Cymbalta*

Liječenje velikog depresivnog poremećaja. Liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije. Liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja.

Cymbalta je indicirana u odraslih.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Veliki depresivni poremećaj

Početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno, a uzima se s hranom ili bez nje. U kliničkim je ispitivanjima ocijenjena sigurnost primjene doza većih od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg na dan. Međutim, nema kliničkih dokaza koji bi upućivali na to da bi bolesnici koji ne reagiraju na početnu preporučenu dozu mogli imati koristi od povećanja doze.

2

Terapijski odgovor se obično uočava nakon 2-4 tjedna liječenja.

Nakon što se postigne trajan antidepresivni odgovor, preporučuje se nastaviti liječenje još nekoliko mjeseci kako bi se izbjegao relaps. U bolesnika koji su reagirali na duloksetin, a u anamnezi imaju ponavljajuće epizode velike depresije, može se razmotriti daljnje dugotrajno liječenje dozom od

60-120 mg/dan.

Generalizirani anksiozni poremećaj

Preporučena početna doza za bolesnike s generaliziranim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom dnevno, s hranom ili bez nje. U bolesnika s nedostatnim odgovorom doza se mora povećati na 60 mg, što je uobičajena doza održavanja u većine bolesnika.

U bolesnika s istodobno prisutnim velikim depresivnim poremećajem početna doza i doza održavanja je 60 mg jednom dnevno (molimo pogledajte i prethodno navedene preporuke za doziranje).

Pokazalo se da su doze do 120 mg učinkovite, a sigurnost njihove primjene ocijenjena je u kliničkim ispitivanjima. U bolesnika s nedostatnim odgovorom na dozu od 60 mg može se stoga razmotriti povećanje doze do 90 mg ili 120 mg. Povećanje doze mora se temeljiti na kliničkom odgovoru i podnošljivosti.

Nakon što se postigne stalan odgovor na liječenje, preporučuje se nastaviti liječenje tijekom nekoliko mjeseci kako bi se izbjegao relaps.

Bol kod dijabetičke periferne neuropatije

Početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, s hranom ili bez nje. U kliničkim je ispitivanjima ocijenjena sigurnost primjene doza većih od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg na dan primijenjenih u ravnomjerno podijeljenim dozama. Koncentracija duloksetina u plazmi pokazuje veliku intraindividualnu varijabilnost (vidjeti dio 5.2). Stoga bi neki bolesnici s nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor mora se ocijeniti nakon 2 mjeseca. U bolesnika s neodgovarajućim početnim odgovorom dodatni odgovor nakon tog vremena nije vjerojatan.

Korist liječenja se mora redovito ponovno ocjenjivati (najmanje svaka tri mjeseca) (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Za starije osobe nije potrebno prilagođavati dozu isključivo na temelju dobi. Međutim, kao i kod svih drugih lijekova, mora se s oprezom liječiti starije osobe, osobito kada se primjenjuje Cymbalta u dozi od 120 mg dnevno za liječenje velikog depresivnog poremećaja ili generaliziranog anksioznog poremećaja, za što su podaci ograničeni (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Cymbalta se ne smije davati bolesnicima s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-80 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu. Cymbalta se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina za liječenje velikog depresivnog poremećaja zbog razloga sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

3

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja mora se izbjegavati. Kada se liječenje lijekom Cymbalta prekida, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma ustezanja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom. Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnije.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Cymbalta s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Cymbalta se ne smije primjenjivati u kombinaciji s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. potentnim inhibitorima CYP1A2) jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje lijekom Cymbalta u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom koja bolesnika može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Manija i napadaji

Cymbalta se mora s oprezom davati bolesnicima s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze pri uzimanju duloksetina te se stoga Cymbalta mora s oprezom propisivati bolesnicima s povišenim očnim tlakom i onima s rizikom za pojavu akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnika primjena duloksetina povezana s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti posljedica noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnika s već postojećom hipertenzijom. Stoga se u bolesnika s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika čije stanje može biti kompromitirano ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu oslabiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji imaju kontinuirano povišenje krvnog tlaka za vrijeme uzimanja duloksetina mora se razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka

4

(vidjeti dio 4.8). Ne smije se započeti liječenje duloksetinom u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) koji su na hemodijalizi, povećana je koncentracija duloksetina u plazmi. Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti dio 4.3. Vidjeti dio 4.2 za podatke o bolesnicima s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom / neuroleptički maligni sindrom

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom ili neuroleptički maligni sindrom (NMS), stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev). Serotoninski sindrom u svom najtežem obliku može nalikovati na NMS, koji uključuje hipertermiju, ukočenost mišića, povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, nestabilnost autonomnog živčanog sustava s mogućim brzim fluktuacijama vitalnih znakova i promjene mentalnog statusa.

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim/neuroleptičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički neophodno, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju lijeka Cymbalta i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Suicidalnost

Veliki depresivni poremećaj i generalizirani anksiozni poremećaj: Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaji povezani sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnike se mora strogo nadzirati sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje Cymbalta također mogu biti povezana s povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubojstvom. Nadalje, ta stanja mogu biti prisutna istodobno s velikim depresivnim poremećajem. Kod liječenja bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima mora se stoga pridržavati istih mjera opreza kao i kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim poremećajem.

Poznato je da bolesnici koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubojstvom, ili oni koji su pokazivali značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te se moraju pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u odnosu na placebo u ispitanika mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja za vrijeme uzimanja duloksetina ili ubrzo nakon prekida uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8).

5

Mora se strogo nadzirati bolesnike, osobito one visokorizične, posebno na početku liječenja i nakon promjene doze. Bolesnike (i one koji o njima skrbe) se mora upozoriti da trebaju pripaziti na pojavu bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnih misli ili ponašanja i neuobičajenih promjena u ponašanju te da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže liječnički savjet.

Bol kod dijabetičke periferne neuropatije: Kao i kod drugih lijekova sa sličnim farmakološkim djelovanjem (antidepresivi), prijavljeni su izolirani slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tijekom liječenja duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja. O rizičnim čimbenicima za suicidalnost u depresiji, vidjeti gore navedeno. Liječnici moraju potaknuti bolesnike da im se u slučaju pojave tjeskobnih misli ili osjećaja jave u bilo koje vrijeme.

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

Cymbalta se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim su ispitivanjima suicidalno ponašanje (pokušaji samoubojstva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće u djece i adolescenata liječenih antidepresivima u odnosu na one koji su dobivali placebo. Ako se liječnik, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluči za liječenje ovim lijekom, bolesnika je potrebno pomno pratiti zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (vidjeti dio 5.1). Nadalje, nedostaju podaci o dugoročnoj sigurnosti kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje

Kod primjene selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure i gastrointestinalnih krvarenja. Duloksetin može povećati rizik od poslijeporođajnog krvarenja (vidjeti dio 4.6). Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove koji utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL, acetilsalicilatna kiselina (ASK)) te u bolesnika s poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije kod primjene lijeka Cymbalta, uključujući slučajeve sa serumskom koncentracijom natrija nižom od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neprikladnog izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena u starijih osoba, posebno kada je udružena s nedavnom anamnezom promjene ravnoteže tekućina ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Oprez je nužan u bolesnika s povećanim rizikom od hiponatrijemije, poput starijih osoba, bolesnika s cirozom, dehidriranih bolesnika ili bolesnika koji se liječe diureticima.

Prekid liječenja

Simptomi ustezanja pri prekidu liječenja su česti, naročito ako se liječenje prekine naglo (vidjeti

dio 4.8). U kliničkim su se ispitivanjima nuspojave nakon naglog prekida liječenja pojavile u približno 45 % bolesnika liječenih lijekom Cymbalta i u 23 % bolesnika koji su uzimali placebo. Rizik od pojave simptoma ustezanja uočenih kod primjene SSRI-ja i SNRI-ja može ovisiti o nekoliko čimbenika, uključujući trajanje liječenja, terapijsku dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.8. U načelu su ti simptomi blagi do umjereni, ali u nekih bolesnika mogu biti i teški. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali je bilo i vrlo rijetkih prijava ovih simptoma u bolesnika koji su nehotično propustili dozu lijeka. Ovi su simptomi uglavnom samoograničavajući te se povuku unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu dulje trajati (2-3 mjeseca ili dulje). Stoga se savjetuje da se kod prekida liječenja duloksetinom doza postupno smanjuje tijekom razdoblja od najmanje 2 tjedna, sukladno potrebama bolesnika (vidjeti

dio 4.2).

6

Starije osobe

Postoje samo ograničeni podaci o primjeni lijeka Cymbalta u dozi od 120 mg u starijih osoba s velikim depresivnim poremećajem i generaliziranim anksioznim poremećajem. Stoga se u liječenju starijih osoba maksimalna doza mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je s razvojem akatizije, koju karakterizira subjektivno neugodan ili tjeskoban nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje u prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima i primjenjuje se za nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Mora se izbjegavati istodobna primjena više od jednog takvog lijeka.

Hepatitis/povišene vrijednosti jetrenih enzima

Kod primjene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući jako povišenje vrijednosti jetrenih enzima (> 10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva se pojavila tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-ovi) / inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-ovi) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije (vidjeti dio 4.8). Postoje izvješća o dugotrajnom poremećaju seksualne funkcije gdje su se simptomi nastavili unatoč prestanku liječenja SSRI-ovima/SNRI-om.

Saharoza

Cymbalta tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): Zbog rizika od serotoninskog sindroma duloksetin se ne smije uzimati u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) niti najmanje 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorima MAO. S obzirom na poluvijek duloksetina, mora proći najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja lijeka Cymbalta prije započinjanja liječenja inhibitorom MAO (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Cymbalta sa selektivnim reverzibilnim inhibitorima MAO, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilan neselektivan MAO inhibitor i ne smije se davati bolesnicima koji se liječe lijekom Cymbalta (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: Budući da CYP1A2 sudjeluje u metabolizmu duloksetina, istodobna primjena duloksetina s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno će dovesti do povišenih koncentracija duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom dnevno), potentan inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za približno 77 % i šesterostruko povećao AUCo-t. Stoga se Cymbalta ne smije uzimati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

7

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): Rizici pri uzimanju duloksetina u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na SŽS nisu sustavno ocijenjeni, osim u slučajevima opisanima u ovom dijelu. Stoga se preporučuje oprez kada se Cymbalta primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima i tvarima koje djeluju na SŽS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, morfinomimetike, antipsihotike, fenobarbital, sedativne antihistaminike).

Serotoninergički lijekovi: U rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnika koji su uzimali SSRI-je/SNRI-je istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se Cymbalta primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina i amitriptilina, inhibitora MAO poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: Nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: Duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin u dozi od 60 mg dvaput dnevno primijenjen s jednom dozom dezipramina, supstrata izoenzima CYP2D6, AUC dezipramina se utrostručio. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dvaput dnevno) povećava AUC tolterodina (2 mg dvaput dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71 %, ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita pa se prilagodba doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se Cymbalta primjenjuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi poput nortriptilina, amitriptilina i imipramina), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: Rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija lijekova in vivo.

Antikoagulansi i antitrombotici: Duloksetin se mora s oprezom kombinirati s oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim lijekovima jer je moguć povećan rizik od krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, zabilježene su povišene vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao u bolesnika istodobno liječenih varfarinom. Međutim, istodobna primjena duloksetina s varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H2 receptora: Istodobna primjena duloksetina i antacida koji sadrže aluminij ili magnezij ili duloksetina i famotidina nije značajno utjecala na brzinu ni opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da su u pušača koncentracije duloksetina u plazmi gotovo 50 % niže nego u nepušača.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, duloksetin nije utjecao na plodnost u muškaraca, a učinci u žena bili su primjetni samo pri dozama koje su izazivale toksičnost za majku.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama sustavne izloženosti (AUC) duloksetinu manjima od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

8

Dva velika opservacijska ispitivanja ne ukazuju na povećan ukupan rizik od velikih (major) prirođenih malformacija (jedno ispitivanje provedeno u SAD-u koje je obuhvatilo 2500 novorođenčadi izložene duloksetinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće i jedno ispitivanje provedeno u EU-u koje je obuhvatilo 1500 novorođenčadi izložene duloksetinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće). Analiza specifičnih malformacija, kao što su srčane malformacije, dala je nejasne rezultate.

U ispitivanju provedenom u EU-u izloženost majke duloksetinu u kasnoj fazi trudnoće (u bilo kojem trenutku od 20. tjedna gestacije do poroda) bila je povezana s povećanim rizikom od prijevremenog poroda (manje nego dvostruko veći rizik, što odgovara približno 6 dodatnih prijevremenih poroda na 100 žena liječenih duloksetinom u kasnoj fazi trudnoće). Većina je slučajeva zabilježena između

35. i 36. tjedna gestacije. Ovakva povezanost nije bila opažena u ispitivanju provedenom u SAD-u.

Opservacijski podaci iz SAD-a pružili su dokaze koji upućuju na (manje od dvostruko) veći rizik od poslijeporođajnog krvarenja nakon izlaganja duloksetinu unutar mjesec dana prije poroda.

Epidemiološki podaci ukazuju na to da primjena selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Iako se ni u jednom ispitivanju nije ispitivala povezanost između PPHN-a i liječenja SNRI-ma, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina uzimajući u obzir mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, moguća je pojava simptoma ustezanja u novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi ustezanja duloksetina mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće s hranjenjem, respiratorni distres i napadaje. Većina slučajeva javila se pri porodu ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

Cymbalta se u trudnoći smije uzimati samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Ispitivanje provedeno u 6 bolesnica s laktacijom koje nisu dojile svoju djecu pokazalo je da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje u vrlo maloj mjeri. Procijenjena dnevna doza u dojenčadi izražena u mg/kg iznosi približno 0,14 % majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost primjene duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena lijeka Cymbalta u dojilja.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uzimanje lijeka Cymbalta može biti povezano s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnike se mora upozoriti da u slučaju osjećaja sediranosti ili omaglice izbjegavaju moguće rizične poslove, poput upravljanja vozilom i rukovanja strojevima.

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Cymbalta bile su mučnina, glavobolja, suha usta, somnolencija i omaglica. Međutim, većina čestih nuspojava bila je blaga do umjerena, obično se javljala na početku liječenja te se većinom povukla čak i uz nastavak liječenja.

b. Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

9

Tablica 1: Nuspojave

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

10

11

832110-5357761Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato poliurija smanjeno izlučivanje mokraće Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki erektilna disfunkcija poremećaj ejakulacije odgođena ejakulacija ginekološko krvarenje menstrualni poremećaj seksualna disfunkcija bol u testisima simptomi menopauze galaktoreja hiperprolaktinemija poslijeporođajno krvarenje6 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene padovi8 umor bol u prsištu7 neuobičajeno osjećanje osjećaj hladnoće žeđ zimica malaksalost osjećaj vrućine smetnje hoda Pretrage smanjenje tjelesne težine porast tjelesne težine povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi povišene vrijednosti kalija u krvi povišene vrijednosti kolesterola u krvi

1 Slučajevi konvulzija i tinitusa prijavljeni su i nakon prekida liječenja.

2 Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja. 3 Vidjeti dio 4.4.

4 Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida liječenja.

5 Slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

6 Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet; nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

7 Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

8 Padovi su bili češći u starijih osoba (≥ 65 godina)

9 Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

10 Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja.

c. Opis odabranih nuspojava

Prekid uzimanja duloksetina (osobito kada se liječenje naglo prekida) često dovodi do pojave simptoma ustezanja. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili osjete nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mialgija, razdražljivost, proljev, hiperhidroza i vrtoglavica.

U načelu su kod primjene SSRI-ja i SNRI-ja ovi događaji blagi do umjereni i samoograničavajući, no u nekih bolesnika mogu biti teški i/ili dugotrajni. Stoga se savjetuje postupan prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

12

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnika s bolom kod dijabetičke neuropatije primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi natašte u bolesnika koji su uzimali duloksetin. HbA1c bio je stabilan i u bolesnika liječenih duloksetinom i u onih koji su uzimali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao i u skupini liječenoj duloksetinom i u skupini bolesnika na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost porasta bila za 0,3 % veća u skupini koja je primala duloksetin. Vrijednosti glukoze u krvi natašte i ukupnog kolesterola malo su porasle u bolesnika liječenih duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrijednosti bile malo snižene u skupini bolesnika na standardnom liječenju.

Vrijednost QT-intervala korigiranog za srčanu frekvenciju u bolesnika liječenih duloksetinom nije se razlikovala od one viđene u bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo klinički značajnih razlika u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ni QTcB između bolesnika liječenih duloksetinom i onih koji su uzimali placebo.

d. Pedijatrijska populacija

U kliničkim je ispitivanjima duloksetinom liječeno ukupno 509 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s velikim depresivnim poremećajem i 241 pedijatrijski bolesnik u dobi od 7 do 17 godina s generaliziranim anksioznim poremećajem. U načelu je profil nuspojava kod primjene duloksetina u djece i adolescenata bio sličan onome zabilježenom u odraslih osoba.

U ukupno 467 pedijatrijskih bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizirani za primanje duloksetina, zabilježena je srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine od 0,1 kg u

10. tjednu, u usporedbi sa srednjom vrijednošću porasta težine od 0,9 kg u 353 bolesnika koja su primala placebo. Nakon toga je, tijekom četiri do šest mjeseci produžetka ispitivanja, u tih bolesnika u prosjeku primijećena tendencija prema oporavku na početni percentil tjelesne težine koji se očekivao na temelju populacijskih podataka prikupljenih u vršnjaka istog spola.

U ispitivanjima u trajanju do 9 mjeseci, u pedijatrijskih bolesnika liječenih duloksetinom primijećena je ukupna srednja vrijednost smanjenja percentila visine za 1 % (smanjenje za 2 % u djece (7-11 godina) i porast od 0,3 % u adolescenata (12-17 godina)) (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321080900684481862Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom, u dozama od 5400 mg, samim ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod kombiniranog predoziranja, ali i kod primjene samog duloksetina u dozi od približno 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti specifično liječenje (primjerice ciproheptadinom i/ili regulacijom temperature). Mora se osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje odgovarajućih simptomatskih i suportivnih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se može provesti ubrzo nakon uzimanja lijeka ili u simptomatskih bolesnika. Aktivni ugljen može pridonijeti ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima velik volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom vjerojatno ne bi koristile.

13

Farmakoterapijska skupina: Ostali antidepresivi. ATK oznaka: N06AX21.

Mehanizam djelovanja

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibira ponovnu pohranu dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske, dopaminske, kolinergičke ni adrenergičke receptore. Duloksetin ovisno o dozi povisuje izvanstaničnu razinu serotonina i noradrenalina u različitim područjima mozga u životinja.

Farmakodinamički učinci

Duloksetin je normalizirao prag boli u nekoliko pretkliničkih modela neuropatske i upalne boli te je umanjio bolno ponašanje u modelu dugotrajne boli. Smatra se da je inhibitorno djelovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descendentnih puteva koji inhibiraju bol u središnjem živčanom sustavu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Veliki depresivni poremećaj: Cymbalta je ispitana u kliničkom programu koji je obuhvatio

3158 bolesnika (1285 bolesnik-godina izloženosti) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterije za veliki depresivni poremećaj. Djelotvornost lijeka Cymbalta pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u tri od tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana kratkoročna ispitivanja fiksnih doza u odraslih ambulantno liječenih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem. Sveukupno je djelotvornost lijeka Cymbalta u dnevnim dozama od 60 do 120 mg pokazana u ukupno pet od sedam randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kratkoročnih ispitivanja fiksnih doza u odraslih ambulantno liječenih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem.

Cymbalta se pokazala statistički superiornom u usporedbi s placebom na temelju ukupnog broja bodova prikupljenih Hamiltonovom ljestvicom za ocjenu depresije (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) zasnovanom na 17 pokazatelja (uključujući emocionalne i somatske simptome depresije). Stope odgovora na liječenje i remisije bile su također statistički značajno veće pri uzimanju lijeka Cymbalta nego pri uzimanju placeba. Samo je malen udio bolesnika uključenih u pivotalna klinička ispitivanja imao tešku depresiju (HAM-D na početku liječenja > 25).

U ispitivanju prevencije relapsa, bolesnici koji su reagirali na otvoreno akutno liječenje lijekom Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 12 tjedana randomizirani su ili u skupinu koja je sljedećih 6 mjeseci uzimala lijek Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u skupinu koja je uzimala placebo. Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno bila je statistički značajno superiornija u usporedbi s placebom (p=0,004) s obzirom na primarnu mjeru ishoda - prevenciju relapsa depresije, mjereno vremenom do pojave relapsa. Incidencija relapsa tijekom 6-mjesečnog razdoblja dvostruko slijepog praćenja iznosila je 17 % u bolesnika koji su uzimali duloksetin i 29 % u onih koji su uzimali placebo.

Tijekom 52 tjedna placebom kontroliranog dvostruko slijepog ispitivanja, bolesnici s opetovanim velikim depresivnim poremećajem koji su primali duloksetin imali su značajno dulji period bez simptoma (p<0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Svi bolesnici su prethodno ostvarili odgovor na duloksetin tijekom otvorenog liječenja duloksetinom (28 do 34 tjedna) i to pri dnevnim dozama od 60 do 120 mg. Tijekom 52 tjedna placebom kontrolirane dvostruko slijepe faze liječenja u 14,4 % bolesnika liječenih duloksetinom te u 33,1 % bolesnika koji su primali placebo došlo je do povratka simptoma depresije (p<0,001).

Učinak lijeka Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno u starijih depresivnih bolesnika (≥ 65 godina) posebno je ispitivan u ispitivanju koje je pokazalo statistički značajnu razliku u smanjenju broja bodova na HAMD17 ljestvici u bolesnika liječenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali placebo. Podnošljivost lijeka Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno u starijih bolesnika bila je usporediva s onom koja je uočena u mlađih odraslih osoba. Međutim, podaci o starijim bolesnicima

14

izloženima maksimalnoj dozi (120 mg na dan) su ograničeni i stoga se preporučuje oprez kod liječenja ove populacije.

Generalizirani anksiozni poremećaj: Cymbalta se pokazala statistički značajno superiornijom u odnosu na placebo u pet od pet provedenih ispitivanja, od kojih su četiri bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana kratkoročna ispitivanja, a jedno ispitivanje prevencije relapsa u odraslih bolesnika s generaliziranim anksioznim poremećajem.

Cymbalta se pokazala statistički značajno superiornijom u odnosu na placebo, mjereno ukupnim poboljšanjem na Hamiltonovoj ljestvici anksioznosti (HAM-A) i ukupnim funkcijskim oštećenjem prema Sheenanovoj ljestvici onesposobljenosti (engl. Sheehan Disability Scale, SDS). Stopa odgovora na liječenje i stopa remisije bile su također više kod primjene lijeka Cymbalta u usporedbi s placebom. Rezultati djelotvornosti lijeka Cymbalta bili su usporedivi s rezultatima venlafaksina u smislu poboljšanja ukupnog rezultata na HAM-A ljestvici.

U ispitivanju prevencije relapsa bolesnici koji su reagirali na otvoreno akutno liječenje lijekom Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 6 mjeseci randomizirani su ili u skupinu koja je sljedećih 6 mjeseci uzimala lijek Cymbalta ili u skupinu koja je uzimala placebo. Cymbalta u dozi od 60 do 120 mg jednom dnevno bila je statistički značajno superiornija u odnosu na placebo (p<0,001) u prevenciji relapsa, mjereno vremenom do pojave relapsa. Incidencija relapsa tijekom

6-mjesečnog razdoblja dvostruko slijepog praćenja iznosila je 14 % u bolesnika koji su uzimali lijek Cymbalta i 42 % u onih koji su uzimali placebo.

Djelotvornost lijeka Cymbalta u dozi od 30-120 mg (fleksibilno doziranje) jednom dnevno u starijih bolesnika (> 65 godina) s generaliziranim anksioznim poremećajem ocijenjena je u ispitivanju koje je pokazalo statistički značajno poboljšanje ukupnog broja bodova na HAM-A ljestvici u bolesnika liječenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali placebo. Djelotvornost i sigurnost lijeka Cymbalta u dozi od 30-120 mg jednom dnevno u starijih bolesnika s generaliziranim anksioznim poremećajem bile su slične onima primijećenima u ispitivanjima mlađih odraslih bolesnika. Međutim, podaci o starijim bolesnicima izloženima maksimalnoj dozi (120 mg na dan) su ograničeni i stoga se preporučuje oprez kod primjene te doze u populaciji starijih bolesnika.

Bol kod dijabetičke periferne neuropatije: Djelotvornost lijeka Cymbalta u liječenju boli kod dijabetičke neuropatije utvrđena je u dva randomizirana, 12-tjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja fiksnih doza u odraslih (u dobi od 22 do 88 godina) koji su imali bolnu dijabetičku neuropatiju najmanje 6 mjeseci. Bolesnici koji su zadovoljavali dijagnostičke kriterije za veliki depresivni poremećaj nisu bili uključeni u ova ispitivanja. Primarna mjera ishoda bila je tjedna srednja vrijednost 24-satnog prosjeka boli, koje su bolesnici svakodnevno bilježili u dnevnik prema Likertovoj ljestvici s 11 bodova.

U oba je ispitivanja Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno značajno umanjila bol u usporedbi s placebom. U nekih je bolesnika učinak bio vidljiv u prvom tjednu liječenja. Razlika u srednjoj vrijednosti poboljšanja između dva aktivna načina liječenja nije bila značajna. Smanjenje prijavljene boli za najmanje 30 % zabilježeno je u približno 65 % bolesnika liječenih duloksetinom, naspram 40 % bolesnika koji su uzimali placebo. Smanjenje boli od najmanje 50 % zabilježeno je u 50 % bolesnika liječenih duloksetinom i 26 % bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora (smanjenje boli za 50 % ili više) analizirane su ovisno o tome je li se u bolesnika tijekom liječenja javila somnolencija. Među bolesnicima koji nisu osjetili somnolenciju klinički odgovor je uočen u 47 % bolesnika koji su primali duloksetin te 27 % bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora među bolesnicima u kojih se javila somnolencija iznosile su 60 % za one koji su uzimali duloksetin i 30 % za one koji su uzimali placebo. U bolesnika u kojih se bol nije smanjila za 30 % unutar 60 dana liječenja nije bilo vjerojatno da će se to ostvariti daljnjim liječenjem.

U otvorenom dugotrajnom nekontroliranom ispitivanju smanjenje boli u bolesnika koji su reagirali na 8-tjedno akutno liječenje lijekom Cymbalta u dozi od 60 mg jednom dnevno održalo se tijekom

15

sljedećih 6 mjeseci, mjereno promjenom 24-satnih podataka o prosječnoj boli u kratkom upitniku o boli (eng. Brief Pain Inventory, BPI).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin nije ispitivan u bolesnika mlađih od 7 godina.

Provedena su dva randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s paralelnim skupinama, u kojima je sudjelovalo 800 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s velikim depresivnim poremećajem (vidjeti dio 4.2). Ta su dva ispitivanja obuhvaćala 10-tjednu akutnu fazu kontroliranu placebom i aktivnim lijekom (fluoksetinom), nakon koje je uslijedio 6-mjesečni, aktivnim lijekom kontrolirani, produžetak ispitivanja. Ni skupina koja je primala duloksetin (30-120 mg) ni kontrolna skupina koja je primala aktivni lijek (fluoksetin 20-40 mg) nisu se statistički razlikovale od skupine koja je primala placebo u smislu promjene ukupnoga broja bodova na ljestvici depresije u djece (engl. Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) od početka do završetka ispitivanja. Prekid liječenja zbog nuspojava bio je češći u bolesnika koji su uzimali duloksetin u usporedbi s bolesnicima liječenima fluoksetinom, a najčešći je uzrok bila mučnina. Tijekom 10-tjednog razdoblja akutnog liječenja prijavljena su suicidalna ponašanja (duloksetin 0/333 [0 %], fluoksetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja od 36 tjedana, suicidalno ponašanje pojavilo se u 6 od 333 bolesnika prvotno randomizirana za primanje duloksetina te u 3 od 225 bolesnika prvotno randomizirana za liječenje fluoksetinom (incidencija prilagođena za izloženost iznosila je 0,039 događaja po bolesnik-godini za duloksetin te 0,026 za fluoksetin). Osim toga, u jednog bolesnika koji je prešao s placeba na duloksetin se suicidalno ponašanje pojavilo tijekom liječenja duloksetinom.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 272 bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s generaliziranim anksioznim poremećajem. Ispitivanje se sastojalo od

90068480351710-tjedne akutne faze kontrolirane placebom, iza koje je slijedilo 18-tjedno razdoblje produžetka liječenja. U ovom se ispitivanju koristio fleksibilan režim doziranja kako bi se omogućilo polagano povećavanje doze s 30 mg jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno). Liječenje duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma generaliziranog anksioznog poremećaja, mjereno rezultatom težine generaliziranog anksioznog poremećaja na ljestvici za ocjenu anksioznosti u djece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrijednost razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95 % CI 1,3-4,0]) nakon 10 tjedana liječenja. Održanje učinka nije ocijenjeno. Tijekom 10-tjedne akutne faze liječenja nije bilo statistički značajne razlike između skupina koje su primale duloksetin odnosno placebo s obzirom na prekid liječenja zbog nuspojava. U dva bolesnika koja su nakon akutne faze prešla s placeba na duloksetin zabilježeno je suicidalno ponašanje tijekom liječenja duloksetinom u produžetku ispitivanja. Nije donesen zaključak o ukupnom omjeru koristi i rizika u ovoj dobnoj skupini (vidjeti i dijelove 4.2 i 4.8).

Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim sindromom primarne fibromialgije (engl. juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS), u kojem se rezultati primarne mjere ishoda za djelotvornost u skupini liječenoj duloksetinom nisu razlikovali od onih u skupini koja je primala placebo. Dakle, nema dokaza za djelotvornost u toj populaciji pedijatrijskih bolesnika. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje duloksetina s paralelnim skupinama provedeno je u 184 adolescenta s JPFS-om u dobi od 13 do 18 godina (srednja vrijednost dobi: 15,53 godine). Ispitivanje je uključivalo 13-tjedno dvostruko slijepo razdoblje u kojem su bolesnici bili randomizirani na dnevno primanje ili duloksetina u dozi od 30 mg/60 mg ili placeba. Duloksetin nije pokazao djelotvornost u ublažavanju boli, što se mjerilo prosječnim rezultatom za bol u kratkom upitniku o boli (engl. brief pain inventory, BPI), koji je bio primarna mjera ishoda: srednja vrijednost promjene prosječnog BPI rezultata za bol od početka ispitivanja do 13. tjedna, izračunata metodom najmanjih kvadrata, iznosila je -0,97 u skupini koja je primala placebo u odnosu na -1,62 u skupini liječenoj duloksetinom u dozi od 30/60 mg (p = 0,052). Rezultati ovog ispitivanja vezani uz sigurnost lijeka bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom duloksetina.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cymbalta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju velikog depresivnog poremećaja, boli kod

16

dijabetičke neuropatije i generaliziranog anksioznog poremećaja. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Duloksetin se primjenjuje u obliku samo jednog enantiomera. Opsežno se metabolizira oksidacijskim enzimima (CYP1A2 i polimorfnim CYP2D6), nakon čega se konjugira. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (općenito 50-60 %), dijelom zbog spola, dobi, pušenja i statusa metabolizma posredovanog pomoću CYP2D6.

Apsorpcija: Duloksetin se nakon peroralne primjene dobro apsorbira, pri čemu se Cmax postiže 6 sati nakon uzimanja doze. Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon peroralne primjene iznosi od 32 % do 80 % (srednja vrijednost 50 %). Hrana produljuje vrijeme do postizanja vršne koncentracije sa 6 na 10 sati te donekle smanjuje opseg apsorpcije (za oko 11 %). Navedene promjene nemaju kliničkog značaja.

Distribucija: Približno 96 % duloksetina veže se za ljudske proteine plazme. Duloksetin se veže i za albumin i za alfa-1-kiseli glikoprotein. Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije ne utječe na vezanje za proteine.

Biotransformacija: Duloksetin se opsežno metabolizira, a metaboliti se izlučuju prvenstveno u mokraću. Citokromi P450-2D6 i 1A2 kataliziraju stvaranje dvaju glavnih metabolita, glukuronidnog konjugata 4-hidroksi duloksetina i sulfatnog konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na temelju rezultata ispitivanja in vitro, metaboliti duloksetina u krvnom optoku smatraju se farmakološki neaktivnima. Farmakokinetika duloksetina u bolesnika koji su spori metabolizatori na CYP2D6 nije posebno ispitivana. Malobrojni podaci ukazuju na to da je razina duloksetina u plazmi viša u tih bolesnika.

Eliminacija: Poluvrijeme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (srednja vrijednost 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenski primijenjene doze kreće se u rasponu od

22 l/h do 46 l/h (srednja vrijednost 36 l/h). Prividni klirens duloksetina iz plazme nakon peroralno primijenjene doze kreće se u rasponu od 33 do 261 l/h (srednja vrijednost 101 l/h).

Posebne populacije bolesnika

Spol: Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (prividni klirens iz plazme u žena je približno 50 % manji). S obzirom na preklapanje raspona vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između spolova ne opravdavaju preporuku za primjenu niže doze u bolesnica.

Dob: Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih bolesnica (≥ 65 godina) (u starijih je osoba AUC oko 25 % veći, a poluvijek oko 25 % dulji), premda veličina ovih razlika nije dovoljna da bi se opravdalo prilagođavanje doze. Općenito se u liječenju starijih osoba nalaže oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrežne funkcije: Bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrijednosti Cmax i AUC-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o farmakokinetici duloksetina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje jetrene funkcije: Umjereno teška bolest jetre (Child Pugh stadij B) utjecala je na farmakokinetiku duloksetina. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, u bolesnika s umjereno teškom bolešću jetre je prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79 % manji, prividan poluvijek 2,3 puta dulji, a AUC 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana u bolesnika s blagom ni u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre.

Dojilje: Raspoloživost duloksetina ispitana je u 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 tjedana od poroda. Duloksetin je pronađen u majčinom mlijeku, a koncentracije u majčinom mlijeku u stanju dinamičke ravnoteže iznose otprilike jednu četvrtinu koncentracija u plazmi. Količina duloksetina u

17

majčinom mlijeku iznosi približno 7 µg/dan ako majke uzimaju dozu od 40 mg dva puta dnevno. Dojenje nije utjecalo na farmakokinetiku duloksetina.

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika duloksetina nakon peroralne primjene doze od 20-120 mg jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s velikim depresivnim poremećajem okarakterizirana je uz pomoć analiza populacijskih modela na temelju podataka iz 3 ispitivanja. Modelom predviđene koncentracije duloksetina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika uglavnom su bile unutar raspona koncentracija primijećenih u odraslih bolesnika.

Duloksetin se nije pokazao genotoksičnim u standardnom kompletu testova niti kancerogenim u štakora. Pri ispitivanju kancerogenosti u štakora uočene su multinuklearne stanice u jetri, ali ne i druge histopatološke promjene. Mehanizam u podlozi te pojave kao ni njezin klinički značaj nisu poznati. U ženki miševa koje su primale duloksetin tijekom 2 godine uočena je povećana incidencija hepatocelularnih adenoma i karcinoma, ali samo kod visokih doza (144 mg/kg/dan); no to se smatra posljedicom indukcije mikrosomalnih jetrenih enzima. Nije poznato koliko su ti podaci dobiveni u miševa značajni za ljude. U ženki štakora koje su primale duloksetin (45 mg/kg/dan) prije i tijekom parenja te u ranoj fazi graviditeta uočen je smanjen unos hrane i smanjenje tjelesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živookoćene mladunčadi, smanjeno preživljenje mladunčadi te zaostajanje u rastu mladunčadi pri razini sustavne izloženosti koja je odgovarala maksimalnoj kliničkoj izloženosti (AUC). U istraživanju embriotoksičnosti u kunića uočena je povećana incidencija kardiovaskularnih i koštanih malformacija pri sustavnoj izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (AUC). U drugom ispitivanju u kojem se ispitivala veća doza druge soli duloksetina nisu uočene malformacije. U ispitivanjima prenatalne/postnatalne toksičnosti u štakora duloksetin je izazvao štetne učinke na ponašanje mladunčadi pri izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (AUC).

Ispitivanja u mladih štakora ukazala su na prolazne učinke na neurološki status, ali i značajno smanjenje tjelesne težine i unosa hrane, indukciju jetrenih enzima te vakuolizaciju jetrenih stanica pri dozi od 45 mg/kg na dan. Opći profil toksičnosti duloksetina u mladih štakora bio je sličan onome u odraslih štakora. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci iznosila je 20 mg/kg na dan.

Sadržaj kapsule hipromeloza hipromelozaacetatsukcinat saharoza

šećerne kuglice talk

titanijev dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule

Cymbalta 30 mg želatina

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) zelena tinta, jestiva

18

Jestiva zelena tinta sadrži:

željezov oksid, crni - sintetski (E172) željezov oksid, žuti - sintetski (E172) propilenglikol

šelak

Cymbalta 60 mg želatina

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) željezov oksid, žuti (E172) bijela tinta, jestiva

Jestiva bijela tinta sadrži: titanijev dioksid (E171) propilenglikol

šelak povidon

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Polivinilklorid (PVC), polietilen (PE), i poliklorotrifluoroetilen (PCTFE) blister zatvoren aluminijskom folijom.

Cymbalta 30 mg

Cymbalta 30 mg dostupna je u pakiranjima koja sadrže 7, 28 i 98 tvrdih želučanootpornih kapsula.

Cymbalta 60 mg

Cymbalta 60 mg dostupna je u pakiranjima koja sadrže 28, 56, 84 i 98 tvrdih želučanootpornih kapsula i u višestrukim pakiranjima koja sadrže 100 (5 kutija s 20) i 500 (25 kutija s 20) tvrdih želučanootpornih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Cymbalta sadrži djelatnu tvar duloksetin. Cymbalta povećava razinu serotonina i noradrenalina u živčanom sustavu.

Cymbalta se primjenjuje u odraslih za liječenje:

· depresije

· generaliziranog anksioznog poremećaja (kroničnog osjećaja tjeskobe ili nervoze)

· boli kod dijabetičke neuropatije (često se opisuje kao goruća, probadajuća, žareća, sijevajuća ili tupa bol ili kao bol nalik elektrošoku. Moguć je gubitak osjeta u zahvaćenom području ili osjeti poput dodira, topline, hladnoće ili pritiska mogu izazvati bol).

U većine osoba s depresijom ili tjeskobom Cymbalta počinje djelovati unutar dva tjedna nakon početka liječenja, ali može biti potrebno 2-4 tjedna prije nego što se počnete osjećati bolje. Obavijestite svog liječnika ako se nakon toga razdoblja ne počnete osjećati bolje. Liječnik Vam može nastaviti propisivati lijek Cymbalta i nakon što se počnete osjećati bolje, kako bi se spriječio povratak depresije ili tjeskobe.

Osobama koje pate od boli kod dijabetičke neuropatije može biti potrebno nekoliko tjedana prije nego što se počnu osjećati bolje. Obratite se svom liječniku ako se ne budete osjećali bolje nakon 2 mjeseca.

NEMOJTE uzimati lijek Cymbalta

− ako ste alergični na duloksetin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) − ako imate bolest jetre

− ako imate tešku bolest bubrega

− ako uzimate ili ste u posljednjih 14 dana uzimali drugi lijek koji se zove inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) (pogledajte „Drugi lijekovi i Cymbalta“)

− ako uzimate fluvoksamin, koji se obično koristi za liječenje depresije, ciprofloksacin ili enoksacin, koji se koriste za liječenje nekih infekcija

− ako uzimate druge lijekove koji sadrže duloksetin (pogledajte „Drugi lijekovi i Cymbalta“) Obratite se svom liječniku ako imate visok krvni tlak ili srčanu bolest. Liječnik će Vam reći smijete li uzimati lijek Cymbalta.

Upozorenja i mjere opreza

U nastavku su navedeni razlozi zbog kojih Cymbalta možda nije prikladna za Vas. Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Cymbalta:

- ako već uzimate druge lijekove za liječenje depresije (pogledajte „Drugi lijekovi i Cymbalta“) - ako uzimate biljni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum)

- ako imate bolest bubrega

- ako ste imali napadaje (konvulzije) - ako ste imali maniju

- ako patite od bipolarnog poremećaja

- ako imate tegobe s očima poput određenih vrsta glaukoma (povišen očni tlak)

- ako u povijesti bolesti imate poremećaje krvarenja (sklonost pojavi modrica), osobito ako ste trudni (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“)

- imate rizik od pojave niske razine natrija (primjerice, ako uzimate diuretike, osobito ako ste starija osoba)

- ako se trenutačno liječite nekim drugim lijekom koji može izazvati oštećenje jetre

- ako uzimate druge lijekove koji sadrže duloksetin (pogledajte „Drugi lijekovi i Cymbalta“)

Cymbalta može izazvati osjećaj nemira ili nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja. Obavijestite svog liječnika ako se to dogodi Vama.

Javite se svom liječniku i u sljedećem slučaju:

Ako primijetite znakove i simptome kao što su nemir, halucinacije, gubitak koordinacije, brzi otkucaji srca, povećanje tjelesne temperature, brze promjene krvnog tlaka, prekomjerni refleksi, proljev, koma, mučnina ili povraćanje, jer biste mogli imati serotoninski sindrom.

U svom najtežem obliku serotoninski sindrom može nalikovati neuroleptičkom malignom sindromu. Znakovi i simptomi neuroleptičkog malignog sindroma mogu uključivati kombinaciju vrućice, brzih otkucaja srca, znojenja, teške ukočenosti mišića, smetenosti i povišenih vrijednosti mišićnih enzima (što se utvrđuje krvnom pretragom).

Lijekovi poput lijeka Cymbalta (takozvani SSRI-ovi/SNRI-ovi) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije (vidjeti dio 4). U nekim su se slučajevima ti simptomi nastavili nakon prestanka liječenja.

Samoubilačke misli i pogoršanje depresije ili anksioznog poremećaja

Ako ste depresivni i/ili imate anksiozni poremećaj, ponekad Vam se mogu javiti misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu. To se može pojačati na početku liječenja antidepresivima jer je svim tim lijekovima potrebno neko vrijeme da počnu djelovati, obično oko dva tjedna, a ponekad i dulje.

Veća je vjerojatnost da će Vam se pojaviti takve misli:

- ako ste prethodno razmišljali o samoubojstvu ili samoozljeđivanju

- ako ste mlađa odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su povećan rizik od samoubilačkog ponašanja u odraslih koji su mlađi od 25 godina, a zbog psihijatrijskih stanja su liječeni antidepresivima.

Ako u bilo kojem trenutku pomislite na samoozljeđivanje ili samoubojstvo, odmah se javite svom liječniku ili idite u bolnicu.

Može Vam koristiti ako kažete članu obitelji ili bliskom prijatelju da ste depresivni ili imate anksiozni poremećaj i zamolite ih da pročitaju ovu uputu. Mogli biste ih zamoliti da Vam kažu ako smatraju da se Vaša depresija ili tjeskoba pogoršavaju ili ako su zabrinuti zbog promjena u Vašem ponašanju.

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina

Cymbalta se u načelu ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Također, morate znati da bolesnici mlađi od 18 godina koji se liječe ovom skupinom lijekova imaju povećan rizik od pojave nuspojava poput pokušaja samoubojstva, misli o samoubojstvu i neprijateljskog ponašanja (prvenstveno agresivnosti, protivljenja i bijesa). Ipak, Vaš liječnik može propisati lijek Cymbalta bolesnicima mlađima od 18 godina ako procijeni da je to u njihovu najboljem interesu. Ako je liječnik propisao lijek Cymbalta bolesniku mlađem od 18 godina i želite o tome razgovarati, vratite se svom liječniku. Morate obavijestiti liječnika ako se pojavi ili pogorša bilo koji od gore navedenih simptoma kad bolesnik mlađi od 18 godina uzima lijek Cymbalta. Nadalje, dugoročni sigurnosni učinci lijeka Cymbalta na rast, sazrijevanje te intelektualni razvoj i razvoj ponašanja nisu još dokazani u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Cymbalta

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Duloksetin, glavni sastojak lijeka Cymbalta, nalazi se i u nekim drugim lijekovima koji se koriste za liječenje drugih stanja:

· bol kod dijabetičke neuropatije, depresije, tjeskobe i inkontinencije mokraće

Morate izbjegavati istodobno uzimanje više od jednog takvog lijeka. Provjerite sa svojim liječnikom uzimate li već neki drugi lijek koji sadrži duloksetin.

Liječnik mora donijeti odluku o tome smijete li uzimati lijek Cymbalta s drugim lijekovima. Nemojte početi ni prestati uzimati bilo koji lijek, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta i biljne lijekove, prije nego što to provjerite sa svojim liječnikom.

Morate reći liječniku i ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

Inhibitore monoaminooksidaze (MAOI): Ne smijete uzimati lijek Cymbalta ako uzimate ili ste nedavno (u posljednjih 14 dana) uzimali drugi antidepresiv koji se naziva inhibitorom monoaminooksidaze (MAOI). Primjeri inhibitora MAO uključuju moklobemid (antidepresiv) i linezolid (antibiotik). Uzimanje inhibitora MAO zajedno s mnogim lijekovima koji se izdaju na recept, uključujući lijek Cymbalta, može izazvati ozbiljne, čak i po život opasne nuspojave. Nakon što ste prestali uzimati inhibitor MAO, morate pričekati najmanje 14 dana prije nego počnete uzimati lijek Cymbalta. Također, nakon što ste prestali uzimati lijek Cymbalta, morate pričekati najmanje 5 dana prije nego počnete uzimati inhibitor MAO.

Lijekovi koji izazivaju pospanost: Tu se ubrajaju lijekovi koje Vam je propisao liječnik, uključujući benzodiazepine, jake lijekove protiv bolova, antipsihotike, fenobarbital i antihistaminike.

Lijekovi koji povećavaju razinu serotonina: Triptani, tramadol, triptofan, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (poput paroksetina i fluoksetina), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (poput venlafaksina), triciklički antidepresivi (poput klomipramina, amitriptilina), petidin, gospina trava i inhibitori MAO (poput moklobemida i linezolida). Navedeni lijekovi povećavaju rizik od nuspojava; ako uočite bilo koji neuobičajen simptom dok uzimate neki od ovih lijekova zajedno s lijekom Cymbalta, morate se javiti svom liječniku.

Oralni antikoagulansi i antitrombotici: Lijekovi koji razrjeđuju krv ili sprečavaju zgrušavanje krvi. Ti lijekovi mogu povećati rizik od krvarenja.

Cymbalta s hranom, pićem i alkoholom

Cymbalta se može uzimati s hranom ili bez nje. Budite oprezni ako pijete alkohol dok se liječite lijekom Cymbalta.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

· Obavijestite svog liječnika ako zatrudnite ili pokušavate zatrudnjeti dok uzimate lijek Cymbalta. Smijete uzimati lijek Cymbalta tek nakon što razgovarate s liječnikom o mogućim koristima i rizicima za nerođeno dijete.

· Budite sigurni da primalja i/ili liječnik znaju da uzimate lijek Cymbalta. Kada se uzimaju tijekom trudnoće, slični lijekovi (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina) mogu povećati rizik od nastanka ozbiljnog stanja za bebu, zvanog trajna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN), zbog koje dijete ubrzano diše i koža mu izgleda modra. Ti simptomi obično nastupaju u prva 24 sata nakon djetetova rođenja. Ako se to dogodi Vašoj bebi, odmah se javite primalji i/ili liječniku.

· Ako uzimate lijek Cymbalta pred kraj trudnoće, Vaša beba može imati određene simptome kada se rodi. Oni se obično javljaju pri porodu ili unutar nekoliko dana od rođenja djeteta. Ovi simptomi mogu uključivati mlohave mišiće, drhtanje, nervozne pokrete, poteškoće s hranjenjem, poteškoće s disanjem i napadaje. Ako Vaša beba ima bilo koji od ovih simptoma kada se rodi, ili ste zabrinuti zbog bebina zdravlja, obratite se liječniku ili primalji koji će Vas savjetovati.

· Ako uzimate lijek Cymbalta pred kraj trudnoće, postoji povećan rizik od prekomjernog vaginalnog krvarenja ubrzo nakon poroda, osobito ako u povijesti bolesti imate poremećaje krvarenja. Vaš liječnik ili primalja trebaju znati da uzimate duloksetin, kako bi Vas mogli savjetovati.

· Dostupni podaci o primjeni lijeka Cymbalta tijekom prva tri mjeseca trudnoće ne ukazuju na povećan ukupan rizik od prirođenih mana općenito u djece. Ako se Cymbalta uzima u drugoj polovici trudnoće, može postojati povećan rizik od prijevremenog rođenja djeteta (6 dodatnih prijevremenih poroda na svakih 100 žena koje uzimaju lijek Cymbalta u drugoj polovici trudnoće), prvenstveno između 35. i 36. tjedna trudnoće.

· Obavijestite svog liječnika ako dojite. Ne preporučuje se uzimanje lijeka Cymbalta za vrijeme dojenja. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet.

Upravljanje vozilima i strojevima

Cymbalta može izazvati pospanost ili omaglicu. Nemojte voziti niti rukovati alatima ni strojevima dok ne vidite kako će Cymbalta utjecati na Vas.

Cymbalta sadrži saharozu

Cymbalta sadrži saharozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s njime prije uzimanja ovog lijeka.

Cymbalta sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Cymbalta se uzima kroz usta. Kapsulu morate progutati cijelu s vodom.

Za depresiju i bol kod dijabetičke neuropatije:

Uobičajena doza lijeka Cymbalta je 60 mg jednom na dan, no liječnik će Vam propisati dozu koja Vama najbolje odgovara.

Za generalizirani anksiozni poremećaj:

Uobičajena početna doza lijeka Cymbalta je 30 mg jednom na dan, nakon čega će većina bolesnika primati 60 mg jednom na dan, no liječnik će propisati dozu koja Vama najbolje odgovara. Doza se može povisiti do 120 mg na dan, ovisno o Vašem odgovoru na lijek Cymbalta.

Možda ćete se lakše sjetiti da morate uzeti lijek Cymbalta ako ga svakog dana budete uzimali u isto vrijeme.

Razgovarajte s liječnikom o tome koliko dugo trebate uzimati lijek Cymbalta. Nemojte prestati uzimati lijek Cymbalta niti mijenjati dozu lijeka a da se prethodno niste posavjetovali sa svojim liječnikom. Važno je na pravilan način liječiti Vaše stanje kako biste se osjećali bolje. Ako se ne liječi, bolest se možda neće povući, a može postati još ozbiljnija i teža za liječenje.

Ako uzmete više lijeka Cymbalta nego što ste trebali

Ako ste uzeli veću količinu lijeka Cymbalta nego Vam je liječnik propisao, odmah nazovite svog liječnika ili ljekarnika. Simptomi predoziranja uključuju pospanost, komu, serotoninski sindrom (rijetka reakcija koja može izazvati osjećaj velike sreće, omamljenost, nespretnost, nemir, osjećaj poput opijenosti, vrućicu, znojenje ili ukočenost mišića), napadaje, povraćanje i ubrzan rad srca.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Cymbalta

Ako propustite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je već vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite samo jednu dozu kao inače. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nemojte u jednome danu uzeti više od propisane dnevne doze lijeka Cymbalta.

Ako prestanete uzimati lijek Cymbalta

NEMOJTE prestati uzimati kapsule a da se prethodno niste posavjetovali sa svojim liječnikom, čak i ako se osjećate bolje. Ako liječnik smatra da Vam Cymbalta više ne treba, uputit će Vas da dozu postupno smanjujete tijekom najmanje 2 tjedna prije nego što potpuno prestanete uzimati lijek.

U nekih bolesnika koji naglo prestanu uzimati lijek Cymbalta jave se simptomi kao što su:

· omaglica, trnci ili osjeti nalik strujnom udaru (osobito u glavi), smetnje spavanja (živopisni snovi, noćne more, nemogućnost spavanja), umor, pospanost, nemir ili uznemirenost, tjeskoba, mučnina ili povraćanje, nevoljno drhtanje (tremor), glavobolja, bol u mišićima, razdražljivost, proljev, prekomjerno znojenje ili vrtoglavica.

Ti simptomi obično nisu ozbiljni, a povlače se za nekoliko dana, no imate li simptome koji Vas zabrinjavaju, obratite se liječniku za savjet.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Te su nuspojave obično blage do umjerene i često prestaju nakon nekoliko tjedana.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· glavobolja, pospanost

· mučnina, suha usta

Česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba):

· gubitak teka

· tegobe sa spavanjem, uznemirenost, smanjena seksualna želja, tjeskoba, poteškoće ili nemogućnost postizanja orgazma, neuobičajeni snovi

· omaglica, tromost, nevoljno drhtanje, utrnulost, uključujući obamrlost, bockanje ili trnci na koži

· zamućen vid

· zujanje/zvonjava u ušima (doživljaj zvuka u ušima kada nema vanjskog zvuka)

· osjećaj lupanja srca u prsnom košu

· povišen krvni tlak, crvenilo uz osjećaj vrućine

· pojačano zijevanje

· zatvor, proljev, bol u želucu, povraćanje, žgaravica ili loša probava, vjetrovi

· pojačano znojenje, osip (koji svrbi)

· bol u mišićima, grč mišića

· bolno mokrenje, često mokrenje

· otežano postizanje erekcije, promjene u ejakulaciji

· padovi (najčešće u starijih osoba), umor

· gubitak tjelesne težine

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina koji boluju od depresije i liječe se ovim lijekom na početku su liječenja izgubili na tjelesnoj težini. Nakon 6 mjeseci liječenja njihova je tjelesna težina porasla i izjednačila se s tjelesnom težinom djece i adolescenata iste dobi i spola.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba):

· upala grla koja uzrokuje promuklost

· samoubilačke misli, tegobe sa spavanjem, škripanje ili stiskanje zubima, dezorijentiranost, nedostatak motivacije

· iznenadni nevoljni trzaji ili grčevi mišića, osjećaj nemira ili nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja, nervoza, poteškoće s koncentracijom, promjene osjeta okusa, poteškoće pri kontroliranju pokreta npr. nedostatak koordinacije ili nevoljni pokreti mišića, sindrom nemirnih nogu, loša kvaliteta sna

· proširene zjenice (tamno središte oka), poteškoće s vidom

· omaglica ili vrtoglavica, bol u uhu

· brzi ili nepravilni otkucaji srca

· nesvjestica, omaglica, ošamućenost ili nesvjestica pri ustajanju, hladni prsti na rukama i/ili nogama

· stezanje u grlu, krvarenje iz nosa

· povraćanje krvi ili crna katranasta stolica (feces), gastroenteritis, podrigivanje, otežano gutanje

· upala jetre koja može izazvati bol u trbuhu i žutilo kože ili bjeloočnica

· noćno znojenje, koprivnjača, hladan znoj, osjetljivost na sunčevu svjetlost, povećana sklonost nastanku modrica

· stezanje mišića, trzanje mišića

· otežano mokrenje ili nemogućnost mokrenja, otežan početak mokrenja, potreba za mokrenjem tijekom noći, pojačana potreba za mokrenjem, smanjen protok mokraće

· nenormalno vaginalno krvarenje, nenormalne mjesečnice, uključujući obilne, bolne, neredovite ili produljene mjesečnice, neuobičajeno blage mjesečnice ili izostanak mjesečnice, bol u testisima ili mošnji

· bol u prsnom košu, osjećaj hladnoće, žeđ, drhtanje, osjećaj vrućine, nenormalan hod

· porast tjelesne težine

· Cymbalta može uzrokovati nuspojave kojih možda i niste svjesni, poput povišenih vrijednosti jetrenih enzima ili povišene koncentracije kalija, kreatin fosfokinaze, šećera ili kolesterola u krvi

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 1000 osoba)

· teška alergijska reakcija koja uzrokuje otežano disanje ili omaglicu te oticanje jezika ili usana, alergijske reakcije

· smanjena aktivnost štitnjače koja može izazvati umor ili porast tjelesne težine

· dehidracija, niske razine natrija u krvi (uglavnom u starijih osoba; simptomi mogu uključivati omaglicu, slabost, zbunjenost, pospanost ili izrazit umor, mučninu ili povraćanje; ozbiljniji simptomi su nesvjestica, napadaji ili padovi), sindrom neprimjerenog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH)

· samoubilačko ponašanje, manija (prekomjerna aktivnost, brze misli i smanjena potreba za spavanjem), halucinacije, agresivnost i bijes

· "serotoninski sindrom" (rijetka reakcija koja može izazvati osjećaj velike sreće, omamljenost, nespretnost, nemir, osjećaj opijenosti, vrućicu, znojenje ili ukočenost mišića), napadaji

· povišen očni tlak (glaukom)

· kašalj, piskanje pri disanju i nedostatak zraka mogu biti popraćeni visokom temperaturom

· upala usta, svjetlocrvena krv u stolici, neugodan zadah, upala debelog crijeva (što dovodi do proljeva)

· zatajenje jetre, žutilo kože ili bjeloočnica (žutica)

· Stevens-Johnsonov sindrom (ozbiljna bolest s mjehurićima na koži, ustima, očima i genitalijama), teška alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica ili grla (angioedem)

· stezanje mišića čeljusti

· nenormalan miris mokraće

· simptomi menopauze, nenormalan proizvodnja mlijeka u muškaraca ili žena

· prekomjerno vaginalno krvarenje ubrzo nakon poroda (poslijeporođajno krvarenje)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 10 000 osoba)

· upala krvnih žila u koži (kutani vaskulitis)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· znakovi i simptomi stanja koje se naziva „stresna kardiomiopatija,“ a koje može uključivati bol u prsnom košu, nedostatak zraka, omaglicu, nesvjesticu i nepravilne otkucaje srca

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Cymbalta sadrži Djelatna tvar je duloksetin.

Jedna kapsula sadrži 30 ili 60 mg duloksetina (u obliku duloksetinklorida).

Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: hipromeloza, hipromelozaacetatsukcinat, saharoza, šećerne kuglice, talk, titanijev dioksid (E171), trietilcitrat (pogledajte kraj dijela 2. za dodatne informacije o saharozi).

Ovojnica kapsule: želatina, natrijev laurilsulfat, titanijev dioksid (E171), indigo karmin (E132), žuti željezov oksid (E172) (samo u kapsulama od 60 mg) i jestiva zelena tinta (30 mg) ili jestiva bijela tinta (60 mg).

Jestiva zelena tinta: sintetski crni željezov oksid (E172), sintetski žuti željezov oksid (E172), propilenglikol, šelak.

Jestiva bijela tinta: titanijev dioksid (E171), propilenglikol, šelak, povidon.

Kako Cymbalta izgleda i sadržaj pakiranja

Cymbalta je tvrda želučanootporna kapsula. Jedna Cymbalta kapsula sadrži granule duloksetinklorida s ovojnicom koja ih štiti od želučane kiseline.

Cymbalta je dostupna u 2 jačine: 30 mg i 60 mg.

Kapsule od 30 mg su plave i bijele boje s otisnutim oznakom „30 mg“ i oznakom „9543“. Kapsule od 60 mg su plave i zelene boje s otisnutim oznakom „60 mg“ i oznakom „9542“.

Cymbalta 30 mg dostupna je u pakiranjima od 7, 28 i 98 tvrdih želučanootpornih kapsula. Cymbalta 60 mg dostupna je u pakiranjima od 28, 56, 84 i 98 tvrdih želučanootpornih kapsula i u

višestrukim pakiranjima koja sadrže 100 (5 kutija s 20) i 500 (25 kutija s 20) tvrdih želučanootpornih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet : Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska

Proizvođač: Lilly S.A., Avda. De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Bъlgariя

TP "Eli Lili Nederland" B.V. - Bъlgariя tel. + 359 2 491 41 40

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Danmark

Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Deutschland

Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Eesti

Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

España Dista S.A.

Tel: + 34-91-663 50 00

Lietuva

Eli Lilly Lietuva

Tel. +370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Magyarország Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Malta

Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Norge

Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Österreich

Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

Polska

Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

France Lilly France

Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Hrvatska

Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

Ireland

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Ísland Icepharma hf.

Sími + 354 540 8000

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Κύπρος Phadisco Ltd

Tηλ: +357 22 715000

Latvija

Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Portugal

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

România

Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Slovenija

Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Sverige

Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

United Kingdom (Northern Ireland) Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za duloksetin, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o neuroleptičkom malignom sindromu (NMS) i stresnoj kardiomiopatiji (Takotsubo kardiomiopatiji) iz literature i spontanih prijava, uključujući u nekim slučajevima blisku vremensku povezanost, pozitivan dechallenge i/ili rechallenge te s obzirom na vjerojatan mehanizam djelovanja, PRAC smatra da je uzročna povezanost između duloksetina i NMS-a te stresne kardiomiopatije (Takotsubo kardiomiopatije) barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je potrebno u skladu s time izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže duloksetin.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za duloksetin, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) duloksetin nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.