Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete**

4. KLINIČKI PODACI

Dasatinib Viatris je indiciran u liječenju odraslih bolesnika kod:

 novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi.

 kronične faze, faze ubrzanja ili faze blastne krize KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

 Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoidne blastične KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju.

Dasatinib Viatris je indiciran u liječenju pedijatrijskih bolesnika kod:

 novodijagnosticiranog Ph+ KML u kroničnoj fazi ili Ph+ KML u kroničnoj fazi u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

 novodijagnosticiranog Ph+ ALL u kombinaciji s kemoterapijom.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.

Doziranje Odrasli bolesnici

Preporučena početna doza dasatiniba u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) KML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje za djecu i adolescente temelji se na tjelesnoj teţini (vidjeti Tablicu 1). Dasatinib se primjenjuje peroralno jedanput dnevno u obliku dasatinib filmom obloţenih tableta ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Svaka 3 mjeseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na temelju promjena u tjelesnoj teţini. Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teţe manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na temelju odgovora i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika. Nema iskustva s liječenjem lijekom Dasatinib Viatris u djece mlaĎe od godinu dana.

Dasatinib filmom obloţene tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Bolesnici koji mogu progutati tablete i ţele prijeći s dasatinib praška za oralnu suspenziju na dasatinib tablete, odnosno bolesnici koji ne mogu progutati tablete i ţele prijeći s tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uvjetom da se slijede točne preporuke za doziranje za odabrani farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Viatris tableta u pedijatrijskih bolesnika prikazana je u Tablici 1.

Tablica 1: Doza Dasatinib Viatris tableta za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi ili Ph+ ALL

Tjelesna teţina (kg)a	Dnevna doza (mg)	H	A L M E D
2	21 - 08 - 2024

936040-597648od 10 do manje od 20 kg 40 mg od 20 do manje od 30 kg 60 mg od 30 do manje od 45 kg 70 mg najmanje 45 kg 100 mg a Tableta se ne preporučuje za bolesnike koji teţe manje od 10 kg; u tih bolesnika treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje liječenja

U kliničkim se ispitivanjima liječenje dasatinibom u odraslih s Ph+ KML u kroničnoj fazi, KML u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza) ili Ph+ ALL te u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi nastavilo do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više nije mogao podnositi. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim se ispitivanjima dasatinib u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL primjenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne kemoterapije, tijekom najviše dvije godine. U bolesnika koji se zatim podvrgnu presaĎivanju matičnih stanica dasatinib se moţe primjenjivati još godinu dana nakon presaĎivanja.

Da bi se postigla preporučena doza, Dasatinib Viatris je dostupan u obliku filmom obloţenih tableta od 20 mg i 100 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika s KML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (kronična faza KML) ili 180 mg jedanput dnevno (uznapredovala faza KML ili Ph+ ALL) bilo dopušteno u bolesnika koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Postupno povećavanje doze prikazano u Tablici 2 preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim točkama prema trenutno vaţećim smjernicama za liječenje i koji podnose liječenje.

Tablica 2: Postupno povećanje doze za pedijatrijske bolesnike Ph+ KML u kroničnoj fazi

1100632-1046377 Doza (maksimalna dnevna doza) Početna doza Povećanje doze Tablete 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Postupno povećavanje doze za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL se ne preporučuje jer se u tih bolesnika dasatinib primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava

Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbu doze u odraslih saţeto su prikazane u Tablici 3, a za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi u Tablici 4. Smjernice za pedijatrijske bolesnike s Ph+ ALL liječene u kombinaciji s kemoterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tablica.

Tablica 3: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u odraslih

1048816-4706846Odrasli u kroničnoj fazi KML (početna doza od 100 mg jedanput dnevno) ABN <0,5×109/l i/ili trombociti <50×109/l  Prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥1,0×109/l i trombociti ≥50×109/l.  Nastaviti liječenje dozom kojom je i započelo.  Ako su trombociti <25×109/l i/ili se ABN smanjio na <0,5×109/l tijekom >7 dana,  ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti smanjenom dozom od 80 mg jedanput dnevno za drugu epizodu. Kod treće epizode potrebno je daljnje smanjenje doze na 50 mg jedanput dnevno (za novodijagnosticirane bolesnike) ili prekidanje terapije (u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju uključujući imatinib). Odrasli s u fazi ubrzanja i blastnoj fazi KML i Ph+ ALL (početna doza od 140 mg jedanput dnevno) ABN <0,5×109/l i/ili trombociti <10×109/l  Provjeriti povezanost citopenije s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srţi).  Ako citopenija nije povezana s leukemijom, prekinuti liječenje dok ABN ne bude ≥1,0×109/l i trombociti ≥20×109/l pa nastaviti liječenje dozom kojom se i započelo.  Ako se ponovno javi citopenija, ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti dozom manjom od 100 mg jedanput dnevno (druga epizoda) ili 80 mg jedanput dnevno (treća epizoda).  Ako je citopenija povezana s leukemijom, razmotriti postupno povećanje doze na 180 mg jedanput dnevno. ABN: apsolutni broj neutrofila.

Tablica 4: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi

1. Ako citopenija potraje dulje od 3 tjedna, provjeriti je li povezana s leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srţi).	Doza (maksimalna dnevna doza)
		Prvobitna početna doza	Smanjenje doze za jednu razinu	Smanjenje doze za dvije razine
	Tablete	40 mg	20 mg	*
		60 mg	40 mg	20 mg
		70 mg 100 mg	60 mg 80 mg	50 mg 70 mg
					H	A L M E D
4	21 - 08 - 2024

1111300-1649843trombociti ≥75×109/l pa nastaviti liječenje početnom dozom ili smanjenom dozom. 3. Ako se citopenija ponovno javi, ponoviti aspirat/biopsiju koštane srţi i nastaviti liječenje smanjenom dozom. ABN: apsolutni broj neutrofila *nije dostupna tableta u niţoj dozi

Ako u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi ponovno nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥ 3. stupnja tijekom potpunog hematološkog odgovora, primjenu lijeka Dasatinib Viatris potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti liječenje smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stupnja i odgovora bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL ne preporučuje se prilagoĎavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1. - 4. stupnja. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sljedeći blok terapije mora odgoditi za više od 14 dana, primjenu lijeka Dasatinib Viatris potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti s primjenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija ustraju, pa se sljedeći blok terapije odgodi za još 7 dana, potrebno je provesti ocjenu koštane srţi kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srţi < 10%,

liječenje lijekom Dasatinib Viatris potrebno je privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μl (0,5 x 109/l), kada se liječenje moţe nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srţi > 10%, moţe se razmotriti nastavak liječenja lijekom Dasatinib Viatris.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga moţe se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj teţini nuspojave. U bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. U bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili s Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ako je potrebno. U pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji imaju nehematološke nuspojave treba se pridrţavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL koji imaju nehematološke nuspojave po potrebi treba smanjiti dozu za jednu razinu, u skladu s prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških nuspojava.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve dok se bolesnika ne pregleda, do povlačenja simptoma ili do povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od pribliţno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvoĎenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi niţoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se moţe prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj teţini nuspojave.

Smanjenje doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snaţnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpa zajedno s lijekom Dasatinib Viatris (vidjeti dio 4.5). Ako je moguće, za istodobnu primjenu treba odabrati neki drugi lijek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se Dasatinib Viatris mora primjenjivati istodobno sa snaţnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Viatris tablete u dozi od 140 mg dnevno

• 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Viatris tablete u dozi od 100 mg dnevno

• 20 mg na dan u bolesnika koji uzimaju Dasatinib Viatris tablete u dozi od 70 mg dnevno

U bolesnika koji uzimaju Dasatinib Viatris u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Dasatinib Viatris do prestanka liječenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na niţu dozu primjenom praška za oralnu suspenziju. Potrebno je razdoblje ispiranja od pribliţno 1 tjedna izmeĎu prekida primjene inhibitora i ponovnog uvoĎenja lijeka Dasatinib Viatris.

PredviĎa se da će tako smanjene doze dasatiniba prilagoditi područje ispod krivulje (AUC) do raspona zabiljeţenog bez inhibitora CYP3A4; meĎutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagoĎene doze u bolesnika koji primaju snaţne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi dasatinib nakon smanjenja doze, treba obustaviti primjenu snaţnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primjenu dasatiniba do prestanka liječenja inhibitorom. Nakon prekida liječenja inhibitorom potrebno je razdoblje ispiranja od pribliţno 1 tjedna prije nego što se poveća doza dasatiniba.

Posebne populacije

Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički vaţne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu.

Ipak, Dasatinib Viatris se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja dasatiniba u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubreţni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

Dasatinib Viatris se mora primijeniti peroralno.

Filmom obloţene tablete ne smiju se drobiti, rezati niti ţvakati, kako bi se odrţala dosljednost doziranja i smanjio rizik dodira s koţom; moraju se progutati cijele. Filmom obloţene tablete ne smiju se otapati jer je izloţenost lijeku u bolesnika koji uzmu rastopljenu tabletu manja nego u onih koji progutaju cijelu tabletu. Za pedijatrijske bolesnike s Ph+ KML u kroničnoj fazi i Ph+ ALL te odrasle bolesnike s KML u kroničnoj fazi koji ne mogu progutati tablete dostupan je i dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Dasatinib Viatris se moţe uzimati uz obrok ili bez njega, ali se mora uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer (vidjeti dio 5.2). Dasatinib Viatris se ne smije uzimati s grejpom ni sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) moţe povećati izloţenost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrţe Hypericum perforatum, takoĎer poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloţenost dasatinibu i time povećati rizik od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati zamjenske lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 moţe povećati izloţenost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida moţe smanjiti izloţenost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 5.2). Zbog ograničenja

ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom.

Vaţne nuspojave Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL nego u onih u kroničnoj fazi KML. U odraslih bolesnika u uznapredovaloj fazi kronične mijeloične leukemije (KML) ili Ph+ ALL liječenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svakog tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba. U pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom u kombinaciji s kemoterapijom kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka svakog bloka kemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tijekom konsolidacijskih blokova kemoterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Krvarenje

U bolesnika s KML u kroničnoj fazi (n=548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u središnji ţivčani sustav (CNS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi. U tih bolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno, odreĎivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje dasatinibom reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

Nuţno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadrţavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stupanj zadrţavanja tekućine bio je zabiljeţen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u 2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). MeĎu svim bolesnicima s KML u kroničnoj fazi liječenima dasatinibom, teško zadrţavanje tekućine primijećeno je u 32 bolesnika (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili pH+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadrţavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući pleuralni izljev 3. ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja u 1% bolesnika. MeĎu tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

6261100299434U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, mora se napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. moţe zahtijevati

zbrinute uvoĎenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlaĎih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani. U bolesnika s pleuralnim izljevom prijavljeni su i slučajevi hilotoraksa (vidjeti dio 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrĎena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim je slučajevima PAH bio zabiljeţen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podleţećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronaĎe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka

terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opaţena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib moţe produţiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (< 1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 3,0 msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je QTcF >500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produţenja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (<1%) zabiljeţen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se moţe razviti produţenje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produţenja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

6261100141532

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabiljeţene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrĎena bolest koronarnih arterija) moraju se paţljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da privremeno prekinu primjenu dasatiniba i razmotre potrebu za primjenom neke druge terapije specifične za KML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se moţe nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotska mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su s trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi u bolesnika koji prima dasatinib upućuju na TMA, potrebno je prekinuti liječenje dasatinibom i provesti temeljitu ocjenu radi utvrĎivanja TMA, uključujući odreĎivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti protutijela na ADAMTS13. Ako je razina protutijela na ADAMTS13 povišena, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, liječenje dasatinibom ne smije se nastaviti.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja lijekom Dasatinib Viatris. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaţe da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Dasatinib Viatris, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Učinci na rast i razvoj u pedijatrijskih bolesnika

6261100782769U ispitivanjima dasatiniba provedenima u pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib/nisu podnosili imatinib i prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u kroničnoj fazi, lijekom uzrokovani štetni dogaĎaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine liječenja prijavljeni u 6 (4,6%) bolesnika, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stupnja). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja

10 21 - 08 - 2024

epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (vidjeti dio 5.1). Ove je rezultate teško tumačiti u kontekstu kroničnih bolesti kao što je KML i zahtijevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji s kemoterapijom provedenima u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL, lijekom uzrokovani štetni dogaĎaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine liječenja prijavljeni u 1 (0,6%) bolesnika. Radilo se o osteopeniji 1. stupnja.

U kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika liječenih dasatinibom primijećen je zastoj u rastu (vidjeti dio 4.8). Nakon najviše 2 godine liječenja, primijećen je silazni trend očekivane visine, u istom stupnju kao što je primijećeno uz samo korištenje kemoterapije, bez utjecaja na očekivanu teţinu i indeks tjelesne mase i bez povezanosti s abnormalnostima hormona ili drugim laboratorijskim parametrima. Preporučuje se praćenje rasta i razvoja kostiju u pedijatrijskih bolesnika.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) moţe povećati izloţenost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje sistemska primjena potentnog inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib moţe istisnuti druge lijekove iz veze s bjelančevinama i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrţe Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) takoĎer mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti zamjenski lijekovi koji slabije induciraju taj enzim. Dopuštena je istodobna primjena dasatiniba s deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istodobne primjene s deksametazonom očekuje se smanjenje AUC dasatiniba za pribliţno 25%, što vjerojatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

6261100159811H Dugotrajna supresija sekrecije ţelučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske

pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloţenost dasatinibu. U ispitivanju A L M E D

11 21 - 08 - 2024

pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloţenost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteţe smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju dasatinib mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i dasatiniba smanjila AUC dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55% te Cmax za 58%. MeĎutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile opaţene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloţenosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 moţe povisiti izloţenost supstratu CYP3A4. U ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloţenosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne moţe se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ţene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i ţena

Muškarci i ţene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće.

Ispitivanja u ţivotinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dasatinib Viatris se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se Dasatinib Viatris primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili ţivotinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se

12 21 - 08 - 2024

dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne moţe se isključiti rizik za dojenče. Za vrijeme liječenja lijekom Dasatinib Viatris dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na ţivotinjama liječenje dasatinibom nije utjecalo na plodnost muţjaka ni ţenki štakora (vidjeti dio 5.3). Liječnici i drugi zdravstveni radnici trebaju savjetovati muškarce odgovarajuće dobi o mogućim učincima lijeka Dasatinib Viatris na plodnost. To savjetovanje moţe uključivati razmatranje mogućnosti pohranjivanja sperme.

Dasatinib Viatris malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku odraţavaju izloţenost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvaćaju 324 odrasla bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, 2388 odraslih bolesnika s Ph+ ALL ili KML u kroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili te 188 pedijatrijskih bolesnika. U 2712 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi, KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja iznosio je 19,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca).

U randomiziranom ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi, medijan trajanja liječenja iznosio je pribliţno 60 mjeseci. Medijan trajanja liječenja u 1618 odraslih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1094 odrasla bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosio je 6,2 mjeseca (raspon 0-93,2 mjeseca). Medijan trajanja liječenja meĎu 188 bolesnika u pedijatrijskim ispitivanjima iznosio je 26,3 mjeseca (raspon 0-99,6 mjeseci). U podskupini od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, medijan trajanja liječenja iznosio je 42,3 mjeseca (raspon 0,1-99,6 mjeseci).

Većina bolesnika koji su primali dasatinib u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika liječenih dasatinibom, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Cjelokupan sigurnosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji s Ph+ KML u kroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, neovisno o formulaciji, s time da u pedijatrijskih bolesnika nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izljeva, pleuralnog izljeva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika s KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom, u 2 (1,5%) bolesnika javile su se nuspojave koje su dovele do prekida liječenja.

Tablični popis nuspojava

6261100930574Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika liječenih dasatinibom kao monoterapijom u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 5). Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

13 21 - 08 - 2024

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Tablični saţetak nuspojava

Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcije (uključujući bakterijske, virusne, gljivične, nespecificirane)
Često	upala pluća (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), infekcije/upale gornjih dišnih putova, infekcija herpes virusom (uključujući citomegalovirus - CMV), infektivni enterokolitis, sepsa (uključujući manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)
Nepoznato	ponovna aktivacija hepatitisa B
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju)
Često	febrilna neutropenija
Manje često	limfadenopatija, limfopenija
Rijetko	aplazija čiste crvene krvne loze
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često	preosjetljivost (uključujući nodozni eritem)
Rijetko	anafilaktički šok
Endokrini poremećaji
Manje često	hipotireoza
Rijetko	hipertireoza, tireoiditis
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često	poremećaji apetitaa, hiperuricemija
Manje često	sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, hiperkolesterolemija
Rijetko	šećerna bolest
Psihijatrijski poremećaji
Često	depresija, nesanica
Manje često	anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, smanjeni libido
Poremećaji ţivčanog sustava
Vrlo često	glavobolja
Često	neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), omaglica, disgeuzija, somnolencija
Manje često	krvarenje u središnji ţivčani sustav*b, sinkope, tremor, amnezija, poremećaj ravnoteţe
Rijetko	moţdani udar, tranzitorna ishemijska ataka, konvulzije, optički neuritis, paraliza VII moţdanog ţivca, demencija, ataksija
Poremećaji oka
Često	poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamagljen vid i smanjena oštrina vida), suhoća oka
Manje često	smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano suzenje
Poremećaji uha i labirinta
Često	tinitus
Manje često	gubitak sluha, vrtoglavica
Srčani poremećaji
14	H A L M E D 21 - 08 - 2024
Često	kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcijac, perikardijalni izljev, aritmije (uključujući tahikardiju), palpitacije
Manje često	infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod), elektrokardiografski vidljivo produţenje QT intervala, perikarditis, ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu tahikardiju), angina pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-vala na elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina
Rijetko	plućno srce, miokarditis, akutni koronarni sindrom, srčani zastoj, produljenje PR intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih arterija, pleuroperikarditis
Nepoznato	fibrilacija atrija/ undulacija atrija
Krvoţilni poremećaji
Vrlo često	krvarenje*d
Često	hipertenzija, naleti crvenila
Manje često	hipotenzija, tromboflebitis, tromboza
Rijetko	duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis
Nepoznato	trombotična mikroangiopatija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	pleuralni izljev*, dispneja
Često	plućni edem*, plućna hipertenzija, plućni infiltrati, pneumonitis, kašalj
Manje često	plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma, hilotoraks*
Rijetko	plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom
Nepoznato	intersticijska bolest pluća
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu
Često	gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući neutropenijski kolitis), gastritis, upala sluznica (uključujući mukozitis/stomatitis), dispepsija, distenzija abdomena, konstipacija, poremećaji mekih tkiva usne šupljine
Manje često	pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), ulkus u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, analna fisura, disfagija, gastroezofagealna refluksna bolest
Rijetko	gastroenteropatija s gubitkom proteina, ileus, analna fistula
Nepoznato	fatalno gastrointestinalno krvarenje *
Poremećaji jetre i ţuči
Manje često	hepatitis, kolecistitis, kolestaza
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Vrlo često	koţni osipe
Često	alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, akne, suha koţa, urtikarija, hiperhidroza
Manje često	neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj pigmentacije, panikulitis, koţni ulkus, bulozna stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), poremećaj kose
Rijetko	leukocitoklastični vaskulitis, koţna fibroza
Nepoznato	Stevens-Johnson sindromf
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i veznog tkiva
Vrlo često	mišićno-koštana bolg
Često	artralgija, mialgija, mišićna slabost, mišićno-koštana ukočenost, spazam mišića
15	H A L M E D 21 - 08 - 2024

1048816-4097133Manje često rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, tendinitis, artritis Rijetko kasno srastanje epifiza,h zastoj u rastuh Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često oštećenje funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega), učestalo mokrenje, proteinurija Nepoznato nefrotski sindrom Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Rijetko abortus Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često ginekomastija, menstrualni poremećaj Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često periferni edemi, umor, pireksija, edem licaj Često astenija, bol, bol u prsištu, generalizirani edem*k, zimice Manje često malaksalost, drugi površinski edemil Rijetko poremećaj hoda Pretrage Često smanjenje tjelesne teţine, povećanje tjelesne teţine Manje često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često kontuzije a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

b Uključuje krvarenje u središnji ţivčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moţdani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

c Uključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moţdani natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u središnji ţivčani sustav; ove su nuspojave prijavljene prema organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima ţivčanog sustava.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje koţe, nadraţenost koţe, toksičnu koţnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

f Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s dasatinibom ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

g Mišićno koštana bol prijavljena tijekom liječenja ili nakon njegova prekida.

h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima.

i Gravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeĎa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

6261100237281k Preopterećenje tekućinom, zadrţavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

16 21 - 08 - 2024

l Oticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje koţe, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava Mijelosupresija

Liječenje lijekom Dasatinib Viatris povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL nego u bolesnika s KML u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dasatinib zabiljeţene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u središnji ţivčani sustav (CNS) 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadrţavanje tekućine”. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nuspojave zadrţavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u < 2% bolesnika.

Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabiljeţene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabiljeţene su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabiljeţeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabiljeţeno > 8 epizoda pleuralnog izljeva.

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 - 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114 - 274 tjedana). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana).

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao privremenim prekidom liječenja lijekom Dasatinib Viatris i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). MeĎu bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n=73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u 30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka.

Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. MeĎu bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze. Vidjeti

17 21 - 08 - 2024

dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML u kroničnoj fazi i KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

U bolesnika s pleularnim izljevom prijavljeni su slučajevi hilotoraksa. Neki su se slučajevi hilotoraksa povukli nakon trajnog prekida primjene, privremenog prekida primjene ili smanjenja doze dasatiniba, no u većini slučajeva bilo je potrebno i dodatno liječenje.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrĎena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloţenošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabiljeţen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opaţena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (<1%) u skupini liječenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF >500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed odreĎenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabiljeţeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se paţljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabiljeţena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niţe pod Laboratorijski poremećaji). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon: 1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6a.

18 21 - 08 - 2024

Tablica 6a: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose imatinib ili su otporni na njega)a

1100632-2643038 Minimalno 2 godine praćenja Minimalno 5 godina praćenja Minimalno 7 godina praćenja Svi stupnjevi 3./4. stupanj Svi stupnjevi 3./4. stupanj Svi stupnjevi 3./4. stupanj Preporučeni pojam Postotak (%) bolesnika Proljev Zadrţavanje tekućine površinski edem pleuralni izljev generalizirani edem perikardijalni izljev plućna hipertenzija Krvarenje gastrointestinalno krvarenje 27 2 28 2 28 2 34 4 42 6 48 7 18 0 21 0 22 0 18 2 24 4 28 5 3 0 4 0 4 0 2 1 2 1 3 1 0 0 0 0 2 1 11 1 11 1 12 1 2 1 2 1 2 1 a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja bio je 14 mjeseci za fazu ubrzanja KML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu KML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu KML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrane nuspojave prijavljene uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 6b. Ispitivan je i reţim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Reţim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil djelotvornosti kao i reţim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

Tablica 6b: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza KML i Ph+ ALLa

1100632-2545385 140 mg jedanput dnevno n = 304 Svi stupnjevi 3./4. stupanj Preporučeni naziv Postotak (%) bolesnika Proljev Zadrţavanje tekućine površinski edem pleuralni izljev generalizirani edem kongestivno zatajenje srca /srčana disfunkcijab perikardijalni izljev plućni edem Krvarenje gastrointestinalno krvarenje 28 3 33 7 15 < 1 20 6 2 0 1 0 2 1 1 1 23 8 8 6 a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jedanput dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.

b Uključuje ventrikularnu disfunkciju, srčano zatajenje, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajivanje ventrikula.

19 21 - 08 - 2024

Nadalje, provedena su dva ispitivanja s ukupno 161 bolesnikom s Ph+ ALL koji je primao dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom. U pivotalnom je ispitivanju sudjelovalo 106 pedijatrijskih bolesnika koji su primali dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom prema reţimu kontinuirane primjene. U potpornom ispitivanju, u kojem je sudjelovalo 55 pedijatrijskih bolesnika, njih 35 primalo je dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom prema reţimu isprekidane primjene (dva tjedna liječenja, a zatim jedan do dva tjedna bez liječenja), dok je 20 bolesnika primalo dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom prema reţimu kontinuirane primjene. Medijan trajanja liječenja meĎu 126 pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema reţimu kontinuirane primjene iznosio je 23,6 mjeseci (raspon 1,4 do 33 mjeseca).

Od 126 pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih prema reţimu kontinuirane primjene, 2 (1,6%) bolesnika imala su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja. Nuspojave prijavljene u ta dva pedijatrijska ispitivanja s učestalošću od ≥ 10% u bolesnika liječenih prema reţimu kontinuirane primjene prikazane su u Tablici 7. Treba napomenuti da je pleuralni izljev prijavljen u 7 (5,6%) bolesnika u toj skupini i stoga nije uključen u tablicu.

Tablica 7: Nuspojave prijavljene u ≥ 10% pedijatrijskih bolesnika s Ph+ ALL liječenih dasatinibom prema reţimu kontinuirane primjene u kombinaciji s kemoterapijom (N=126)a

1111300-1921971Postotak (%) bolesnika Nuspojava Svi stupnjevi 3./4. stupanj Febrilna neutropenija 27,0 26,2 Mučnina 20,6 5,6 Povraćanje 20,6 4,8 Bol u abdomenu 14,3 3,2 Proljev 12,7 4,8 Pireksija 12,7 5,6 Glavobolja 11,1 4,8 Smanjen apetit 10,3 4,8 Umor 10,3 0 a Od ukupno 106 bolesnika u pivotalnom ispitivanju, 24 bolesnika primila su prašak za oralnu suspenziju najmanje jednom, dok je njih 8 primalo isključivo prašak za oralnu suspenziju.

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Hematologija

U ispitivanju faze III novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabiljeţeni sljedeći poremećaji laboratorijskih nalaza 3. i 4. stupnja u bolesnika koji su uzimali dasatinib: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi liječenih dasatinibom u kojih je nastupila mijelosupresija 3. ili 4. stupnja oporavak je općenito nastupio nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do trajnog prekida liječenja došlo u 1,6% bolesnika. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog mijelosupresije 3. ili 4. stupnja bila je 2,3%.

U bolesnika s KML koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. MeĎutim, nastanak citopenija takoĎer je jasno ovisio i o stadiju bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili 4.

20 21 - 08 - 2024

Iskustvo s predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka:

L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i obitelji SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih

626110015979H A onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je L M E D

22 21 - 08 - 2024

potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze s djelotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veţe i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam djelovanja

Dasatinib in vitro djeluje na linije stanica leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib moţe nadvladati otpornost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju obitelj SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za otpornost na više lijekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira obitelj SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim pokusima na mišjem modelu KML, dasatinib je zaustavio progresiju kronične KML do blastne krize i produţio preţivljenje miša u kojem su uzgojene kulture stanica KML-a bolesnika u različitim organima, uključujući i središnji ţivčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I zabiljeţen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama KML i Ph+ ALL u prva 84 liječena bolesnika, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tijekom svih faza KML i Ph+ ALL.

Provedena su četiri nekontrolirana otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom skupinom ispitanika da bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost primjene dasatiniba u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Jedno randomizirano nekomparativno ispitivanje provedeno je u bolesnika s KML u kroničnoj fazi u kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bile su dopuštene prilagodbe doze radi poboljšanja djelotvornosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Provedena su dva randomizirana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu djelotvornosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je provedeno i jedno otvoreno, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi.

Djelotvornost dasatiniba odreĎuje se na temelju stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preţivljenja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička su ispitivanja uključila ukupno 2712 bolesnika, od kojih je 23% bilo u dobi od ≥65 godina, a 5% u dobi od ≥75 godina.

Kronična faza KML - novodijagnosticirana

MeĎunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III provedeno je u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala dasatinib 100 mg jedanput dnevno ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio potvrĎenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) unutar 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preţivljenje (OS). Ostali vaţni rezultati mjerenja djelotvornosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u tijeku.

23 21 - 08 - 2024

Ukupno je 519 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: 259 u skupinu koja je primala dasatinib i 260 u skupinu koja je primala imatinib. Bolesnici u dvije terapijske skupine bili su slični u osnovnim značajkama kao što su dob (medijan dobi iznosio je 46 godina u skupini koja je primala dasatinib u kojoj je 10% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, te 49 godina u skupini koja je primala imatinib, u kojoj je 11% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina), spol (44% ţena u skupini koja je primala dasatinib i 37% u skupini koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42% azijata u skupini koja je primala dasatinib te 55% bijelaca i 37% azijata u skupini koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske skupine (niski rizik: 33% u skupini koja je primala dasatinib i 34% u skupini koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u skupini koja je primala dasatinib i 47% u skupini koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u skupini koja je primala dasatinib i 19% u skupini koja je primala imatinib). Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala dasatinib i 81% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se u 3% bolesnika liječenih dasatinibom i 5% bolesnika liječenih imatinibom.

S najmanje 60 mjeseci praćenja bolesnika, 60% bolesnika randomiziranih u dasatinib skupinu i 63% bolesnika randomiziranih u imatinib skupinu primalo je terapiju za prvu liniju. Prekid unutar 60 mjeseci zbog napredovanja bolesti javio se u 11% bolesnika liječenih dasatinibom i u 14% bolesnika liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u Tablici 9. Udio bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u skupini koja je primala dasatinib nego u skupini koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Djelotvornost dasatiniba dosljedno je pokazana u svim podskupinama prema dobi, spolu i početnoj razini rizika po Hasfordu.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

Dasatinib Imatinib p-vrijednost N=259 N=260
Stopa odgovora (95% CI)
Citogenetski odgovor unutar 12 mjeseci
cCCyRa CCyRb	76,8% (71,2-81,8)	66,2% (60,1-71,9)	p< 0,007*
	85,3% (80,4-89,4)	73,5% (67,7-78,7)	⎯
unutar 24 mjeseca cCCyRa	80,3%	74,2%	⎯
	87,3%	82,3%	⎯
	82,6%	77,3%	⎯
	88,0%	83,5%	⎯
	82,6%	78,5%	⎯
	87,6%	83,8%	⎯
	83,0%	78,5%	⎯
	88,0%	83,8%	⎯
Značajni molekularni odgovorc 12 mjeseci	52,1% (45,9-58,3)	33,8% (28,1-39,9)	p< 0,00003*
24 mjeseca	64,5% (58,3-70,3)	50% (43,8-56,2)	⎯
36 mjeseci	69,1% (63,1-74,7)	56,2% (49,9-62,3)
			⎯
24	H A L M E D 21 - 08 - 2024

1100632-395425848 mjeseci 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6) ⎯ 60 mjeseci 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021 Omjer hazarda (HR) unutar 12 mjeseci (99,99% CI) Vrijeme do cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001* Vrijeme do MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001* Trajanje cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035 unutar 24 mjeseca (95% CI) Vrijeme do cCCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯ Vrijeme do MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯ Trajanje cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯ unutar 36 mjeseci (95% CI) Vrijeme do cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯ Vrijeme do MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯ Trajanje cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯ unutar 48 mjeseci (95% CI) Vrijeme do cCCyR 1,45 (1,20-1,77) ⎯ Vrijeme do MMR 1,55 (1,26-1,91) ⎯ Trajanje cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯ unutar 60 mjeseci (95% CI) Vrijeme do cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001 Vrijeme do MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001 Trajanje cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983 a PotvrĎen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definira se kao odgovor zabiljeţen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) temelji se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi koštane srţi.

c Značajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definirao se kao BCR-ABL omjer ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardiziran prema MeĎunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

* PrilagoĎeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed odreĎenoj nominalnoj razini značajnosti. CI = raspon pouzdanosti.

U bolesnika s potvrĎenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijan vremena do cCCyR iznosio je 3,1 mjeseci u skupini koja je primala Dasatinib Viatris i 5,8 mjeseci u skupini koja je primala imatinib. Medijan vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bio je 9,3 mjeseca u skupini koja je primala Dasatinib Viatris i 15,0 mjeseci u skupini koja je primala imatinib u bolesnika s MMR. Ovi rezultati su dosljedni s onima viĎenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

25 21 - 08 - 2024

-155816227964 55067203871215

___ Dasatinib

145478552935 Cenzurirano

------ Imatinib Cenzurirano

936040-757806SKUPINA # BOLESNICI S ODGOVOROM / # RANDOMIZIRANI OMJER HAZARDA (95% CI) Dasatinib 198/259 Imatinib 167/260 Dasatinib prema imatinibu 1,54 (1,25 - 1,89)

Stope cCCyR u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj skupini koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR u terapijskoj skupini koja je primala dasatinib odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) takoĎer su bile dosljedne primarnoj mjeri ishoda.

Stope MMR u specifičnim vremenskim točkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

26 21 - 08 - 2024

728192227964 105222017890491053579736714310311757440295

Do 3. Do 2. godine

godine67%, 64%,

102981631316Do 1. godine 46%,

Do 4. godine 73%,

Do 5. godine 76%,

Mjeseci od randomizacije

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (54,1% nasuprot 45%). Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (44% nasuprot 34%).

Stope MR4,5 tijekom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 3: Stope MR4,5 tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

708215163199

Do 1. godine

5%, p<0,2394

Do 2. godine 19%,

Do 5. godine

Do 4. 42%, godine

Do 3. 34%, godine

24%,

Mjeseci od randomizacije

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

6261100-228027 27 21 - 08 - 2024

10701528795016

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno 260

Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj skupini bila je odreĎena Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definiran kao razine BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao veći broj bolesnika liječenih dasatinibom (84%) nego bolesnika liječenih imatinibom (64%). U bolesnika koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preţivljenja (OS), kao što je prikazano u Tablici 10.

Tablica 10: Bolesnici liječeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL ≤ 10% i > 10% u 3. mjesecu

Dasatinib N = 235	Bolesnici koji su imali BCR-ABL ≤ 10% u	Bolesnici koji su imali BCR-ABL > 10% u 3. mjesecu
Broj bolesnika (%)	198 (84,3) 37 (15,7) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Transformacija u 60. mjesecu, n/N (%)
Stopa PFS-a u 60. mjesecu (95% CI)
Stopa OS-a u 60. mjesecu (95% CI)

Stopa OS u specifičnim vremenskim točkama grafički je prikazana na Slici 4. Stopa OS dosljedno je bila viša u bolesnika liječenih dasatinibom koji su postigli razinu BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu nego u onih koji nisu.

Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih točaka za ukupno preţivljenje uz primjenu dasatiniba prema razini BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mjesecu u ispitivanju faze 3 provedenom u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi

1003858193743 MJESECI Bolesnici pod rizikom <=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0 191655-1784154

___≤10% ------ >10%

145478552026505650552026 Cenzurirano Cenzurirano

SKUPINA	# SMRTI / # bolesnika	MEDIJAN (95% CI)	OMJER HAZARDA (95% CI)
≤10%	14/198	.(. - .)
>10%	8/37	.(. - .)

28	H A L M E D 21 - 08 - 2024

1069390-166483 0.29 (0.12 - 0.69)

Progresija bolesti bila je definirana kao povećanje broja bijelih krvnih stanica unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju, gubitak CHR, djelomični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu fazu ili smrt. Procijenjena 60-mjesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u skupini liječenoj dasatinibom i u skupini liječenoj imatinibom. U 60. mjesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se u manje bolesnika liječenih dasatinibom (n=8; 3%) u usporedbi s bolesnicima liječenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procijenjena 60-mjesečna stopa preţivljenja za bolesnike liječene dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%).

Nije primijećena razlika u OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p=0,9800) ni PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p=0,9998) izmeĎu dasatiniba i imatiniba.

U bolesnika koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid liječenja dasatinibom ili imatinibom, provedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi bolesnika gdje su uzorci bili dostupni. Zabiljeţene su slične stope mutacija u obje skupine bolesnika. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su meĎu bolesnicima liječenim dasatinibom dok je u skupini bolesnika liječenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na temelju in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutacija.

Kronična faza KML - nepodnošenje prethodne terapije imatinibom ili otpornost na imatinib Dva klinička ispitivanja provedena su u bolesnika koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose;

primarni ishod za procjenu djelotvornosti u ovim je ispitivanjima bio značajni citogenetski odgovor (engl. Major Cytogenetic Response - MCyR).

Ispitivanje 1

Randomizirano, multicentrično, nekomparativno ispitivanje otvorenog tipa provelo se u bolesnika u kojih početno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Bolesnici su bili randomizirani (2:1) u dvije skupine, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dvaput dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dvaput dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku skupnu bio je dopušten u slučaju znakova progresije bolesti ili nepodnošenja lijeka koje se nije moglo riješiti prilagodbom doze. Primarni ishod bio je značajni citogenetski odgovor (MCyR) u 12. tjednu liječenja. Rezultati su dostupni za 150 bolesnika: 101 bolesnika u skupini koja je primala dasatinib i 49 bolesnika u skupini koja je primala imatinib (svi otporni na imatinib). Medijan vremena od dijagnoze do randomizacije iznosio je 64 mjeseca u skupini koja je primala dasatinib te 52 mjeseca u skupini koja je primala imatinib. Svi su bolesnici prethodno bili opseţno liječeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete haematologic response) na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 93% svih bolesnika. Značajni citogenetski odgovor na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 28% bolesnika u skupini koja je primala dasatinib i 29% bolesnika u skupini koja je primala imatinib. Medijan trajanja liječenja iznosio je 23 mjeseca za dasatinib (s time da je do tada 44% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca), a 3 mjeseca za imatinib (s time da je do tada 10% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca). Prije prelaska u suprotnu skupinu, 93% bolesnika koji su primali dasatinib i 82% bolesnika koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.

10701521037521Nakon 3 mjeseca, značajni citogenetski odgovor je bio češći u skupini koja je primala dasatinib (36%) nego u skupini koja je primala imatinib (29%). Osobito treba istaknuti da je potpuni citogenetski odgovor zabiljeţen u 22% bolesnika u skupini na dasatinibu te u samo 8% bolesnika u skupini na imatinibu. Nakon dugotrajnijeg liječenja i praćenja (medijan trajanja, 24 mjeseca), značajni citogenetski odgovor postiglo je 53% bolesnika liječenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor u 44%) te 33% bolesnika liječenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor u 18%) prije prelaska u suprotnu skupinu. MeĎu bolesnicima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg prije uključenja u ispitivanje, značajni citogenetski odgovor postiglo je 61% bolesnika u skupini na dasatinibu te 50% bolesnika u skupini na imatinibu.

29 21 - 08 - 2024

Na temelju procjene po Kaplan-Meieru, udio bolesnika u kojih se odrţao značajni citogenetski odgovor tijekom 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%; 95% CI: [92%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) u skupini za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%). Udio bolesnika u kojih se odrţao značajni citogenetski odgovor tijekom 18 mjeseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%).

Na temelju procjene preţivljenja po Kaplan-Meieru, PFS tijekom 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib te 73% (95% CI: [54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI: [78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib.

Liječenje nije uspjelo u 43% bolesnika u skupini koja je primala dasatinib i u 82% u skupini koja je primala imatinib, a neuspjeh liječenja definirao se kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku skupinu (izostanak odgovora, nepodnošenje ispitivanog lijeka, itd.).

Stopa značajnog molekularnog odgovora (definiranog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) prije prelaska u drugu terapijsku skupinu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Ispitivanje 2

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provedeno je u bolesnika koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose (tj. bolesnici u kojih su značajni toksični učinci nastali tijekom liječenja imatinibom onemogućili daljnje liječenje).

Ukupno je 387 bolesnika primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (288 s rezistencijom i 99 s nepodnošljivošću). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 61 mjesec. Većina bolesnika (53%) prethodno je primala imatinib duţe od 3 godine. Većina bolesnika s rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% bolesnika prethodno je primilo citotoksičnu kemoterapiju, 65% interferon, a 10% transplantaciju matičnih stanica. Trideset i osam posto bolesnika imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju otpornost na imatinib. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 24 mjeseca, s time da je do tada 51% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 11. Značajni citogenetski odgovor postigao se u 55% bolesnika otpornih na imatinib i 82% bolesnika koji nisu podnosili imatinib. Nakon najmanje 24 mjeseca praćenja, progresija bolesti nastupila je u 21 od 240 bolesnika koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i u njih medijan trajanja MCyR nije dostignut.

Na temelju procjene preţivljenja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI: [92%-98%]) bolesnika odrţalo je MCyR tijekom 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) odrţalo MCyR tijekom 2 godine. Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) tijekom 1 godine odrţalo je 97% bolesnika (95% CI: [94%-99%]) a tijekom 2 godine 90% bolesnika (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva posto bolesnika otpornih na imatinib koji prethodno nisu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib. Pronašlo se 45 različitih BCR-ABL mutacija u 38% bolesnika uključenih u ovo ispitivanje. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postigao se u bolesnika koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih s otpornošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su slične bez obzira na to jesu li bolesnici imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nisu imali mutaciju (62%).

MeĎu bolesnicima otpornima na imatinib, procijenjena stopa preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1 godine te 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. U bolesnika koji nisu podnosili imatinib, procijenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI: [95%-100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.

6261100151674Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 mjeseca iznosila je 45% (35% za

30 21 - 08 - 2024

10792966579997

Faza ubrzanja KML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provedeno je u bolesnika koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Ukupno je 174 bolesnika primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (161 s otpornošću i 13 s nepodnošljivošću na imatinib). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 82 mjeseca. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 14 mjeseci uz 31% bolesnika liječenih >24 mjeseca do tada. Stopa MMR (odreĎenog u 41 bolesnika s CCyR) iznosila je 46% nakon 24 mjeseca. Daljnji rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 11.

Mijeloidna blastna kriza KML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provedeno je u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na imatinib. Ukupno je 109 bolesnika primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (99 s otpornošću i 10 s nepodnošljivošću na imatinib). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 48 mjeseci. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 3,5 mjeseci s time da je 12% bolesnika do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) (odreĎenog u 19 bolesnika s CCyR) bila je 68% nakon 24 mjeseca. Daljnji rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11.

Limfoidna blastna kriza KML i Ph+ ALL

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provelo se u bolesnika u limfoidnoj blastnoj krizi KML ili Ph+ ALL koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Ukupno 48 bolesnika u limfoidnoj blastnoj fazi KML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dvaput dnevno (42 s otpornošću na imatinib i 6 s nepodnošljivošću). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 28 mjeseci. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 3 mjeseca, s time da je do tada 2% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (sva 22 liječena bolesnika s potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 mjeseca. TakoĎer, 46 bolesnika s Ph+ ALL primilo je dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (44 s otpornošću i 2 s nepodnošljivošću imatiniba). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 18 mjeseci. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 3 mjeseca s time da je do tada 7% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 liječenih bolesnika s potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 mjeseca. Daljnji rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 11. Valja napomenuti da se značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) brzo dostigao (uglavnom unutar 35 dana od prve primjene dasatiniba u bolesnika s KML u limfocitnoj blastnoj krizi te unutar 55 dana u bolesnika s Ph+ ALL).

Tablica 11: Djelotvornost dasatiniba u kliničkim ispitivanjima faze II s jednom skupinoma

		Kronična (n=387)	Ubrzanje (n= 174)	Mijeloidna blastna (n= 109)	Limfoidna blastna (n= 48)	Ph+ ALL (n= 46)
Stopa hematološkog odgovora b (%)
Značajan (95% CI)		n/p	64% (57-72)	33% (24-43)	35% (22-51)	41% (27-57)
Potpun (95% CI)		91% (88-94)	50% (42-58)	26% (18-35)	29% (17-44)	35% (21-50)
NEL (95% CI)		n/p	14% (10-21)	7% (3-14)	6% (1-17)	7% (1-18)
Trajanje značajnog hematološkog odgovora (%; procjena po Kaplan-Meieru)
1 godina		n/p	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2 godine		n/p	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Citogenetski odgovor c (%)
Značajan (95% CI)		62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
Potpun (95% CI)		54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)
Preţivljenje (%; procjena po Kaplan-Meieru)
Bez progresije
1 godina		91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)

31	H A L M E D 21 - 08 - 2024

1079296681227

2 godine	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Ukupno
1 godina	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2 godine	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

Podaci prikazani u ovoj tablici su iz ispitivanja u kojima se kao početna doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Vidjeti dio 4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Masno otisnute znamenke pokazuju rezultate za primarne ishode

b Kriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori potvrĎeni nakon 4 tjedna): Značajan hematološki odgovor = potpun hematološki odgovor + NEL (nema dokaza leukemije).

Potpuni hematološki odgovor (CHR) (kronična KML): broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

CHR (uznapredovala KML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥100,00/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srţi ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijeloceliti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi ˂20% i bez ekstramedularne bolesti.

Nema dokaza leukemije: isti kriteriji kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i ≤ 100 000/mm3.

c Kriteriji citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili djelomični (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) obuhvaća i potpuni i djelomični odgovor.

n/p = nije primjenjivo; CI = raspon pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

Ishod bolesnika s transplantacijom koštane srţi nakon liječenja dasatinibom nije još u potpunosti ocijenjen.

Klinička ispitivanja faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloične blastne krize i Ph+ ALL koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib

Provedena su dva randomizirana ispitivanja otvorenog tipa da bi se ispitala djelotvornost primjene dasatiniba jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dvaput dnevno. Niţe navedeni rezultati temelje se na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka liječenja dasatinibom.

Ispitivanje 1

Dasatinib se pokazao djelotvornim u svim skupinama koje su primale dozu jedanput dnevno, s time da mu je djelotvornost s obzirom na primarni ishod (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); meĎutim, reţim liječenja dozom od 100 mg jedanput dnevno pokazao je bolju sigurnost i podnošljivost. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablicama 12 i 13.

Tablica 12: Djelotvornost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose (2-godišnji rezultati)a

1003858-1641588Potpun hematološki odgovor (CHR) 92% (86–95) Citogenetski odgovorc (%) (95% CI) Značajan (MCyR) Svi bolesnici Bolesnici otporni na imatinib Potpun (CCyR) Svi bolesnici Bolesnici otporni na imatinib 63% (56–71) 59% (50–68) 50% (42–58) 44% (35–53) Značajan molekularni odgovor u bolesnika koji su postigli CCyRd (%) (95% CI) Svi bolesnici 69% (58–79) Bolesnici otporni na imatinib 72% (58–83) a Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg jedanput dnevno.

b Kriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori potvrĎeni nakon 4 tjedna): Potpun hematološki odgovor (kronična KML): broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

c Kriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili djelomičan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (0%-35%) obuhvaća i potpun i djelomičan odgovor.

d Kriteriji značajnog molekularnog odgovora: Definiran kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi.

Tablica 13: Dugoročna djelotvornost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze 3: a bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose Minimalno razdoblje praćenja

1100632-2164348 1 godina 2 godine 5 godina 7 godina Značajan molekularni odgovor svi bolesnici NP 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160) bolesnici otporni na imatinib NP 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120) bolesnici koji ne podnose imatinib NP 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40) Preţivljenje bez progresije bolestib svi bolesnici 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51) bolesnici otporni na imatinib 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49) bolesnici koji ne podnose imatinib 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67) Ukupno preţivljenje svi bolesnici 96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72) bolesnici otporni na imatinib 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71) bolesnici koji ne podnose imatinib 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82) a Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg jedanput dnevno.

b Progresija se definirala povećanjem broja leukocita, gubitkom potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanjem Ph+ metafaza od ≥30%, potvrĎenom AP/BP bolešću ili smrću. PFS se analizirao na temelju broja bolesnika uključenih u ispitivanje s ciljem liječenja te su u bolesnika praćeni dogaĎaji, uključujući naknadnu terapiju.

Na temelju procjene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor odrţao se tijekom 18 mjeseci u 93% (95% CI: [88%-98%]).

Djelotvornost se ocjenjivala i u bolesnika koji nisu podnosili imatinib. U toj populaciji bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno, značajan citogenetski odgovor postigao se u 77% i potpun citogenetski odgovor u 67%.

Ispitivanje 2

U ispitivanju uznapredovale faze KML i Ph+ ALL, primarni ishod ispitivanja bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizirano 611 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jedanput dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dvaput dnevno. Medijan trajanja liječenja iznosio je oko 6 mjeseci (raspon, 0,03-31 mjeseci).

33 21 - 08 - 2024

Raspored doziranja jedanput dnevno imao je usporedivu djelotvornost (nije bio inferioran) s doziranjem dvaput dnevno s obzirom na primarni ishod ocjenjivanja djelotvornosti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]); meĎutim, reţim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je bolju sigurnosti i podnošljivost. Stope odgovora prikazane su u Tablici 14.

Tablica 14: Djelotvornost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza KML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati)a

1166164-2123468 Faza ubrzanja (n= 158) Mijeloidna blastna kriza (n= 75) Limfoidna blastna kriza (n= 33) Ph+ALL (n= 40) MaHRb (95% CI) 66% (59-74) 28% (18-40) 42% (26-61) 38% (23-54) CHRb (95% CI) 47% (40-56) 17% (10-28) 21% (9-39) 33% (19-49) NELb (95% CI) 19% (13-26) 11% (5-20) 21% (9-39) 5% (1-17) MCyRc (95% CI) 39% (31-47) 28% (18-40) 52% (34-69) 70% (54-83) CCyR (95% CI) 32% (25-40) 17% (10-28) 39% (23-58) 50% (34-66) a Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2)

b Kriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori potvrĎeni nakon 4 tjedna): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL engl no evidence of leukaemia).

CHR: broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srţi ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriteriji kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i ≤ 100 000/mm3.

c MCyR uključuje i potpun (0% Ph+ metafaze) i djelomičan (> 0%-35%) odgovor. CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

U bolesnika s KML u fazi ubrzanja liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno nije postignut ni medijan trajanja MaHR ni medijan ukupnog preţivljenja, dok je medijan PFS iznosio 25 mjeseci.

U bolesnika s KML u mijeloidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijan trajanja MaHR iznosio je 8 mjeseci, medijan PFS 4 mjeseca, a medijan ukupnog preţivljenja 8 mjeseci. U bolesnika s KML u limfoidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijan trajanja MaHR iznosio je 5 mjeseci, medijan PFS 5 mjeseci, a medijan ukupnog preţivljenja 11 mjeseci.

U bolesnika s Ph+ ALL liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijan trajanja MaHR iznosio je 5 mjeseci, medijan PFS 4 mjeseca, a medijan ukupnog preţivljenja 7 mjeseci.

Pedijatrijska populacija Pedijatrijski bolesnici s KML

MeĎu 130 bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih u dvama pedijatrijskim ispitivanjima – otvorenom, nerandomiziranom ispitivanju faze I za utvrĎivanje raspona doze i otvorenom, nerandomiziranom ispitivanju faze II – 84 bolesnika (isključivo iz ispitivanja faze II) imalo je novodijagnosticiran KML u kroničnoj fazi, a 46 bolesnika (17 iz ispitivanja faze I i 29 iz ispitivanja faze II) bilo je otporno na prethodno liječenje imatinibom ili ga nije podnosilo. Devedeset i sedam od 130 pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi bilo je liječenoj dasatinib tabletama u dozi od 60 mg/m2 jedanput dnevno (maksimalna doza od 100 mg jedanput dnevno za bolesnike koji su imali veliku tjelesnu površinu). Bolesnike se liječilo do progresije bolesti ili nastupa neprihvatljive

34 21 - 08 - 2024

Ključne mjere ishoda za djelotvornost bile su potpuni citogenetski odgovor (CCyR), značajni citogenetski odgovor (MCyR) i značajni molekularni odgovor (MMR). Rezultati su prikazani u Tablici 15.

Tablica 15: Djelotvornost dasatiniba u pedijatrijskih bolesnika s KML u kroničnoj fazi Kumulativni odgovor tijekom vremena prema minimalnom razdoblju praćenja

1100632-3799939 3 mjeseca 6 mjeseci 12 mjeseci 24 mjeseca CCyR (95% CI) Novodijagnosticirana bolest (N = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5) Prethodno liječenje imatinibom (N = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2) MCyR (95% CI) Novodijagnosticirana bolest (N = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100) Prethodno liječenje imatinibom (N = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4) MMR (95% CI) Novodijagnosticirana bolest (N = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7) Prethodno liječenje imatinibom (N = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1) a Bolesnici s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi iz pedijatrijskog ispitivanja faze II koji su primali lijek peroralno u obliku tablete

b Bolesnici s KML u kroničnoj fazi iz pedijatrijskih ispitivanja faze I i faze II koji su bili otporni na liječenje imatinibom ili ga nisu podnosili, a primali su lijek peroralno u obliku tablete

Nakon minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskom ispitivanju faze I, medijan trajanja PFS meĎu 17 bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili iznosio je 53,6 mjeseci, dok je stopa OS iznosila 82,4%.

U bolesnika koji su primali lijek u obliku tableta u pedijatrijskom ispitivanju faze II, procijenjena 24-mjesečna stopa PFS u 51 bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je u 29 bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Nakon 24 mjeseca praćenja, OS je iznosio 100% u bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću i 96,6% u onih koji su bili otporni na imatinib ili ga nisu podnosili.

U pedijatrijskom ispitivanju faze II, u 1 bolesnika s novodijagnosticiranom bolešću i 2 bolesnika koja su bila otporna na imatinib ili ga nisu podnosila došlo je do progresije KML do faze blastne krize.

Bila su 33 pedijatrijska bolesnika s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi koja su primala dasatinib prašak za oralnu suspenziju u dozi od 72 mg/m2. Uz tu je dozu postignuta 30% manja izloţenost od one koja se postiţe uz preporučenu dozu (vidjeti dio 5.2 saţetka opisa svojstava lijeka za dasatinib prašak za oralnu suspenziju). U tih je bolesnika CCyR nakon 12 mjeseci iznosio 87,9%

6261100109595[95% CI: (71,8 - 96,6)], a MMR 45,5% [95% CI: (28,1 63,6)].

35 21 - 08 - 2024

MeĎu pedijatrijskim bolesnicima s KML u kroničnoj fazi liječenima dasatinibom koji su prethodno bili izloţeni imatinibu, na kraju razdoblja liječenja utvrĎene su sljedeće mutacije: T315A, E255K i F317L. MeĎutim, mutacije E255K i F317L pronaĎene su i prije liječenja. MeĎu bolesnicima s novodijagnosticiranim KML u kroničnoj fazi nisu pronaĎene nikakve mutacije na kraju razdoblja liječenja.

Pedijatrijski bolesnici s ALL

Djelotvornost lijeka dasatinib u kombinaciji s kemoterapijom ocjenjivala se u pivotalnom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika starijih od godinu dana s novodijagnosticiranim Ph+ ALL.

U tom multicentričnom ispitivanju faze II kontroliranom podacima iz prethodnih ispitivanja, u kojem se ispitivao dasatinib kao dodatak standardnoj kemoterapiji, 106 pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL, od kojih su njih 104 imala potvrĎen Ph+ ALL, primalo je dasatinib u dnevnoj dozi od 60 mg/m2 prema reţimu kontinuirane primjene tijekom najviše 24 mjeseca, u kombinaciji s kemoterapijom. Osamdeset i dva bolesnika primala su isključivo tablete dasatiniba, dok su 24 bolesnika primila dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju najmanje jedanput, a njih 8 primalo je dasatinib isključivo u obliku praška za oralnu suspenziju. Osnovni kemoterapijski reţim bio je jednak onom koji se primjenjivao u ispitivanju AIEOP-BFM ALL 2000 (standardni kemoterapijski protokol sastavljen od više lijekova). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je 3 godišnje preţivljenje bez dogaĎaja (EFS), čija je stopa iznosila 65,5% (55,5; 73,7).

Stopa negativnih nalaza na minimalnu rezidualnu bolest (engl. minimal residual disease, MRD), utvrĎena prema prerazmještaju baza u genu za Ig/TCR do kraja konsolidacije, iznosila je 71,7% u svih liječenih bolesnika. Kad se ta stopa izračunavala na temelju 85 bolesnika u kojih su se mogli ocijeniti podaci za Ig/TCR, procijenjena je na 89,4%. Stopa negativnih nalaza na MRD na kraju indukcije i konsolidacije izmjerena protočnom citometrijom iznosila je 66,0% odnosno 84,0%.

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je u 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 bolesnika.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbira u bolesnika nakon peroralne primjene, a vršnu koncentraciju postiţe izmeĎu 0,5-3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloţenosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupni prosječni terminalni poluvijek dasatiniba u bolesnika iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok siromašan mastima 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Opaţeni utjecaji hrane ne izazivaju klinički vaţne promjene u izloţenosti.

Distribucija

Dasatinib u bolesnika ima velik prividni volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na temelju in vitro ispitivanja, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

36 21 - 08 - 2024

Biotransformacija

Dasatinib se u ljudi opseţno metabolizira, s mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. U zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obiljeţenog izotopom ugljika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerojatnije ne igraju veliku ulogu u opaţenoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrijednost prividnog klirensa nakon peroralne primjene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Dasatinib se preteţno eliminira putem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obiljeţenog sa [14C], oko 89% doze eliminiralo se u roku od 10 dana, s time da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Učinak na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 bolesnika sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagoĎenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod bolesnika sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagoĎena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba ocjenjivala se u 104 pedijatrijska bolesnika s leukemijom ili solidnim tumorima (72 su primala lijek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

U ispitivanju farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika izloţenost dasatinibu normalizirana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom u 21 bolesnika s KML u kroničnoj fazi i 16 bolesnika s Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tablete ocjenjivala se u 72 pedijatrijska bolesnika s relapsnom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u peroralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jedanput dnevno te od 50 do 110 mg/m2 dvaput dnevno. Podaci su objedinjeni iz dvaju ispitivanja, a pokazali su da se dasatinib brzo apsorbira. Srednja vrijednost Tmax opaţena je izmeĎu 0,5 i 6 sati nakon primjene, a srednja vrijednost poluvijeka kretala se od 2 do 5 sati kod svih razina doze i u svim dobnim skupinama. Farmakokinetika dasatiniba pokazala je proporcionalnost dozi, a u pedijatrijskih je bolesnika opaţeno povećanje izloţenosti povezano s dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba izmeĎu djece i adolescenata. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) dasatiniba normalizirane za dozu bile su slične u djece i adolescenata pri različitim razinama doze. Prema simulaciji utemeljenoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama tjelesne teţine navedeno u dijelu 4.2 dovesti do slične izloţenosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako se bolesnike planira prebaciti s tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

37 21 - 08 - 2024

Neklinički sigurnosni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo u miševa, štakora, majmuna i kunića.

Primarni toksični učinci nastupili su u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu. Toksični učinci na probavni sustav ograničavaju doziranje u štakora i majmuna, budući da je crijevo redovito bilo ciljni organ. U štakora su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u koštanoj srţi; slične promjene nastupile su u majmuna, ali uz niţu incidenciju. Limfoidna toksičnost u štakora sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, te smanjene teţine limfnih organa. Promjene u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubreţne promjene u majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u koţu zabiljeţena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze u majmuna, ali nisu zabiljeţena u ispitivanjima ponovljene doze ni u majmuna ni u štakora. U štakora je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produţio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produljenja faze repolarizacije srčanih klijetki (QT interval). MeĎutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze u budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične učinke u in vivo provedenom mikronukleusnom testu u štakora. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje stanica jajnika kineskog hrčka (CHO stanice).

Dasatinib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj u štakora, ali je izazvao embrioletalne učinke pri dozama sličnim kliničkim dozama u ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne učinke s posljedičnim smanjenjem veličine okota u štakora i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako štakora, tako i kunića. Ti su se učinci javili pri dozama koje nisu imale toksične učinke na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične učinke na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

U miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je ovisila o dozi i učinkovito se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze u ţenki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloţenost bila trostruko veća od izloţenosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na temelju AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, štakori su dobivali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi razina izloţenosti lijeku u plazmi (AUC) općenito je odgovarala izloţenosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabiljeţeno je statistički značajno povećanje kombinirane incidencije karcinoma pločastih stanica i papiloma maternice i cerviksa u ţenki koje su dobivale visoke doze i adenoma prostate u muţjaka koji su primali niske doze. Vaţnost ovih nalaza dobivenih u ispitivanjima kancerogenosti na štakorima za

38 21 - 08 - 2024

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete

laktoza hidrat (200)

celuloza, mikrokristalična (101 i 102)

karmelozanatrij, umreţena

hidroksipropilceluloza (MW 80 000)

magnezijev stearat

Film ovojnica

laktoza hidrat

hipromeloza (15 mPas)

titanijev dioksid (E171)

triacetin

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

oPA/Al/PVC/Al blisteri.

HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

Dasatinib Viatris 20 mg filmom obloţene tablete

Kutije sa 56 ili 60 filmom obloţenih tableta u blisterima ili kutije s 56 x 1 ili 60 x 1 filmom obloţenom tabetom u blisterima s jediničnom dozom. Kutije sa spreminicima koji sadrţe 60 filmom obloţenih tableta.

39 21 - 08 - 2024

Dasatinib Viatris 100 mg filmom obloţene tablete

Kutije s 30 filmom obloţenih tableta u blisterima li kutije s 30 x 1 filmom obloţenom tabetom u blisterima s jediničnom dozom. Kutije sa spreminicima koji sadrţe 30 filmom obloţenih tableta..

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Filmom obloţene tablete se sastoje od jezgre tablete obloţene film ovojnicom kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika djelatnoj tvari. Pri rukovanju nenamjerno zdrobljenim ili prelomljenim tabletama preporučuje se koristiti rukavice od lateksa ili nitrila, kako bi se minimalizirao rizik od izlaganja putem koţe.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete**

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete**

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

30 tableta u blisteru, u kutiji

30 tableta u spremniku, u kutiji

30 tableta u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete** i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete**

3. Kako uzimati lijek Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete**

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Dasatinib Viatris 100 mg filmom obložene tablete**

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta