Fluxitra 75 mg tvrde kapsule

Primarna prevencija venskih tromboembolijskih dogaĎaja (VTE-a) u odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje totalne endoproteze kuka ili koljena.

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina starosti.

Za oblike doza prikladne za odreĎenu dob, vidjeti dio 4.2.

Doziranje

Fluxitra kapsule mogu se primijeniti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 godina ili više koji mogu progutati cijele kapsule.

Za liječenje djece mlaĎe od 8 godina postoje i drugi oblici primjereni dobi.

Kod prelaska izmeĎu formulacija, možda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tablici za doziranje formulacije potrebno je propisati na temelju tjelesne težine i dobi djeteta.

Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE-a u ortopedskoj kirurgiji prikazani su u tablici 1.

Tablica 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

958900-3708513 Početak liječenja na dan kirurškog zahvata 1 – 4 sata nakon završetka kirurškog zahvata Doza odrţavanja počevši od prvog dana nakon kirurškog zahvata Trajanje primjene doze odrţavanja Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 110 mg 10 dana Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka 28 – 35 dana Preporučeno sniženje doze Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg 150 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg 10 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena) ili 28 – 35 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka) Bolesnici koji istodobno primaju verapamil*, amiodaron, kinidin Bolesnici u dobi od 75 godina ili stariji *Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe verapamilom vidjeti Posebne populacije

Ako hemostaza nije osigurana, kod oba zahvata potrebno je odgoditi početak liječenja. Ako se liječenje ne počinje provoditi na dan zahvata, tada ga je potrebno započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja dabigatraneteksilatom

U svih bolesnika, a osobito starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje bubrega može biti često u toj dobnoj skupini:

 Bubrežna funkcija ocjenjuje se tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCl) prije početka liječenja dabigatraneteksilatom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCl < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

 Bubrežna funkcija takoĎer se treba procijeniti kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene odreĎenih lijekova).

Metoda koja se koristi za procjenu bubrežne funkcije (CrCl po ml/min) je Cockcroft-Gaultova metoda.

Propuštena doza

Preporučuje se nastaviti s preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.

Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike je potrebno

savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 24 sata nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Liječenje dabigatraneteksilatom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

U skupini bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min) preporučuje se sniženje doze (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 5.1).

Istodobna primjena dabigatraneteksilata i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina ili verapamila

Dozu je potrebno sniziti kako je prikazano u tablici 1 (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, dabigatraneteksilat i spomenuti lijekovi trebaju se uzimati u isto vrijeme.

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe verapamilom potrebno je razmotriti snižavanje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

U starijih osoba u dobi > 75 godina preporučuje se sniženje doze (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 5.1).

Tjelesna težina

Kliničko iskustvo u bolesnika s tjelesnom težinom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja vrlo je ograničeno. Prema dostupnim kliničkim i kinetičkim podacima nema potrebe za prilagoĎavanjem doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje poman klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE-a u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

Za liječenje VTE-a u pedijatrijskih bolesnika liječenje je potrebno započeti nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE-a liječenje je potrebno započeti nakon prethodnog liječenja.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula temelji se na bolesnikovoj tjelesnoj težini i dobi kao što je prikazano u tablici 2. S napredovanjem liječenja potrebno je prilagoditi dozu sukladno tjelesnoj težini i dobi.

Za kombinacije tjelesne težine i dobi koje nisu navedene u tablici doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tablica 2: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj teţini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

dvije kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg

jedna kapsula od 150 mg ili dvije kapsule od 75 mg

Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja

Prije početka liječenja potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primjenom Schwartzove formule (provjeriti u nadležnom laboratoriju koju metodu koriste za procjenu kreatinina).

Liječenje dabigatraneteksilatom u pedijatrijskih bolesnika s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Bolesnike s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom sukladno tablici 2.

Tijekom liječenja potrebno je ocijeniti bubrežnu funkciju u odreĎenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istodobne primjene odreĎenih lijekova itd.).

Trajanje primjene

Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama na temelju procjene omjera koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike ili njihove njegovatelje potrebno je savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prijelaz na drugi lijek

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata prije vremena predviĎenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Bolesnici moraju započeti primjenu VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata.

Budući da dabigatraneteksilat može utjecati na vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje odražavati učinak VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA-a se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je INR < 2,0.

Način primjene

Ovaj lijek namijenjen je za peroralnu primjenu.

Kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane. Kapsule je potrebno progutati cijele s čašom vode kako bi se olakšalo njihovo dospijevanje do želuca.

Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom na to da to može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

Za pedijatrijske bolesnike mlaĎe od 8 godina ili starije bolesnike koji imaju poteškoće s gutanjem ili ne znaju gutati na tržištu su dostupni drugi oblici doziranja primjereni dobi kao što su:

- Dabigatraneteksilat obložene granule koje se mogu primijeniti u djece u dobi manjoj od 12 godina čim dijete može progutati mekanu hranu.

- Dabigatraneteksilat prašak i otapalo za oralnu otopinu potrebno je primijeniti samo u djece u dobi manjoj od 1 godine.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Teško oštećenje bubrega (CrCl < 30 ml/min) u odraslih bolesnika.

 Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pedijatrijskih bolesnika.  Aktivno klinički značajno krvarenje.

 Lezija ili stanje ako se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili spinalnu ozljedu, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularnu aneurizmu ili značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

 Istodobno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH), niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima. To su prijelaz u antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.2), kada se UFH daje pri dozama potrebnima za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili kada se UFH daje tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.5).

 Oštećenje ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje.

 Istodobno liječenje sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).

 Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat se primjenjuje s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja ili uz istodobnu primjenu lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita. Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

Za odrasle bolesnike u situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab.

Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran. Za odrasle bolesnike druge moguće opcije su svježa puna krv ili svježa smrznuta plazma, koncentracija koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti takoĎer dio 4.9).

Primjena inhibitora agregacije trombocita poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK) ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastrointestinalnog (GI) krvarenja.

Čimbenici rizika

Tablica 3 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja.

3870325186664638703253355594

Tablica 3: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Podaci za odrasle bolesnike težine < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).

Nije ispitana istodobna primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora u pedijatrijskih bolesnika, ali može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja vidjeti takoĎer dio 4.9.

Procjena omjera koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombocitni lijekovi, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Dabigatraneteksilat se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.

Za pedijatrijske bolesnike s čimbenicima rizika, uključujući bolesnike s aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). U tih je bolesnika dabigatraneteksilat potrebno dati samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja. Poman klinički nadzor

Preporučuje se pomno promatranje zbog znakova krvarenja ili anemije tijekom liječenja, osobito u

slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti tablicu 3 gore). Osobit oprez potreban je kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s verapamilom, amiodaronom, kinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitorima) te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljivo promatranje zbog znakova krvarenja u bolesnika koji se istodobno liječe NSAIL-ovima (vidjeti dio 4.5).

Prekid primjene dabigatraneteksilata

Bolesnici koji razviju akutno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje dabigatraneteksilatom (vidjeti takoĎer dio 4.3).

Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja te razmotriti primjenu specifičnog antagonista (idarucizumab) u odraslih bolesnika. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.

Primjena inhibitora protonske pumpe

Da bi se spriječilo GI krvarenje, može se razmotriti primjena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih bolesnika moraju se slijediti preporuke nacionalnog označivanja za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lijek općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u otkrivanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih čimbenika rizika.

RazrijeĎeno trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali rezultati se moraju interpretirati s oprezom zbog varijabilnosti izmeĎu testova (vidjeti dio 5.1).

Test za internacionalni normalizirani omjer (engl. international normalised ratio, INR) nepouzdan je za bolesnike na dabigatraneteksilatu i prijavljivani su lažno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi.

Tablica 4 pokazuje pragove testa koagulacije pri najnižim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajući pragovi za pedijatrijske bolesnike nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Tablica 4: Pragovi testa koagulacije pri najniţim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja.

964996-1159059Test (najniža vrijednost) Prag dTT [ng/ml] > 67 ECT [x puta od gornje granice normale] nema podataka aPTV [x puta od gornje granice normale] > 1,3 INR ne treba se provoditi

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada se bolesnik prijavi s dTT-om, ECT-om ili aPTV-om koji ne prelaze gornju granicu normale (GGN) prema referentnom lokalnom rasponu.

Kirurški zahvati i intervencije

Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.

Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.2). To je važno uzeti u obzir prije svakog postupka. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1) može pomoći u odreĎivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.

Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle bolesnike. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Liječenje dabigatraneteksilatom može se ponovno započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni kirurški zahvati/intervencije

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja može se povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni kirurški zahvati

Ako postoji mogućnost, primjenu dabigatraneteksilata potrebno je prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene dabigatraneteksilata 2 – 4 dana prije kirurškog zahvata.

Tablica 5 sažima pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike.

Tablica 5: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike

Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike sažeta su u tablici 6.

Tablica 6: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike

Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija

Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici zahtijevaju učestalo promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je ponovno započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Bolesnike s rizikom od krvarenja ili bolesnike s rizikom od prevelike izloženosti dabigatranu, osobito bolesnike sa smanjenom bubrežnom funkcijom (vidjeti takoĎer tablicu 3) potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske dogaĎaje

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatraneteksilata u spomenutih bolesnika su ograničeni te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.

Kirurški zahvat kod prijeloma kuka

Ne postoje podaci o primjeni dabigatraneteksilata u bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se liječenje ne preporučuje.

Oštećenje jetre

Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 vrijednosti GGN-a bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika, stoga se u ovoj skupini primjena dabigatraneteksilata ne preporučuje. Oštećenje ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).

Interakcije s P-gp induktorima

Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp-a rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom

rekurentnih trombotskih dogaĎaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti (pedijatrijski VTE)

Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za pedijatrijske bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke vrlo specifične pedijatrijske bolesnike, npr. bolesnike s bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena apsorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se primjenjuje parenteralnim putem.

Interakcije na razini transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (vidjeti tablicu 7) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniženja doze (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tablica 7: Interakcije na razini transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s dabigatraneteksilatom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.3).

Tablica 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Druge interakcije

Tablica 9: Druge interakcije

Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Fluxitra.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Fluxitra u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.

Fluxitra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno.

Dojenje

Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dojenčad tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fluxitra.

Plodnost

Nisu dostupni podaci za ljude.

U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za ženku (5 do 10 puta veća izloženost u plazmi u odnosu na bolesnice) primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne težine i embriofetalne vijabilnosti, zajedno s povećanjem opaženih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U pre- i postnatalnom ispitivanju primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloženosti u plazmi u odnosu na opažene u bolesnika).

Dabigatraneteksilat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procijenjen u ukupnim kliničkim ispitivanjima s približno 64 000 bolesnika, od toga je približno 35 000 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom.

U aktivno kontroliranim ispitivanjima prevencije VTE-a, 6684 bolesnika bila su liječena sa 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilata dnevno.

Najčešće prijavljeni dogaĎaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 14 % bolesnika; učestalost velikih krvarenja (uključujući krvarenja iz rane) je manja od 2 %.

Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život, ili čak smrtnih ishoda.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 10 prikazuje nuspojave poredane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 10: Nuspojave

Opis odabranih nuspojava

Pojave krvarenja

Zbog farmakološkog načina djelovanja primjena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovat će se ovisno o mjestu i stupnju ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češće su bila opažena krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno,

urogenitalno) tijekom dugotrajnog liječenja dabigatraneteksilatom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko odreĎivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u odreĎenih skupina bolesnika, npr. bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i/ili na istodobnom liječenju koje utječe na hemostazu ili na liječenju snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestirati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Uz dabigatraneteksilat zabilježene su poznate komplikacije krvarenja poput sindroma odjeljka i akutnog zatajenja bubrega zbog hipoperfuzije te nefropatije povezane s primjenom antikoagulansa u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima rizika. Stoga je prilikom procjene stanja svakog bolesnika liječenog antikoagulantnom terapijom potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolirati, dostupan je poseban antagonist, koji poništava učinak dabigatrana, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).

Tablica 11 pokazuje broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje tijekom razdoblja liječenja za indikaciju primarne prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka u dva ključna klinička ispitivanja, prema dozi.

Tablica 11: Broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje

964996-994287 Dabigatraneteksilat 150 mg N (%) Dabigatraneteksilat 220 mg N (%) Enoksaparin N (%) Liječeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Veliko krvarenje 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Sva krvarenja 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljene su vrlo rijetko tijekom razdoblja nakon odobrenja dabigatraneteksilata. Budući da su nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Prijavljena stopa bila je procijenjena na 7 dogaĎaja na 1 milijun bolesnik-godina za agranulocitozu te 5 dogaĎaja na 1 milijun bolesnik-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost dabigatraneteksilata u liječenju VTE-a i prevenciji rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Bolesnici su primili formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihovu dob i u dozama koje su bile prilagoĎene njihovoj dobi i tjelesnoj težini.

Općenito se očekuje da je sigurnosni profil u djece isti kao u odraslih.

U ukupno 26 % pedijatrijskih bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 12 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanjima liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100),

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 12: Nuspojave

Pojave krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije rekurentnog VTE‑a u pedijatrijskih bolesnika ukupno je 7 bolesnika (2,1 %) imalo dogaĎaj velikog krvarenja, 5 bolesnika (1,5 %) imalo je klinički značajan dogaĎaj nevelikog krvarenja, a 75 bolesnika (22,9 %) imalo je dogaĎaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u skupini najstarije dobi (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u skupinama mlaĎe dobi (roĎenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098325662899464487206Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje testovi koagulacije mogu pomoći u odreĎivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTT test ili ponovljena mjerenja dTT-a omogućuju predviĎanje vremena do kojeg će se postići odreĎene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidjeti dio 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.

Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. S obzirom na to da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragičkih komplikacija liječenje dabigatraneteksilatom mora se prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.

Za odrasle bolesnike u situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka

dabigatrana dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak dabigatrana. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje odreĎeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u poništavanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te takoĎer o mogućem riziku povratka (rebound) tromboembolije vrlo su ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje pruža se u skladu s liječničkom procjenom.

Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07.

Mehanizam djelovanja

Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, snažan je, kompetitivan, reverzibilan, direktni inhibitor trombina.

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.

Farmakodinamički učinci

In vivo i ex vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim modelima tromboze.

Postoji jasna povezanost izmeĎu koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog učinka koja se temelji na ispitivanjima faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.

Kalibrirani kvantitativni razrijeĎeni TV (dTT) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTT testa jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV.

ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz dabigatran. MeĎutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno odreĎivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.

Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najnižih vrijednosti dabigatrana ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najnižim koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 4 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.

Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji

Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (nakon 3. dana primjene), mjerena oko 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata, bila je 70,8 ng/ml, s rasponom od 35,2 do 162 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.). Geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana, mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), bila je u prosjeku 22,0 ng/ml, s rasponom od 13,0 – 35,7 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.).

U ispitivanju provedenom isključivo na bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenim dabigatraneteksilatom 150 mg jedanput dnevno, geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala doziranja bila je u prosjeku 47,5 ng/ml, s rasponom 29,6 – 72,2 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.).

U bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno,

 90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi bila je 67 ng/ml, mjereno pri kraju intervala doziranja (20 – 28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.9),

 90. percentila aPTV-a pri kraju intervala doziranja (20 – 28 sati nakon prethodne doze) bila je 51 sekunda, što je 1,3 puta od gornje granice normale.

ECT nije mjeren u bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne etničke razlike u populaciji bolesnika bijelaca, Afro-Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza.

Klinička ispitivanja profilakse VTE-a nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba

U 2 velika, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja za potvrĎivanje doze provedena u paralelnim skupinama, bolesnici koji su bili podvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedno za ugradnju endoproteze koljena i jedno za ugradnju endoproteze kuka), primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1 – 4 sata nakon zahvata, nakon čega je slijedila primjena u dozi od 150 mg ili 220 mg jedanput dnevno, uz osiguranu hemostazu ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan prije kirurškog zahvata i nakon toga svakodnevno.

U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (ugradnja endoproteze koljena) liječenje je trajalo 6 – 10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (ugradnja endoproteze kuka) 28 – 35 dana. Ukupno je bilo liječeno 2076 bolesnika (koljeno) i 3494 (kuk).

Kompozit svih VTE-a (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira na to jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrtnost bilo kojeg uzroka činili su primarni ishod u oba ispitivanja. Kompozit teških VTE-a (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira na to jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrtnost povezana s VTE-om činili su sekundarni ishod koji je smatran klinički značajnijim.

Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotički učinci dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni učinku enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost svih uzroka. Točkovna procjena incidencije teškog VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego uz enoksaparin (tablica 13). Bolji rezultati primijećeni su uz dozu od 220 mg pri kojoj je točkovna procjena teškog VTE-a bila neznatno bolja nego uz enoksaparin (tablica 13).

Klinička ispitivanja provedena su na populaciji bolesnika srednje dobi > 65 godina.

Nije bilo razlike u podacima o djelotvornosti i sigurnosti izmeĎu muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.

U ispitivanoj populaciji bolesnika RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanja (5539 liječenih bolesnika), 51 % imalo je popratnu hipertenziju, 9 % popratni dijabetes, 9 % popratnu koronarnu arterijsku bolest i 20 % imalo je u povijesti bolesti vensku insuficijenciju. Niti jedna od ovih bolesti nije pokazala utjecaj na učinke dabigatrana u prevenciji VTE-a ili stope krvarenja.

Podaci za teške VTE i smrtnost povezanu s VTE-om bili su sukladni podacima za primarni ishod djelotvornosti te su prikazani u tablici 13.

Podaci za ukupne VTE i sve uzroke smrtnosti (primarni ishod) prikazani su u tablici 14. Podaci o pojavnosti velikih krvarenja prikazani su u tablici 15 u nastavku.

Tablica 13: Analiza teških VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih kirurških zahvata

Tablica 14: Analiza ukupnih VTE-a i svih uzroka smrtnosti tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih kirurških zahvata

964996-829818Incidencije (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin 0,97 1,07 95 % CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tablica 15: Pojave velikih krvarenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE prema načinu liječenja

964996-1976106Ispitivanje Dabigatraneteksilat 220 mg Dabigatraneteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kuk) Broj liječenih bolesnika 1146 1163 1154 Broj dogaĎaja velikih krvarenja N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (koljeno) Broj liječenih bolesnika 679 703 694 Broj dogaĎaja velikih krvarenja N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su u ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih dogaĎaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više dogaĎaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. U bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito u bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja profilakse VTE-a nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži dabigatraneteksilata u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih dogaĎaja za indikaciju primarne prevencije VTE-a u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

Ispitivanje DIVERSITY bilo je provedeno kako bi se prikazala djelotvornost i sigurnost dabigatraneteksilata u usporedbi sa standardnim liječenjem VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina starosti. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizirano ispitivanje neinferiornosti paralelnih skupina. Uključeni bolesnici bili su randomizirani sukladno shemi 2:1 u jednu od skupina s formulacijom prikladnom za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralna otopina) dabigatraneteksilata (doze prilagoĎene dobi i tjelesnoj težini) ili u skupinu standardnog liječenja koje je obuhvaćalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 bolesnik u dobi od 12 godina). Primarna mjera ishoda bila je

kompozitna mjera ishoda u bolesnika s potpunim nestankom tromba, izostankom rekurentnog VTE-a i izostankom smrtnosti povezane s VTE-om. Kriteriji isključenja uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 bolesnika bilo randomizirano. Od toga je 176 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom, a 90 bolesnika standardnim liječenjem (1 randomiziran bolesnik nije bio liječen). 168 bolesnika bilo je u dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 bolesnika 2 do manje od 12 godina, a 35 bolesnika je bilo mlaĎe od 2 godine.

Od 267 randomiziranih bolesnika, 81 bolesnik (45,8 %) u skupini dabigatraneteksilata i 38 bolesnika (42,2 %) u skupini sa standardnim liječenjem, ispunjavalo je kriterije kompozitne primarne mjere ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE-a i izostanak smrtnosti povezane s VTE-om). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardno liječenje. Dosljedni rezultati takoĎer su općenito bili uočeni u svim podskupinama: nije bilo značajnih razlika u učinku liječenja za podskupine prema dobi, spolu, regiji i prisutnosti odreĎenih čimbenika rizika. Za 3 različite dobne stratifikacije, udjeli bolesnika koji su ispunjavali primarnu mjeru ishoda djelotvornosti bili su u skupini dabigatraneteksilata i skupini standardnog liječenja 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za bolesnike od roĎenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za bolesnike u dobi od 2 do < 12 godina te 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za bolesnike u dobi od 12 < 18 godina.

Pojavnost velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 bolesnika (2,3 %) u skupini dabigatraneteksilata i 2 bolesnika (2,2 %) u skupini standardnog liječenja. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog dogaĎaja velikog krvarenja. Trideset i osam bolesnika (21,6 %) u skupini dabigatraneteksilata i 22 bolesnika (24,4 %) u skupini standardnog liječenja imalo je pojavnost nekog dogaĎaja krvarenja, većina njih je bila kategorizirana kao manje krvarenje. Kombinirana mjera ishoda pojavnosti dogaĎaja velikog krvarenja ili klinički značajnog nevelikog krvarenja (tijekom liječenja) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) bolesnika u skupini dabigatraneteksilata i 3 (3,3 %) bolesnika u skupini standardnog liječenja.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III s jednom skupinom prospektivne kohorte (1160.108) provedeno je radi procjene sigurnosti primjene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova roĎenja do manje od 18 godina. Bolesnici koji su trebali daljnju antikoagulaciju zbog prisutnosti kliničkog čimbenika rizika nakon završetka početnog liječenja za potvrĎeni VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY imali su dopuštenje da budu uključeni u ispitivanje. Pogodni bolesnici primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralnu otopinu) i u dozi prilagoĎenoj njihovoj dobi i tjelesnoj težini sve dok nisu nestali klinički čimbenici rizika ili u trajanju od maksimalno 12 mjeseci. Primarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su ponovnu pojavu VTE-a, dogaĎaje velikog i manjeg krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim dogaĎajima) u 6. i 12. mjesecu. O dogaĎajima ishoda odlučivalo je neovisno zaslijepljeno povjerenstvo za prosudbu ishoda.

Ukupno je 214 bolesnika ušlo u ispitivanje; od toga 162 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 1 (u dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 2 (u dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 3 (u dobi od roĎenja do manje od 2 godine). Tijekom razdoblja liječenja, 3 bolesnika (1,4 %) imalo je potvrĎenu pojavnost rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 mjeseci nakon početka liječenja. PotvrĎena pojavnost krvarenja tijekom razdoblja liječenja bila je prijavljena je za 48 bolesnika (22,5 %) unutar prvih 12 mjeseci. Većina dogaĎaja bili su manja krvarenja. U 3 bolesnika (1,4 %) javila se potvrĎena pojavnost dogaĎaja velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 bolesnika (1,4 %) prijavljena je potvrĎena pojavnost klinički relevantnog nevelikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Tijekom liječenja nije bilo smrtnih slučajeva. Tijekom razdoblja liječenja, u 3 bolesnika (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 mjeseci.

Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon

60584089817100

peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 6,5 %.

Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncentracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1 – 3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed doprinosa faktora poput učinaka anestezije, gastrointestinalne pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgoĎena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgaĎa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Cmax i AUC bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) ovojnice kapsule. Stoga integritet HPMC kapsula uvijek mora biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Opažen je nizak (34 – 35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60 do 70 l prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.

Biotransformacija

Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze. Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88 – 94 % primijenjene radioaktivnosti. Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje, sa srednjim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12 – 14 sati. Poluvijek nije ovisio o dozi. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija

oštećena sukladno prikazanom u tablici 16.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

26

U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća u odraslih dobrovoljaca s umjerenom insuficijencijom bubrega (CrCl izmeĎu 30 i 50 ml/min) nego u osoba bez insuficijencije bubrega.

U malog broja odraslih dobrovoljaca s teškom insuficijencijom bubrega (CrCl 10 – 30 ml/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tablica 16: Poluvijek dabigatrana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom, farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15 – 30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je u 7 odraslih bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena brzinom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od četiri sata, te brzinom protoka krvi od bilo 200 ml/min bilo 350 – 390 ml/min. To je rezultiralo uklanjanjem 50 % odnosno 60 % koncentracija dabigatrana. Količina tvari koja se očisti dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 ml/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana smanjila se sa sniženjem koncentracija u plazmi, a postupak nije utjecao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).

Stariji bolesnici

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I u starijih ispitanika pokazala su porast u AUC od 40 do 60 % i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.

Učinak dobi na izloženost dabigatranu potvrĎen je u ispitivanju RE-LY, s oko 31 % višim najnižim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % manjim najnižim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi izmeĎu 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 odraslih ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina

Najniže koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niže u odraslih bolesnika s tjelesnom težinom > 100 kg u usporedbi s 50 – 100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo s odraslim bolesnicima < 50 kg je ograničeno.

Spol

60584089817100

Izloženost djelatnoj tvari u ispitivanjima primarne prevencije VTE-a u ženskih bolesnica je oko 40 % do 50 % veće te se ne preporučuje prilagodba doze.

Etničko porijeklo

Nisu primijećene klinički relevantne meĎuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro-Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Peroralna primjena dabigatraneteksilata sukladno algoritmu doziranja definiranom u protokolu rezultirala je izloženošću unutar raspona opaženog u odraslih s DVT-om/PE-om. Na temelju skupne analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108 opažene geometrijske srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml odnosno 99,1 ng/ml u skupinama pedijatrijskih bolesnika s VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. To je potvrĎeno in vivo ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sljedećih djelatnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranim farmakodinamičkim učinkom dabigatrana.

Učinak na žensku plodnost primijećen je u obliku smanjenja implantacija te porasta predimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veća razina izloženosti nego u plazmi bolesnika). Pri dozama koje su bile toksične za ženke (5 do 10-struko veća razina izloženosti nego u plazmi bolesnika), primijećeni su smanjenje težine tijela fetusa i njegove vijabilnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena na štakorima i kunićima. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, zabilježen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4-struko većoj razini izloženosti u plazmi od one zabilježene u bolesnika).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti provedenoj na štakorima Han Wistar, smrtnost je bila povezana s dogaĎajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih 28 štakora smatra se da je smrtnost bila povezana s pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji s djelovanjem mehaničkih sila tijekom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali ni na povećanu osjetljivost u toksičnosti niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na štakorima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilatmesilata, zadržava se u okolišu.

28

60584089817100

Sadržaj kapsule tartaratna kiselina arapska guma hipromeloza 2910 dimetikon 350 talk

hidroksipropilceluloza

Ovojnica kapsule karagenan kalijev klorid

titanijev dioksid (E171) hipromeloza 2910

Nije primjenjivo.

2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Perforirani aluminijski / OPA-ALU-PVC blisteri s jediničnim dozama 10 x 1 tvrdih kapsula. Jedna kutija sadrži 10, 30 ili 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prilikom uzimanja Fluxitra kapsula iz blister pakiranja potrebno je držati se sljedećih uputa:

 Pojedinačni blister potrebno je otkinuti od blister pločice duž perforacijske linije.  Stražnju foliju potrebno je odvojiti te se kapsula može izvaditi.

 Tvrde kapsule ne smiju se gurati kroz blister foliju.

 Blister folija smije se odvojiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fluxitra sadrži djelatnu tvar dabigatraneteksilat i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antikoagulansi. Djeluje blokiranjem tvari u tijelu koja sudjeluje u stvaranju krvnih ugrušaka.

Fluxitra se primjenjuje u odraslih za:

- sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka.

Fluxitra se primjenjuje u djece za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Nemojte uzimati lijek Fluxitra

- ako ste alergični na dabigatraneteksilat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega.

- ako trenutno krvarite.

- ako imate bolest organa u tijelu koja povećava rizik od teškog krvarenja (npr. vrijed želuca, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima).

- ako imate povećanu sklonost krvarenju. Ona može biti uroĎena, nepoznatog uzroka ili uzrokovana drugim lijekovima.

- ako uzimate lijekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje, dok imate postavljenu vensku ili arterijsku cijev kroz koju dobivate heparin za održavanje njezine prohodnosti ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija radi fibrilacije

atrija.

- ako imate teško oštećenu funkciju ili bolest jetre, koja bi mogla imati smrtan ishod.

- ako uzimate na usta ketokonazol ili itrakonazol, lijekove za liječenje gljivičnih infekcija.

- ako uzimate na usta ciklosporin, lijek za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije. - ako uzimate dronedaron, lijek koji se primjenjuje za liječenje nepravilnih otkucaja srca.

- ako uzimate kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se primjenjuje za liječenje hepatitisa C.

- ako Vam je ugraĎen umjetni srčani zalistak zbog čega Vam je trajno potrebno razrjeĎivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Fluxitra. TakoĎer se savjetujte s liječnikom tijekom liječenja lijekom Fluxitra ako primijetite simptome ili se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu.

Obavijestite liječnika ako imate ili ste imali medicinska stanja ili bolesti, posebice one sa sljedećeg popisa:

- ako ste pod povećanim rizikom od krvarenja, primjerice:  ako ste nedavno krvarili.

 ako ste tijekom proteklog mjeseca bili na kirurškom zahvatu uzimanja tkiva (biopsiji).  ako ste imali tešku ozljedu (npr. prijelom kosti, ozljedu glave ili ozljedu koja zahtijeva

kirurško liječenje).

 ako patite od upale jednjaka ili želuca.

 ako imate probleme s vraćanjem želučanih sokova u jednjak.

 ako uzimate lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi lijekovi i Fluxitra“ u nastavku.

 ako uzimate protuupalne lijekove, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.  ako patite od infekcije srca (bakterijski endokarditis).

 ako imate smanjenu bubrežnu funkciju ili patite od dehidracije (simptomi uključuju osjećaj žeĎi te stvaranje smanjene količine urina koji je tamne boje (koncentriran) / pjeneći).

 ako ste stariji od 75 godina.

 ako ste odrastao bolesnik i imate 50 kg ili manje.

 samo ako se primjenjuje u djece: ako dijete ima infekciju oko ili unutar mozga.

- ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnosticirano stanje koje povećava rizik nastanka srčanog udara.

- ako imate bolest jetre koja je povezana s promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju ne preporučuje se primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni s lijekom Fluxitra

- ako trebate imati operaciju:

U tom slučaju, primjenu lijeka Fluxitra potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tijekom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno uzeti lijek Fluxitra prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik rekao da je uzmete.

- ako operacija uključuje uvoĎenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

 veoma je važno uzeti lijek Fluxitra prije i nakon operacije točno u vrijeme kada Vam je liječnik rekao da je uzmete.

 odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno liječenje.

- ako padnete ili se ozlijedite tijekom liječenja, posebice ako udarite glavom. Molimo, smjesta potražite medicinsko zbrinjavanje. Možda će Vas trebati pregledati liječnik jer možete biti pod povećanim rizikom od krvarenja.

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Drugi lijekovi i Fluxitra

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito morate obavijestiti svog liječnika prije uzimanja lijeka Fluxitra ako uzimate jedan od lijekova sa sljedećeg popisa:

- lijekovi koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilatna kiselina)

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ako se samo nanose na kožu

- lijekovi za liječenje abnormalnih otkucaja srca (npr. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) Ako uzimate lijekove koji sadrže amiodaron, kinidin ili verapamil, liječnik Vam može savjetovati da primijenite sniženu dozu lijeka Fluxitra ovisno o stanju za koje Vam je on propisan. Pogledajte dio 3.

- lijekovi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin) - kombinirani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se primjenjuje za

liječenje hepatitisa C)

- protuupalni lijekovi i lijekovi protiv bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina, ibuprofen, diklofenak)

- gospina trava, biljni lijek protiv depresije

- antidepresivi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina

- rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)

- antivirusni lijekovi za liječenje AIDS-a (npr. ritonavir)

- odreĎeni lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Učinci lijeka Fluxitra na trudnoću i neroĎeno dijete nisu poznati. Ne smijete uzimati lijek Fluxitra ako ste trudni, osim ako Vam liječnik ne savjetuje da je njegova primjena sigurna. Ako ste žena reproduktivne dobi, trebate izbjegavati trudnoću dok uzimate lijek Fluxitra.

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Fluxitra.

Upravljanje vozilima i strojevima

Fluxitra nema poznatih učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Fluxitra kapsule mogu se primijeniti u odraslih i djece u dobi od 8 godina ili više koja mogu progutati cijele kapsule. Za liječenje djece ispod 8 godina postoje drugi oblici doziranja prikladni za tu dob.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Primjenjujte lijek Fluxitra kako je preporučeno za sljedeća stanja:

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka

Preporučena doza je 220 mg jedanput dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg).

Ako imate smanjenu bubrežnu funkciju za više od pola ili ako imate 75 ili više godina, preporučena doza je 150 mg jedanput dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ako uzimate lijekove koji sadrže amiodaron, kinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jedanput dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ako uzimate lijekove koji sadrže verapamil, a imate smanjenu bubrežnu funkciju za više od pola, morate se liječiti sniženom dozom od 75 mg lijeka Fluxitra jer postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja.

Kod oba tipa kirurškog zahvata liječenje se ne smije započeti ako postoji krvarenje iz mjesta gdje je zahvat izveden. Ako liječenje ne može započeti sve do dana nakon zahvata, doziranje treba započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.

Nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena

Liječenje lijekom Fluxitra počinje unutar 1 – 4 sata nakon završetka kirurškog zahvata, s uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga se uzimaju dvije kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana.

Nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka

Liječenje lijekom Fluxitra počinje unutar 1 – 4 sata nakon završetka kirurškog zahvata, s uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga se uzimaju dvije kapsule jedanput dnevno u ukupnom trajanju od 28 do 35 dana.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece

Lijek Fluxitra potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.

Preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini i dobi. Vaš liječnik odredit će ispravnu dozu. S napredovanjem liječenja Vaš liječnik može prilagoditi dozu. Nastavite s korištenjem drugih lijekova, osim ako Vam liječnik ne kaže da prestanete koristiti neki lijek.

U tablici 1 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze lijeka Fluxitra u miligramima (mg). Doze ovise o tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama.

Tablica 1: Tablica za doziranje Fluxitra kapsula

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dvije kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

dvije kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg

Kako uzimati lijek Fluxitra

Fluxitra se može uzimati s ili bez hrane. Kapsula se treba progutati cijela, s čašom vode kako bi se osiguralo njezino dospijevanje do želuca. Ne lomite, ne žvačite i ne praznite pelete iz kapsule jer može doći do povećanog rizika od krvarenja.

Upute za otvaranje blistera

Sljedeći piktogram pokazuje kako izvaditi Fluxitra kapsule iz blistera

Pojedini blister otrgnite od pločice blistera duž perforacijske linije.

Odvojite stražnju foliju te izvadite kapsulu.

 Ne gurajte kapsule kroz foliju blistera.

 Ne odvajajte foliju blistera dok ne trebate kapsulu.

Promjena liječenja antikoagulansima

Ako niste dobili posebne upute od svog liječnika, ne mijenjajte svoje antikoagulacijsko liječenje.

Ako uzmete više lijeka Fluxitra nego što ste trebali

Uzimanje prevelike količine lijeka Fluxitra povećava rizik od krvarenja. Odmah se obratite liječniku ako ste uzeli previše kapsula. Dostupne su mogućnosti posebnog liječenja.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Fluxitra

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka Nastavite s preostalim dnevnim dozama lijeka Fluxitra u isto vrijeme sljedećeg dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece Propuštenu dozu može se još uvijek uzeti do 6 sati prije vremena sljedeće doze.

Propuštenu dozu treba preskočiti ako je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati. Nemojte udvostručiti dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Fluxitra

Uzimajte lijek Fluxitra točno kako je propisano. Nemojte prestati uzimati ovaj lijek prije nego što ste o tome razgovarali s liječnikom jer rizik od razvoja krvnog ugruška može biti viši ako prerano prestanete s liječenjem. Obratite se liječniku ako nakon uzimanja lijeka Fluxitra imate probavne tegobe.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Fluxitra utječe na zgrušavanje krvi tako da je većina nuspojava povezana sa znakovima kao što su pojava modrica ili krvarenje.

Može doći do pojave velikih ili teških krvarenja, koja predstavljaju najozbiljnije nuspojave te, bez obzira na mjesto, ona mogu biti onesposobljavajuća, opasna po život ili čak dovesti do smrti. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavijestite liječnika ako imate krvarenje koje se ne zaustavlja spontano ili ako imate znakove prekomjernog krvarenja (izrazita slabost, umor, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje). Liječnik će odlučiti hoće li Vas držati pod pažljivijim nadzorom ili promijeniti lijek.

Odmah obavijestite liječnika ako imate ozbiljnu alergijsku reakciju koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu.

Moguće nuspojave su niže navedene, klasificirane prema vjerojatnosti njihovog pojavljivanja.

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- krvarenje se može razviti iz nosa, u želudac ili crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju), iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva, ispod kože, u zglob, iz ili nakon ozljede ili nakon operacije

- stvaranje krvnih podljeva (hematoma) ili modrica nakon operacije - krv u stolici otkrivena laboratorijskim pretragama

- pad broja crvenih krvnih stanica - smanjenje udjela krvnih stanica - alergijska reakcija

- povraćanje

- česta meka ili tekuća stolica - osjećaj mučnine

- sekrecija iz rane (tekućina koja curi iz kirurške rane) - povišene vrijednosti jetrenih enzima

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): - krvarenje

- krvarenje se može razviti u mozgu, iz kirurškog reza, iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu

- krvavi iscjedak iz mjesta uvoĎenja katetera u venu - iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma

- pad broja trombocita u krvi

- pad broja crvenih krvnih stanica nakon operacije

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- iznenadna promjena kože koja utječe na njezinu boju i izgled - svrbež

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - upala jednjaka i želuca

- refluks želučanog soka u jednjak - bol u trbuhu ili želucu

- probavne tegobe - otežano gutanje

- tekućina koja izlazi iz rane

- tekućina koja izlazi iz rane nakon operacije.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje ili piskanje

- sniženje broja ili čak nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - gubitak kose.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u djece

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - pad broja crvenih krvnih stanica u krvi

- pad broja trombocita u krvi

- osip na koži koji je vidljiv u obliku tamnocrvenih, izdignutih kvržica koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom

- iznenadna promjena kože koja utječe na njezinu boju i izgled - stvaranje krvnih podljeva (hematoma)

- krvarenje iz nosa

- refluks želučanog soka u jednjak - povraćanje

- osjećaj mučnine

- česta meka ili tekuća stolica - probavne tegobe

- gubitak kose

- povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- sniženje broja bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija)

- krvarenje se može razviti u želudac ili crijeva, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnog sustava (uključujući krv u urinu koja daje urinu ružičastu ili crvenu boju) ili ispod kože

- pad količine hemoglobina u krvi (tvar u crvenim krvnim stanicama) - smanjenje udjela krvnih stanica

- svrbež

- iskašljavanje krvi ili krvavog sputuma - bol u trbuhu ili želucu

- upala jednjaka i želuca

- alergijska reakcija - otežano gutanje

- žutilo kože ili bjeloočnica, izazvani problemima s jetrom ili krvlju.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- nedostatak bijelih krvnih stanica (koje pomažu u borbi protiv infekcija) - ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva tegobe u disanju ili omaglicu

- ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otečenost lica ili grla - otežano disanje ili piskanje

- krvarenje

- krvarenje se može razviti u zglob ili iz ozljede, iz mjesta kirurškog reza ili iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvoĎenja katetera u venu

- krvarenje može biti iz hemoroida

- ulkus na želucu ili crijevima (uključujući ulkus na jednjaku) - promijenjeni nalazi laboratorijskih pretraga jetrene funkcije.

Prijavljivanje nuspojava

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fluxitra sadrži

- Djelatna tvar je dabigatraneteksilat. Jedna tvrda kapsula sadrži 86,48 mg dabigatraneteksilata (u obliku mesilata), što odgovara 75 mg dabigatraneteksilata.

- Drugi sastojci su tartaratna kiselina, arapska guma, hipromeloza 2910, dimetikon 350, talk i hidroksipropilceluloza.

- Ovojnica kapsule sadrži karagenan, kalijev klorid, titanijev dioksid (E171) i hipromelozu 2910.

Kako Fluxitra izgleda i sadržaj pakiranja

Fluxitra 75 mg su tvrde kapsule, gotovo bijele do blijedo žute pelete u bijelim do gotovo bijelim tvrdim kapsulama veličine 2.

Ovaj lijek dostupan je u pakiranjima s 10 x 1, 30 x 1 ili 60 x 1 tvrdom kapsulom u perforiranim aluminijskim / OPA-ALU-PVC blisterima s jediničnim dozama.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novatin Limited

230, Second Floor Eucharistic Congress Road Mosta, Malta

Proizvođači

Galenicum Health, S.L.U. Calle De Sant Gabriel 50

08950 – Esplugues de Llobregat, Barcelona Španjolska

ili

SAG Manufacturing S.L.U Carretera Nacional 1 Km 36

28750 San Agustin de Guadalix, Madrid Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Novatin d.o.o.

Ivana Šibla 9 10 000 Zagreb

Tel. +385 1 2339 450

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Češka: Fluxitra

Malta: Fluxitra 75 mg hard capsules

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2024.