. Filmom obloţene tablete ne smiju se otapati jer je izloţenost lijeku u bolesnika koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego u onih koji progutaju cijelu tabletu. Dasatinib Teva se moţe uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike koji ne mogu progutati tablete dostupan je i prašak za oralnu suspenziju. Dasatinib Teva se ne smije uzimati s grejpom ni sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

6

60492649817100

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) moţe povećati izloţenost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrţe Hypericum perforatum, takoĎer poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloţenost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 moţe povećati izloţenost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida moţe smanjiti izloţenost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom.

Vaţne nuspojave Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL nego u onih u kroničnoj fazi KML. U odraslih bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svakog tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji s kemoterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka kemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tijekom konsolidacijskih blokova kemoterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

U bolesnika s KML u kroničnoj fazi (n=548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u središnji ţivčani sustav (CNS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom

4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC).

7

Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi. U tih bolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno, odreĎivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje dasatinibom reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

Nuţno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadrţavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. Stupanj zadrţavanja tekućine bio je zabiljeţen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u 2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). MeĎu svim bolesnicima s KML u kroničnoj fazi liječenima dasatinibom, teško zadrţavanje tekućine primijećeno je u 32 bolesnika (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadrţavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući pleuralni izljev 3. ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja u 1% bolesnika. MeĎu tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, mora se napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. moţe zahtijevati izvoĎenje torakocenteze i terapiju kisikom. Nuspojave zadrţavanja tekućine uglavnom su bili zbrinute uvoĎenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlaĎih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani. U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su i slučajevi hilotoraksa (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrĎena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim je slučajevima PAH bio zabiljeţen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podleţećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronaĎe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opaţena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib moţe produţiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (< 1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je

604926442896H A L bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 3,0 M E D

msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je QTcF >500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produţenja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (<1%) zabiljeţen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se moţe razviti produţenje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produţenja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

Srčane nuspojave

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabiljeţene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrĎena bolest koronarnih arterija) moraju se paţljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za KML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se moţe nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi u bolesnika koji prima dasatinib upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i provesti temeljitu ocjenu radi utvrĎivanja TMA, uključujući odreĎivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti protutijela na ADAMTS13. Ako je razina protutijela na ADAMTS13 povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom ne smije se nastaviti.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja dasatinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaţe da su pozitivni na HBV tijekom liječenja,

potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje dasatinibom, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Učinci na rast i razvoj u pedijatrijskih bolesnika

U ispitivanjima dasatiniba provedenima u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib/nisu podnosili imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi, lijekom uzrokovani štetni dogaĎaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni u 6 (4,6%) bolesnika, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stupnja). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu kroničnih bolesti kao što je KML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji s kemoterapijom provedenima u pedijatrijskih

bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL, lijekom uzrokovani štetni dogaĎaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni u 1 (0,6%) bolesnika. Radilo se o osteopeniji 1. stupnja.

Zaostajanje u rastu primijećeno je u pedijatrijskih bolesnika liječenih dasatinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, zabiljeţen je silazni trend u očekivanoj visini, za isti stupanj koji je zabiljeţen kod primjene samo kemoterapije, bez utjecaja na očekivanu tjelesnu teţinu i indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) te bez povezanosti s hormonskim poremećajima ili drugim odstupanjima u rezultatima laboratorijskih parametara. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju u pedijatrijskih bolesnika.

Pomoćne tvari Laktoza

Ovaj lijek sadrţi 131,3 mg laktoze hidrata u 100 mg dnevne doze i 183,8 mg laktoze hidrata u 140 mg dnevne doze (dvije tablete od 70 mg). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) moţe povećati izloţenost dasatinibu. Stoga se ne preporučuje sistemska primjena jakih inhibitora enzima CYP3A4 kod bolesnika koji uzimaju dasatinib (vidjeti dio 4.2).

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib moţe istisnuti druge lijekove iz veze s bjelančevinama i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrţe Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) takoĎer mogu pojačati metabolizam i smanjiti

604926442991H A koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora L M E D

10 27 - 04 - 2023

CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni lijekovi koji slabije induciraju taj enzim. Dopuštena je istodobna primjena dasatiniba s deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istodobne primjene s deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za pribliţno 25%, što vjerojatno nije klinički značajno. 60492649817100

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije ţelučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloţenost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloţenost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteţe smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju dasatinib mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i dasatiniba smanjila AUC dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55% te Cmax za 58%. MeĎutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile opaţene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloţenosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 moţe povisiti izloţenost supstratu CYP3A4. U ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloţenosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne moţe se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ţene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i ţena

Muškarci i ţene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja u ţivotinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dasatinib Teva se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se Dasatinib Teva primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili ţivotinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se

dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne moţe se isključiti rizik za dojenče.

11

Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Teva dojenje se mora prekinuti. 60492649817100

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama liječenje dasatinibom nije utjecalo na plodnost muţjaka ni ţenki štakora (vidjeti dio 5.3). Liječnici i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim učincima lijeka Dasatinib Teva na plodnost. To savjetovanje moţe uključivati razmatranje mogućnosti pohranjivanja sperme.

Dasatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku odraţavaju izloţenost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvaćaju 324 odrasla bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, 2388 odraslih bolesnika s Ph+ ALL ili KML u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili te 188 pedijatrijskih bolesnika.

U 2712 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja iznosio je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, medijan trajanja liječenja iznosio je pribliţno 60 mjeseci. Medijan trajanja liječenja u 1618 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0-93,2 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1094 odrasla bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosio je 6,2 mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci). Medijan trajanja liječenja meĎu 188 bolesnika u pedijatrijskim ispitivanjima iznosio je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podskupini od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijan trajanja liječenja iznosio je 42,3 mjeseca (raspon 0,1- 99,6 mjeseci).

Većina bolesnika koji su primali dasatinib u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan sigurnosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji s Ph+ KML u kroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, neovisno o formulaciji, s time da u pedijatrijskih bolesnika nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izljeva, pleuralnog izljeva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, u 2 (1,5%) bolesnika javile su se nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika liječenih dasatinibom kao monoterapijom, uključenih u klinička ispitivanja dasatiniba i iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 5). Nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Tablični saţetak nuspojava

12

960424-1519301Manje često malaksalost, drugi površinski edemil Rijetko poremećaj hoda Pretrage Često smanjenje tjelesne teţine, povećanje tjelesne teţine Manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često kontuzije a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

b Uključuje krvarenje u središnji ţivčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moţdani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u središnji ţivčani sustav; ove su nuspojave prijavljene prema organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima ţivčanog sustava.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje koţe, nadraţenost koţe, toksičnu koţnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s dasatinibom ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

g Mišićno koštana bol prijavljena tijekom liječenja ili nakon njegova prekida. h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i Gravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeĎa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

k Preopterećenje tekućinom, zadrţavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

l Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje koţe, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL nego u bolesnika s KML u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dasatinib zabiljeţene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u središnji ţivčani sustav (CNS) 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadrţavanje tekućine”. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nuspojave zadrţavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u < 2% bolesnika. Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabiljeţene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabiljeţene su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabiljeţeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabiljeţeno > 8

epizoda pleuralnog izljeva.

15

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 - 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114 - 274 tjedana). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana). 60492649817100

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao privremenim prekidom liječenja dasatinibom i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). MeĎu bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n=73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u 30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka. Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. MeĎu bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML u kroničnoj fazi i KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa. Neki su se slučajevi hilotoraksa povukli nakon trajnog prekida primjene, privremenog prekida primjene ili smanjenja doze dasatiniba, no u većini slučajeva bilo je potrebno i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrĎena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloţenošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabiljeţen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opaţena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (<1%) u skupini liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF >500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed odreĎenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabiljeţeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se paţljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabiljeţena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do

transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

16

8229609810750Gastrointestinalno 8 6 M E D 4 - 2023 R E N O17 H A L 27 - 0O D O B8321048119110

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niţe pod Laboratorijski poremećaji). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6a.

Tablica 6a: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose imatinib ili su otporni na njega)a

832104-2484783 Minimalno 2 godine praćenja Minimalno 5 godina praćenja Minimalno 7 godina praćenja Svi 3./4. stupnjevi stupanj Svi 3./4. stupnjevi stupanj Svi 3./4. stupnjevi stupanj Preporučen naziv Postotak (%) bolesnika Proljev Zadrţavanje tekućine Površinski edem Pleuralni izljev Generalizirani edem Perikardijalni izljev Plućna hipertenzija Krvarenje Gastrointestinalno krvarenje 27 2 34 4 18 0 18 2 3 0 2 1 0 0 11 1 2 1 28 2 42 6 21 0 24 4 4 0 2 1 0 0 11 1 2 1 28 2 48 7 22 0 28 5 4 0 3 1 2 1 12 1 2 1 a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja bio je 14 mjeseci za fazu ubrzanja KML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu KML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu KML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrane nuspojave prijavljene uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6b. Ispitivan je i reţim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Reţim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil djelotvornosti kao i reţim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

Tablica 6b: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza KML i Ph+ ALLa

832104129072781935351236 140 mg jedanput dnevno n = 304

2781935170896

Iskustvo s predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i obitelji SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze s djelotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veţe i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam djelovanja

Dasatinib in vitro djeluje na linije stanica leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i

604926446909H A otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib moţe nadvladati otpornost na L M E D

20 27 - 04 - 2023

imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju obitelj SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za otpornost na više lijekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira obitelj SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim pokusima na mišjem modelu KML, dasatinib je zaustavio progresiju kronične KML do blastne krize i produţio preţivljenje miša u kojem su uzgojene kulture stanica KML-a bolesnika u različitim organima, uključujući i središnji ţivčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I zabiljeţen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama KML i Ph+ ALL u prva 84 liječena bolesnika, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tijekom svih faza KML i Ph+ ALL.

Provedena su četiri nekontrolirana otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom skupinom ispitanika da bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost primjene dasatiniba u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Jedno randomizirano nekomparativno ispitivanje provedeno je u bolesnika s KML u kroničnoj fazi u kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bile su dopuštene prilagodbe doze radi poboljšanja djelotvornosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Provedena su dva randomizirana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu djelotvornosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je provedeno i jedno otvoreno, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi.

Djelotvornost dasatiniba odreĎuje se na temelju stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preţivljenja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička su ispitivanja uključila ukupno 2712 bolesnika, od kojih je 23% bilo u dobi od ≥65 godina, a 5% u dobi od ≥75 godina.

Kronična faza KML - novodijagnosticirana

MeĎunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III provedeno je u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala dasatinib 100 mg jedanput dnevno ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio potvrĎenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) unutar 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preţivljenje (OS). Ostali vaţni rezultati mjerenja djelotvornosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u tijeku.

Ukupno je 519 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: 259 u skupinu koja je primala dasatinib i 260 u skupinu koja je primala imatinib. Bolesnici u dvije terapijske skupine bili su slični u osnovnim značajkama kao što su dob (medijan dobi iznosio je 46 godina u skupini koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, te 49 godina u skupini koja je primala imatinib, u kojoj je 11% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina), spol (44% ţena u skupini koja je primala dasatinib i 37% u skupini koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42% azijata u skupini koja je primala dasatinib te 55% bijelaca i 37% azijata u skupini koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske skupine (niski rizik: 33% u skupini koja je primala dasatinib i 34% u skupini koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u skupini koja je primala dasatinib i 47% u skupini koja je primala imatinib;

604926442896H visoki rizik: 19% u skupini koja je primala dasatinib i 19% u skupini koja je primala imatinib). A L M E D

21 27 - 04 - 2023

S najmanje 60 mjeseci praćenja bolesnika, 60% bolesnika randomiziranih u dasatinib skupinu i 63% bolesnika randomiziranih u imatinib skupinu primalo je terapiju za prvu liniju. Prekid unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti javio se u 11% bolesnika liječenih dasatinibom i u 14% bolesnika liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u Tablici 9. Udio bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u skupini koja je primala dasatinib nego u skupini koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Djelotvornost dasatiniba dosljedno je pokazana u svim podskupinama prema dobi, spolu i početnoj razini rizika po Hasfordu.

Tablica 9:

Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

dasatinib n= 259

imatinib p-vrijednost n= 260

Citogenetski odgovor

unutar 12 mjeseci

Stopa odgovora (95% CI)

cCCyRa

CCyRb

unutar 24 mjeseci cCCyRa

CCyRb

unutar 26 mjeseci cCCyRa

CCyRb

unutar 48 mjeseci cCCyRa

CCyRb

unutar 60 mjeseci cCCyRa

CCyRb

Značajni molekularni odgovorc

12 mjeseci

24 mjeseci

36 mjeseci

48 mjeseci

76,8% (71,2–81,8)

85,3% (80,4-89,4)

80,3%

87,3%

82,6%

88,0%

82,6%

87,6%

83,0%

88,0%

52,1% (45,9–58,3)

64,5% (58,3-70,3)

69,1% (63,1-74,7)

75,7% (70,0-80,8)

66,2% (60,1–71,9)

73,5% (67,7-78,7)

74,2%

82,3%

77,3%

83,5%

78,5%

83,8%

78,5%

83,8%

33,8% (28,1–39,9)

50% (43,8-56,2)

56,2% (49,9-62,3)

62,7% (56,5-68,6)

p< 0,007*

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

p< 0,00003*

⎯

⎯

⎯

8321047203448321041055624

dasatinib n= 259

imatinib p-vrijednost n= 260

Vrijeme do cCCyR

Vrijeme do MMR

Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR

Vrijeme do MMR

Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR

Vrijeme do MMR

Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR

Vrijeme do MMR

Trajanje cCCyR

Vrijeme do cCCyR

Vrijeme do MMR

Trajanje cCCyR

Omjer hazarda (HR) unutar 12 mjeseci (99,99% CI)

1,55 (1,0-2,3)

2,01 (1,2-3,4)

0,7 (0,4-1,4)

unutar 24 mjeseci (95% CI)

1,49 (1,22-1,82)

1,69 (1,34-2,12)

0,77 (0,55-1,10)

unutar 36 mjeseci (95% CI)

1,48 (1,22-1,80)

1,59 (1,28-1,99)

0,77 (0,53-1,11)

unutar 48 mjeseci (95% CI)

1,45 (1,20-1,77)

1,55 (1,26-1,91)

0,81 (0,56-1,17)

unutar 60 mjeseci (95% CI)

1,46 (1,20-1,77)

1,54 (1,25-1,89)

0,79 (0,55-1,13)

p< 0,0001*

p< 0,0001*

p< 0,035

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

⎯

p=0,0001

p<0,0001

p=0,1983

8229609162a PotvrĎen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definira se kao odgovor zabiljeţen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) temelji se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi koštane srţi.

c Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definirao se kao BCR-ABL omjer ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardiziran prema MeĎunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

* PrilagoĎeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed odreĎenoj nominalnoj razini značajnosti.

CI = raspon pouzdanosti.

U bolesnika s potvrĎenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijan vremena do cCCyR iznosio je 3,1 mjeseci u skupini koja je primala dasatinib i 5,8 mjeseci u skupini koja je primala imatinib. Medijan vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bio je 9,3 mjeseca u skupini koja je primala dasatinib i 15,0 mjeseci u skupini koja je primala imatinib u bolesnika s MMR. Ovi rezultati su dosljedni s onima viĎenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

832104164592Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR) 425323042317678321044905883

___ Dasatinib

11747509043 Cenzurirano

------ Imatinib

Cenzurirano

SKUPINA

Dasatinib Imatinib

Dasatinib prema imatinibu

# BOLESNICI S ODGOVOROM/ # RANDOMIZIRANI

198/259 167/260

OMJER HAZARDA (95% CI)

1,54 (1,25 - 1,89)

Stope cCCyR u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj skupini koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) takoĎer su bile dosljedne primarnoj mjeri ishoda.

Stope MMR u specifičnim vremenskim točkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

9004301049782

Slika 2:

Stope MMR tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

N

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259 --------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (54,1% nasuprot 45%). Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (44% nasuprot 34%).

Stope MR4,5 tijekom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

900430104978182296080611998321047399401

Slika 3:

Stope MR4,5 tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

N

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259 --------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj skupini bila je odreĎena Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definiran kao razine BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao veći broj bolesnika liječenih dasatinibom (84%) nego bolesnika liječenih imatinibom (64%). U bolesnika koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preţivljenja (OS), kao što je prikazano u Tablici 10.

832104171458

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je u 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 bolesnika.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbira u bolesnika nakon peroralne primjene, a vršnu koncentraciju postiţe izmeĎu 0,5-3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloţenosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupni prosječni terminalni poluvijek dasatiniba u bolesnika iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok siromašan mastima 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Opaţeni utjecaji hrane ne izazivaju klinički vaţne promjene u izloţenosti. Varijabilnost u izloţenosti dasatinibu izraţenija je nakon primjene natašte (47% CV) nego

nakon primjene uz obrok s malim udjelom masnoća (39% CV) ili obrok bogat masnoćama (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji bolesnika procijenjeno je da je varijabilnost u izloţenosti dasatinibu prvenstveno posljedica intraindividualne varijabilnosti u bioraspoloţivosti u pojedinim vremenskim točkama (44% CV) te u manjoj mjeri interindividualne varijabilnosti u bioraspoloţivosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična intraindividualna varijabilnost u izloţenosti u pojedinim vremenskim točkama utjecati na kumulativnu izloţenost te djelotvornost ili sigurnost.

Distribucija

Dasatinib u bolesnika ima velik prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na temelju in vitro ispitivanja, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se u ljudi opseţno metabolizira, s mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. U zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obiljeţenog izotopom ugljika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerojatnije ne igraju veliku ulogu u opaţenoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do

5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Učinak na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 bolesnika sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagoĎenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod bolesnika sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagoĎena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre,

kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

35

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se u 104 pedijatrijska bolesnika s leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju

U ispitivanju farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika izloţenost dasatinibu normalizirana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom u 21 bolesnika s KML u kroničnoj fazi i 16 bolesnika s Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tablete ocjenjivala se u 72 pedijatrijska bolesnika s relapsnom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u peroralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jedanput dnevno te od 50 do 110 mg/m2 dvaput dnevno. Podaci su objedinjeni iz dvaju ispitivanja, a pokazali su da se dasatinib brzo apsorbira. Srednja vrijednost Tmax opaţena je izmeĎu 0,5 i 6 sati nakon primjene, a srednja vrijednost poluvijeka kretala se od 2 do 5 sati kod svih razina doze i u svim dobnim skupinama. Farmakokinetika dasatiniba pokazala je proporcionalnost dozi, a u pedijatrijskih je bolesnika opaţeno povećanje izloţenosti povezano s dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba izmeĎu djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) dasatiniba normalizirane za dozu bile su slične u djece i adolescenata pri različitim razinama doze. Prema simulaciji utemeljenoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne teţine navedeno u dijelu 4.2 dovesti do slične izloţenosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se bolesnike planira prebaciti s tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Neklinički sigurnosni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo u miševa, štakora, majmuna i kunića.

Primarni toksični učinci nastupili su u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu. Toksični učinci na probavni sustav ograničavaju doziranje u štakora i majmuna, budući da je crijevo redovito bilo ciljni organ. U štakora su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u koštanoj srţi; slične promjene nastupile su u majmuna, ali uz niţu incidenciju. Limfoidna toksičnost u štakora sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, te smanjene teţine limfnih organa. Promjene u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubreţne promjene u majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u koţu zabiljeţena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze u majmuna, ali nisu zabiljeţena u ispitivanjima ponovljene doze ni u majmuna ni u štakora. U štakora je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produţio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produljenja faze repolarizacije srčanih klijetki (QT interval). MeĎutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze u budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične učinke u in vivo provedenom mikronukleusnom testu u štakora. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje stanica jajnika kineskog hrčka (CHO stanice).

Dasatinib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj u štakora, ali je izazvao embrioletalne učinke pri dozama sličnim kliničkim dozama u ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne učinke s posljedičnim smanjenjem veličine okota u štakora i izazvao promjene u fetalnom kosturu

604926442604H kako štakora, tako i kunića. Ti su se učinci javili pri dozama koje nisu imale toksične učinke na A L M E D

36 27 - 04 - 2023

majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične učinke na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze. 60492649817100

U miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je ovisila o dozi i učinkovito se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze u ţenki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloţenost bila trostruko veća od izloţenosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na temelju AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, štakori su dobivali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi razina izloţenosti lijeku u plazmi (AUC) općenito je odgovarala izloţenosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabiljeţeno je statistički značajno povećanje kombinirane incidencije karcinoma pločastih stanica i papiloma maternice i cerviksa u ţenki koje su dobivale visoke doze i adenoma prostate u muţjaka koji su primali niske doze. Vaţnost ovih nalaza dobivenih u ispitivanjima kancerogenosti na štakorima za ljude nije poznata.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460(i)) hidroksipropilceluloza (E463) karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat

Film-ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Blister: Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Bočica: Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg filmom obloţene tablete OPA/Al/PVC // Al blisteri

Veličine pakiranja: 30 i 60 filmom obloţenih tableta u blisterima ili 56 x 1 i 60 x 1 filmom obloţena

tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

37

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), koja sadrţi silikagel kao sredstvo za sušenje, s polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu.

Veličina pakiranja: 60 filmom obloţenih tableta.

Dasatinib Teva 100 mg filmom obloţene tablete OPA/Al/PVC // Al blisteri

Veličine pakiranja: 30 filmom obloţenih tableta u blisterima ili 30 x 1 filmom obloţena tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), koja sadrţi silikagel kao sredstvo za sušenje, s polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu.

Veličina pakiranja: 30 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Filmom obloţene tablete se sastoje od jezgre tablete obloţene film ovojnicom kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika djelatnoj tvari. Pri rukovanju nenamjerno zdrobljenim ili prelomljenim tabletama preporučuje se koristiti rukavice od lateksa ili nitrila, kako bi se minimalizirao rizik od izlaganja putem koţe.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Dasatinib Teva sadrži djelatnu tvar dasatinib. Ovaj lijek koristi se za liječenje kronične mijeloične leukemije (KML) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana. Leukemija je rak bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice uobičajeno pomažu tijelu da se obrani od infekcije. U osoba s KML, bijele krvne stanice koje se zovu granulociti nekontrolirano se počnu umnažati. Dasatinib Teva sprječava umnažanje tih leukemijskih stanica.

Dasatinib Teva se koristi i za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od najmanje godinu dana te limfoidne blastne KML u odraslih u kojih prethodno liječenje nije dovelo do poboljšanja. U osoba s ALL, bijele krvne stanice koje se zovu limfociti prebrzo se množe i predugo žive. Dasatinib Teva sprječava rast tih leukemijskih stanica.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu djelovanja lijeka Dasatinib Teva ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se liječniku.

Nemojte uzimati Dasatinib Teva

- ako ste alergični na dasatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). U slučaju da biste mogli biti alergični, potražite savjet svoga liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Dasatinib Teva

- ako uzimate lijekove za razrjeĎivanje krvi ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka

(pogledajte dio “Drugi lijekovi i Dasatinib Teva”)

- ako imate ili ste imali problema s jetrom ili srcem

- ako počnete otežano disati, osjetite bol u prsištu ili počnete kašljati dok uzimate Dasatinib Teva: to može biti znak da se u plućima ili prsištu zadržava voda (što se zna češće javljati u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih) ili znak promjena na krvnim žilama koje opskrbljuju pluća

- ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Dasatinib Teva može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljivo pregledati bolesnike radi utvrĎivanja eventualnih znakova te infekcije.

- ako se tijekom liječenja lijekom Dasatinib Teva jave modrice, krvarenje, vrućica, umor i smetenost, obratite se svom liječniku. To može biti znak oštećenja krvnih žila koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA).

Liječnik će redovito kontrolirati Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio ima li Dasatinib Teva željeni učinak. TakoĎer ćete tijekom uzimanja lijeka Dasatinib Teva redovito obavljati krvne pretrage.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije davati djeci mlaĎoj od godinu dana ni bolesnicima mlaĎima od 18 godina koji imaju Ph+ ALL. Iskustvo s primjenom dasatiniba u toj dobnoj skupini je ograničeno. Pažljivo će se pratiti rast i razvoj kostiju djece koja uzimaju Dasatinib Teva.

Drugi lijekovi i Dasatinib Teva

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Dasatinib Teva se uglavnom razgraĎuje u jetri. OdreĎeni lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Dasatinib Teva ako se uzimaju istodobno.

Sljedeći se lijekovi ne smiju uzimati zajedno s lijekom Dasatinib Teva: - ketokonazol, itrakonazol - to su lijekovi protiv gljivica

- eritromicin, klaritromicin, telitromicin - to su antibiotici - ritonavir - to je antivirusni lijek

- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za liječenje epilepsije - rifampicin - koristi se u liječenju tuberkuloze

- famotidin, omeprazol - to su lijekovi koji blokiraju kiselinu u želucu

- gospina trava - biljni pripravak koji se izdaje bez liječničkog recepta i koristi se u liječenju depresije i drugih bolesti (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum)

Ne uzimajte lijekove koji neutraliziraju kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida) 2 sata prije ili 2 sata poslije uzimanja lijeka Dasatinib Teva.

Ako uzimate lijekove za razrjeĎivanje krvi ili sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavijestite o tome liječnika.

Dasatinib Teva s hranom i pićem

Dasatinib Teva se ne smije uzimati s grejpom niti sokom od grejpa.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah o tome obavijestite liječnika. Dasatinib Teva se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako to nije jasno neophodno. Liječnik će Vas obavijestiti o mogućim rizicima uzimanja lijeka Dasatinib Teva tijekom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju Dasatinib Teva savjetuje se da tijekom liječenja koriste

djelotvornu kontracepciju.

Ako dojite, obavijestite o tome liječnika. Morate prestati dojiti dok uzimate Dasatinib Teva.

Upravljanje vozilima i strojevima

Budite osobito oprezni pri vožnji ili radu na strojevima u slučaju da dobijete nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida.

Dasatinib Teva sadrži laktozu.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Dasatinib Teva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Dasatinib Teva će Vam propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju leukemije. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Dasatinib Teva se propisuje odraslim osobama i djeci u dobi od najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje u odraslih bolesnika u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Početna doza koja se preporučuje u odraslih bolesnika s KML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno.

Doziranje za djecu u kroničnoj fazi KML ili Ph+ ALL temelji se na tjelesnoj težini. Dasatinib Teva se primjenjuje jedanput dnevno kroz usta u obliku Dasatinib Teva tableta ili praška za oralnu suspenziju. Dasatinib Teva tablete ne preporučuju se za bolesnike tjelesne težine manje od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba primijeniti u bolesnika koji teže manje od 10 kg i koji ne mogu gutati tablete. Možda će trebati promijeniti dozu lijeka pri prelasku s jednog oblika lijeka na drugi (tj. tablete i prašak za oralnu suspenziju), stoga nemojte prelaziti s jednog oblika na drugi.

Liječnik Vašeg djeteta odredit će odgovarajući oblik lijeka na temelju djetetove tjelesne težine, bilo kakvih nuspojava i odgovora na liječenje. Početna doza lijeka Dasatinib Teva za djecu izračunava se na temelju tjelesne težine kako je prikazano u nastavku:

a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teže manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Nema preporuke za doziranje lijeka Dasatinib Teva u djece mlaĎe od godinu dana.

Ovisno o odgovoru na liječenje, liječnik Vam može preporučiti više ili niže doze ili čak nakratko prekinuti liječenje. Za više ili niže doze, možda ćete morati koristiti kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako uzimati Dasatinib Teva

Tablete uzmite svakog dana u isto vrijeme. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju drobiti, lomiti ni žvakati. Tablete se ne smiju otapati. Ne možete biti sigurni da ste primili točnu dozu ako zdrobite, prelomite, prožvačete ili otopite tablete. Tablete se mogu uzimati uz obrok ili bez

njega.

Posebne upute za rukovanje lijekom Dasatinib Teva

Nije vjerojatno da bi Dasatinib Teva tablete bile zdrobljene. Ali ako jesu, osobe koje dolaze u kontakt s lijekom Dasatinib Teva, a nisu bolesnici moraju koristiti rukavice za jednokratnu uporabu.

Koliko dugo uzimati Dasatinib Teva

Dasatinib Teva uzimajte svakodnevno sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete. Uzimajte Dasatinib Teva onoliko dugo koliko je propisano.

Ako uzmete više lijeka Dasatinib Teva nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se javite liječniku. Možda će vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Dasatinib Teva

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Uzmite sljedeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakog.

Sljedeće mogu biti znakovi ozbiljnih nuspojava:

- ako imate bol u prsištu, otežano disanje, kašljanje i nesvjesticu

- ako imate neočekivano krvarenje ili modrice, a da se niste ozlijedili

- ako pronaĎete krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, ili imate crnu stolicu - ako dobijete znakove infekcije poput vrućice, jake zimice

- ako dobijete vrućicu, upalu usta ili grla, pojavu mjehurića ili ljuštenje kože i/ili sluznica

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite nešto od gore navedenog.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Infekcije (uključujući bakterijske, virusne i gljivične)

- Srce i pluća: nedostatak zraka

- Probavni problemi: proljev, loše osjećanje (mučnina, povraćanje)

- Koža, kosa, oko, općenito: kožni osip, vrućica, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osjećaj umora ili slabosti, krvarenje

- Bol: bol u mišićima (tijekom liječenja ili nakon njegova prekida), bol u trbuhu

- Pretrage mogu pokazati: snižen broj krvnih pločica, snižen broj bijelih krvnih stanica (neutropenija), anemija, tekućina oko pluća

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- Infekcije: upala pluća, infekcija virusom herpesa,(uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih dišnih putova, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)

- Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, kongestivno zatajenje srca, oslabljen srčani mišić, visoki krvni tlak, povišen krvni tlak u plućima, kašalj

- Probavni problemi: poremećaj apetita, poremećaj osjeta okusa, nadutost ili nadimanje trbuha, upala debelog crijeva, zatvor, žgaravica, vrijed u ustima, povećanje tjelesne težine, gubitak tjelesne težine, gastritis

- Koža, kosa, oko, općenito: trnci u koži, svrbež, suha koža, akne, upalne promjene na koži, neprekidni šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen

vid i poremećaj vida), suhoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, omaglica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizirani edem

- Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u prsištu, bol u šakama i stopalima, zimica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića

- Pretrage mogu pokazati tekućina oko srca, tekućina u plućima, aritmija, febrilna neutropenija, krvarenje u probavni sustav, velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), upala srčane ovojnice, nepravilni otkucaji srca, bol u prsima zbog smanjene opskrbe srca krvlju (angina), snižen krvni tlak, suženje dišnih putova koje može izazvati poteškoće s disanjem, astma, povišen krvni tlak u plućnim arterijama (krvnim žilama pluća)

- Probavni problemi: upala gušterače, peptički ulkus, upala jednjaka, otečen trbuh, rascjep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, upala žučnog mjehura, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojega se želučana kiselina i sadržaj želuca vraćaju u grlo)

- Koža, kosa, oko, općenito: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promjene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, upala oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, kožna bolest karakterizirana mekim, crvenim, dobro definiranim mrljama s iznenadnim nastupom vrućice i povišenjem bijelih krvnih stanica (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osjetljivost na svjetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, upala potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, zatajenje bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi u muškaraca, poremećaj mjesečnice, opća slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitnjače, gubitak ravnoteže u hodu, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kosti), artritis, oticanje kože na bilo kojem dijelu tijela

- Bol: upala vena koja može uzrokovati crvenilo, osjetljivost i oteklinu, upala tetiva - Mozak: gubitak pamćenja

- Pretrage mogu pokazati: abnormalni rezultati krvnih pretraga i moguća oslabljena funkcija bubrega uzrokovana otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske razine albumina u krvi, niske razine limfocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi, visoke razine kolesterola u krvi, otečene limfne žlijezde, krvarenje u mozgu, nepravilna električna aktivnost srca, prošireno srce, upala jetre, proteini u urinu, povećana kreatin fosfokinaza (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povišene razine troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i mišićima kostura), povišene razine gama-glutamiltransferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri), tekućina mliječnog izgleda oko pluća (hilotoraks)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- Srce i pluća: povećanje desne klijetke u srcu, upala srčanog mišića, skupina stanja koja proizlaze iz blokade opskrbe srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, upala tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima

- Probavni problemi: gubitak vitalnih hranjivih tvari kao što su proteini iz probavnog trakta, začepljenje crijeva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), poremećaj funkcije bubrega, šećerna bolest

- Koža, kosa, oko, općenito: grčevi, upala optičkog živca koja može izazvati potpuni ili djelomični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, neuobičajeno pojačana funkcija štitnjače, upala štitnjače, ataksija (stanje povezano s nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, upala krvnih žila u koži, kožna fibroza

- Mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza živca lica, demencija

- Imunološki sustav: teška alergijska reakcija

- Mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo: zakašnjelo srastanje zaobljenih dijelova koji tvore zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu

- Imunološki sustav: teška alergijska reakcija

Ostale prijavljene nuspojave čija učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

- upala pluća

- krvarenje u želucu ili crijevima koje može dovesti do smrti

- ponovnu pojavu (ponovnu aktivaciju) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre)

- reakciju s vrućicom, mjehurićima na koži i ulceracijom sluznica

- bolesti bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultateima laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i niska razina proteina u krvi

- oštećenje krvnih žila koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen

broj crvenih krvnih stanica, smanjen broj krvnih pločica i stvaranje krvnih ugrušaka

Liječnik će Vas pregledavati tijekom trajanja liječenja na navedene nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice, blisteru ili kutiji iza oznake “EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Blister: Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Bočica: Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dasatinib Teva sadrži

- Djelatna tvar je dasatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg, 50 mg, 70 mg ili 100 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

- Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: laktoza hidrat (vidjeti dio 2 “Dasatinib Teva sadrži laktozu”); mikrokristalična celuloza (E460(i)); hidroksipropilceluloza (E463); karmelozanatrij, umrežena; magnezijev stearat

- Film ovojnica: hipromeloza; titanijev dioksid (E171); triacetin (E1518)

Kako Dasatinib Teva izgleda i sadržaj pakiranja

Dasatinib Teva 20 mg: Bijela do gotovo bijela, okrugla filmom obložena tableta ukošenih rubova te utisnutom oznakom"20" s jedne strane tablete, promjera oko 5,6 mm.

Dasatinib Teva 50 mg: Bijela do gotovo bijela, ovalna filmom obložena tableta ukošenih rubova te utisnutom oznakom"50" s jedne strane tablete, približnih dimenzija 10,8 x 5,8 mm

Dasatinib Teva 70 mg: Bijela do gotovo bijela, okrugla filmom obložena tableta ukošenih rubova te utisnutom oznakom"70" s jedne strane tablete, promjera oko 8,8 mm.

Dasatinib Teva 100 mg: Bijela do gotovo bijela, ovalna filmom obložena tableta ukošenih rubova te utisnutom oznakom"100" s jedne strane tablete, približnih dimenzija 14,8 x 7,2 mm.

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg ili 70 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 30 i 60 filmom obloženih tableta u blisterima ili kutijama koje sadrže 56 i 60 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. TakoĎer su dostupne u bočicama sa zatvaračem sigurnim za djecu i silikagelom kao sredstvom za sušenje, koje sadrže 60 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

Dasatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete dostupne su u kutijama koje sadrže 30 filmom obloženih tableta u blisterima ili kutijama koje sadrže 30 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima s jediničnim dozama. TakoĎer su dostupne u bočicama sa zatvaračem sigurnim za djecu i silikagelom kao sredstvom za sušenje, koje sadrže 30 filmom obloženih tableta. Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva B.V.

Swensweg 5, Haarlem 2031 GA

Nizozemska

ProizvoĎač Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3, Blaubeuren Baden-Wuerttemberg, 89143 Njemačka

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Austrija Belgija Bugarska

Cipar

Dasatinib TEVA 20 mg, 50 m, 70 mg, 80 mg, 100 mg Filmtabletten

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg filmomhulde tabletten/comprimés Dazatinib Teva 50 mg filmirani tabletki (Dasatinib Teva 50 mg film-coated tablets)

Dasatinib/Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg επικαλυμμένα με λεπηό

υμένιο διζκία

Češka Njemačka Estonija Grčka

Francuska MaĎarska Irska Island Litva Latvija

Luksemburg Norveška Rumunjska Švedska Slovenija Ujedinjena Kraljevina (Sjeverna Irska)

Dasatinib Teva

Dasa-AbZ 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg Filmtabletten Dasatinib Teva

Dasatinib/Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg επικαλυμμένα με λεπηό υμένιο διζκία

DASATINIB TEVA 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg comprimé pelliculé Dasatinib 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg filmtabletta Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg Film-coated Tablets Dasatinib Teva

Dasatinib Teva 50 mg plėvele dengtos tabletės Dasatinib Teva 50 mg apvalkotās tabletes

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg comprimés pelliculés Dasatinib Teva

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg comprimate filmate Dasatinib Teva

Dasatinib Teva 50 mg, 70 mg, 100 mg filmsko obložene tablete

Dasatinib Teva 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg Film-coated Tablets

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2022.