Dabigatraneteksilat Genericon 110 mg tvrde kapsule

Primarna prevencija venskih tromboembolijskih dogaĎaja (VTE-a) u odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje totalne endoproteze kuka ili koljena.

Prevencija moţdanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF), s jednim ili više čimbenika rizika kao što je prethodni moţdani udar ili tranzitorna ishemična ataka (TIA); dob ≥ 75 godina; zatajenje srca (NYHA – stupanj ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba.

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od 8 godina do manje od 18 godina starosti.

Za oblike doza prikladne za odreĎenu dob, vidjeti dio 4.2.

Doziranje

Dabigatraneteksilat Genericon kapsule se mogu primijeniti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 godina ili više koji mogu progutati cijele kapsule.

Kod prelaska izmeĎu formulacija, moţda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tablici za doziranje formulacije potrebno je propisati prema dobi i tjelesnoj teţini djeteta.

Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

1

Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE-a u ortopedskoj kirurgiji prikazani su u tablici 1.

Tablica 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

914704-4060760 Početak liječenja na dan kirurškog zahvata 1-4 sata nakon završetka kirurškog zahvata Doza odrţavanja počevši od prvog dana nakon kirurškog zahvata Trajanje primjene doze odrţavanja Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg 220 mg dabigatraneteksila ta jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 110 mg 10 dana Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka 28-35 dana Preporučeno sniženje doze Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCL 30-50 ml/min) jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg 150 mg dabigatraneteksila ta jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg 10 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena) ili 28-35 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka) Bolesnici koji istodobno primaju verapamil*, amiodaron, kinidin Bolesnici u dobi od 75 godina ili stariji *Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe verapamilom vidjeti Posebne populacije

Ukoliko hemostaza nije osigurana, kod oba zahvata potrebno je odgoditi početak liječenja. Ukoliko se liječenje ne počinje provoditi na dan zahvata, tada ga je potrebno započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja dabigatraneteksilatom

U svih bolesnika, a osobito u starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje bubrega moţe biti često u toj dobnoj skupini:

 Bubreţna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCL) prije početka liječenja dabigatraneteksilatom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

 Bubreţna funkcija se takoĎer treba procijeniti kada se sumnja na smanjenje bubreţne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

Metoda koja se koristi za procjenu bubreţne funkcije (CrCL po ml/min) je Cockcroft-Gaultova metoda.

Propuštena doza

Preporučuje se nastaviti s preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.

60584089811385

Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike je potrebno savjetovati da se obrate nadleţnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 24 sata nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Liječenje dabigatraneteksilatom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučuje se sniţenje doze (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena dabigatraneteksilata i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj.amiodarona, kinidina ili verapamila

Dozu je potrebno sniziti kako je prikazano u tablici 1 (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, dabigatraneteksilat i spomenuti lijekovi trebaju se uzimati u isto vrijeme.

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe verapamilom, potrebno je razmotriti sniţavanje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

U starijih osoba u dobi > 75 godina preporučuje se sniţenje doze (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 5.1).

Tjelesna težina

Kliničko iskustvo u bolesnika s tjelesnom teţinom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja je vrlo ograničeno. Prema dostupnim kliničkim i kinetičkim podacima nema potrebe za prilagoĎavanjem doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje poman klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE-a u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili

više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

3

Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikacijama DVT-a i PE-a prikazane su u tablici 2.

Tablica 2: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

920800-3917490 Preporučena doza Prevencija moţdanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF) 300 mg dabigatraneteksilata uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE) 300 mg dabigatraneteksilata uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana Preporučeno sniženje doze Bolesnici u dobi ≥80 godina dnevna doza dabigatraneteksilata od 220 mg uzeta u obliku jedne kapsu od 110 mg dvaput dnevno Bolesnici koji istodobno primaju verapamil Razmotriti sniženje doze Bolesnici izmeĎu 75-80 godina dnevna doza dabigatraneteksilata od 300 mg ili 220 mg odabire se na osnovi individualne ocjene rizika od tromboembolije i krvarenja Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-50 ml/min) Bolesnici s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom Drugi bolesnici pod povećanim rizikom od krvarenja

Kod DVT/PE, preporučena primjena dabigatraneteksilata 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno, zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama te nije ispitivana u ovom kliničkom okruţenju. Vidjeti nastavak teksta i dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, bolesnike je potrebno uputiti da se odmah jave svom nadleţnom liječniku radi prijelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moţdanog udara i sistemske embolije povezanih s fibrilacijom atrija ili za DVT/PE.

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja dabigatraneteksilatom

U svih bolesnika, a osobito starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje bubrega moţe biti često u toj dobnoj skupini:

 Bubreţna funkcija se ocjenjuje tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCL) prije početka liječenja dabigatraneteksilatom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

 Bubreţna funkcija se takoĎer treba procijeniti kada se sumnja na smanjenje bubreţne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

Dodatni zahtjevi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega i u bolesnika u dobi iznad 75 godina:

 Bubreţna funkcija se ocjenjuje tijekom liječenja dabigatraneteksilatom najmanje jedanput godišnje ili češće prema potrebi u odreĎenim kliničkim situacijama kada se sumnja na

mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubreţne funkcije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

Metoda koja se koristi za procjenu bubreţne funkcije (CrCL po ml/min) je Cockcroft-Gaultova metoda.

Trajanje primjene

Trajanje primjene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT-a i PE-a prikazano je u tablici 3.

Tablica 3: Trajanje primjene kod prevencije MU i SE kod AF i kod DVT/PE-a

9177521983Indikacija Trajanje primjene Prevencija MU i SE kod AF Terapija treba biti dugotrajna.

DVT/PE

Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon paţljive ocjene koristi liječenja u odnosu na rizike od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) mora se odrediti prema prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a dulja trajanja moraju se odrediti prema trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskom DVT-u ili PE-u.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata moţe se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače.

Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike je potrebno savjetovati da se obrate nadleţnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Početno vrijeme doziranja VKA potrebno je prilagoditi na osnovi CrCL-a kako slijedi:

 CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA potrebno je započeti 3 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata

 CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, primjenu VKA potrebno je započeti 2 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata

Budući da dabigatraneteksilat moţe utjecati na vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje odraţavati učinak VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA-e se prekida. Dabigatraneteksilat se moţe davati čim je INR < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

U slučaju kardioverzije, bolesnici ne moraju prekidati liječenje dabigatraneteksilatom.

Kateterska ablacija radi fibrilacije atrija (prevencija MU i SE kod AF)

Nema dostupnih podataka za liječenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno.

Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF) Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu se liječiti dabigatraneteksilatom u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima nakon što se postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Za prilagodbe doze u ovoj populaciji vidjeti tablicu 2 iznad.

Bolesnici s rizikom od krvarenja

Bolesnike s povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) potrebno je paţljivo klinički pratiti (radi znakova krvarenja ili anemije). O prilagoĎavanju doze odlučuje liječnik na osnovu ocjene potencijalne koristi i rizika za pojedinog bolesnika (vidjeti tablicu 2 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) moţe pomoći u prepoznavanju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja uzrokovanim prekomjernim izlaganjem dabigatranu. Kada se prekomjerna izloţenost dabigatranu prepozna u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se sniţena doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno. Kada se pojavi klinički relevantno krvarenje, potrebno je prekinuti liječenje.

Za bolesnike s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, moţe se razmotriti sniţenje doze zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja (vidjeti tablicu 2 iznad i dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Liječenje dabigatraneteksilatom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CrCL 50-≤ 80 ml/min). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takoĎer 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. MeĎutim, za bolesnike s visokim rizikom od krvarenja, potrebno je razmotriti sniţenje doze dabigatraneteksilata na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s oštećenjem bubreţne funkcije.

Istodobna primjena dabigatraneteksilata i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina, ili verapamila

Nije potrebna prilagodba doze u slučaju istodobne primjene s amiodaronom ili kinidinom (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuju se sniţenja doze za bolesnike koji istodobno primaju verapamil (vidjeti tablicu 2 iznad i dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji potrebno je uzimati dabigatraneteksilat i verapamil u isto vrijeme.

Tjelesna težina

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2), ali preporučuje se poman klinički nadzor nad bolesnicima s tjelesnom teţinom < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju prevencije moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om.

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

Za liječenje VTE-a u pedijatrijskih bolesnika, liječenje je potrebno započeti nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE-a, liječenje je potrebno započeti nakon prethodnog liječenja.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, pribliţno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliţe razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se temelji na bolesnikovoj dobi i tjelesnoj teţini kao što je prikazano u tablici 4. Tablica navodi jednokratne doze koje je potrebno primijeniti dvaput dnevno. S napredovanjem liječenja potrebno je prilagoditi dozu sukladno dobi i tjelesnoj teţini.

Tablica 4: Jednokratna doza dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj teţini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama, koju je potrebno primijeniti dvaput dnevno

914400-4189311

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja

Prije početka liječenja potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primjenom Schwartzove formule.

Liječenje dabigatraneteksilatom u pedijatrijskih bolesnika s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom sukladno tablici 4.

Tijekom liječenja potrebno je ocijeniti bubreţnu funkciju u odreĎenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubreţne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istodobne primjene odreĎenih lijekova, itd.).

Trajanje primjene

Trajanje terapije se mora prilagoditi individualnim potrebama na temelju procjene omjera koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata moţe se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače.

Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike ili njihove njegovatelje je potrebno savjetovati da se obrate nadleţnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Bolesnici moraju započeti primjenu VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat moţe utjecati na vrijednosti internacionalnog normaliziranog

omjera (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje odraţavati učinak VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA-a se prekida. Dabigatraneteksilat se moţe davati čim je INR < 2,0.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za peroralnu primjenu.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Kapsule je potrebno progutati cijele s čašom vode, kako bi se olakšalo njihovo dospijevanje do ţeluca.

Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom da to moţe povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari (navedenih u dijelu 6.1).  Teško oštećenje bubrega (CrCl < 30 ml/min) u odraslih bolesnika.

 Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pedijatrijskih bolesnika.  Aktivno klinički značajno krvarenje.

 Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To moţe uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili spinalnu ozljedu, nedavni moţdani, spinalni ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularnu aneurizmu ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

 Istodobno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH),

niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina

(fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima. To su prijelaz u antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.2), kada se UFH daje pri dozama potrebnima za odrţavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.5).

 Oštećenje ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preţivljenje.

 Istodobno liječenje sljedećim snaţnim P-gp inhibitorima: sistemskim ketokonazolom,

ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).

 Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba primijeniti s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja ili uz istodobnu primjenu lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se moţe pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaţenje mjesta krvarenja.

Za odrasle bolesnike u situacijama po ţivot opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Dabigatraneteksilat Genericon nije namijenjen za korištenje kao dodatak. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza moţe ukloniti dabigatran. Za odrasle bolesnike druge moguće opcije su svjeţa puna krv ili svjeţa smrznuta plazma, koncentracija koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti takoĎer dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, dabigatraneteksilat je bio povezan s višim stopama velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Povećan rizik bio je opaţen u starijih osoba (≥ 75 godina) kod reţima davanja doze od 150 mg dvaput dnevno. Dodatni čimbenici rizika (vidjeti takoĎer tablicu 5) uključuju istodobno liječenje inhibitorima agregacije trombocita poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK) ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Čimbenici rizika

Tablica 5 saţima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Tablica 5: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja

	Čimbenik rizika
Farmakodinamički i farmakokinetički čimbenici	Dob ≥ 75 godina
Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana u plazmi	Značajni:
Farmakodinamičke interakcije (vidjeti dio 4.5)	 ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita poput klopidogrela
Bolesti / postupci s posebnim rizicima od krvarenja	 kongenitalni ili stečeni koagulacijski poremećaji

914704-345275 ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odrasle bolesnike teţine < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nije ispitana istodobna primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora u pedijatrijskih bolesnika, ali moţe povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takoĎer dio 4.9.

Procjena omjera koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombocitni lijekovi, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva paţljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Dabigatraneteksilat se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske bolesnike sa čimbenicima rizika, uključujući bolesnike s aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). U tih bolesnika dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Poman klinički nadzor

Preporučuje se pomno promatranje zbog znakova krvarenja ili anemije tijekom liječenja, osobito u slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti tablicu 5 gore). Osobit oprez potreban je kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s verapamilom, amiodaronom, kinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitorima) te osobito u slučaju pojave krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se paţljivo promatranje zbog znakova krvarenja u bolesnika koji se istodobno liječe NSAIL-ovima (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Bolesnici koji razviju akutno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje dabigatraneteksilatom (vidjeti takoĎer dio 4.3).

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istraţiti izvor krvarenja te razmotriti primjenu specifičnog antagonista (idarucizumab) u odraslih bolesnika. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza moţe ukloniti dabigatran.

Primjena inhibitora protonske pumpe

Da bi se spriječilo GI krvarenje, moţe se razmotriti primjena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih bolesnika moraju se slijediti preporuke nacionalnog označivanja za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lijek općenito ne zahtijeva rutinsko antikoagulacijsko praćenje, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana moţe biti korisno u otkrivanju previsoke izloţenosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika.

RazrijeĎeno trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali rezultati se moraju interpretirati s oprezom zbog varijabilnosti izmeĎu testova (vidjeti dio 5.1). Test za internacionalni normalizirani omjer (engl. international normalised ratio, INR) nepouzdan je za bolesnike na dabigatraneteksilatu i prijavljivani su laţno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi.

Tablica 6 pokazuje pragove testa koagulacije pri najniţim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajući pragovi za pedijatrijske bolesnike nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Tablica 6: Pragovi testa koagulacije pri najniţim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja

913942-1463608Test (najniţa vrijednost) Indikacija Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji prevencija MU i SE kod AF i DVT/PE dTT [ng/ml] > 67 > 200 ECT [x puta od gornje granice normale] nema podataka > 3 aPTV [x puta od gornje granice normale] > 1,3 > 2 INR ne treba se provoditi ne treba se provoditi

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moţdanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moţdanog udara moţe se razmotriti u slučaju kada se bolesnik prijavi s dTT, ECT ili aPTV koje ne prelaze gornju granicu normale (GGN) prema referentnom lokalnom rasponu.

Kirurški zahvati i intervencije

Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, bolesnici ne moraju prekidati liječenje dabigatraneteksilatom. Nema dostupnih podataka za liječenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno u bolesnika podvrgnutih kateterskoj ablaciji radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.2).

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom moţe biti usporen (vidjeti dio 5.2). To je vaţno uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) moţe pomoći u odreĎivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za

dabigatran (idarucizumab) za odrasle bolesnike. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika.

Hemodijaliza moţe ukloniti dabigatran.

Poništenje terapije dabigatranom izlaţe bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti.

Liječenje lijekom Dabigatraneteksilat Genericon moţe se ponovno započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni kirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se

kirurški zahvat ne moţe odgoditi, rizik od krvarenja se moţe povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni kirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primjenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem moţe biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene dabigatraneteksilata 2-4 dana prije kirurškog zahvata.

Tablica 7 saţima pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike.

Tablica 7: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike

913942-1248077Bubreţna funkcija (CrCL u ml/min) Procijenjeni poluvijek (sati) Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je prekinuti prije elektivnog kirurškog zahvata Visoki rizik od krvarenja ili veliki zahvat Standardni rizik ≥ 80 ~ 13 2 dana prije 24 sata prije ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dana prije 1-2 dana prije ≥ 30-< 50 ~ 18 4 dana prije 2-3 dana prije (> 48 sati)

Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike saţeta su u tablici 8.

Tablica 8: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike

914704-822620Bubreţna funkcija (eGFR u ml/min/1,73 m2) Prekinuti primjenu dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata >80 24 sata prije 50 – 80 2 dana prije <50 Ti bolesnici nisu bili ispitani (vidjeti dio 4.3).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma moţe biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju učestalo promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je nastaviti/ započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnike s rizikom od krvarenja ili bolesnike s rizikom od prevelike izloţenosti dabigatranu, osobito bolesnike sa smanjenom bubreţnom funkcijom (vidjeti takoĎer tablicu 5), potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za

tromboembolijske dogaĎaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatraneteksilata u spomenutih bolesnika su ograničeni te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Kirurški zahvat kod prijeloma kuka

Ne postoje podaci o primjeni dabigatraneteksilata u bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se liječenje ne preporučuje.

Oštećenje jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 vrijednosti GGN bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u liječenju za ovu podskupinu bolesnika, i stoga se u ovoj skupini primjena dabigatraneteksilata ne preporučuje. Oštećenje jetre ili bolest jetre koji mogu utjecati na preţivljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Interakcije s P-gp induktorima

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp-a rezultira sniţenim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih dogaĎaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U ispitivanju faze III pod nazivom RE-LY (prevencija MU i SE kod AF, vidjeti dio 5.1), ukupna godišnja stopa IM-a bila je 0,82, 0,81 i 0,64 % / godina za dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno, dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno i varfarin, povećanje relativnog rizika uz dabigatran od 29 % i 27 % u usporedbi s varfarinom. Bez obzira na terapiju, najviši apsolutni rizik od IM-a primijećen je u sljedećim podskupinama, sa sličnim relativnim rizikom: bolesnici s prethodnim IM-om, bolesnici ≥ 65 godina s dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, bolesnici s ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula < 40 % i bolesnici s umjerenom disfunkcijom bubrega. Nadalje, viši rizik od IM-a primijećen je u bolesnika koji su istodobno uzimali ASK-u i klopidogrel ili sam klopidogrel.

U trima aktivno kontroliranim ispitivanjima DVT/PE faze III, prijavljena je viša stopa IM-a za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat nego za osobe koje su primale varfarin: 0,4 % naspram 0,2 % u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; te 0,8 % naspram 0,1 % u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je usporeĎivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM-a je iznosila 0,1 % za bolesnike koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2 % za bolesnike koji su primali placebo.

Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijski VTE)

Djelotvornost i sigurnost nisu utvrĎene za DVT/PE bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za pedijatrijske bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Za neke vrlo specifične pedijatrijske bolesnike, npr. bolesnike s bolešću tankog crijeva gdje je moţda promijenjena apsorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se primjenjuje parenteralnim putem.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (vidjeti tablicu 9) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snaţnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniţenja doze (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tablica 9: Interakcije na razini transportnih mehanizama

P-gp inhibitori
Istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)
Ketokonazol	Ketokonazol je povećao ukupni AUC0-∞ i Cmax dabigatrana 2,38 puta odnosno 2,35 puta, nakon jednokratne peroralne doze od 400 mg, te 2,53 puta odnosno 2,49 puta nakon ponovljenih peroralnih doza 400 mg ketokonazola jedanput dnevno.
Dronedaron	Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-oo i Cmax vrijednosti za dabigatran su se povećale za oko 2,4 puta, odnosno 2,3 puta nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona dvaput dnevno, te oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon jednokratne doze od 400 mg.
Itrakonazol, ciklosporin	Na temelju in vitro rezultata, moţe se očekivati sličan učinak kao i s ketokonazolom.
Glekaprevir / pibrentasvir	Za istodobnu primjenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloţenost dabigatranu i moţe povećati rizik od krvarenja.
Istodobna primjena se ne preporučuje
Takrolimus	Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. MeĎutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što je primijećena uz snaţne P-gp inhibitore.
Potreban oprez u slučaju istodobne primjene (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)
Verapamil	Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primijenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg te promjene varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
	Nije bilo uočene značajne interakcije kada se verapamil davao 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 1,1 puta i AUC za oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon
Amiodaron	Kada je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili
Kinidin	Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili sa ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana su se povećali u prosjeku za 1,53 puta i 1,56 puta, uz istodobnu primjenu kinidina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Klaritromicin	Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, uočeno je povećanje AUC za oko 1,19 puta, a Cmax za oko 1,15 puta.
Tikagrelor	Kada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 puta odnosno 1,95 puta. Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno, izloţenost dabigatranu se povećala 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC.
Posakonazol	Posakonazol takoĎer u odreĎenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s posakonazolom.
P-gp induktori
Istodobnu primjenu je potrebno izbjegavati.
npr. rifampicin, gospina	Smatra se da istodobna primjena rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana.
Inhibitori proteaze kao što je ritonavir
Istodobna primjena se ne preporučuje
npr. ritonavir i	Oni utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te

920800-1466685njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s dabigatraneteksilatom. P-gp supstrat Digoksin U ispitivanju u 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s digoksinom, nisu primijećene promjene digoksina kao niti klinički značajne promjene u izloţenosti dabigatranu.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s dabigatraneteksilatom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban, ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3), i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

Iz podataka prikupljenih u ispitivanju RE-LY faze III (vidjeti dio 5.1), primijećeno je da istodobna primjena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulansa povećava stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin za oko 2,5 puta, uglavnom u vezi sa situacijama kada se prelazi s liječenja jednim antikoagulansom na drugi (vidjeti dio 4.3). Nadalje, istodobna primjena antitrombocitnih lijekova, ASK-e ili klopidogrela pribliţno je udvostručila stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin (vidjeti dio 4.4).

UFH se moţe primjenjivati u dozama potrebnim za odrţavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.3).

Tablica 10: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

NSAIL-i	Pokazalo se da NSAIL-i koji se daju radi kratkotrajne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. Kronična primjena NSAIL-a u ispitivanju RE-LY povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatraneksilat i varfarin.
Klopidogrel	U mladih zdravih muških dobrovoljaca, istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni kada se usporedilo kombinirano liječenje u odnosu na odgovarajuće monoterapije. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30-40 % (vidjeti dio 4.4).
ASK	Istodobna primjena ASK-e i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno moţe povećati rizik od bilo kojeg krvarenja s 12 % na 18 %, uz 81 mg ASK-e, odnosno na 24 %, uz 325 mg ASK-e (vidjeti dio 4.4).
LMWH	Istodobna primjena LMWH-a, poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom 40 mg/dan s.c., 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloţenost dabigatranu bila je malo niţa nego nakon primjene samog dabigatraneteksilata (jednokratna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa-aktivnost primijećena je uz primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posljedica prenešenog učinka (carry-over effect) liječenja enoksaparinom te se ne smatra klinički

920800-332575relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezani s dabigatranom nisu bili značajno promijenjeni prethodnim liječenjem enoksaparinom.

Druge interakcije

Tablica 11: Druge interakcije

920800-2606737Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI-i) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI-i) SSRI-i, SNRI-i SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u svim liječenim skupinama u ispitivanju RE-LY. Tvari koje utječu na želučani pH Pantoprazol Kada je Dabigatraneteksilat Genericon primjenjivan istodobno s pantoprazolom, opaţeno je smanjenje AUC-a dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s lijekom Dabigatraneteksilat Genericon u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost lijeka Dabigatraneteksilat Genericon. Ranitidin Primjena ranitidina zajedno s dabigatraneteksilatom nije imala klinički relevantan učinak na opseg apsorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja dabigatraneteksilatom.

Trudnoća

Podaci o primjeni dabigatraneteksilata u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Dabigatraneteksilat Genericon se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dojenčad tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Dabigatraneteksilat Genericon.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

U ispitivanjima na ţivotinjama primijećen je učinak na ţensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloţenost u plazmi u odnosu na bolesnike). Nisu primijećeni drugi učinci na ţensku plodnost.

Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za ţenku (što predstavlja 5 do 10 puta veću izloţenost u plazmi u odnosu na bolesnike), primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne teţine i embriofetalne vijabilnosti, zajedno s povećanjem opaţenih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U pre- i postnatalnom ispitivanju, primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ţenke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloţenosti u plazmi u odnosu na opaţene u bolesnika).

Dabigatraneteksilat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procijenjen u ukupnim kliničkim ispitivanjima s pribliţno 64 000 bolesnika, od toga je pribliţno 35 000 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom.

Ukupno, oko 9 % bolesnika liječenih zbog elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (kratkotrajno liječenje do 42 dana), 22 % bolesnika s fibrilacijom atrija liječenih radi prevencije moţdanog udara i sistemske embolije (dugotrajno liječenje do 3 godine), 14 % bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a i 15 % bolesnika liječenih radi prevencije DVT/PE-a imalo je nuspojave.

Najčešće prijavljeni dogaĎaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 14 % bolesnika liječenih kratkotrajno zbog elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, 16,6 % u bolesnika s fibrilacijom atrija dugotrajno liječenih radi prevencije moţdanog udara i sistemske embolije, kao i 14,4 % odraslih bolesnika liječenih zbog DVT/PE-a. Nadalje, krvarenje se pojavilo kod 19,4 % bolesnika u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE-a (odrasli bolesnici) i kod 10,5 % bolesnika u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE-a (odrasli bolesnici).

S obzirom da skupine bolesnika, liječene u tri indikacije, nisu usporedive, a dogaĎaji krvarenja su rasporeĎeni u više skupina organskih sustava (engl. System Organ Classes, SOC), pregledni opis velikih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji te je naveden u tablicama 13-17 u nastavku teksta.

Iako nisko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima, moţe doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, moţe dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po ţivot ili čak smrtnih ishoda.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 12 prikazuje nuspojave identificirane iz podataka iz ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet za indikacije primarne prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, prevencije tromboembolijskog moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija te liječenja DVT/PE-a i prevencije DVT/PE-a. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 12: Nuspojave

	Učestalost
Klasifikacija organskog sustava / preporučeni pojam	Primarna prevencija VTE-e nakon zahvata ugradnje kuka ili koljena	Prevencija moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s	Liječenje DVT/PE-a i prevencija DVT/PE-a
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija	Manje često	Često	Manje često
Sniţeni hemoglobin	Često	Manje često	Nepoznato
Trombocitopenija	Rijetko	Manje često	Rijetko
Sniţeni hematokrit	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Neutropenija	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
Agranulocitoza	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava
Preosjetljivost na lijek	Manje često	Manje često	Manje često
Osip	Rijetko	Manje često	Manje često
Pruritus	Rijetko	Manje često	Manje često
Anafilaktička reakcija	Rijetko	Rijetko	Rijetko
Angioedem	Rijetko	Rijetko	Rijetko
Urtikarija	Rijetko	Rijetko	Rijetko
Bronhospazam	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji ţivčanog sustava
Intrakranijalno krvarenje	Rijetko	Manje često	Rijetko
Krvoţilni poremećaji
Hematom	Manje često	Manje često	Manje često
Krvarenje	Rijetko	Manje često	Manje često
Krvarenje iz rane	Manje često	-
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Epistaksa	Manje često	Često	Često
Hemoptiza	Rijetko	Manje često	Manje često
Poremećaji probavnog sustava
Gastrointestinalno krvarenje	Manje često	Često	Često
Bol u abdomenu	Rijetko	Često	Manje često
Proljev	Manje često	Često	Manje često
Dispepsija	Rijetko	Često	Često
Mučnina	Manje često	Često	Manje često
Rektalno krvarenje	Manje često	Manje često	Često
Hemoroidalno krvarenje	Manje često	Manje često	Manje često
Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus	Rijetko	Manje često	Manje često
Gastroezofagitis	Rijetko	Manje često	Manje često
Gastroezofagealna refluksna bolest	Rijetko	Manje često	Manje često
Povraćanje	Manje često	Manje često	Manje često
Disfagija	Rijetko	Manje često	Rijetko
Poremećaji jetre i ţuči

913942-5791035Poremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcije Često Manje često Manje često Povišena alaninaminotransferaza Manje često Manje često Manje često Povišena aspartataminotransferaza Manje često Manje često Manje često Povišeni jetreni enzimi Manje često Rijetko Manje često Hiperbilirubinemija Manje često Rijetko Nepoznato Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Krvarenje koţe Manje često Često Često Alopecija Nepoznato Nepoznato Nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Hemartroza Manje često Rijetko Manje često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju Manje često Često Često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Krvarenje na mjestu primjene injekcije Rijetko Rijetko Rijetko Krvarenje na mjestu uvoĎenja katetera Rijetko Rijetko Rijetko Krvavi iscjedak Rijetko - Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Krvarenje iz traume Manje često Rijetko Manje često Krvarenje na mjestu incizije Rijetko Rijetko Rijetko Postproceduralni hematom Manje često - - Postproceduralno krvarenje Manje često - Postoperativna anemija Rijetko - - Postproceduralni iscjedak Manje često - - Sekrecija iz rane Manje često - - Kirurški i medicinski postupci Drenaţa rane Rijetko - - Postproceduralna drenaţa Rijetko - -

Opis odabranih nuspojava

Pojave krvarenja

Zbog farmakološkog načina djelovanja, primjena dabigatraneteksilata moţe biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa. Znakovi, simptomi i teţina (uključujući smrtni ishod) razlikovat će se ovisno o mjestu i stupnju ili opseţnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češće su bila opaţena krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tijekom dugotrajnog liječenja dabigatraneteksilatom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko odreĎivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja moţe biti povećan u odreĎenih skupina bolesnika, npr. bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i/ili na istodobnom liječenju koje utječe na hemostazu ili na liječenju snaţnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestirati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Uz dabigatraneteksilat su zabiljeţene poznate komplikacije krvarenja poput sindroma odjeljka i akutnog zatajenja bubrega zbog hipoperfuzije te nefropatije povezane s primjenom antikoagulansa u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima rizika. Stoga je prilikom procjene

stanja svakog bolesnika liječenog antikoagulantnom terapijom potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne moţe kontrolirati, za odrasle bolesnike je dostupan poseban antagonist, koji poništava učinak dabigatrana, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).

Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

Tablica 13 pokazuje broj (%) bolesnika koji su imali nuspojavu krvarenje tijekom razdoblja liječenja za indikaciju prevencije VTE-a u dva ključna klinička ispitivanja, prema dozi.

Tablica 13: Broj (%) bolesnika koji su imali nuspojavu krvarenje

916990-1027859 Dabigatraneteksilat 150 mg jednom dnevno N (%) Dabigatraneteksilat 220 mg jednom dnevno N (%) Enoksaparin N (%) Liječeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Veliko krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Sva krvarenja 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora

Tablica 14 pokazuje dogaĎaje krvarenja kategorizirane na velika ili sva krvarenja u ključnom ispitivanju prevencije tromboembolijskog moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Tablica 14: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju prevencije tromboembolijskog moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija

913942-2147881 Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Randomizirani ispitanici 6015 6076 6022 Veliko krvarenje 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) intrakranijalno krvarenje 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) GI krvarenje 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) krvarenje sa smrtnim ishodom 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Manje krvarenje 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %) Sva krvarenja 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

Bolesnici randomizirani na liječenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno ili 150 mg dvaput dnevno imali su značajno niţi rizik od po ţivot opasnih krvarenja i intrakranijalnog krvarenja u usporedbi s varfarinom [p < 0,05]. Obje doze dabigatraneteksilata imale su statistički značajno niţu ukupnu stopu krvarenja. Bolesnici randomizirani na liječenje dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno imali su značajno niţi rizik od velikih krvarenja u usporedbi s varfarinom (omjer hazarda 0,81 [p = 0,0027]). Bolesnici randomizirani na liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno imali su značajno veći rizik od velikih gastrointestinalnih krvarenja u usporedbi s varfarinom (omjer hazarda 1,48 [p = 0,0005]). Ovaj učinak primijećen je prvenstveno u bolesnika ≥ 75 godina.

Klinička korist dabigatrana u pogledu prevencije moţdanog udara i sistemske embolije te smanjeni rizik od ICH u usporedbi s varfarinom, uočeni su u svim podskupinama, primjerice, u onih s oštećenjem bubrega, starije dobi, istodobno liječenih lijekovima poput antitrombocitnih lijekova ili P-gp inhibitora. Dok neke podskupine bolesnika imaju povećani rizik od krvarenja

kada se liječe antikoagulansima, rizik od prekomjernog krvarenja za dabigatran odnosi se na GI krvarenje, koje se obično vidi unutar 3-6 mjeseci od početka liječenja dabigatraneteksilatom.

Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (liječenje DVT-a/PE-a)

Tablica 15 pokazuje dogaĎaje krvarenja u zdruţenim ključnim ispitivanjima, RE-COVER i

RE-COVER II, koja su ispitala liječenje DVT-a i PE-a. U zdruţenim ispitivanjima primarne mjere ishoda za procjenu sigurnosti: veliko krvarenje, veliko ili klinički značajno krvarenje te svako krvarenje bili su značajno manji nego uz varfarin na nominalnoj alfa-razini od 5 %.

Tablica 15: DogaĎaji krvarenja u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, koja su ispitala liječenje DVT-a i PE-a

913942-2817112 Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %) Bolesnici uključeni u analizu sigurnosti 2456 2462 DogaĎaji velikog krvarenja 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99) intrakranijalno krvarenje 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74) veliko GI krvarenje 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93) po ţivot opasno krvarenje 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36) DogaĎaji velikog krvarenja /klinički značajnih krvarenja 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) Sva krvarenja 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) sva GI krvarenja 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

DogaĎaji krvarenja za oba liječenja računaju se od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije (razdoblje isključivo peroralnog liječenja). To uključuje sve dogaĎaje krvarenja koji su se pojavili tijekom terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi dogaĎaji krvarenja koji su se javili tijekom liječenja varfarinom osim onih koji su se javili tijekom razdoblja preklapanja izmeĎu terapije varfarinom i parenteralne terapije.

Tablica 16 pokazuje dogaĎaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju DVT-a i PE-a. Pojedini dogaĎaji krvarenja (MBE-i/CRBE-i (engl. major bleeding events/clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnoj alfa-razini od 5 % u bolesnika koji su primali dabigatraneteksilat u usporedbi s bolesnicima koji su primali varfarin.

Tablica 16: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY koje je ispitalo prevenciju DVT-a i PE-a

	Dabigatraneteksilat 150 mg	Varfarin	Omjer hazarda naspram varfarina (interval
Liječeni bolesnici	1430	1426
DogaĎaji velikog krvarenja	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
intrakranijalno krvarenje	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	ne moţe se izračunati*

60584089811385

913942-1501610veliko GI krvarenje 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) ne moţe se izračunati* po ţivot opasno krvarenje 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) ne moţe se izračunati* DogaĎaj velikog krvarenja / klinički značajna krvarenja 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 ( 0,41; 0,72) Sva krvarenja 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) sva GI krvarenja 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20) *Omjer hazarda ne moţe se procijeniti jer nema dogaĎaja niti u jednoj kohorti/jednom liječenju

Tablica 17 pokazuje dogaĎaje krvarenja u ključnom ispitivanju RE-SONATE koje je ispitalo prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa kombinacije MBE/CRBE-a i stopa svakog krvarenja bila je značajno niţa na nominalnoj alfa-razini od 5 % u bolesnika na placebu u usporedbi s bolesnicima na dabigatraneteksilatu.

Tablica 17: DogaĎaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE koje je ispitalo prevenciju DVT-a i PE-a

976426-2978198 Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Placebo Omjer hazarda naspram placeba (interval pouzdanosti 95 %) Liječeni bolesnici 684 659 DogaĎaji velikog krvarenja 2 (0,3 %) 0 ne moţe se izračunati* intrakranijalno krvarenje 0 0 ne moţe se izračunati* veliko GI krvarenje 2 (0,3 %) 0 ne moţe se izračunati* po ţivot opasno krvarenje 0 0 ne moţe se izračunati* DogaĎaj velikog krvarenja / klinički značajna krvarenja 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) Sva krvarenja 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) sva GI krvarenja 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27) *Omjer hazarda ne moţe se procijeniti jer nema dogaĎaja niti u jednoj terapijskoj skupini

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljene su vrlo rijetko tijekom razdoblja nakon odobrenja dabigatraneksilata. Budući da su nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Prijavljena stopa je bila procijenjena na 7 dogaĎaja na 1 milijun bolesnik-godina za agranulocitozu te 5 dogaĎaja na 1 milijun bolesnik-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost dabigatraneteksilata u liječenju VTE-a i prevenciji rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je

328 pedijatrijskih bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Bolesnici su primili formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihovu dob i u dozama koje su bile prilagoĎene njihovoj dobi i tjelesnoj teţini.

Općenito se očekuje da je sigurnosni profil u djece isti kao u odraslih.

24

U ukupno 26 % pedijatrijskih bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 18 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanjima liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 18: Nuspojave

	Učestalost
Klasifikacija organskog sustava / preporučeni pojam	Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Anemija	Često
Sniţeni hemoglobin	Manje često
Trombocitopenija	Često
Sniţeni hematokrit	Manje često
Neutropenija	Manje često
Agranulocitoza	Nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava
Preosjetljivost na lijek	Manje često
Osip	Često
Pruritus	Manje često
Anafilaktička reakcija	Nepoznato
Angioedem	Nepoznato
Urtikarija	Često
Bronhospazam	Nepoznato
Poremećaji ţivčanog sustava
Intrakranijalno krvarenje	Manje često
Krvoţilni poremećaji
Hematom	Često
Krvarenje	Nepoznato
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Epistaksa	Često
Hemoptiza	Manje često
Poremećaji probavnog sustava
Gastrointestinalno krvarenje	Manje često
Bol u abdomenu	Manje često
Proljev	Često
Dispepsija	Često
Mučnina	Često
Rektalno krvarenje	Manje često
Hemoroidalno krvarenje	Nepoznato
Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus	Nepoznato
Gastroezofagitis	Manje često
Gastroezofagealna refluksna bolest	Često
Povraćanje	Često

914704-3527260 Disfagija Manje često Poremećaji jetre i ţuči Poremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcije Nepoznato Povišena alanin-aminotransferaza Manje često Povišena aspartat-aminotransferaza Manje često Povišeni jetreni enzimi Često Hiperbilirubinemija Manje često Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Krvarenje koţe Manje često Alopecija Često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Hemartroza Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Krvarenje na mjestu primjene injekcije Nepoznato Krvarenje na mjestu uvoĎenja katetera Nepoznato Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Krvarenje iz traume Manje često Krvarenje na mjestu incizije Nepoznato

Pojave krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije rekurentnog VTE‑a u pedijatrijskih bolesnika, ukupno je 7 bolesnika (2,1 %) imalo dogaĎaj velikog krvarenja, 5 bolesnika (1,5 %) je imalo klinički značajan dogaĎaj ne-velikog krvarenja, a 75 bolesnika (22,9 %) je imalo dogaĎaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u skupini najstarije dobi (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u skupinama mlaĎe dobi (roĎenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mjesto, moţe dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po ţivot ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

914704485304Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih, izlaţu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, testovi koagulacije mogu pomoći u odreĎivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTT test ili ponovljena mjerenja dTT omogućuju predviĎanje vremena do kojeg će se postići odreĎene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti dio 5.1), takoĎer i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija moţe zahtijevati prekid liječenja dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se odrţavati odgovarajuća diureza. S obzirom da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se moţe dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragičkih komplikacija, liječenje dabigatraneteksilatom se mora prekinuti, a izvor

60584089811385

krvarenja treba ispitati. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti odgovarajuće suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadleţnog liječnika.

Za odrasle bolesnike u situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak dabigatrana. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje odreĎeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u poništavanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruţenju te takoĎer o mogućem riziku povratka (rebound) tromboembolije su vrlo ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloţenih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje se pruţa u skladu s liječničkom procjenom.

Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07.

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost.

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, je snaţan, kompetitivan, reverzibilan, direktni inhibitor trombina.

S obzirom da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In vivo i ex vivo ispitivanja na ţivotinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim ţivotinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost izmeĎu koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učinka koja se temelji na ispitivanjima faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeĎeni TV (dTV) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se moţe usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTT testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili

aPTV.

ECT moţe osigurati direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

27

aPTV test se uvelike koristi i daje pribliţnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiţe uz dabigatran. MeĎutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno odreĎivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji visokih aPTV vrijednosti, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, moţe se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odraţavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najniţih vrijednosti dabigatrana ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najniţim koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 6 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.

Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe (nakon 3. dana primjene), mjerena oko 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata, bila je 70,8 ng/ml, s rasponom od 35,2-162 ng/ml (percentilni raspon 25.-75.). Geometrijska srednja najniţa vrijednost koncentracije dabigatrana, mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), bila je u prosjeku 22,0 ng/ml, s rasponom od 13,0-35,7 ng/ml (percentilni raspon 25.-75.).

U ispitivanju provedenom isključivo na bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30-50 ml/min) liječenim dabigatraneteksilatom 150 mg jedanput dnevno, geometrijska srednja najniţa vrijednost koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala doziranja bila je u prosjeku 47,5 ng/ml, s rasponom 29,6-72,2 ng/ml (percentilni raspon 25.-75.).

U bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno,

 90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi bila je 67 ng/ml, mjereno pri kraju intervala doziranja (20-28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9),

 90. percentila aPTV-a pri kraju intervala doziranja (20-28 sati nakon prethodne doze) bila je 51 sekunda, što je 1,3 puta od gornje granice normale.

ECT nije mjeren u bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteţe, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, bila je 175 ng/ml, s interkvartilnim rasponom 117-275 ng/ml (percentilni raspon 25.-75.). Geometrijska srednja vrijednost najniţe koncentracije dabigatrana, mjerena pri minimalnim vrijednostima ujutro, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je, u prosjeku, 91,0 ng/ml, s interkvartilnim rasponom 61,0-143 ng/ml (percentilni raspon 25.-75.).

Za bolesnike s NVAF-om liječene radi prevencije moţdanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigastraneteksilata dvaput dnevno,

 90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi, mjereno pri kraju intervala doziranja (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je oko 200 ng/ml,

 ECT pri kraju intervala doziranja (10-16 sati nakon prethodne doze), povišen za oko 3 puta od gornje granice normale, odnosi se na primijećenu 90. percentilu ECT produljenja od 103 sekunde,

 aPTV omjer veći od 2 puta od gornje granice normale (aPTV produljenje od oko 80

sekundi), pri kraju intervala doziranja (10-16 sati nakon prethodne doze) odraţava 90. percentilu opservacija.

Liječenje DVT-a i PE-a te prevencija rekurentnog DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (DVT/PE)

U bolesnika koji se liječe zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno, geometrijska srednja vrijednost najniţe koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10-16 sati nakon primjene doze, pri kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bio je 59,7 ng/ml, s rasponom od 38,6-94,5 ng/ml (raspon 25.-75. percentile). Za liječenje DVT-a i PE-a dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno,

 90. percentila koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju intervala doziranja (10-16 sati nakon prethodne doze) bila je oko 146 ng/ml,

 ECT pri kraju intervala doziranja (10-16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u usporedbi s početnom vrijednošću odnosi se na opservaciju 90. percentile ECT produljenja od 74 sekundi,

 90. percentila aPTT pri kraju intervala doziranja (10-16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u usporedbi s početnom vrijednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike koji se liječe radi prevencije rekurentnog DVT-a i PE-a sa 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne etničke razlike u populaciji bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza.

Klinička ispitivanja profilakse VTE-a nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba

U 2 velika, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja za potvrĎivanje doze provedena u paralelnim skupinama, bolesnici koji su bili podvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedno za ugradnju endoproteze koljena i jedno za ugradnju endoproteze kuka), primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1-4 sata nakon zahvata, nakon čega je slijedila primjena u dozi od 150 mg ili 220 mg jedanput dnevno, uz osiguranu hemostazu ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan prije kirurškog zahvata i nakon toga svakodnevno.

U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (ugradnja endoproteze koljena) liječenje je trajalo 6-10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (ugradnja endoproteze kuka) 28-35 dana. Ukupno je bilo liječeno 2076 bolesnika (koljeno) i 3494 (kuk).

Kompozit svih VTE-a (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrtnost bilo kojeg uzroka činili su primarni ishod u oba ispitivanja. Kompozit teških VTE-a (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrtnost povezana s VTE-om činili su sekundarni ishod koji je smatran klinički značajnijim.

Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotički učinci dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni učinku enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost svih uzroka. Točkovna procjena incidencije teškog VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego uz enoksaparin (tablica 19). Bolji rezultati su primijećeni uz dozu od 220 mg pri kojoj je točkovna procjena teškog VTE-a bila neznatno bolja nego uz enoksaparin (tablica 19).

Klinička ispitivanja provedena su na populaciji bolesnika srednje dobi > 65 godina.

Nije bilo razlike u podacima o djelotvornosti i sigurnosti izmeĎu muškaraca i ţena u kliničkim ispitivanjima faze 3.

U ispitivanoj populaciji bolesnika RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanja (5539 liječenih bolesnika), 51 % je imalo popratnu hipertenziju, 9 % popratni dijabetes, 9 % popratnu koronarnu arterijsku bolest i 20 % je imalo u povijesti bolesti vensku insuficijenciju. Niti jedna od ovih bolesti nije pokazala utjecaj na učinke dabigatrana u prevenciji VTE-a ili stope krvarenja.

Podaci za teške VTE i smrtnost povezanu s VTE-om bili su sukladni podacima za primarni ishod djelotvornosti te su prikazani u tablici 19.

Podaci za ukupne VTE i sve uzroke smrtnosti (primarni ishod) prikazani su u tablici 20.

Podaci o pojavnosti velikih krvarenja prikazani su u tablici 21 u nastavku.

Tablica 19: Analiza teških VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih kirurških zahvata

913942-2487978Ispitivanje Dabigatraneteksilat 220 mg jedanput dnevno Dabigatraneteksilat 150 mg jedanput dnevno Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kuk) Br. 909 888 917 Incidencije (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin 0,78 1,09 95 % CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (koljeno) Br. 506 527 511 Incidencije (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin 0,73 1,08 95 % CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tablica 20: Analiza ukupnih VTE-a i svih uzroka smrtnosti tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih kirurških zahvata

913942-2525859Ispitivanje Dabigatraneteksilat 220 mg jedanput dnevno Dabigatraneteksilat 150 mg jedanput dnevno Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kuk) Br. 880 874 897 Incidencije (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin 0,9 1,28 95 % CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (koljeno) Br. 503 526 512 Incidencije (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin 0,97 1,07 95 % CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tablica 21: Pojave velikih krvarenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE prema načinu liječenja

Ispitivanje	Dabigatraneteksilat	Dabigatraneteksilat	Enoksaparin 40 mg
RE-NOVATE (kuk)
Broj liječenih bolesnika	1146	1163	1154
Broj dogaĎaja velikih krvarenja N (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (koljeno)
Broj liječenih bolesnika	679	703	694
Broj dogaĎaja velikih krvarenja N (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više rizičnih faktora

Klinički dokaz djelotvornosti dabigatraneteksilata potječe iz ispitivanja RE-LY (Randomizirana ocjena dugotrajne antikoagulacijske terapije – Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) multicentričnog, multinacionalnog, randomiziranog ispitivanja na paralelnim skupinama, s dvije, dvostruko slijepe doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dvaput dnevno) u usporedbi s otvorenim ispitivanjem varfarina u bolesnika s fibrilacijom atrija i umjerenim do visokim rizikom od moţdanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u pogledu smanjenja pojave moţdanog udara i sistemske embolije kao kompozitnog ishoda. Statistička superiornost takoĎer je bila analizirana.

U ispitivanju RE-LY ukupno je randomizirano 18 113 bolesnika, srednje dobi 71,5 godina, sa srednjom vrijednošću CHADS2 skorova od 2,1. Skupinu bolesnika je sačinjavalo 64 % muškaraca, 70 % bijelaca i 16 % Azijaca. Za bolesnike randomizirane na varfarin, aritmetička sredina postotka vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2-3) iznosila je 64,4 % (medijan TTR je iznosio 67

%).

Ispitivanje RE-LY pokazalo je da je dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dvaput dnevno, neinferioran varfarinu u prevenciji moţdanog udara i sistemske embolije u ispitanika s fibrilacijom atrija te da je rizik ICH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja niţi. Doza od 150 mg dvaput dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moţdanog udara, vaskularne smrti, ICH i ukupnog krvarenja u usporedbi s varfarinom. Stope velikog krvarenja uz ovu dozu bile su usporedive s varfarinom. Stope infarkta miokarda bile su neznatno povišene uz dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno u usporedbi s varfarinom (omjer hazarda 1,29; p = 0,0929 i omjer hazarda 1,27; p = 0,1240). S poboljšanjem praćenja INR-a, korist dabigatraneteksilata u usporedbi s varfarinom se smanjuje.

Tablice 22-24 saţimaju detalje ključnih rezultata za ukupnu populaciju:

Tablica 22: Analiza prve pojave moţdanog udara ili sistemske embolije (primarna mjera ishoda) tijekom ispitivanja RE-LY

	Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Varfarin
Randomizirani ispitanici	6015	6076	6022
Moţdani udar i/ili sistemska embolija

913942-994245Incidencije (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) p-vrijednost superiornosti p=0,2721 p=0,0001 % se odnosi na godišnju stopu dogaĎaja

Tablica 23: Analiza prve pojave ishemijskih ili hemoragijskih moţdanih udara tijekom ispitivanja RE-LY

913942-4647754 Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno y Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Randomizirani ispitanici 6015 6076 6022 Moţdani udar Incidencije (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) p-vrijednost 0,3553 0,0001 Sistemska embolija Incidencije (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) p- vrijednost 0,3099 0,1582 Ishemijski moţdani udar Incidencije (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) p-vrijednost 0,3138 0,0351 Hemoragijski moţdani udar Incidencije (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) p- vrijednost 0,0001 < 0,0001 % odnosi se na godišnju stopu dogaĎaja

Tablica 24: Analiza svih uzroka i kardiovaskularnog preţivljenja tijekom ispitivanja RE-LY

	Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Varfarin
Randomizirani ispitanici	6015	6076	6022
Smrtnost svih uzroka
Incidencije (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI)	0,91 (0,80; 1,03)	0,88 (0,77; 1,00)
p- vrijednost	0,1308	0,0517
Vaskularna smrtnost
Incidencije (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)

913942-658965Omjer hazarda naspram varfarina (95 % CI) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) p-vrijednost 0,2081 0,0430 % odnosi se na godišnju stopu dogaĎaja

Tablice 25-26 saţimaju rezultate s obzirom na primarne ishode djelotvornosti i sigurnosti u relevantnim podskupinama:

Za primarnu mjeru ishoda kod moţdanog udara ili sistemske embolije nisu identificirane podskupine (tj. dob, teţina, spol, bubreţna funkcija, etnička pripadnost, itd.) s različitim omjerom rizika u usporedbi s varfarinom.

Tablica 25: Omjer hazarda i 95 % CI za moţdani udar/sistemsku emboliju po podskupinama

913942-2000170Ishodna točka Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dob (godine) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65 ≤ i < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02) CrCL(ml/min) 30 ≤ i < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76) 50 ≤ i < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Za primarni ishod sigurnosti - veliko krvarenje - postojala je interakcija učinka liječenja i dobi. Relativni rizik od krvarenja uz dabigatran u usporedbi s varfarinom se povećao s dobi. Relativni rizik bio je najviši u bolesnika s ≥ 75 godina starosti. Istodobna primjena antitrombotika, ASK-a, ili klopidogrela pribliţno udvostručuje stope dogaĎaja velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin. Nije bilo značajnih interakcija učinaka liječenja s podskupinama bubreţne funkcije i CHADS2 skora.

Tablica 26: Omjer hazarda i 95 % CI za velika krvarenja po podskupinama

913942-2321770Ishodna točka Dabigatraneteksilat 110 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno naspram varfarina Dob (godine) < 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65 ≤ i < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76) CrCL(ml/min) 30 ≤ i < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50 ≤ i < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Primjena ASK-e 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18) Primjena klopidogrela 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak liječenja dabigatranom u bolesnika s fibrilacijom atrija koji su završili ispitivanje RE-LY)

Produţetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pruţio je dodatne sigurnosne informacije za kohortu

bolesnika koja je nastavila primati jednaku dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila odreĎena u ispitivanju RE-LY. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u trenutku zaključnog posjeta u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni bolesnici nastavili su primati jednaku dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca razdoblja praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupno srednje razdoblje praćenja za RE-LY + RELY-ABLE 4,5 godine). Uključeno je 5897 bolesnika, koji su predstavljali 49 % bolesnika prvotno nasumično odabranih za primanje dabigatraneteksilata u ispitivanju RE-LY te 86 % bolesnika koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tijekom dodatne 2,5 godine liječenja u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloţenost dulju od 6 godina (ukupna izloţenost u RE-LY + RELY-ABLE), dugoročan sigurnosni profil dabigatraneteksilata potvrĎen je za obje ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nisu primijećeni novi podaci u vezi sigurnosti.

Stope ishoda, uključujući veliko krvarenje i druge dogaĎaje krvarenja, odgovarale su onima zapaţenim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o sigurnosti i učinkovitosti dabigatraneteksilata u stvarnoj primjeni u novodijagnosticiranih bolesnika s NVAF-om. Ispitivanje je uključilo 4859 bolesnika na dabigatraneteksilatu (55 % njih bilo je liječeno dozom od 150 mg dvaput dnevno, 43 % njih bilo je liječeno dozom od 110 mg dvaput dnevno, 2 % njih bilo je liječeno dozom od 75 mg dvaput dnevno). Bolesnici su bili praćeni tijekom 2 godine. Srednja vrijednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9 odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena praćenja tijekom terapije bila je 18,3 mjeseci. Veliko krvarenje javilo se u 0,97 na

100 bolesnik-godina. Ţivotno opasno krvarenje bilo je zabiljeţeno u 0,46 na 100 bolesnik-godina, intrakranijalno krvarenje u 0,17 na 100 bolesnik-godina i gastrointestinalno krvarenje u 0,60 na 100 bolesnik-godina. Moţdani udar nastao je u 0,65 na 100 bolesnik-godina.

Povrh toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] u više od 134 000 starijih bolesnika s NVAF-om u Sjedinjenim Američkim Drţavama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 bolesnik-godina tijekom terapije) dabigatraneteksilat (84 % bolesnika liječenih dozom od 150 mg dvaput dnevno, 16 % bolesnika liječenih dozom od 75 mg dvaput dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moţdanog udara (omjer hazarda 0,80, 95 %-tni interval pouzdanosti [CI] 0,67-0,96), intrakranijalnog krvarenja (omjer hazarda 0,34, CI 0,26-0,46) i smrtnosti (omjer hazarda 0,86, CI 0,77-0,96) te je bio povezan s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (omjer hazarda 1,28, CI 1,14-1,44) u usporedbi s varfarinom. Za veliko krvarenje nije bila pronaĎena razlika (omjer hazarda 0,97, CI 0,88-1,07).

Ta opaţanja u situaciji stvarne primjene odgovaraju profilu sigurnosti i djelotvornosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Bolesnici koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) s maskiranim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dvaput dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (prilagoĎenom INR-u 2,0-3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK bilo je provedeno u 2725 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su bilo podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Bolesnici su bili randominizirani u skupinu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dvaput dnevno, skupinu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno ili skupinu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji bolesnici izvan Sjedinjenih Američkih Drţava (u dobi ≥ 80 godina za sve drţave, ≥ 70 godina za Japan) nasumično su bili dodijeljeni u skupinu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili skupinu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Primarna mjera ishoda je bila kombinirana i uključivala je velika krvarenja na temelju definicije

ISTH-a ili klinički značajan dogaĎaj ne-velikog krvarenja.

Incidencija primarne mjere ishoda je bila 15,4 % (151 bolesnik) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u usporedbi s 26,9 % (264 bolesnika) u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95 % CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za superiornost) te 20,2 % (154 bolesnika) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u usporedbi s 25,7 % (196 bolesnika) u odgovarajućoj skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95 % CI 0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P = 0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, dogaĎaji velikog krvarenja prema TIMI-ju (engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction, tromboliza u infarktu miokarda) bili su rjeĎi u obje skupine koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na skupinu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 dogaĎaja (1,4 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u usporedbi s 37 dogaĎaja (3,8 %) u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95 % CI 0,20; 0,68; P = 0,002) i 16 dogaĎaja (2,1 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u usporedbi s 30 dogaĎaja (3,9 %) u odgovarajućoj skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51; 95 % CI 0,28; 0,93;

P = 0,03). Obje skupine koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niţe stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće skupine koja je primala trojnu terapiju varfarinom:

3 dogaĎaja (0,3 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u usporedbi s 10 dogaĎaja (1,0 %) u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95 % CI 0,08; 1,07; P = 0,06) i 1 dogaĎaj (0,1 %) u skupini koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u usporedbi s 8 dogaĎaja (1,0 %) u odgovarajućoj skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95 % CI 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidencija mjere kompozitnog ishoda djelotvornosti u vidu smrti, tromboembolijskih dogaĎaja (infarkt miokarda, moţdani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije kao mjere kompozitnog ishoda djelotvornosti u zdruţene dvije skupine koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u skupini koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7 % naspram 13,4 %; HR 1,04; 95 % CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama mjera ishoda djelotvornosti izmeĎu bilo koje od skupina koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i skupine koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo je ispitivanje pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni ishod u tromboembolijskim dogaĎajima u bolesnika s fibrilacijom atrija koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.

Liječenje DVT-a i PE-a kod odraslih osoba (liječenje DVT/PE-a)

Djelotvornost i sigurnost su ispitivane u RE-COVER i RE-COVER II, dvama multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, repliciranim ispitivanjima paralelnih skupina. Ova ispitivanja usporeĎivala su dabigatraneteksilat (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u bolesnika s akutnim DVT-om i/ili PE-om. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je odrediti je li dabigatraneteksilat neinferioran varfarinu u smanjenju pojavnosti primarne mjere ishoda koja je bila kompozitna i sastojala se od rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a i povezanih smrti unutar razdoblja liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U zdruţenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizirano 5153 bolesnika, a 5107 ih je liječeno.

Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bio je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno liječenju varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za

razliku rizika i 2,75 za omjer hazarda).

Tablica 27: Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (VTE je kompozit DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za zdruţena ispitivanja

RE-COVER i RE-COVER II

914704-3624515 Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno Varfarin Liječeni bolesnici 2553 2554 Rekurentni simptomatski VTE i smrt povezana s VTE-om 68 (2,7 %) 62 (2,4 %) Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %) 1,09 (0,77; 1,54) Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti Rekurentni simptomatski VTE i smrti svih uzroka 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Simptomatski DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 1,29; 2,35 1,09; 2,08 Simptomatski PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Smrti povezane s VTE-om 4 (0,2 %) 3 (0,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Smrti svih uzroka 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) Interval pouzdanosti 95 % 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prevencija rekurentne DVT-a i PE-a u odraslih (prevencija DVT/PE-a)

Dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih skupina provedena su na bolesnicima koji su prethodno bili liječeni antikoagulacijskom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 3 do 12 mjeseci s potrebom daljnjeg antikoagulacijskog liječenja, a RE-SONATE, placebom kontrolirano ispitivanje, je uključivalo bolesnike koji su se već liječili 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je usporediti sigurnost i djelotvornost peroralnog dabigatraneteksilata (150 mg dvaput dnevno) s varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentnog, simptomatskog DVT-a i/ili PE-a. Ukupno je bilo randomizirano 2866 bolesnika, a 2856 bolesnika je bilo liječeno. Trajanje liječenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijan 534,0 dana). Za bolesnike randomizirane na varfarin, medijan vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bio je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dvaput dnevno nije bilo inferiorno varfarinu (granica neinferiornosti: 2,85 za omjer hazarda i 2,8 za razliku hazarda).

Tablica 28: Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (VTE je kompozit DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-MEDY

	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Varfarin
Liječeni bolesnici	1430	1426
Rekurentni simptomatski VTE i smrt povezana s VTE-om	26 (1,8 %)	18 (1,3 %)

914704-3811105Omjer hazarda naspram varfarina (interval pouzdanosti 95 %) 1,44 (0,78; 2,64) Granica neinferiornosti 2,85 Bolesnici s dogaĎajem nakon 18 mjeseci 22 17 Kumulativni rizik nakon 18 mjeseci (%) 1,7 1,4 Razlika rizika naspram varfarina (%) 0,4 Interval pouzdanosti 95 % Granica neinferiornosti 2,8 Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti Rekurentni simptomatski VTE i smrti svih uzroka 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Simptomatski DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Simptomatski PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,34; 1,28 0,11; 0,82 Smrti povezane s VTE-om 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Smrti svih uzroka 17 (1,2 %) 19 (1,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je ocijeniti superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentnog simptomatskog DVT-a i/ili PE-a u bolesnika koji su već završili 6 do 18 mjeseci liječenja VKA-om. Ciljana terapija bila je primjena dabigatraneteksilata 150 mg dvaput dnevno u trajanju od 6 mjeseci bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran placebu u prevenciji rekurentnih simptomatskih dogaĎaja DVT/PE-a uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika s 5,6 % na 0,4 % (smanjenje relativnog rizika 92 % temeljeno na omjeru hazarda) tijekom razdoblja liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarne mjere ishoda i svih sekundarnih mjera ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo opservacijsko razdoblje praćenja u trajanju 12 mjeseci nakon završetka liječenja. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka, učinak se odrţao do kraja razdoblja praćenja, što ukazuje da je učinak dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadrţan. Nije bio primijećen povratni učinak. Na kraju praćenja, stopa VTE dogaĎaja u bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % naspram 10,7 % u skupini na placebu (omjer hazarda 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

Tablica 29: Analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda djelotvornosti (VTE je kompozit DVT-a i/ili PE-a) do kraja razdoblja nakon liječenja za ispitivanje RE-SONATE

	Dabigatraneteksilat 150 mg dvaput dnevno	Placebo
Liječeni bolesnici	681	662
Rekurentni simptomatski VTE i povezane smrti	3 (0,4 %)	37 (5,6 %)
Omjer hazarda naspram placeba	0,08 (0,02; 0,25)
p-vrijednost za superiornost	< 0,0001
Sekundarne mjere ishoda

914704-2334095djelotvornosti Rekurentni simptomatski VTE i smrti svih uzroka 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Simptomatski DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Simptomatski PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,82 1,16; 3,52 Smrti povezane s VTE-om 0 (0) 0 (0) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Neobjašenjene smrti 0 (0) 2 (0,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Smrti svih uzroka 0 (0) 2 (0,3 %) Interval pouzdanosti 95 % 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su u ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih dogaĎaja (uglavnom moţdani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više dogaĎaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. U bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito u bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja profilakse VTE-a nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s NVAF-om s jednim ili više čimbenika rizika

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrţi dabigatraneteksilat u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije VTE-a u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena i za indikaciju prevencije moţdanog udara i sistemske embolije u bolesnika s NVAF-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

Ispitivanje DIVERSITY bilo je provedeno kako bi se prikazala djelotvornost i sigurnost dabigatraneteksilata u usporedbi sa standardnim liječenjem VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina starosti. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizirano ispitivanje neinferiornosti paralelnih skupina. Uključeni bolesnici bili su randomizirani sukladno shemi 2:1 u jednu od skupina s formulacijom prikladnom za njihovu dob (kapsule, obloţene granule ili oralna otopina) dabigatraneteksilata (doze prilagoĎene dobi i tjelesnoj teţini) ili u skupinu standardnog liječenja koje je obuhvaćalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 bolesnik u dobi od 12 godina). Primarna mjera ishoda bila je kompozitna mjera ishoda kod bolesnika s potpunim nestankom tromba, izostankom rekurentnog VTE-a i izostankom smrtnosti povezane s VTE-om. Kriteriji isključenja uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 bolesnika bilo randomizirano. Od toga je 176 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 bolesnika standardnim liječenjem (1 randomiziran bolesnik nije bio

liječen). 168 bolesnika bilo je u dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 bolesnika 2 do manje od 12 godina, a 35 bolesnika je bilo mlaĎe od 2 godine.

Od 267 randomiziranih bolesnika, 81 bolesnik (45,8 %) u skupini dabigatraneteksilata i 38 bolesnika (42,2 %) u skupini sa standardnim liječenjem, ispunjavalo je kriterije kompozitne primarne mjere ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE-a i izostanak smrtnosti povezane s VTE-om). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardno liječenje. Dosljedni rezultati takoĎer su općenito bili uočeni u svim podskupinama: nije bilo značajnih razlika u učinku liječenja za podskupine prema dobi, spolu, regiji i prisutnosti odreĎenih čimbenika rizika. Za 3 različite dobne stratifikacije, udjeli bolesnika koji su ispunjavali primarnu mjeru ishoda djelotvornosti bili su u skupini dabigatraneteksilata i skupini standardnog liječenja 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za bolesnike od roĎenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za bolesnike u dobi od 2 do < 12 godina te 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za bolesnike u dobi od 12 < 18 godina.Pojavnost velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 bolesnika (2,3 %) u skupini dabigatraneteksilata i 2 bolesnika (2,2 %) u skupini standardnog liječenja. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog dogaĎaja velikog krvarenja. Trideset i osam bolesnika (21,6 %) u skupini dabigatraneteksilata i 22 bolesnika (24,4 %) u skupini standardnog liječenja imalo je pojavnost nekog dogaĎaja krvarenja, većina njih je bila kategorizirana kao manje krvarenje. Kombinirana mjera ishoda pojavnosti dogaĎaja velikog krvarenja ili klinički značajnog ne-velikog krvarenja (tijekom liječenja) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) bolesnika u skupini dabigatraneteksilata i 3 (3,3 %) bolesnika u skupini standardnog liječenja.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III s jednom skupinom prospektivne kohorte (1160.108) provedeno je radi procjene sigurnosti primjene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina. Bolesnici koji su trebali daljnju antikoagulaciju zbog prisutnosti kliničkog čimbenika rizika nakon završetka početnog liječenja za potvrĎeni VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY imali su dopuštenje da budu uključeni u ispitivanje. Pogodni bolesnici primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za njihovu dob (kapsule, obloţene granule ili oralnu otopinu) i u dozi prilagoĎenoj njihovoj dobi i tjelesnoj teţini sve dok nisu nestali klinički čimbenici rizika ili u trajanju od maksimalno 12 mjeseci. Primarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su ponovnu pojavu VTE-a, dogaĎaje velikog i manjeg krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim dogaĎajima) u 6. i 12. mjesecu. O dogaĎajima ishoda odlučivalo je neovisno zaslijepljeno povjerenstvo za prosudbu ishoda.

Ukupno je 214 bolesnika ušlo u ispitivanje; od toga 162 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 1 (u dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 2 (u dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 3 (u dobi od roĎenja do manje od 2 godine). Tijekom razdoblja liječenja, 3 bolesnika (1,4 %) imalo je potvrĎenu pojavnost rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 mjeseci nakon početka liječenja. PotvrĎena pojavnost krvarenja tijekom razdoblja liječenja bila je prijavljena je za 48 bolesnika (22,5 %) unutar prvih 12 mjeseci. Većina dogaĎaja bili su manja krvarenja. U 3 bolesnika (1,4 %) javila se potvrĎena pojavnost dogaĎaja velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 bolesnika (1,4 %) prijavljena je potvrĎena pojavnost klinički relevantnog ne-velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Tijekom liječenja nije bilo smrtnih slučajeva. Tijekom razdoblja liječenja, u 3 bolesnika (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 mjeseci.

Nakon peroralne primjene, dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloţivost dabigatrana nakon peroralne primjene lijeka Dabigatraneteksilat Genericon je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene ljeka Dabigatraneteksilat Genericon u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncentracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

60584089811385

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteţenim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postiţu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed doprinosa faktora poput učinaka anestezije, GI pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgoĎena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utječe na bioraspoloţivost dabigatraneteksilata, ali odgaĎa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Cmax i AUC bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloţivost moţe se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteţe u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) ovojnice kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula uvijek mora biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neţeljeno povećanje bioraspoloţivosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Opaţen je nizak (34-35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 l prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Biotransformacija

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze. Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88-94 % primijenjene radioaktivnosti.

Dabigatran je podloţan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje, sa srednjim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opaţen je terminalni poluvijek od oko 12-14 sati. Poluvijek nije ovisio o dozi. Poluvijek se produljuje ako je bubreţna funkcija oštećena sukladno prikazanom u tablici 30.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloţenost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća u odraslih dobrovoljaca s umjerenom insuficijencijom bubrega (CrCL izmeĎu 30 i 50 ml/min) nego u osoba bez insuficijencije bubrega.

U malog broja odraslih dobrovoljaca s teškom insuficijencijom bubrega (CrCL 10-30 ml/min), izloţenost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u

populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

40

Tablica 30: Poluvijek dabigatrana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

913942-1452765Brzina glomerularne filtracije (CrCL,) [ml/min] Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; raspon) poluvijeka [h] ≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) ≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) ≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) < 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Osim toga, izloţenost dabigatranu (pri najniţoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom, farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj reţim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniţe koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je u 7 odraslih bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena brzinom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od četiri sata, te brzinom protoka krvi od bilo 200 ml/min ili 350-390 ml/min. To je rezultiralo uklanjanjem 50 % odnosno 60 % koncentracija dabigatrana. Količina tvari koja se očisti dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 ml/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniţenjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).

Medijan CrCL u ispitivanju RE-LY bio je 68,4 ml/min. Gotovo polovina (45,8 %) ispitanika u ispitivanju RE-LY imala je CrCL > 50-< 80 ml/min. Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCL izmeĎu 30 i 50 ml/min) imali su prosječno 2,29 puta i 1,81 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije i poslije doziranja u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).

Medijan CrCL u ispitivanju RE-COVER bio je 100,4 ml/min. 21,7 % bolesnika imalo je blago oštećenje bubrega (CrCL > 50-< 80 ml/min) i 4,5 % bolesnika imalo je umjereno oštećenje bubrega (CrCL izmeĎu 30 i 50 ml/min). Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega imali su, pri stanju dinamičke ravnoteţe, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u usporedbi s bolesnicima s CrCL > 80 ml/min. Slične vrijednosti za CrCL pronaĎene su i u ispitivanju RE-COVER II.

Medijani CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bili su 99,0 ml/min, odnosno 99,7 ml/min. 22,9 % i 22,5 % bolesnika imalo je CrCL > 50-< 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL izmeĎu 30 i 50 ml/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji bolesnici

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I u starijih ispitanika pokazala su porast u AUC od 40 do 60 % i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.

Učinak dobi na izloţenost dabigatranu potvrĎen je u ispitivanju RE-LY, s oko 31 % višim najniţim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % manjim najniţim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi izmeĎu 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nisu primijećene promjene izloţenosti dabigatranu u 12 odraslih ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina

Najniţe koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niţe u odraslih bolesnika s tjelesnom teţinom > 100 kg u usporedbi s 50-100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo s odraslim bolesnicima < 50 kg je ograničeno.

Spol

Izloţenost djelatnoj tvari u ispitivanjima primarne prevencije VTE-a u ţenskih bolesnica bila je oko 40 % do 50 % veća te se ne preporučuje prilagodba doze. U bolesnika s fibrilacijom atrija ţene su imale u prosjeku 30 % više vrijednosti najniţe koncentracije kao i koncentracije nakon doziranja. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne meĎuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Peroralna primjena dabigatraneteksilata sukladno algoritmu doziranja definiranom u protokolu rezultirala je izloţenošću unutar raspona opaţenog u odraslih s DVT-om/PE-om. Na temelju skupne analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, opaţene geometrijske srednje vrijednosti najniţe izloţenosti bile su 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml odnosno 99,1 ng/ml u skupinama pedijatrijskih bolesnika s VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. To je potvrĎeno in vivo ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sljedećih djelatnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

Učinak na ţensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća razina izloţenosti nego u plazmi bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za ţenke (5- do 10-struko veća razina izloţenosti nego u plazmi bolesnika), primijećeni su smanjenje teţine tijela fetusa i njegove vijabilnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, zabiljeţen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ţenke (doza koja odgovara 4-struko većoj razini izloţenosti u plazmi od one zabiljeţene u bolesnika).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti provedenoj na štakorima Han Wistar, smrtnost je bila povezana s dogaĎajima krvarenja pri sličnim izloţenostima kod kojih je bilo zabiljeţeno krvarenje na odraslim ţivotinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih štakora smatra se da je

60584089811385

smrtnost bila povezana s pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji s djelovanjem mehaničkih sila tijekom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali ni na povećanu osjetljivost u toksičnosti niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne ţivotinje

U ispitivanjima doţivotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, zadrţava se u okolišu.

Sadrţaj kapsule

 Mikrokristalična celuloza  Karmelozanatrij, umreţena  Krospovidon

 Peleti tartaratne kiseline  Hidroksipropilceluloza  Manitol

 Magnezijev stearat  Talk

Ovojnica kapsule

 Crveni ţeljezov oksid (E-172)  Titanijev dioksid (E-171)

 Hipromeloza

Crna tinta za označavanje  Šelak

 Propilenglikol

 Jaka otopina amonijaka

 Crni ţeljezov oksid (E-172)  Kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

Blister i bočica: 2 godine

Nakon prvog otvaranja bočice, lijek se mora upotrijebiti u roku 4 mjeseca.

Blister

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Bočica

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenom.

43

Blister

Kartonske kutije sadrţe 10, 30 ili 60 tvrdih kapsula, višestruko pakiranje koje sadrţi 3 pakiranja sa 60 tvrdih kapsula (180 tvrdih kapsula) i višestruko pakiranje koje sadrţi 2 pakiranja sa 50 tvrdih kapsula (100 tvrdih kapsula) u aluminijskim perforiranim blisterima sa sredstvom za sušenje.

Bočica

Bijela neprozirna polietilenska bočica koja sadrţi sredstvo za sušenje zajedno s punilom i bijeli polipropilenski zatvarač sa 60 tvrdih kapsula.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Dabigatraneteksilat Genericon sadrži djelatnu tvar dabigatraneteksilat i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antikoagulansi. Djeluje blokiranjem tvari u tijelu koja sudjeluje u stvaranju krvnih ugrušaka.

Dabigatraneteksilat Genericon se primjenjuje u odraslih za:

- sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka.

- sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim žilama u tijelu ako imate jedan oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna fibrilacija atrija i najmanje jedan dodatni čimbenik rizika.

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća te za sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća.

Dabigatraneteksilat Genericon se primjenjuje u djece za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Nemojte uzimati Dabigatraneteksilat Genericon

- ako ste alergični na dabigatraneteksilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega.

- ako trenutno krvarite.

- ako imate bolest organa u tijelu koja povećava rizik od teškog krvarenja (npr. vrijed želuca, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima).

- ako imate povećanu sklonost krvarenju. Ona može biti uroĎena, nepoznatog uzroka ili uzrokovana drugim lijekovima.

- ako uzimate lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje, dok imate postavljenu

vensku ili arterijsku cijev kroz koju dobivate heparin za održavanje njene prohodnosti ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija radi fibrilacije atrija.

- ako imate teško oštećenu funkciju ili bolest jetre, koja bi mogla imati smrtan ishod.

- ako uzimate na usta ketokonazol ili itrakonazol, lijekove za liječenje gljivičnih infekcija. - ako uzimate na usta ciklosporin, lijek za sprječavanje odbacivanja organa nakon

transplantacije.

- ako uzimate dronedaron, lijek koji se primjenjuje za liječenje nepravilnih otkucaja srca.

- ako uzimate kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje hepatitisa C.

- ako Vam je ugraĎen umjetni srčani zalistak zbog čega Vam je trajno potrebno razrjeĎivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Dabigatraneteksilat Genericon. TakoĎer se savjetujte s liječnikom tijekom liječenja ovim lijekom ako primijetite simptome ili se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu.

Obavijestite liječnika ako imate ili ste imali medicinska stanja ili bolesti, posebice one sa sljedećeg popisa:

- ako ste pod povećanim rizikom od krvarenja, primjerice:  ako ste nedavno krvarili.

 ako ste tijekom proteklog mjeseca bili na kirurškom zahvatu uzimanja tkiva (biopsiji).

 ako ste imali tešku ozljedu (npr. prijelom kosti, ozljedu glave ili bilo koju ozljedu koja zahtijeva kirurško liječenje).

 ako patite od upale jednjaka ili želuca.

 ako imate probleme s vraćanjem želučanih sokova u jednjak.

 ako uzimate lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lijekovi i Dabigatraneteksilat Genericon“ u nastavku.

 ako uzimate protuupalne lijekove, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.  ako patite od infekcije srca (bakterijski endokarditis).

 ako imate smanjenu bubrežnu funkciju ili patite od dehidracije (simptomi uključuju osjećaj žeĎi te stvaranje smanjene količine urina koji je tamne boje (koncentriran / pjeneći).

 ako ste stariji od 75 godina.

 ako ste odrastao bolesnik i imate 50 kg ili manje.

 samo ako se primjenjuje u djece: ako dijete ima infekciju oko ili unutar mozga.

- ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnosticirano stanje koje povećava rizik nastanka srčanog udara.

- ako imate bolest jetre koja je povezana s promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju ne preporučuje se primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni s lijekom Dabigatraneteksilat Genericon - ako trebate imati operaciju:

U tom slučaju, primjenu lijeka Dabigatraneteksilat Genericon je potrebno privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tijekom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno uzeti Dabigatraneteksilat Genericon prije i nakon operacije točno u vrijeme koje Vam je rekao liječnik.

- ako operacija uključuje uvoĎenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

 veoma je važno uzeti Dabigatraneteksilat Genericon prije i nakon operacije točno u vrijeme koje Vam je rekao liječnik.

 odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno liječenje.

- ako padnete ili se ozlijedite tijekom liječenja, posebice ako udarite glavom. Molimo, odmah potražite medicinsko zbrinjavanje. Možda će Vas trebati pregledati liječnik, jer možete biti pod povećanim rizikom od krvarenja.

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Drugi lijekovi i Dabigatraneteksilat Genericon

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito morate obavijestiti svog liječnika prije uzimanja lijeka Dabigatraneteksilat Genericon, ako uzimate jedan od lijekova sa sljedećeg popisa:

- lijekovi koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilatna kiselina)

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ako se samo nanose na kožu

- lijekovi za liječenje abnormalnih otkucaja srca (npr. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil).

Ako uzimate lijekove koji sadrže amiodaron, kinidin ili verapamil, liječnik Vam može savjetovati da primijenite sniženu dozu lijeka Dabigatraneteksilat Genericon, ovisno o stanju za koje Vam je propisan. Pogledajte dio 3.

- lijekovi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin)

- kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje hepatitisa C)

- protuupalni lijekovi i lijekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina, ibuprofen, diklofenak)

- gospina trava, biljni lijek protiv depresije

- antidepresivi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina

- rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)

- antivirusni lijekovi za liječenje AIDS-a (npr. ritonavir)

- odreĎeni lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Trudnoća i dojenje

Učinci lijeka Dabigatraneteksilat Genericon na trudnoću i neroĎeno dijete nisu poznati. Ne smijete uzimati Dabigatraneteksilat Genericon ako ste trudni, osim ako Vam liječnik ne savjetuje da je njegova primjena sigurna. Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate izbjegavati trudnoću dok uzimate Dabigatraneteksilat Genericon.

Ne smijete dojiti dok uzimate Dabigatraneteksilat Genericon.

Upravljanje vozilima i strojevima

Dabigatraneteksilat Genericon nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Dabigatraneteksilat Genericon sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Dabigatraneteksilat Genericon kapsule mogu se primijeniti u odraslih i djece u dobi od 8 godina ili više koja mogu progutati cijele kapsule. Za liječenje djece ispod 8 godina postoje drugi oblici doziranja prikladni za tu dob.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Primjenjujte Dabigatraneteksilat Genericon kako je preporučeno za sljedeća stanja:

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka

Preporučena doza je 220 mg jedanput dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko imate smanjenu bubrežnu funkciju za više od pola ili ako imate 75 ili više godina, preporučena doza je 150 mg jedanput dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ako uzimate lijekove koji sadrže amiodaron, kinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jedanput dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, a imate smanjenu bubrežnu funkciju za više od pola, morate se liječiti sniženom dozom od 75 mg lijeka Dabigatraneteksilat Genericon jer postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja.

Kod oba tipa kirurškog zahvata, liječenje se ne smije početi ukoliko postoji krvarenje iz mjesta gdje je zahvat izveden. Ukoliko liječenje ne može započeti sve do dana nakon zahvata, doziranje treba započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.

Nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena

Liječenje lijekom Dabigatraneteksilat Genericon treba početi unutar 1-4 sata nakon završetka kirurškog zahvata, s uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga se uzimaju dvije kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana.

Nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka

Liječenje lijekom Dabigatraneteksilat Genericon treba početi unutar 1-4 sata nakon završetka kirurškog zahvata, s uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga se uzimaju dvije kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 28-35 dana.

Sprječavanje začepljenja krvnih žila mozga ili tijela stvaranjem krvnih ugrušaka koji se razvijaju nakon abnormalnih otkucaja srca i liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća uključujući sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno.

Ako imate 80 ili više godina starosti, preporučena doza je 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno.

Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, morate se liječiti sniženom dozom lijeka Dabigatraneteksilat Genericon od 220 mg uzete u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog mogućnosti povećanja rizika od krvarenja.

Ako imate potencijalno veći rizik od krvarenja, liječnik može odlučiti hoće li Vam propisati dozu lijeka Dabigatraneteksilat Genericon od 220 mg uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno.

Možete nastaviti s uzimanjem ovog lijeka ako je potrebno uspostaviti pravilne otkucaje srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte Dabigatraneteksilat Genericon kako Vam je rekao liječnik.

Ako je postupkom perkutane koronarne intervencije s ugradnjom stenta, zbog održavanja prohodnosti krvne žile, u nju ugraĎen medicinski proizvod (stent), možete biti liječeni lijekom Dabigatraneteksilat Genericon nakon što Vaš liječnik zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte Dabigatraneteksilat Genericon kako Vam je rekao liječnik.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece

Dabigatraneteksilat Genericon je potrebno uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza ovisi o dobi i tjelesnoj težini. Vaš liječnik će odrediti ispravnu dozu. S napredovanjem liječenja Vaš liječnik može prilagoditi dozu. Nastavite s korištenjem drugih lijekova osim ako Vam liječnik ne kaže da prestanete koristiti neki lijek.

Jednokratna doza lijeka Dabigatraneteksilat Genericon daje se dvaput dnevno u miligramima (mg) po tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama:

Kako uzimati Dabigatraneteksilat Genericon

Dabigatraneteksilat Genericon se može uzimati sa ili bez hrane. Kapsula se treba progutati cijela, s čašom vode kako bi se osiguralo njezino dospijevanje do želuca. Ne lomite, ne žvačite i ne praznite pelete iz kapsule jer može doći do povećanog rizika od krvarenja.

Upute za otvaranje bočice

 Pritisnite i okrenite kako biste otvorili.

 Nakon vaĎenja kapsule, vratite zatvarač na bočicu, a bočicu čvrsto zatvorite odmah nakon primjene doze.

Promjena liječenja antikoagulansima

Ako niste dobili posebne upute od svog liječnika, ne mijenjajte svoje antikoagulacijsko liječenje.

Ako uzmete više lijeka Dabigatraneteksilat Genericon nego što ste trebali

Uzimanje prevelike količine ovog lijeka povećava rizik od krvarenja. Odmah se obratite liječniku ako ste uzeli previše kapsula. Dostupne su mogućnosti posebnog liječenja.

Ako ste zaboravili uzeti Dabigatraneteksilat Genericon

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka Nastavite s preostalim dnevnim dozama lijeka Dabigatraneteksilat Genericon u isto vrijeme sljedećeg dana.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Primjena u odraslih: Sprječavanje začepljenja krvnih žila mozga ili tijela stvaranjem krvnih ugrušaka koji se razvijaju nakon abnormalnih otkucaja srca i liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Primjena u djece: Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka Propuštenu dozu se može još uvijek uzeti do 6 sati prije vremena sljedeće doze.

Propuštenu dozu treba preskočiti ako je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati. Nemojte udvostručiti dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Dabigatraneteksilat Genericon

Uzimajte Dabigatraneteksilat Genericon točno kako je propisano. Nemojte prestati uzimati ovaj lijek prije nego što ste o tome razgovarali s liječnikom jer rizik od razvoja krvnog ugruška može biti viši ako prerano prestanete s liječenjem. Obratite se liječniku ako nakon uzimanja lijeka Dabigatraneteksilat Genericon imate probavne tegobe.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Dabigatraneteksilat Genericon utječe na zgrušavanje krvi, tako da je većina nuspojava povezana sa znakovima kao što su pojava modrica ili krvarenje. Može doći do pojave velikih ili teških krvarenja, koja predstavljaju najozbiljnije nuspojave te, bez obzira na mjesto, ona mogu biti onesposobljavajuća, opasna po život ili čak dovesti do smrti. U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavijestite liječnika ako imate krvarenje koje se ne zaustavlja spontano ili ako imate znakove prekomjernog krvarenja (izrazita slabost, umor, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje). Liječnik će odlučiti hoće li Vas držati pod pažljivijim nadzorom ili promijeniti lijek.

Odmah obavijestite liječnika ako imate ozbiljnu alergijsku reakciju koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu.

Moguće nuspojave su niže navedene, klasificirane prema vjerojatnosti njihovog pojavljivanja.

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama)

- neuobičajeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- krvarenje se može razviti iz nosa, u želudac ili crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju), iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva, ispod kože, u zglob, iz ili nakon ozljede ili nakon operacije

- stvaranje krvnih podljeva (hematoma) ili modrica nakon operacije - krv u stolici otkrivena laboratorijskim pretragama

- pad broja crvenih krvnih stanica - smanjenje udjela krvnih stanica - alergijska reakcija

- povraćanje

- česta meka ili tekuća stolica - osjećaj mučnine

- sekrecija iz rane (tekućina koja curi iz kirurške rane) - povišene vrijednosti jetrenih enzima

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): - krvarenje

- krvarenje se može razviti u mozgu, iz kirurškog reza, iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu

- krvavi iscjedak iz mjesta uvoĎenja katetera u venu - iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma

- pad broja trombocita u krvi

- pad broja crvenih krvnih stanica nakon operacije

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - svrbež

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - upala jednjaka i želuca

- refluks želučanog soka u jednjak - bol u trbuhu ili želucu

- probavne tegobe - otežano gutanje

- tekućina koja izlazi iz rane

- tekućina koja izlazi iz rane nakon operacije

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje ili piskanje

- sniženje broja ili čak nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - gubitak kose

Sprječavanje začepljenja krvnih žila mozga ili tijela stvaranjem krvnih ugrušaka koji se razvijaju nakon abnormalnih otkucaja srca

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- krvarenje se može razviti iz nosa, u želudac ili crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- pad broja crvenih krvnih stanica - bol u trbuhu ili želucu

- probavne tegobe

- česta meka ili tekuća stolica - osjećaj mučnine

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - krvarenje

- krvarenje se može razviti iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva, ili u mozgu - stvaranje krvnih podljeva (hematoma)

- iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - pad broja trombocita u krvi

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - alergijska reakcija

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - svrbež

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - upala jednjaka i želuca

- refluks želučanog soka u jednjak - povraćanje

- otežano gutanje

- neuobičajeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- krvarenje se može razviti u zglob, iz mjesta kirurškog reza, iz ozljede, iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- smanjenje udjela krvnih stanica

- povišene vrijednosti jetrenih enzima

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje ili piskanje

- sniženje broja ili čak nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - gubitak kose

U kliničkom ispitivanju, stopa srčanih udara uz Dabigatraneteksilat Genericon bila je brojčano viša nego uz varfarin. Ukupna pojavnost bila je niska.

Liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća uključujući sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i/ili pluća

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- krvarenje može biti iz nosa, u želudac ili crijeva, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- probavne tegobe

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - krvarenje

- krvarenje može biti u zglob ili iz ozljede - krvarenje može biti iz hemoroida

- pad broja crvenih krvnih stanica

- stvaranje krvnih podljeva (hematoma) - iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma

- alergijska reakcija

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - svrbež

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - upala jednjaka i želuca

- refluks želučanog soka u jednjak - osjećaj mučnine

- povraćanje

- bol u trbuhu ili želucu

- česta meka ili tekuća stolica

- neuobičajeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije - povišene vrijednosti jetrenih enzima

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- krvarenje može biti iz kirurškog reza ili iz mjesta primjene injekcije ili iz mjesta uvoĎenja katetera u venu ili iz mozga

- pad broja trombocita u krvi

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- otežano gutanje

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje ili piskanje

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - smanjenje udjela crvenih krvnih stanica

- sniženje broja ili čak nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju

- gubitak kose

U programu ispitivanja, stopa srčanih udara uz Dabigatraneteksilat Genericon bila je viša nego uz varfarin. Ukupna pojavnost bila je niska. Nije bilo uočeno odstupanje u stopi srčanih udara u bolesnika liječenih dabigatranom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - pad broja crvenih krvnih stanica u krvi

- pad broja trombocita u krvi

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- iznenadna promjena kože koja utječe na njenu boju i izgled - stvaranje krvnih podljeva (hematoma)

- krvarenje iz nosa

- refluks želučanog soka u jednjak - povraćanje

- osjećaj mučnine

- česta meka ili tekuća stolica - probavne tegobe

- gubitak kose

- povišene vrijednosti jetrenih enzima

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- sniženje broja bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija)

- krvarenje se može razviti u želudac ili crijeva, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - smanjenje udjela krvnih stanica

- svrbež

- iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - bol u trbuhu ili želucu

- upala jednjaka i želuca - alergijska reakcija

- otežano gutanje

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla - otežano disanje ili piskanje

- krvarenje

- krvarenje se može razviti u zglob ili iz ozljede, iz mjesta kirurškog reza ili iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu

- krvarenje može biti iz hemoroida

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, blisteru ili bočici iza

oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Blister: Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Nemojte stavljati kapsule u kutije ili organizatore pilula, osim ako se kapsule ne mogu čuvati u originalnom pakiranju.

Bočica: Nakon prvog otvaranja, lijek se mora upotrijebiti u roku 4 mjeseca. Bočicu čuvati čvrsto zatvorenom. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Nemojte stavljati kapsule u kutije ili organizatore pilula.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Dabigatraneteksilat Genericon sadrži

- Djelatna tvar je dabigatran, koja se primjenjuje u obliku 110 mg dabigatraneteksilata (u obliku mesilata).

- Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, karmelozanatrij umrežena, krospovidon, peleti tartaratne kiseline, hidroksipropilceluloza, manitol, talk i magnezijev stearat.

- Ovojnica kapsule sadrži crveni željezov oksid (E-172), titanijev dioksid (E-171), hipromelozu.

- Crna tinta za označavanje sadrži šelak, propilenglikol, jaku otopinu amonijaka, crni željezov oksid (E-172) i kalijev hidroksid.

Kako Dabigatraneteksilat Genericon izgleda i sadržaj pakiranja

Dabigatraneteksilat Genericon je tvrda kapsula.

Dabigatraneteksilat Genericon 110 mg tvrde kapsule su neprozirne, ružičaste, s otisnutim “DA110”.

Dabigatraneteksilat Genericon 110 mg tvrde kapsule su dostupne u pakiranjima koja sadrže 10, 30, 60 tvrdih kapsula, višestrukom pakiranju koje sadrži 3 pakiranja sa 60 tvrdih kapsula (180 tvrdih kapsula) ili višestrukom pakiranju koje sadrži 2 pakiranja sa 50 tvrdih kapsula (100 tvrdih kapsula) u aluminijskim perforiranim blisterima sa sredstvom za sušenje.

Dabigatraneteksilat Genericon 110 mg tvrde kapsule su takoĎer dostupne u bijeloj neprozirnoj polietilenskoj (plastičnoj) bočici koja sadrži sredstvo za sušenje zajedno s punilom i bijeli polipropilenski zatvarač sa 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H. Hafnerstrasse 211

8054 Graz Austrija

Proizvođač

TOWA Pharmaceutical Europe, S.L., C/ de Sant Martí, 75-97, 08107, Martorelles, Barcelona, Španjolska

Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA3000, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Genericon Pharma d.o.o.

Nova Ves 17 10 000 Zagreb

Tel: 01 4669322

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija: Dabigatranetexilat Genericon 110 mg Hartkapseln Republika Češka: Dabigatran etexilát +pharma

Poljska: Hrvatska:

Dabigatran etexilate +pharma

Dabigatraneteksilat Genericon 110 mg tvrde kapsule

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2023.