Dagrafors 5 mg filmom obložene tablete

Šećerna bolest tipa 2

Dagrafors je indiciran za liječenje odraslih osoba i djece u dobi od 10 i više godina s nedovoljno dobro reguliranom šećernom bolešću tipa 2, kao dodatak dijeti i tjelovježbi

- kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošenja - kao dodatak drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti tipa 2.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji s drugim lijekovima, učinke na regulaciju glikemije, kardiovaskularne i bubrežne događaje te ispitivane populacije vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

6049264148309

Zatajenje srca

Dagrafors je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje simptomatskog kroničnog zatajenja srca.

Kronična bubrežna bolest

Dagrafors je indiciran u odraslih bolesnika za liječenje kronične bubrežne bolesti.

Doziranje

Šećerna bolest tipa 2

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jedanput na dan.

Kada se dapagliflozin primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom, poput sulfonilureje, može se razmotriti niža doza inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Zatajenje srca

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jedanput na dan.

Kronična bubrežna bolest

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jedanput na dan.

Posebne populacije bolesnika Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju bubrežne funkcije.

U bolesnika čiji GFR iznosi < 25 ml/min ne preporučuje se uvoditi liječenje dapagliflozinom, s obzirom na ograničeno iskustvo u tih bolesnika.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 djelotvornost dapagliflozina u snižavanju razine glukoze smanjena je kada brzina glomerularne filtracije (GFR) iznosi < 45 ml/min, dok će u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vjerojatno u potpunosti izostati. Stoga u slučaju potrebe za dodatnom regulacijom glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje razine glukoze ako GFR padne ispod 45 ml/min (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije preporučuje se početna doza od 5 mg. Ako se dobro podnosi, doza se može povećati na 10 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavati dozu na temelju dobi.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu za liječenje šećerne bolesti tipa 2 u djece u dobi od 10 i više godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.

Sigurnost i djelotvornost dapagliflozina za liječenje zatajenja srca ili za liječenje kronične bubrežne bolesti u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Dapagliflozin se primjenjuje peroralno jedanput na dan u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati s pola čaše vode. Tableta od 10 mg može se razdijeliti na jednake doze ili radi lakšeg gutanja.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Dapagliflozin se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 (vidjeti „Dijabetička ketoacidoza“ u dijelu 4.4).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika čiji GFR iznosi < 25 ml/min ne preporučuje se uvoditi liječenje dapagliflozinom, s obzirom na ograničeno iskustvo u tih bolesnika.

Djelotvornost dapagliflozina u snižavanju razine glukoze ovisi o bubrežnoj funkciji pa je tako smanjena u bolesnika čiji GFR iznosi < 45 ml/min, dok će u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega vjerojatno u potpunosti izostati (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2).

U jednom ispitivanju provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 60 ml/min) nuspojave u vidu povišenih vrijednosti kreatinina, fosfora i paratiroidnog hormona (PTH) te hipotenzije imao je veći udio bolesnika liječenih dapagliflozinom u usporedbi s onima koji su primali placebo.

Oštećenje jetrene funkcije

Malo je iskustva iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Izloženost dapagliflozinu povećana je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena u bolesnika u kojih postoji rizik od deplecije volumena i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma djelovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može dovesti do blagog sniženja krvnog tlaka, koje je opaženo u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj učinak može biti izraženiji u bolesnika s vrlo visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez u bolesnika u kojih sniženje krvnog tlaka prouzročeno primjenom dapagliflozina može predstavljati rizik, primjerice u bolesnika koji primaju antihipertenzivnu terapiju, a u anamnezi imaju hipotenziju te u starijih bolesnika.

U bolesnika u kojih istodobno postoje stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (npr. gastrointestinalne bolesti) preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage uključujući određivanje vrijednosti hematokrita i elektrolita). U bolesnika s deplecijom volumena preporučuje se privremeni prekid liječenja dapagliflozinom dok se deplecija ne korigira (vidjeti dio 4.8).

Dijabetička ketoacidoza

6049264471122U bolesnika liječenih inhibitorima suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium glucose co-transporter 2, SGLT2), uključujući dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim slučajevima

stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl).

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili kojima se on dijagnosticira, liječenje dapagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U tih bolesnika preporučuje se praćenje razine ketona. Prednost se daje mjerenju razine ketona u krvi u odnosu na mokraću. Liječenje dapagliflozinom može se ponovno započeti kada se razine ketona vrate u normalu i stanje bolesnika stabilizira.

Prije početka liječenja dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu u bolesnikovoj anamnezi.

Bolesnici koji bi mogli biti izloženi većem riziku od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida, bolesnici s latentnim autoimunim dijabetesom u odrasloj dobi [engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA] ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su doze inzulina snižene i bolesnike s povećanim potrebama za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili prekomjerne konzumacije alkohola. U tih bolesnika SGLT2 inhibitore treba primjenjivati uz oprez.

Ponovno uvođenje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika koji su doživjeli DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasan precipitirajući čimbenik.

U ispitivanjima dapagliflozina kod šećerne bolesti tipa 1, DKA je bio prijavljen često. Dapagliflozin se ne smije koristiti za liječenje bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena) (vidjeti dio 4.8). To je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je prekinuti uzimanje dapagliflozina te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški debridman).

Infekcije mokraćnih puteva

Izlučivanje glukoze mokraćom može biti povezano s povećanim rizikom od infekcije mokraćnih puteva; stoga se kod liječenja pijelonefritisa ili urosepse mora razmotriti privremeni prekid liječenja dapagliflozinom.

Starije osobe (≥ 65 godina)

6049264149163U starijih bolesnika može postojati povećan rizik od deplecije volumena i veća je vjerojatnost da se

liječe diureticima.

U starijih je bolesnika veća vjerojatnost od postojanja oštećenja bubrežne funkcije i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu izmijeniti bubrežnu funkciju, poput inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora) te blokatora receptora angiotenzina II tipa 1. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije, za starije bolesnike vrijede iste preporuke kao i za sve ostale bolesnike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom dapagliflozina pri NYHA stupnju IV je ograničeno.

Infiltracijska kardiomiopatija

Bolesnici s infiltracijskom kardiomiopatijom nisu se ispitivali.

Kronična bubrežna bolest

Nema iskustva s primjenom dapagliflozina za liječenje kronične bubrežne bolesti u bolesnika bez šećerne bolesti koji nemaju albuminuriju. Bolesnici s albuminurijom mogu ostvariti veću korist od liječenja dapagliflozinom.

Povišene vrijednosti hematokrita

Pri liječenju dapagliflozinom opažene su povišene vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s izraženo povišenim vrijednostima hematokrita potrebno je pratiti i ispitati na podležeću hematološku bolest.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene SGLT2 inhibitora kod šećerne bolesti tipa 2 opaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato spada li taj događaj u učinak skupine lijekova (engl. class effect). Važno je savjetovati bolesnike sa šećernom bolešću o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Laboratorijske pretrage mokraće

Zbog mehanizma djelovanja lijeka, bolesnici koji uzimaju dapagliflozin će imati pozitivan nalaz testa glukoze u mokraći.

Pomoćne tvari

Dagrafors sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može pojačati diuretski učinak tiazida i diuretika Henleyeve petlje te povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

6049264149264Inzulin i inzulinski sekretagozi

60492649817100

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza inzulina ili inzulinskih sekretagoga da bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se navedeni lijekovi primjenjuju u kombinaciji s dapagliflozinom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina prvenstveno se odvija putem glukuronidne konjugacije u kojoj posreduje UDP-glukuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

U ispitivanjima in vitro dapagliflozin nije inhibirao izoenzime citokroma P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 niti je inducirao CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju.

Učinak drugih lijekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija provedena sa zdravim ispitanicima, uglavnom s primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidroklorotiazid, bumetanid, valsartan i simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i rifampicina (induktora različitih aktivnih prijenosnika i enzima koji metaboliziraju lijekove) primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (AUC) dapagliflozinu od 22%, ali nije bilo klinički značajnog učinka na 24-satno izlučivanje glukoze mokraćom. Ne preporučuje se prilagodba doze. Ne očekuje se klinički značajan učinak s drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istodobne primjene dapagliflozina i mefenaminske kiseline (inhibitora UGT1A9) zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali nije bilo klinički značajnog učinka na 24-satno izlučivanje glukoze mokraćom. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.

Učinak dapagliflozina na druge lijekove

Dapagliflozin može povećati izlučivanje litija putem bubrega, a razine litija u krvi mogu se smanjiti. Koncentraciju litija u serumu potrebno je češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina i promjena doze. Bolesnika je potrebno uputiti liječniku koji propisuje litij kako bi se pratila koncentracija litija u serumu.

U ispitivanjima interakcija provedenima sa zdravim ispitanicima, uglavnom s primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroklorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata Pgp-a) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9) kao ni antikoagulantni učinak varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja AUC-a simvastatina za 19% i povećanja AUC-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija s 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije s 1,5-AG testom jer su mjerenja s 1,5-AG nepouzdana u procjeni regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporuča se korištenje alternativne metode za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni dapagliflozina u trudnica. Istraživanja na štakorima ukazala su na toksičnost za bubrege u razvoju u razdoblju koje odgovara drugom i trećem tromjesečju ljudske trudnoće (vidjeti dio 5.3). Stoga se ne preporučuje primjena dapagliflozina tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Kad se utvrdi trudnoća, liječenje dapagliflozinom mora se obustaviti.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko; također su ukazali na farmakološki posredovane učinke lijeka na mladunčad koja siše (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dapagliflozin se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nisu ispitivani učinci dapagliflozina na plodnost u ljudi. U mužjaka i ženki štakora dapagliflozin ni u kojoj ispitivanoj dozi nije imao učinka na plodnost.

Dapagliflozin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod primjene dapagliflozina u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom.

Sažetak sigurnosnog profila

Šećerna bolest tipa 2

U kliničkim ispitivanjima kod šećerne bolesti tipa 2 dapagliflozinom je liječeno više od 15 000 bolesnika.

Primarna ocjena sigurnosti i podnošljivosti provedena je u sklopu unaprijed određene analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do 24 tjedna) placebom kontroliranih ispitivanja, u kojima je 2360 ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295 primalo placebo.

U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (ispitivanje DECLARE, vidjeti dio 5.1) 8574 bolesnika primala su dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569 primalo je placebo tijekom medijana izloženosti od 48 mjeseci. Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30 623 bolesnik-godine.

Najčešće prijavljene nuspojave u svim kliničkim ispitivanjima bile su genitalne infekcije.

Zatajenje srca

60492641111832U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina, provedenom u bolesnika sa zatajenjem srca i reduciranom ejekcijskom frakcijom (ispitivanje DAPA-HF), 2368 bolesnika bilo je liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2368 primalo placebo tijekom medijana izloženosti od 18 mjeseci. Populacija bolesnika uključivala je bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 i one bez šećerne bolesti te bolesnike kojima je eGFR bio ≥ 30 ml/min/1,73 m2. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina, provedenom u bolesnika sa zatajenjem srca i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke > 40% (ispitivanje DELIVER), 3126 bolesnika bilo je liječeno

dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 3127 primalo placebo tijekom medijana izloženosti od 27 mjeseci. Populacija bolesnika uključivala je bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 i one bez šećerne bolesti te bolesnike kojima je eGFR bio ≥ 25 ml/min/1,73 m2.

Sveukupan sigurnosni profil dapagliflozina u bolesnika sa zatajenjem srca odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu dapagliflozina.

Kronična bubrežna bolest

U ispitivanju bubrežnih ishoda kod primjene dapagliflozina, provedenom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (DAPA-CKD), 2149 bolesnika bilo je liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2149 primalo placebo tijekom medijana izloženosti od 27 mjeseci. Populacija bolesnika uključivala je bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 i one bez šećerne bolesti koji su imali eGFR ≥ 25 i ≤ 75 ml/min/1,73 m2 te albuminuriju (omjer albumina i kreatinina u mokraći ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Liječenje se nastavilo ako je eGFR pao na razine ispod 25 ml/min/1,73 m2.

Sveukupan sigurnosni profil dapagliflozina u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu dapagliflozina.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave zabilježene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. Nijedna od njih nije bila povezana s dozom. Nuspojave navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Simptomi

Dapagliflozin nije imao toksičnih učinaka u zdravih ispitanika kod primjene jednokratnih peroralnih doza do 500 mg (50 puta više od maksimalne dopuštene doze u ljudi). U tih se ispitanika glukoza u mokraći mogla utvrditi tijekom razdoblja koje je ovisilo o dozi (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), ali nisu prijavljene dehidracija, hipotenzija ni neravnoteža elektrolita, kao ni klinički značajan učinak na QTc-interval. Incidencija hipoglikemije bila je slična kao kod primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 tijekom

60492647922802 tjedna primjenjivane doze do 100 mg jednom na dan (10 puta više od preporučene doze u ljudi) incidencija hipoglikemije bila je nešto viša nego u ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana s dozom. Stope štetnih događaja, uključujući dehidraciju i hipotenziju, bile su podjednake kao u ispitanika koji su primali placebo, a nisu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih parametara povezane s dozom, uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biokemijske pokazatelje

bubrežne funkcije.

Liječenje

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s kliničkim statusom bolesnika. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitano.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, inhibitori suprijenosnika natrija-glukoze 2 (SGLT2), ATK oznaka: A10BK01

Mehanizam djelovanja

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nm), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 djelovanjem dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnom bubrežnom tubulu, istodobno smanjujući i reapsorpciju natrija, što dovodi do izlučivanja glukoze kroz mokraću i osmotske diureze. Dakle, dapagliflozin povećava isporuku natrija u distalni tubul, što povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni tlak. U kombinaciji s osmotskom diurezom, to dovodi do smanjenja volumnog preopterećenja, sniženja krvnog tlaka te smanjenja predopterećenja i zaopterećenja, što bi moglo imati povoljne učinke na srčano remodeliranje i dijastoličku funkciju te očuvati bubrežnu funkciju. Povoljni srčani i bubrežni učinci dapagliflozina nisu isključivo ovisni o učinku na snižavanje razine glukoze u krvi te nisu ograničeni na bolesnike sa šećernom bolešću, što je dokazano u ispitivanjima DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Drugi učinci uključuju porast vrijednosti hematokrita i smanjenje tjelesne težine.

Dapagliflozin poboljšava razine glukoze u plazmi i natašte i postprandijalno smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze mokraćom. To je izlučivanje glukoze (glikozurički učinak) vidljivo nakon prve doze, kontinuirano traje tijekom 24-satnog doznog intervala i održava se za cijelog trajanja liječenja. Količina glukoze koja se ovim mehanizmom izluči putem bubrega ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i brzini glomerularne filtracije (GFR). Stoga nije izgledno da će u ispitanika s normalnom razinom glukoze u krvi dapagliflozin uzrokovati hipoglikemiju. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje neovisno o lučenju inzulina i djelovanju inzulina. U kliničkim ispitivanjima dapagliflozina opaženo je poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA beta-stanica).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubrezima. Dapagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva i > 1400 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, najvažniji prijenosnik u crijevima odgovoran za apsorpciju glukoze.

Farmakodinamički učinci

U zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 je nakon primjene dapagliflozina primijećeno povećanje količine glukoze izlučene mokraćom. U ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su tijekom 12 tjedana primali dozu dapagliflozina od 10 mg na dan u mokraću je izlučeno otprilike 70 g glukoze na dan (što odgovara 280 kcal/dan). Znakovi održanog izlučivanja glukoze primijećeni su u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su primali dozu dapagliflozina od 10 mg na dan u trajanju do 2 godine.

6049264470215Ovo izlučivanje glukoze mokraćom potaknuto dapagliflozinom dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena mokraće u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Povećanje volumena mokraće u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održalo se do

832104871499483210488841588321049051798

12. tjedna, a volumen se povećao na približno 375 ml/dan. Povećanje volumena mokraće povezano je s blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrija mokraćom koje nije bilo udruženo s promjenama koncentracije natrija u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom također se privremeno povećalo (tijekom 3-7 dana), a bilo je popraćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. tjednu se smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do-

0,33 mg/dl).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Šećerna bolest tipa 2

Sastavni dijelovi liječenja šećerne bolesti tipa 2 su i poboljšanje regulacije glikemije i smanjenje pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti.

Kako bi se utvrdili učinak na glikemiju i sigurnost dapagliflozina, provedeno je četrnaest dvostruko slijepih, randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sa 7056 odraslih ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2; 4737 ispitanika u tim ispitivanjima liječeno je dapagliflozinom. U dvanaest je ispitivanja liječenje trajalo 24 tjedna, 8 je bilo s dugoročnim nastavcima u rasponu od 24 do 80 tjedana (do ukupnog trajanja ispitivanja od 104 tjedna), u jednom ispitivanju je liječenje trajalo 28 tjedana, dok je jedno ispitivanje trajalo 52 tjedna s dugoročnim nastavkom od 52 i 104 tjedna (ukupno trajanje ispitivanja 208 tjedana). Srednje trajanje šećerne bolesti bilo je između 1,4 i 16,9 godina. Pedeset posto (50%) ispitanika imalo je blago oštećenje bubrežne funkcije, a 11% umjereno oštećenje bubrežne funkcije. Među ispitanicima je bilo 51% muškaraca, 84% bijelaca, 8% azijskog podrijetla, 4% crnaca i 4% pripadnika drugih rasnih skupina. Osamdeset i jedan posto (81%) ispitanika imalo je indeks tjelesne mase (ITM) ≥27. Nadalje, dva 12-tjedna, placebom kontrolirana ispitivanja su provedena kod bolesnika s nedovoljno dobro reguliranom šećernom bolešću tipa 2 i hipertenzijom. Kako bi se ocijenio učinak lijeka na kardiovaskularne i bubrežne događaje, provedeno je ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) u kojem se dapagliflozin u dozi od 10 mg uspoređivao s placebom u 17 160 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i utvrđenom kardiovaskularnom bolešću ili bez nje.

Regulacija glikemije Monoterapija

Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna (s dodatnim razdobljem nastavka) kako bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost monoterapije dapagliflozina u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana. Liječenje dapagliflozinom jedanput na dan rezultiralo je statistički značajnim (p < 0,0001) sniženjem HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 2).

U razdoblju nastavka ispitivanja, sniženje HbA1c održalo se do 102. tjedna (prilagođena srednja promjena od početne vrijednosti iznosila je -0,61% kod primjene 10 mg dapagliflozina, a -0,17% kod placeba).

Apsorpcija

Dapagliflozin se nakon peroralne primjene brzo i dobro apsorbira. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično se dosežu u roku od 2 sata nakon primjene natašte. Geometrijska srednja vrijednost Cmax dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza dapagliflozina od 10 mg jedanput na dan iznosila je 158 ng/ml, a vrijednost AUCτ 628 ng/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz punomastan obrok smanjila je vrijednost Cmax dapagliflozina do 50% i produljila Tmax za približno 1 sat, ali nije utjecala na AUC u usporedbi s vrijednošću natašte. Ove se promjene ne smatraju klinički značajnima. Stoga se dapagliflozin može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Dapagliflozin is approximately 91% protein bound. Protein binding was not altered in various disease states (e.g. renal or hepatic impairment). The mean steady-state volume of distribution of dapagliflozin Otprilike 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije). Prosječni volumen distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj mjeri metabolizira, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne pridonose smanjenju razine glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, a metabolizmom posredstvom izoenzima CYP odvija se mali dio klirensa u ljudi.

Eliminacija

6049264149110Nakon jedne peroralne doze dapagliflozina od 10 mg u zdravih ispitanika srednji poluvijek (t1/2)

dapagliflozina u plazmi iznosio je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosio je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminiraju mokraćom, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenu obliku. Nakon primjene [14C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je 96% lijeka, od čega 75% u mokraći i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze izlučeno u obliku osnovnog spoja.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg, dok se farmakokinetika nije mijenjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primjenjivanih tijekom najdulje 24 tjedna.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrežne funkcije

U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jedanput na dan tijekom 7 dana) u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem bubrežne funkcije (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60% odnosno 87% viša nego u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. Izlučivanje glukoze u mokraću tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže uvelike je ovisilo o bubrežnoj funkciji pa se tako u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom izlučilo 85 g glukoze na dan, u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega 52 g glukoze na dan, u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega 18 g glukoze na dan, a u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrežne funkcije 11 g glukoze na dan. Učinak hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Učinak smanjene bubrežne funkcije na sistemsku izloženost ocjenjivao se u populacijskom farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, AUC predviđen tim modelom bio je veći u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću nego u onih s normalnom bubrežnom funkcijom i nije se značajno razlikovao u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću koji su imali šećernu bolest tipa 2 i onih koji nisu imali šećernu bolest.

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A i B) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% viša, a AUC-a do 36% viša nego u odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove se razlike nisu smatrale klinički značajnima. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% viša, a AUC-a 67% viša nego u odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne dolazi do klinički značajnog povećanja izloženosti temeljenog isključivo na dobi u ispitanika u dobi do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjene bubrežne funkcije zbog starije dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti bolesnika starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) u djece sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina bile su slične onima opaženima u odraslih sa šećernom bolešću tipa 2.

Spol

Procijenjeno je da je srednja vrijednost AUCss dapagliflozina u žena oko 22% veća nego u muškaraca.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sustavnoj izloženosti između ispitanika bijele, crne i azijske rase.

Tjelesna težina

6049264306538Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje s povećanjem tjelesne težine. Zbog toga u bolesnika male tjelesne težine izloženost lijeku može biti nešto veća, a u bolesnika velike tjelesne

težine nešto manja. Međutim, razlike u izloženosti nisu se smatrale klinički značajnima.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i toksičnosti za plodnost. U dvogodišnjim istraživanjima kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi nije inducirao tumore ni u miševa ni u štakora.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Izravna primjena dapagliflozina u mladih štakora koji su nedavno prestali sisati te neizravna izloženost u kasnom stadiju graviditeta (vremenska razdoblja koja odgovaraju drugom i trećem tromjesečju trudnoće što se tiče sazrijevanja bubrega u ljudi) i tijekom laktacije povezuju se s povećanom incidencijom i/ili težinom proširenja bubrežne nakapnice i tubula u mladunčadi.

Kad je dapagliflozin u istraživanjima juvenilne toksičnosti u štakora primjenjivan izravno od 21. do 90. dana nakon okota, kod svih je razina doza prijavljeno proširenje bubrežne nakapnice i tubula; izloženost mladunčadi pri najnižoj ispitivanoj dozi bila je ≥ 15 puta veća od izloženosti kod maksimalne preporučene doze u ljudi. Ti se nalazi povezuju s porastom težine bubrega i makroskopskim povećanjem bubrega koje se povezuje s dozom, a primijećeno je kod svih doza. Proširenje bubrežne nakapnice i tubula primijećeno u mladih životinja nije se u potpunosti povuklo u razdoblju oporavka u trajanju od otprilike mjesec dana.

U zasebnom su istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakorice primale lijek od 6. dana gestacije do 21. dana nakon okota, dok je mladunčad neizravno bila izložena lijeku in utero i tijekom laktacije. (Da bi se procijenila izloženost dapagliflozinu u mlijeku i u mladunčadi provedeno je satelitsko istraživanje.) Povećana incidencija ili težina proširenja bubrežne nakapnice primijećena je u odraslom potomstvu liječenih ženki, ali samo kod najviše ispitivane doze (povezana izloženost dapagliflozinu u majki bila je 1415 puta viša, a u mladunčadi 137 puta viša od izloženosti u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne težine mladunčadi povezano s dozom, a primijećena je samo kod doza ≥ 15 mg/kg/dan (što je povezano s izloženošću u mladunčadi ≥ 29 puta većom od izloženosti u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze). Toksičnost za majku primijećena je samo kod najviše ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna smanjenja tjelesne težine i unosa hrane pri toj dozi. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) s obzirom na razvojnu toksičnost, kod najniže ispitivane doze, povezana je sa sustavnom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od izloženosti u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze.

U dodatnim istraživanjima embriofetalnog razvoja u štakora i kunića dapagliflozin je primijenjen u intervalima koji odgovaraju glavnim razdobljima organogeneze svake vrste. U kunića ni kod jedne ispitivane doze nisu primijećeni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost; najviša ispitivana doza povezana je sa sustavnom izloženošću otprilike 1191 puta većom od one kod maksimalne preporučene doze u ljudi. U štakora dapagliflozin nije bio embrioletalan ni teratogen pri izloženosti do 1441 puta većoj od one kod maksimalne preporučene doze u ljudi.

Jezgra tablete

6049264631078celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat hidroksipropilceluloza krospovidon (vrsta A)

celuloza, mikrokristalična (vrsta 102) natrijev stearil fumarat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) makrogol 3350 titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta, u kutiji. Blister (OPA/Al/PVC//Al), kalendarsko pakiranje: 14, 28, 56 ili 98 filmom obloženih tableta, u kutiji. Perforirani blister s jediničnim dozama (OPA/Al/PVC//Al): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1,

90 x 1, 98 x 1 ili 100 x 1 filmom obložena tableta, u kutiji.

Perforirani blister s jediničnim dozama (OPA/Al/PVC//Al), kalendarsko pakiranje: 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 ili 98 x 1 filmom obložena tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Dagrafors

Dagrafors sadrži djelatnu tvar dapagliflozin. Pripada skupini lijekova koji se zovu „inhibitori suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2)“, a djeluju tako da blokiraju protein SGLT2 u bubrezima. Blokiranje tog proteina dovodi do uklanjanja šećera (glukoze) u krvi, soli (natrija) i vode iz tijela kroz mokraću.

Za što se Dagrafors koristi Dagrafors se primjenjuje za liječenje:

˗ Šećerne bolesti tipa 2

- U odraslih i djece u dobi od 10 i više godina.

- Ako se šećerna bolest tipa 2 ne može kontrolirati dijetom i tjelovježbom.

- Dagrafors se može uzimati samostalno ili zajedno s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti.

- Važno je da nastavite slijediti savjete o dijeti i tjelovježbi koje Vam je dao Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra.

˗ Zatajenja srca

- U odraslih (u dobi od 18 i više godina) kada srce ne pumpa krv onako kako bi trebalo.

˗ Kronične bubrežne bolesti

- U odraslih sa smanjenom bubrežnom funkcijom.

Što je šećerna bolest tipa 2 i kako Dagrafors pomaže?

˗ Kod šećerne bolesti tipa 2 tijelo ne proizvodi dovoljno inzulina ili ne može pravilno iskoristiti proizvedeni inzulin. To dovodi do visoke razine šećera u krvi, što može uzrokovati ozbiljne tegobe kao što su srčana ili bubrežna bolest, sljepoća i loša cirkulacija u rukama i nogama.

˗ Dagrafors djeluje tako da uklanja višak šećera iz tijela. TakoĎer može pomoći u sprječavanju srčane bolesti.

Što je zatajenje srca i kako Dagrafors pomaže?

˗ Ovaj oblik zatajenja srca nastupa kad srce ne pumpa krv u pluća i ostatak tijela onako kako bi trebalo, što može dovesti do ozbiljnih medicinskih tegoba i potrebe za bolničkim liječenjem.

˗ Najčešći simptomi zatajenja srca su nedostatak zraka, stalno prisutan umor ili izražen umor te oticanje gležnjeva.

˗ Dagrafors pomaže spriječiti daljnje pogoršanje srčane funkcije te poboljšava simptome. Može smanjiti potrebu za odlaskom u bolnicu, a nekim bolesnicima i produljiti život.

Što je kronična bubrežna bolest i kako Dagrafors pomaže?

˗ Kad imate kroničnu bubrežnu bolest, Vaši bubrezi mogu postupno gubiti funkciju. To znači da neće moći pročišćavati i filtrirati krv onako kako bi trebali. Gubitak bubrežne funkcije može dovesti do ozbiljnih medicinskih tegoba i potrebe za bolničkim liječenjem.

˗ Dagrafors pomaže spriječiti gubitak bubrežne funkcije. To nekim bolesnicima može produljiti život.

Nemojte uzimati Dagrafors

- ako ste alergični na dapagliflozin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Odmah se obratite liječniku ili otiđite u najbližu bolnicu:

Dijabetička ketoacidoza:

˗ ako imate šećernu bolest i iskusite mučninu ili povraćanje, bol u trbuhu, prekomjernu žeĎ, ubrzano i duboko disanje, smetenost, neuobičajenu pospanost ili umor, zadah slatkog mirisa, slatki ili metalni okus u ustima, drugačiji miris mokraće ili znoja ili nagli gubitak tjelesne težine.

˗ gore navedeni simptomi mogu biti znak „dijabetičke ketoacidoze“ – rijetkog, ali ozbiljnog, ponekad i po život opasnog problema koji se može javiti uz šećernu bolest zbog povišenih razina „ketonskih tijela“ u mokraći ili krvi, što je vidljivo u nalazima pretraga.

˗ rizik od razvoja dijabetičke ketoacidoze može biti povećan kod produljenog gladovanja, prekomjerne konzumacije alkohola, dehidracije, iznenadnog smanjenja doze inzulina ili povećane potrebe za inzulinom zbog velikog kirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.

˗ tijekom liječenja lijekom Dagrafors dijabetička ketoacidoza može se javiti čak i ako Vam je razina šećera u krvi normalna.

Ako posumnjate na dijabetičku ketoacidozu, odmah se obratite liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu i prestanite uzimati ovaj lijek.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma:

˗ odmah se obratite svom liječniku ako uočite kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja izmeĎu genitalija i anusa s vrućicom ili općim lošim osjećanjem. Ti simptomi mogu biti znak rijetke, no ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Fournierova gangrena koja uništava potkožno tkivo. Fournierovu gangrenu potrebno je odmah liječiti.

Obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Dagrafors:

˗ ako imate „šećernu bolest tipa 1“ – vrstu šećerne bolesti koja se obično javlja u mladosti i kod koje tijelo uopće ne proizvodi inzulin. Dagrafors se ne smije koristiti za liječenje te bolesti.

˗ ako imate šećernu bolest i tegoba s bubrezima – u tom slučaju Vaš liječnik može zatražiti da za kontrolu šećera u krvi uzimate dodatni lijek ili neki drugi lijek.

˗ ako imate tegoba s jetrom - u tom slučaju liječnik može započeti liječenje nižom dozom.

˗ ako uzimate lijekove za snižavanje krvnog tlaka (antihipertenzive) i ranije ste patili od niskog krvnog tlaka (hipotenzije). Više informacija možete pronaći niže u dijelu „Drugi lijekovi i Dagrafors“.

˗ ako imate vrlo visoke razine šećera u krvi koje mogu dovesti do dehidracije (prekomjernog

gubitka tekućine iz tijela). Mogući znakovi dehidracije navedeni su u dijelu 4. Obavijestite svoga liječnika prije uzimanja lijeka Dagrafors ako imate neki od navedenih znakova.

˗ ako osjećate mučninu, povraćate ili imate vrućicu ili ako ne možete jesti ni piti. Ta stanja mogu dovesti do dehidracije. Liječnik može zatražiti da prestanete uzimati lijek Dagrafors dok se ne oporavite kako biste spriječili dehidraciju.

˗ ako često imate infekcije mokraćnih puteva.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Dagrafors.

Šećerna bolest i njega stopala

Ako imate šećernu bolest, važno je da redovito provjeravate svoja stopala i pridržavate se svih drugih savjeta o njezi stopala koje Vam daje Vaš zdravstveni radnik.

Glukoza u mokraći

Zbog načina na koji Dagrafors djeluje, nalazi pretraga na šećer u mokraći bit će pozitivni dok uzimate ovaj lijek.

Djeca i adolescenti

Dagrafors se može koristiti u djece u dobi od 10 i više godina za liječenje šećerne bolesti tipa 2. Nema dostupnih podataka za djecu mlaĎu od 10 godina.

Dagrafors se ne preporučuje za djecu i adolescente mlaĎe od 18 godina za liječenje zatajenja srca ili kronične bubrežne bolesti jer u tih bolesnika lijek nije ispitan.

Drugi lijekovi i Dagrafors

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno je važno da obavijestite svog liječnika:

˗ ako uzimate lijek koji pomaže izlučiti vodu iz tijela (diuretik).

˗ ako uzimate druge lijekove koji snižavaju razinu šećera u krvi, poput inzulina ili „sulfonilureje“. Liječnik će možda htjeti smanjiti dozu tih drugih lijekova kako bi spriječio nisku razinu šećera u krvi (hipoglikemiju).

˗ ako uzimate litij jer Dagrafors može smanjiti količinu litija u Vašoj krvi.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trebate prestati uzimati ovaj lijek ako zatrudnite jer se njegova primjena ne preporučuje u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Razgovarajte sa svojim liječnikom o najboljem načinu regulacije razine šećera u krvi tijekom trudnoće.

Prije nego što uzmete ovaj lijek, razgovarajte sa svojim liječnikom ako želite dojiti ili već dojite. Nemojte uzimati lijek Dagrafors ako dojite. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Dagrafors ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Uzimanje ovoga lijeka s drugim lijekovima koji se zovu sulfonilureje ili s inzulinom može izazvati preniske razine šećera u krvi (hipoglikemiju), što može dovesti do pojave simptoma poput drhtanja, znojenja i promjena vida te utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Nemojte upravljati vozilima ni rukovati alatima ili strojevima ako osjećate omaglicu nakon uzimanja lijeka Dagrafors.

Dagrafors sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

˗ Preporučena doza je jedna tableta od 10 mg svaki dan.

˗ Ako imate tegoba s jetrom, liječnik može započeti liječenje dozom od 5 mg. ˗ Liječnik će propisati jačinu koja je primjerena za Vas.

Uzimanje lijeka

˗ Tabletu progutajte cijelu, s pola čaše vode. Tableta od 10 mg može se razdijeliti na jednake doze ili radi lakšeg gutanja.

˗ Tabletu možete uzeti s hranom ili bez nje.

˗ Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana. Ipak, pokušajte je uzimati svakoga dana u isto vrijeme. Tako ćete se lakše sjetiti da je trebate uzeti.

Liječnik može propisati lijek Dagrafors s drugim lijekovima. Nemojte zaboraviti uzeti te druge lijekove kako Vam je preporučio Vaš liječnik. Tako ćete ostvariti najbolje rezultate za svoje zdravlje.

Dijeta i tjelovježba mogu pomoći tijelu da bolje iskoristi šećer u krvi. Ako imate šećernu bolest, važno je da se tijekom liječenja lijekom Dagrafors nastavite pridržavati programa dijete i tjelovježbe koji Vam je preporučio liječnik.

Ako uzmete više lijeka Dagrafors nego što ste trebali

Ako uzmete više Dagrafors tableta nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili otiĎite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Dagrafors

Što trebate učiniti ako zaboravite uzeti tabletu ovisi o tome koliko je vremena preostalo do sljedeće doze.

˗ Ako je do sljedeće doze preostalo 12 sati ili više, uzmite dozu lijeka Dagrafors čim se sjetite. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

˗ Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

˗ Nemojte uzeti dvostruku dozu lijeka Dagrafors kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Dagrafors

Nemojte prestati uzimati lijek Dagrafors ako najprije niste o tome razgovarali s liječnikom. Ako imate šećernu bolest, razina šećera u krvi može porasti ako ne uzimate ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se javite liječniku ili u najbližu bolnicu ako se u Vas pojavi bilo koja od sljedećih nuspojava:

˗ angioedem, koji se javlja vrlo rijetko (može se javiti u do 1 na 10 000 osoba). Ovo su znakovi angioedema:

- oticanje lica, jezika ili grla - otežano gutanje

- koprivnjača i otežano disanje

˗ dijabetička ketoacidoza – javlja se rijetko u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (može se javiti u do 1 na 1000 osoba).

Ovo su znakovi dijabetičke ketoacidoze (takoĎer vidjeti dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“): - povišene razine „ketonskih tijela“ u mokraći ili krvi

- mučnina ili povraćanje - bol u trbuhu

- prekomjerna žeĎ

- ubrzano i duboko disanje - smetenost

- neuobičajena pospanost ili umor

- zadah slatkog mirisa, slatki ili metalni okus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja - nagli gubitak tjelesne težine

Ovo se može javiti neovisno o razini šećera u krvi. Vaš liječnik može odlučiti privremeno ili trajno prekinuti Vaše liječenje lijekom Dagrafors.

˗ nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Fournierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja izmeĎu genitalija i anusa, što je vrlo rijetka nuspojava.

Prestanite uzimati lijek Dagrafors i što prije se javite liječniku ako se pojavi bilo koja od navedenih ozbiljnih nuspojava:

˗ infekcija mokraćnih puteva, što je česta nuspojava (može se javiti u do 1 na 10 osoba). Ovo su znakovi teške infekcije mokraćnih puteva:

- vrućica i/ili zimica

- osjećaj pečenja kod mokrenja - bol u leĎima ili slabinama

Iako se krv u mokraći javlja manje često, ako je primijetite, odmah obavijestite liječnika.

Što prije obavijestite liječnika ako se pojavi bilo koja od navedenih nuspojava:

˗ niska razina šećera u krvi (hipoglikemija), koja je vrlo česta (može se javiti u više od 1 na 10 osoba) u bolesnika sa šećernom bolešću koji uzimaju ovaj lijek sa sulfonilurejom ili inzulinom. Ovo su znakovi niske razine šećera u krvi:

- drhtanje, znojenje, snažan osjećaj tjeskobe, ubrzani otkucaji srca - osjećaj gladi, glavobolja, promjene vida

- promjene raspoloženja ili osjećaj smetenosti.

Liječnik će Vam reći kako ćete liječiti niske razine šećera u krvi i što učiniti ako se pojavi neki od gore navedenih znakova.

Ostale nuspojave kod uzimanja lijeka Dagrafors: Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

˗ genitalna infekcija (kandidijaza) na penisu ili u vagini (znakovi mogu uključivati iritaciju, svrbež, neuobičajeni iscjedak ili neugodan miris)

˗ bol u leĎima

˗ prekomjerno mokrenje ili pojačana potreba za mokrenjem

˗ promjene razine kolesterola ili masti u krvi (vidljivo iz nalaza pretraga)

˗ povećanje broja crvenih krvnih stanica u krvi (vidljivo iz nalaza pretraga)

˗ smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina (vidljivo iz nalaza pretraga) na početku liječenja ˗ omaglica

˗ osip

Manje česte (mogu se javitio u d 1 na 100 osoba)

˗ prekomjeran gubitak tekućine iz tijela (dehidracija; znakovi mogu uključivati vrlo suha ili ljepljiva usta, smanjeno mokrenje ili potpuni prestanak mokrenja ili ubrzane otkucaje srca)

˗ žeĎ

˗ zatvor

˗ buĎenje noću radi mokrenja ˗ suha usta

˗ smanjenje tjelesne težine

˗ povećanje razine kreatinina (vidljivo iz nalaza laboratorijskih pretraga krvi) na početku liječenja ˗ povećanje razine ureje (vidljivo iz nalaza laboratorijskih pretraga krvi)

Vrlo rijetke (može se javiti u do 1 na 10 000 osoba) ˗ upala bubrega (tubulointersticijski nefritis)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru ili kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dagrafors sadrži

- Djelatna tvar je dapagliflozin.

Dagrafors 5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiolhidrata).

Dagrafors 10 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiolhidrata).

- Drugi sastojci su:

- jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, hidroksipropilceluloza, krospovidon (vrsta A), mikrokristalična celuloza (vrsta 102) i natrijev stearil fumarat

- ovojnica tablete: poli(vinilni alkohol), makrogol 3350, titanijev dioksid (E171), talk i žuti željezov oksid (E172). Vidjeti dio 2 "Dagrafors sadrži laktozu i natrij".

Kako Dagrafors izgleda i sadržaj pakiranja

5 mg: Svijetlo smeĎežute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, s oznakom "5" na jednoj strani. Dimenzije tableta: promjer oko 7 mm.

10 mg: Svijetlo smeĎežute, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, s urezom na jednoj strani.

Jedna strana ureza označena je oznakom "1", a druga oznakom "0". Tableta se može razdijeliti na jednake doze. Dimenzije tableta: oko 13 x 6,5 mm.

Dagrafors je dostupan u kutijama koje sadrže:

- 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta, u neperforiranim blisterima.

- 14, 28, 56 ili 98 filmom obloženih tableta, u neperforiranim blisterima, kalendarsko pakiranje. - 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 ili 100 x 1 filmom obložena tableta, u

perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

- 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 ili 98 x 1 filmom obložena tableta, u perforiranim blisterima s jediničnim dozama, kalendarsko pakiranje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2023.