Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete

Zatajivanje srca u odraslih

Culbista je indicirana u odraslih bolesnika za liječenje simptomatskog kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (vidjeti dio 5.1).

1

Doziranje

Opće napomene

Culbista se ne smije primjenjivati istodobno s inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB). Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se primjenjuje istodobno s ACE inhibitorom, ne smije se uvesti u terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Valsartan sadrţan u lijeku Culbista više je bioraspoloţiv nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na trţištu (vidjeti dio 5.2).

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, sljedeću dozu treba uzeti prema rasporedu

Zatajivanje srca u odraslih

Preporučena početna doza lijeka Culbista je jedna tableta od 49 mg/51 mg dvaput na dan. Dozu treba udvostručiti u 2. – 4. tjednu do ciljane doze od jedne tablete od 97 mg/103 mg dvaput na dan, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi (vidjeti dio 5.1).

Ako bolesnici osjete probleme s podnošljivosti (sistolički krvni tlak [SKT] ≤ 95 mmHg, simptomatsku hipotenziju, hiperkalijemiju, disfunkciju bubrega) preporučuje se prilagoĎavanje istodobno primijenjenih lijekova, privremeno postupno sniţenje doze ili prekid primjene lijeka Culbista (vidjeti dio 4.4).

U PARADIGM-HF ispitivanju, sakubitril/valsartan je primijenjen zajedno s drugim terapijama za liječenje zatajivanja srca, umjesto ACE inhibitora ili drugog ARB-a (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno iskustvo s bolesnicima koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili koji uzimaju niske doze tih lijekova (ekvivalentno ≥10 mg enalaprila dnevno). Culbista nije namijenjena ovoj skupini bolsenika.

Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s razinom kalija u serumu > 5,4 mmol/l ili sa SKT-om < 100 mmHg (vidjeti dio 4.4). Culbista nije namijenjena bolesnicima sa SKT-om < 100 mmHg do 110 mmHg.

Zatajivanje srca u djece

Culbista nije namijenjena za pedijatrijske bolesnike.

Posebne populacije Starije osobe

Doza treba biti u skladu s bubreţnom funkcijom starijeg bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s blagim (eGFR 60 – 90 ml/min/1,73 m2 ) oštećenjem funkcije bubrega. Culbista nije namijenjena bolesnicima sa umjerenom do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena lijeka Culbista u tih bolesnika ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎavanje doze kada se Culbista primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (stupanj A prema Child-Pugh klasifikaciji).

Culbista nije namijenjena bolesnicima sa umjerenim oštećenjem jetre.

Culbista je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Peroralna primjena.

Culbista se moţe primjenjivati uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2). Tablete se moraju progutati uz čašu vode. Ne preporučuje se lomiti ili drobiti tablete.

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Istodobna primjena s ACE inhibitorima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Culbista se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom.

- Angioedem u anamnezi povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om (vidjeti dio 4.4).

- Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).

- Istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe aliskiren u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

- Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza (vidjeti dio 4.2). - Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

- Kombinacija sakubitrila/valsartana s ACE inhibitorom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan se ne smije započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine liječenje sakubitrilom/valsartanom, terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

- Kombinacija sakubitrila/valsartana s direktnim inhibitorima renina kao što je aliskiren nije preporučljiva (vidjeti dio 4.5). Kombinacija sakubitrila/valsartana s lijekovima koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

- Culbista sadrţi valsartan i stoga se ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrţi ARB (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Hipotenzija

Liječenje se ne smije započeti dok SKT nije ≥ 100 mmHg za odrasle bolesnike. Bolesnici čiji je SKT ispod tih vrijednosti nisu bili ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije zabiljeţeni su u odraslih bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina, bolesnika s bolesti bubrega i bolesnika s niskim SKT-om (< 112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tijekom titracije doze sakubitrila/valsartana, potrebno je rutinski pratiti krvni tlak. Ako doĎe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postupno sniţenje doze ili prekid primjene sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.2). Potrebno je razmotriti prilagoĎavanje doze diuretika, istodobno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerojatnost da će se pojaviti simptomatska hipotenzija u bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenja unosa soli, proljeva ili povraćanja. Sniţena razina natrija i/ili smanjeni volumen tekućine treba korigirati prije početka liječenja sakubitrilom/valsartanom, meĎutim, takve

604926442899H A korektivne mjere potrebno je paţljivo odvagnuti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom. L M E D

60492649817100

Oštećenje funkcije bubrega

Procjena bolesnika sa zatajivanjem srca uvijek treba uključivati procjenu bubreţne funkcije. Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega izloţeni su većem riziku od razvoja hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Postoji vrlo ograničeno iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ) te bi ti bolesnici mogli biti izloţeni najvećem riziku od hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena sakubitrila/valsartana u tih bolesnika ne preporučuje.

Pogoršanje bubreţne funkcije

Primjena sakubitrila/valsartana moţe biti povezana sa smanjenom bubreţnom funkcijom. Ovaj se rizik moţe dodatno povećati dehidracijom ili istodobnom primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) (vidjeti dio 4.5). Postupno sniţenje doze treba razmotriti u bolesnika u kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubreţne funkcije.

Hiperkalijemija

Liječenje se ne smije započeti u odraslih bolesnika s razinom kalija u serumu > 5,4 mmol/l. Primjena sakubitrila/valsartana moţe biti povezana s povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako moţe doći i do hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalija u serumu, osobito u bolesnika koji imaju rizične čimbenike kao što su oštećenje funkcije bubrega, šećerna bolest ili hipoaldosteronizam ili koji su na prehrani s visokim udjelom kalija ili koji uzimaju antagoniste mineralokortikoidnih receptora (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagoĎavanje lijekova koji se istodobno primjenjuju, ili privremeno postupno sniţenje doze ili trajni prekid primjene. Ako je razina kalija u serumu > 5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Culbista.

Angioedem

Angioedem je zabiljeţen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom. Ako se pojavi angioedem, primjenu sakubitrila/valsartana treba odmah prekinuti te pruţiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znakovi i simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Lijek se ne smije ponovno primijeniti. U slučajevima potvrĎenog angioedema kada je oticanje ograničeno na lice i usta, stanje se općenito povuklo bez liječenja, iako su antihistaminici korisni u ublaţavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom larinksa moţe biti smrtonosan. Ako je uključen jezik, glotis ili larinks, što moţe uzrokovati opstrukciju dišnih puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr. otopinu adrenalina 1 mg/1 ml (0,3 – 0,5 ml) i/ili mjere potrebne da bi se osigurao otvoreni dišni put. Bolesnici s angioedemom u anamnezi nisu bili ispitivani. Budući da oni mogu biti izloţeni povećanom riziku od angioedema, preporučuje se oprez ako se sakubitril/valsartan koristi u tih bolesnika. Sakubitril/valsartan je kontraindiciran u bolesnika s angioedemom u anamnezi koji je povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om ili u bolesnika s nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema (vidjeti dio 4.8).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka sakubitril/valsartan i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje

simptoma.

4

Bolesnici sa stenozom bubreţne arterije

Sakubitril/valsartan moţe povećati razine ureje u krvi i kreatinina u serumu u bolesnika s obostranom ili jednostranom stenozom bubreţne arterije. Potreban je oprez u bolesnika sa stenozom bubreţne arterije i preporučuje se praćenje bubreţne funkcije.

Bolesnici sa stupnjem IV prema NYHA funkcionalnoj klasifikaciji

Potreban je oprez kada se započinje terapija sakubitrilom/valsartanom u bolesnika sa stupnjem IV prema funkcionalnoj klasifikaciji Njujorškog udruţenja za srce (engl. New York Heart Association, NYHA) zbog ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.

B-tip natriuretskog peptida (BNP)

BNP nije odgovarajući biomarker zatajivanja srca u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom zato što je supstrat neprilizina (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj B) ili s AST/ALT vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog raspona. U tih bolesnika, izloţenost moţe biti povećana i sigurnost nije utvrĎena. Stoga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sakubitril/valsartan je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).

Psihijatrijski poremećaji

Psihijatrijski dogaĎaji kao što su halucinacije, paranoja i poremećaji spavanja, u kontekstu psihotičnih dogaĎaja, bili su povezani s primjenom sakubitrila/valsartana. Ako bolesnik primijeti takve dogaĎaje, potrebno je razmotriti obustavu liječenja sakubitrilom/valsartanom.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 97 mg/103 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije koje rezultiraju kontraindikacijom

ACE inhibitori

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana s ACE inhibitorima je kontraindicirana, jer istodobna inhibicija neprilizina (NEP) i ACE-a moţe povećati rizik od angioedema. Primjena sakubitrila/valsartana ne smije se započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Aliskiren

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana i lijekova koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vidjeti dio 4.3). Kombinacija sakubitrila/valsartana i izravnih inhibitora renina kao što je aliskiren nije preporučena (vidjeti dio 4.4). Kombinacija sakubitrila/valsartana s aliskirenom je potencijalno povezana s višom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Interakcije koje rezultiraju time da se ne preporučuje istodobna primjena 60492649817100

Sakubitril/valsartan sadrţi valsartan pa se stoga ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrţi ARB (vidjeti dio 4.4)

Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza

Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini

In vitro podaci upućuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3 prijenosnike. Sakubitril/valsartan stoga moţe povećati sistemsku izloţenost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istodobna primjena sakubitrila/valsartana povećala je Cmax atorvastatina i njegovih metabolita za do 2 puta te AUC za do 1,3 puta. Potreban je oprez kada se sakubitril/valsartan primjenjuje istodobno sa statinima. Nije primijećena klinički značajna interakcija prilikom istodobne primjene simvastatina i sakubitril/valsartana.

PDE5 inhibitori uključujući sildenafil

Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteţe u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka u usporedbi s primjenom samog sakubitrila/valsartana. Stoga je potreban oprez kada se započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.

Kalij

Istodobna primjena diuretika koji štede kalij (triamteren, amilorid), antagonista mineralokortikoidnih receptora (npr. spironolakton, eplerenon), nadomjestaka kalija, zamjena za sol koje sadrţe kalij ili drugih tvari (kao što je heparin) moţe dovesti do povišenja kalija u serumu, te do povišenja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje kalija u serumu ako se sakubitril/valsartan primjenjuje istodobno s tim tvarima (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) U starijih bolesnika, bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine (uključujući one na terapiji diureticima), ili bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom, istodobna primjena sakubitrila/valsartana i NSAID-a moţe dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubreţne funkcije. Stoga se preporučuje praćenje bubreţne funkcije kada se započinje ili modificira liječenje u bolesnika na sakubitrilu/valsartanu koji istodobno uzimaju NSAID-ove (vidjeti dio 4.4).

Litij

Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući sakubitril/valsartan. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako se pokaţe da je nuţna primjena kombinacije, preporučuje se paţljivo praćenje razina litija u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litija moţe se dodatno povećati.

Furosemid

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana i furosemida nije imala učinka na farmakokinetiku sakubitrila/valsartana, ali smanjila je Cmax furosemida za 50 % i AUC za 28 %. Iako nije bilo relevantne promjene u volumenu urina, izlučivanje natrija putem urina smanjilo se u roku od 4 sata i 24 sata nakon istodobne primjene. Prosječna dnevna doza furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu do kraja ispitivanja PARADIGM-HF u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.

Nitrati, npr. nitroglicerin

Nije bilo interakcije izmeĎu sakubitrila/valsartana i intravenski primijenjenog nitroglicerina s obzirom na smanjenje krvnog tlaka. Istodobna primjena nitroglicerina i sakubitrila/valsartana bila je povezana s terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u usporedbi s primjenom samog nitroglicerina. Sličan učinak na srčanu frekvenciju moţe se javiti kada se sakubitril/valsartan istodobno primjenjuje sa sublingualnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U principu, nije

potrebno prilagoĎavanje doze.

6

OATP i MRP2 prijenosnici

Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je takoĎer supstrat MRP2. Stoga istodobna primjena sakubitrila/valsartana s inhibitorima OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr. tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) moţe povećati sistemsku izloţenost LBQ657 ili valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajući oprez kod započinjanja ili završavanja istodobnog liječenja s takvim lijekovima.

Metformin

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana s metforminom smanjila je i Cmax i AUC metformina za 23 %. Klinička relevantnost tih nalaza nije poznata. Stoga je potrebno ocijeniti klinički status bolesnika kada se započinje terapija sakubitrilom/valsartanom u bolesnika koji primaju metformin.

Bez značajne interakcije

Nije bila uočena klinički značajna interakcija kada se sakubitril/valsartan primjenjivao istodobno s digoksinom, varfarinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili kombinacijom levonorgestrel/etinilestradiol.

Trudnoća

Primjena sakubitrila/valsartana se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Valsartan

Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije zaključan, meĎutim, mali porast rizika se ne moţe isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s ARB-ovima, slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije ARB-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjenska antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju. Poznato je da izloţenost terapiji ARB-ovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju).

Ako je do izloţenosti ARB-ovima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ARB-ove treba paţljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3).

Sakubitril

Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila u trudnica. Ispitivanja u ţivotinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Sakubitril/valsartan

Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila/valsartana u trudnica. Ispitivanja sakubitrila/valsartana u ţivotinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se sakubitril i njegov aktivni metabolit LBQ657 izlučuju u majčino mlijeko u vrlo malim količinama s procijenjenom relativnom dozom za dojenče od 0,01% za sakubitril i 0,46% za aktivni metabolit LBQ657 kada se primjenjuju dojiljama u dozi od 24 mg/26 mg

604926442548H A L sakubitrila/valsartana, dvaput na dan. Prema istim podacima, valsartan je bio ispod granice detekcije. M E D

Nema dovoljno podataka o učinku sakubitrila/valsartana na novoroĎenčad/dojenčad. Zbog potencijalnog rizika od nuspojava u dojene novoroĎenčadi/dojenčadi, Culbista se ne preporučuje u ţena koje doje. 8321046164199

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku sakubitrila/valsartana na ljudsku plodnost. Nije dokazano narušavanje plodnosti u ispitivanjima u muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Sakubitril/valsartan malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da povremeno moţe doći do omaglice ili umora.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih tijekom liječenja sakubitrilom/valsartanom bile su hipotenzija (17,6 %), hiperkalijemija (11,6 %) i oštećenje funkcije bubrega (10,1 %) (vidjeti dio 4.4). Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom (0,5 %) (vidjeti „Opis odabranih nuspojava”).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su poredane prema klasifikaciji organskih sustava i zatim po učestalosti, pri čemu su najučestalije navedene prve, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 2 Popis nuspojava

*Vidjeti „Opis odabranih nuspojava”. **Uključujući slušne i vidne halucinacije

Opis odabranih nuspojava

Angioedem

Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom. U ispitivanju PARADIGMHF, angioedem je bio zabiljeţen u 0,5 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, u usporedbi s 0,2 % bolesnika liječenih enalaprilom. Viša incidencija angioedema bila je uočena u bolesnika crne rase liječenih sakubitrilom/valsartanom (2,4 %) i enalaprilom (0,5 %) (vidjeti dio 4.4).

Hiperkalijemija i kalij u serumu

U ispitivanju PARADIGM-HF, hiperkalijemija i koncentracije kalija u serumu > 5,4 mmol/l bile su prijavljene u 11,6 % i 19,7 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, odnosno u 14,0 % i 21,1 % bolesnika liječenih enalaprilom.

Krvni tlak

U ispitivanju PARADIGM-HF, hipotenzija i klinički značajan niski sistolički krvni tlak (< 90 mmHg i smanjenje od početne vrijednosti > 20 mmHg) bili su prijavljeni u 17,6 % i 4,76 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, odnosno u 11,9 % i 2,67 % bolesnika liječenih enalaprilom.

83210467052Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju PARADIGM-HF, oštećenje funkcije bubrega je prijavljeno u 10,1 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom te u 11,5 % bolesnika liječenih enalaprilom

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju u ljudi. Jednokratna doza od 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana i višestruke doze od 437 mg sakubitrila/463 mg valsartana (14 dana) bile su ispitivane u zdravih odraslih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.

Hipotenzija je najvjerojatniji simptom predoziranja zbog učinaka sakubitrila/valsartana na smanjenje krvnog tlaka. Potrebno je osigurati simptomatsko liječenje.

Nije vjerojatno da će se lijek ukloniti hemodijalizom zbog visokog stupnja vezanja za proteine (vidjeti

dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; blokatori receptora angiotenzina II, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09DX04

Mehanizam djelovanja

Sakubitril/valsartan pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora angiotenzinskog receptora i neprilizina tako što istodobno inhibira neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog metabolita prolijeka sakubitrila, te blokira receptor angiotenzina II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi sakubitrila/valsartana u bolesnika sa zatajivanjem srca pripisuju se povećanju količine peptida koje neprilizin razgraĎuje, kao što su natriuretski peptidi (NP), pomoću LBQ657 i istodobnoj inhibiciji učinaka angiotenzina II od strane valsartana. NP-i ostvaruju svoje učinke aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih s guanilil ciklazom, što rezultira povišenim koncentracijama drugog glasnika cikličkog guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo rezultirati vazodilatacijom, natriurezom i diurezom, povećanjem glomerularne filtracije i protoka krvi kroz bubrege, inhibicijom otpuštanja renina i aldosterona, smanjenjem simpatičke aktivnosti te antihipertrofičnim i antifibrotičkim učincima.

Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne učinke angiotenzina II tako što selektivno blokira AT1 receptor te takoĎer inhibira otpuštanje aldosterona ovisno o angiotenzinu II. To sprječava odrţanu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava koja bi rezultirala vazokonstrikcijom, zadrţavanjem natrija i tekućine putem bubrega, aktivacijom staničnog rasta i proliferacije te naknadnim maladaptivnim kardiovaskularnim remodeliranjem.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci sakubitrila/valsartana ocjenjivani su nakon primjene jednokratne i višekratnih doza u zdravih ispitanika i u bolesnika sa zatajivanjem srca, te su u skladu s istodobnom inhibicijom neprilizina i blokadom RAAS-a. U 7-dnevnom valsartanom kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa sniţenom ejekcijskom frakcijom (HFrEF), primjena sakubitrila/valsartana rezultirala je početnim povećanjem natriureze, povećanjem koncentracije cGMP-a u mokraći te smanjenim razinama u plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida (MR-proANP) i N-terminalnog prohormona moţdanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) u usporedbi s valsartanom. U 21-dnevnom ispitivanju u bolesnika s HFrEF-om, sakubitril/valsartan je značajno povećao ANP i cGMP u mokraći te cGMP u plazmi, a smanjio NT-proBNP, aldosteron i endotelin-1 u plazmi u usporedbi s početnim vrijednostima. AT1 receptor je takoĎer blokiran što je dokazano povećanom aktivnosti renina u plazmi i koncentracijama renina u plazmi. U ispitivanju PARADIGM-HF, sakubitril/valsartan je smanjio NT-proBNP u plazmi i povećao BNP u plazmi i cGMP u mokraći u usporedbi s enalaprilom. U ispitivanju PANORAMA-HF, smanjeni NT-proBNP bio je opaţen u 4. i 12. tjednu za sakubitril/valsartan (40,2 % i 49,8 %) i enalapril (18,0 % i 44,9 %) u usporedbi s početnim vrijednostima. Razine NT-proBNP-a nastavile su se smanjivati za trajanja ispitivanja uz smanjenje od 65,1 % za sakubitril/valsartan i 61,6 % za enalapril u 52. tjednu u usporedbi s početnim vrijednostima. BNP nije prikladan biomarker zatajivanja srca u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije supstrat neprilizina i stoga je prikladniji biomarker.

U temeljitom kliničkom ispitivanju QTc intervala u zdravih muških ispitanika, jednokratne doze sakubitrila/valsartana od 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana te 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana nisu imale učinak na srčanu repolarizaciju.

Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens amiloida-β (Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tekućine. Primjena sakubitrila/valsartana 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana jedanput na dan

604926443992H A L tijekom dva tjedna u zdravih ispitanika bila je povezana s povećanjem Aβ1-38 u cerebrospinalnoj M E D

10 15 - 07 - 2025

tekućini u usporedbi s placebom; nije bilo promjena u koncentracijama Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini. Klinička relevantnost ovog nalaza nije poznata (vidjeti dio 5.3)

Klinička djelotvornost i sigurnost

Doze od 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg se u nekim publikacijama nazivaju 50, 100 ili 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF, ključno ispitivanje faze 3, je bilo multinacionalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u 8442 bolesnika u kojem se usporeĎivao sakubitril/valsartan s enalaprilom, gdje su oba lijeka primjenjivana u odraslih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca, NYHA klase II – IV i smanjenom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijevog ventrikula [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40 %, kasnije izmijenjeno u ≤ 35 %) uz druge terapije za zatajivanje srca. Primarni kompozitni ishod obuhvatio je kardiovaskularnu (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Bolesnici koji su imali SKT < 100 mmHg, teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ) i teško oštećenje funkcije jetre bili su isključeni kod probira i stoga nisu bili prospektivno ispitivani.

Prije sudjelovanja u ispitivanju bolesnici su bili dobro liječeni standardnom terapijom koja je uključivala ACE inhibitore / ARB-ove (> 99 %), beta blokatore (94 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (58 %) i diuretike (82 %). Medijan trajanja praćenja bio je 27 mjeseci, a bolesnici su se liječili do 4,3 godine.

Bolesnici su trebali prekinuti postojeću terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om te ući u uzastopno jednostruko slijepo ulazno razdoblje tijekom kojeg su primali terapiju enalaprilom 10 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje sakubitrilom/valsartanom 100 mg dvaput na dan, povećano na 200 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tijekom tog razdoblja). Zatim su bili randomizirani u dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su primali ili sakubitril/valsartan 200 mg ili enalapril 10 mg dvaput na dan [sakubitril/valsartan (n = 4209); enalapril (n = 4233)].

Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19 % imalo je 75 godina ili više. Kod randomizacije je 70 % bolesnika bilo NYHA klase II, 24 % je bilo klase III, a 0,7 % je bilo klase IV. Srednja LVEF bila je 29 % i bilo je 963 (11,4 %) bolesnika s početnom LVEF > 35 % i ≤ 40 %.

U skupini koja je primala sakubitril/valsartan, 76 % bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 200 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 375 mg). U skupini koja je primala enalapril, 75 % bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 18,9 mg).

Sakubitril/valsartan je bio superioran u odnosu na enalapril, smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog zatajivanja srca na 21,8 % u usporedbi s 26,5 % kod bolesnika liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7 % za kompozitni ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca, 3,1 % samo za KV smrt te 2,8 % samo za prvu hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20 % u odnosu na enalapril (vidjeti Tablicu 3). Ovaj je učinak bio uočen rano i odrţao se za vrijeme trajanja ispitivanja (vidjeti Sliku 1). Obje su komponente doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt predstavljala je 45 % kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20 % u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom u usporedbi s bolesnicima liječenim enalaprilom (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] 0,80, p = 0,0082). Zatajivanje srca kao pumpe predstavljalo je 26 % kardiovaskularnih smrti i bilo je smanjeno za 21 % u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom u usporedbi s bolesnicima liječenima enalaprilom (HR 0,79, p = 0,0338).

Ovo smanjenje rizika bilo je dosljedno uočavano u podskupinama koje su uključivale: spol, dob, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III), ejekcijsku frakciju, bubreţnu funkciju, šećernu bolest ili hipertenziju u anamnezi, prijašnju terapiju za zatajivanje srca i fibrilaciju atrija. 60492649817100

Sakubitril/valsartan je poboljšao preţivljenje uz značajno smanjenje smrtnosti od svih uzroka od 2,8 % (sakubitril/valsartan, 17 %, enalapril, 19,8 %). Relativno smanjenje rizika bilo je 16 % u usporedbi s enalaprilom (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3 Učinak liječenja za primarni kompozitni ishod, njegove komponente i smrtnost od svih uzroka tijekom medijana praćenja od 27 mjeseci

*Primarni ishod bio je definiran kao vrijeme do prvog dogaĎaja KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca.

**KV smrt uključuje sve bolesnike koji su umrli do isključnog datuma bez obzira na prethodnu hospitalizaciju.

***Jednostrana p-vrijednost ♯ Potpuni set za analizu

900430-1826141

Slika 1 Kaplan-Meierove krivulje za primarni kompozitni ishod i komponentu KV smrti

Valsartan sadrţan u sakubitrilu/valsartanu više je bioraspoloţiv nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na trţištu; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u sakubitrilu/valsartanu ekvivalentno je 40 mg, 80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim

formulacijama tableta na trţištu.

Odrasla populacija

12

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, sakubitril/valsartan se disocira u valsartan i prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metabolizira u aktivni metabolit LBQ657. Oni postiţu vršne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat, odnosno 2 sata. Procjenjuje se da je apsolutna bioraspoloţivost nakon peroralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60 %, odnosno 23 %.

Nakon doziranja sakubitrila/valsartana dvaput na dan, razine sakubitrila, LBQ657 i valsartana u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se za tri dana. U stanju dinamičke ravnoteţe, sakubitril i valsartan ne akumuliraju se značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena s hranom nema klinički značajan utjecaj na sistemske izloţenosti sakubitrila, LBQ657 i valsartana. Sakubitril/valsartan se moţe primjenjivati uz hranu ili bez nje.

Distribucija

Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri veţu za proteine u plazmi (94 – 97 %). Na temelju usporedbe izloţenosti plazme i cerebrospinalne tekućine, LBQ657 prelazi krvno-moţdanu barijeru u ograničenoj mjeri (0,28 %). Prosječni prividni volumen distribucije valsartana i sakubitrila bio je 75 litara odnosno 103 litre.

Biotransformacija

Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c; LBQ657 se dalje ne metabolizira u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno metabolizira, budući da se samo oko 20 % doze vraća u obliku metabolita. UtvrĎen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi pri niskim koncentracijama (< 10 %).

Budući da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450 enzimima minimalan, ne očekuje se da će istodobna primjena lijekova koji utječu na CYP450 enzime utjecati na farmakokinetiku.

In vitro metabolička ispitivanja ukazuju na to da je potencijal za interakcije s lijekovima na temelju CYP450 nizak, budući da je metabolizam sakubitrila/valsartana putem CYP450 enzima ograničen. Sakubitril/valsartan ne inducira niti inhibira CYP450 enzime.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, 52 – 68 % sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i ~13 % valsartana i njegovih metabolita izlučuje se mokraćom; 37 – 48 % sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86 % valsartana i njegovih metabolita izlučuje se stolicom.

Sakubitril, LBQ657 i valsartan eliminiraju se iz plazme sa srednjim vremenom polueliminacije (T½) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati, odnosno 9,90 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je otprilike linearna u rasponu doza sakubitrila/valsartana od 24 mg sakubitrila/26 mg valsartana do 97 mg sakubitrila/103 mg valsartana

Posebne populacije

Starije osobe

Izloţenost LBQ657 i valsartanu povećava se u ispitanika starijih od 65 godina za 42 %, odnosno 30 % u usporedbi s mlaĎim ispitanicima.

Oštećenje funkcije bubrega

Uočena je korelacija izmeĎu bubreţne funkcije i sistemske izloţenosti LBQ657 u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izloţenost LBQ657 u bolesnika s umjerenim (30 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR

604926450663H < 30 ml/min/1,73 m 2 ) bila je 1,4 puta odnosno 2,2 puta viša u usporedbi s bolesnicima s blagim A L M E D

13 15 - 07 - 2025

oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min/1,73 m 2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m 2 ) koji su bili najveća skupina bolesnika uključena u PARADIGM-HF. Izloţenost valsartanu bila je slična u bolesnika sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u usporedbi sa bolesnicima sa blagim oštećenjem bubrega. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su na dijalizi. MeĎutim, LBQ657 i valsartan u velikoj se mjeri veţu za protein u plazmi i stoga je malo vjerojatno da će se ukloniti dijalizom. 60492649817100

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, izloţenosti sakubitrilu povećale su se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno 1,9 puta, a valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. MeĎutim, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre izloţenosti slobodnih koncentracija LBQ657 povećale su se za 1,47 odnosno 3,08 puta, a izloţenosti slobodnih koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Sakubitril/valsartan nije bio ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Učinak spola

Farmakokinetika sakubitrila/valsartana (sakubitrila, LBQ657 i valsartana) slična je izmeĎu muških i ţenskih ispitanika.

Neklinički podaci (uključujući ispitivanja s komponentama sakubitrilom i valsartanom i/ili sakubitrilom/valsartanom) ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti.

Plodnost, reprodukcija i razvoj

Liječenje sakubitrilom/valsartanom tijekom organogeneze rezultiralo je povećanom embriofetalnom smrtnosti u štakora pri dozama ≥ 49 mg sakubitrila/51 mg valsartana/kg/dan (≤ 0,72 puta najveće preporučene doze za ljude [engl. maximum recommended human dose, MRHD] na temelju AUC-a) i u kunića pri dozama ≥ 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan (2 odnosno 0,03 puta MRHD-a na temelju AUC-a valsartana, odnosno LBQ657). On je teratogen na temelju niske incidencije fetalne hidrocefalije, povezano s toksičnim dozama za majku, što je bilo uočeno u kunića uz dozu sakubitrila/valsartana ≥ 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan. Kardiovaskularne abnormalnosti (uglavnom kardiomegalija) uočene su u fetusa kunića pri dozama koje nisu toksične za majku (1,46 mg sakubitrila/1,54 mg valsartana/kg/dan). Blago povećanje dviju varijacija fetusnog skeleta (deformirana sternebra, dvostrana osifikacija sternebre) bilo je uočeno u kunića pri dozi sakubitrila/valsartana od 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan. Štetni embriofetalni učinci sakubitrila/valsartana pripisuju se antagonističkoj aktivnosti prema angiotenzinskom receptoru (vidjeti dio 4.6).

Liječenje sakubitrilom tijekom organogeneze rezultiralo je embriofetalnom smrtnošću i embriofetalnom toksičnošću (smanjena fetalna tjelesna teţina i malformacije skeleta) u kunića pri dozama povezanima s maternalnom toksičnošću (500 mg/kg/dan; 5,7 puta MRHD-a na temelju AUC-a LBQ657). Blago generalizirana odgoda osifikacije bila je uočena u dozama > 50 mg/kg/dan. Taj nalaz se ne smatra štetnim. Nisu uočeni dokazi embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti u štakora liječenih sakubitrilom. Embriofetalna razina bez opaţenih štetnih učinaka (NOAEL) za sakubitril bila je najmanje 750 mg/kg/dan u štakora i 200 mg/kg/dan u kunića (2,2 puta MRHD-a na temelju AUC-a LBQ657).

Ispitivanja prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora provedena sa sakubitrilom u visokim dozama do 750 mg/kg/dan (2,2 puta MRHD-a na temelju AUC-a) i valsartanom u dozama do 600 mg/kg/dan (0,86 puta MRHD-a na temelju AUC-a) ukazuju na to da liječenje sakubitrilom/valsartanom tijekom

organogeneze, gestacije i laktacije moţe utjecati na razvoj i preţivljenje mladunčadi.

14

Ostali neklinički nalazi

Sakubitril/valsartan

Učinci sakubitrila/valsartana na koncentracije amiloida-β u cerebrospinalnoj tekućini i moţdanom tkivu ocijenjeni su u mladih (2 – 4 godine starosti) cynomolgus majmuna liječenih sakubitrilom/valsartanom (24 mg sakubitrila/26 mg valsartana/kg/dan) tijekom dva tjedna. U ovom ispitivanju klirens Aβ-a u cerebrospinalnoj tekućini u cynomolgus majmuna bio je smanjen, povećavajući razine Aβ1-40, 1-42 i 1-38 u cerebrospinalnoj tekućini; nije bilo odgovarajućeg povećanja razina Aβ-a u mozgu. Povećanja Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini nisu bila uočena u dvotjednom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1). Uz to, u toksikološkom ispitivanju u cynomolgus majmuna liječenih sakubitrilom/valsartanom u dozi od 146 mg sakubitrila/154 mg valsartana/kg/dan tijekom 39 tjedana, nije bilo dokaza prisutnosti amiloidnih plakova u mozgu. Amiloidni sadrţaj nije, meĎutim, bio kvantitativno mjeren u ovom ispitivanju.

Sakubitril

U juvenilnih štakora liječenih sakubitrilom (postnatalni dani od 7. do 70.), došlo je do smanjenja razvoja koštane mase i produljenja kosti povezanih s dobi uz otprilike dvostruku AUC izloţenost aktivnom metabolitu sakubitrila, LBQ657. Mehanizam tih nalaza u juvenilnih štakora nisu poznati. Ispitivanje u odraslih štakora pokazalo je samo minimalan prolazan inhibitorni učinak na mineralnu gustoću kostiju, ali ne na bilo koje druge parametre relevantne za rast kostiju, što ukazuje da nema relevantnog učinka sakubitrila na kosti u populacijama odraslih bolesnika pod normalnim uvjetima. MeĎutim, blaga prolazna interferencija sakubitrila s ranom fazom zacjeljivanja prijeloma u odraslih ne moţe se isključiti.

Valsartan

U juvenilnih štakora liječenih valsartanom (postnatalni dani od 7. do 70.), doze već od 1 mg/kg/dan proizvele su trajne ireverzibilne promjene na bubrezima koje su odgovarale tubularnoj nefropatiji (ponekad popraćene nekrozom tubularnog epitela) i dilataciju zdjelice. Te promjene na bubrezima predstavljaju očekivani pretjerani farmakološki učinak inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora angiotenzina II tipa 1; takvi se učinci uočavaju ako se štakori liječe tijekom prvih 13 dana ţivota. Ovo se razdoblje podudara s 36 tjedana gestacije u ljudi, koje bi se povremeno moglo produţiti do 44 tjedna nakon začeća u ljudi. Funkcionalno sazrijevanje bubrega proces je koji se odvija tijekom prve godine ţivota u ljudi.

Jezgra tablete

Celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza, niskosupstituirana Krospovidon, tip A i tip B

Talk

Silicijev dioksid, koloidni bezvodni Magnezijev stearat

Film ovojnica

Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete

Poli(vinil-alkohol)- djelomično hidroliziran Titanijev dioksid 60492649817100

Makrogol Talk

Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete Poli(vinil-alkohol)- djelomično hidroliziran Titanijev dioksid

Makrogol Talk

Ţeljezov oksid, crveni (E172) Ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Culbista 97 mg/103mg filmom obložene tablete Poli(vinil-alkohol)- djelomično hidroliziran Titanijev dioksid

Makrogol Talk

Ţeljezov oksid, crveni (E172) Ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

oPA/Al/PVC-Al blisteri

Culbista 49 mg/51 mg filmom obloţene tablete i Culbista 97 mg/103 mg filmom obloţene tablete Blisteri koji sadrţe 14, 20, 28, 56, 168 ili 196 filmom obloţenih tableta te višestruka pakiranja koja sadrţe 168 (3 pakiranja od 56) ili 196 (7 pakiranja od 28) filmom obloţenih tableta.

Blisteri s jediničnom dozom koji sadrţe 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, 168x1 or 196x1 filmom obloţenih tableta te višestruka pakiranja od 168 ( 3 pakiranja od 56x1) ili 196 (7 pakiranja od 28x1) filmom obloţenih tableta.

Culbista 24 mg/26 mg filmom obloţene tablete

Blisteri koji sadrţe 14, 20, 28, 56, ili 196 filmom obloţenih tableta te višestruka pakiranja koja sadrţe 196 (7 pakiranja od 28) filmom obloţenih tableta.

Blisteri s jediničnom dozom koji sadrţe 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, or 196x1 filmom obloţenih tableta te višestruka pakiranja od 196 (7 pakiranja od 28x1) filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

16

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Culbista je lijek za srce koji sadrži inhibitor angiotenzinskog receptora i neprilizina. Sastoji se od dvije djelatne tvari, sakubitrila i valsartana.

Culbista se koristi za liječenje jedne vrste dugotrajnog zatajivanja srca u odraslih.

Ova vrsta zatajivanja srca nastaje kada je srce slabo i ne može pumpati dovoljno krvi u pluća i ostatak tijela. Najčešći simptomi zatajivanja srca su nedostatak zraka, umor, zamor i oticanje gležnjeva.

Nemojte uzimati Culbistu

- ako ste alergični na sakubitril, valsartan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako uzimate drugu vrstu lijeka koji se zove inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE

inhibitor) (primjerice enalapril, lizinopril ili ramipril) koji se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka ili zatajivanja srca. Ako uzimate ACE inhibitor, pričekajte 36 sati nakon uzimanja posljednje doze prije nego počnete uzimati Culbistu (pogledajte „Drugi lijekovi i Culbista”).

- ako ste ikada imali reakciju koja se zove angioedem (brzo oticanje ispod kože u područjima kao što je lice, grlo, ruke i noge koje može biti opasno po život ako oteklina grla blokira dišne putove) kada ste uzimali ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskog receptora (ARB) (kao što su valsartan, telmisartan ili irbesartan).

- ako imate povijest angioedema koji je nasljedan ili za koji je uzrok nepoznat (idiopatski). - ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i pri tome se liječite lijekom za

snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren (pogledajte „Drugi lijekovi i Culbista”). - ako imate tešku bolest jetre

- ako ste trudni više od 3 mjeseca (pogledajte „Trudnoća i dojenje”)

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, nemojte uzeti Culbistu i obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete ili dok uzimate Culbistu:

- ako se liječite blokatorom angiotenzinskog receptora (ARB) ili aliskirenom (pogledajte „Nemojte uzimati Culbistu”).

- ako ste ikada imali angioedem (pogledajte „Nemojte uzimati Culbistu” i dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Obično ćete početi liječenje uzimajući tablete 49 mg/51 mg dvaput na dan (jednu tabletu ujutro i jednu tabletu navečer). Vaš liječnik će odlučiti koja je početna doza prikladna za Vas. Liječnik će Vam zatim prilagoditi dozu ovisno o tome kako odgovarate na liječenje dok se ne pronaĎe najbolja doza za Vas.

Uobičajena preporučena ciljna doza je 97 mg/103 mg dvaput na dan (jedna tableta ujutro i jedna tableta uvečer).

Bolesnici koji uzimaju Culbistu mogu razviti niski krvni tlak (omaglicu, ošamućenost), visoku razinu kalija u krvi (koja bi se otkrila prilikom provoĎenja krvnih pretraga) ili smanjenu funkciju bubrega.

Ako se to dogodi, Vaš liječnik može smanjiti dozu bilo kojeg drugog lijeka kojeg uzimate, privremeno smanjiti dozu lijeka Culbista ili u potpunosti prekinuti liječenje lijekom Culbista.

Progutajte tablete uz čašu vode. Možete uzimati Culbistu uz hranu ili bez nje. Ne preporučuje se lomiti ili drobiti tablete.

Ako uzmete više lijeka Culbista nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše Culbista tableta, ili ako je netko drugi uzeo Vaše tablete, odmah se obratite svom liječniku. Ako osjetite jaku omaglicu i/ili nesvjesticu, recite to što prije svom liječniku i legnite.

Ako ste zaboravili uzeti Culbistu

Preporučljivo je da uzimate svoj lijek u isto vrijeme svakog dana. MeĎutim, ako zaboravite uzeti dozu, jednostavno uzmite sljedeću u planirano vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Culbistu

Ako prekinete liječenje lijekom Culbista, stanje bi Vam se moglo pogoršati. Nemojte prestati uzimati lijek ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

Prestanite uzimati lijek Culbista i zatražite hitnu liječničku pomoć ako primijetite bilo kakvo oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može uzrokovati poteškoće s disanjem ili gutanjem. To bi mogli biti znakovi angioedema (manje česta nuspojava koja se može javiti u do 1 na 100 osoba).

Ostale moguće nuspojave:

Ako bilo koja od nuspojava navedenih u nastavku postane teška, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- nizak krvni tlak, koji može izazvati simptome omaglice i ošamućenosti (hipotenzija) - visoka razina kalija u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hiperkalijemija)

- smanjena bubrežna funkcija (oštećenje funkcije bubrega)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - kašalj

- omaglica - proljev

- niska razina crvenih krvnih stanica, vidljivo iz krvne pretrage (anemija) - umor

- (akutna) nemogućnost pravilnog rada bubrega (poremećaj bubrega) - niska razina kalija u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hipokalemija) - glavobolja

- nesvjestica (sinkopa) - slabost (opća slabost) - osjećaj mučnine

- niski krvni tlak (omaglica, ošamućenost) kod promjene položaja iz sjedećeg ili ležećeg u stajaći - gastritis (bol u trbuhu, mučnina)

- osjećaj vrtnje (vrtoglavica)

- niska razina šećera u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hipoglikemija)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- alergijska reakcije uz osip i svrbež (preosjetljivost)

- omaglica kod promjene položaja iz sjedećeg u stajaći (posturalna omaglica) - smanjena razina natrija u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hiponatrijemija)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- vidjeti, čuti ili osjetiti stvari kojih nema (halucinacije) - promjene u spavanju (poremećaji spavanja)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) - paranoja

- intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• iznenadno, nevoljno trzanje mišića (mioklonus)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su na pakiranju vidljivi znakovi otvaranja

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Culbista sadrži

- Djelatne tvari su sakubitril i valsartan.

 Jedna 24 mg/26 mg filmom obložena tableta sadrži 24,3 mg sakubitrila i 25,7 mg valsartana.

 Jedna 49 mg/51 mg filmom obložena tableta sadrži 48,6 mg sakubitrila i 51,4 mg valsartana.

 Jedna 97 mg/103 mg filmom obložena tableta sadrži 97,2 mg sakubitrila i 102,8 mg valsartana.

- Drugi sastojaci u jezgri tablete su mikrokristalična celuloza, niskosupstituirana hidroksipropilceluloza, krospovidon tip A i B, talk, koloidni bezvodni silicijev dioksid i magnezijev stearat.

- Ovojnica tablete od 24 mg/26 mg filmom obložena tableta sadrži djelomično hidroliziran poli(vinil-alkohol); titanijev dioksid; makrogol i talk.

- Ovojnica tablete od 49 mg/51 mg filmom obložena tableta sadrži djelomično hidroliziran poli(vinil-alkohol); titanijev dioksid; makrogol; talk; crveni željezov oksid (E172) i i žuti željezov oksid (E172).

- Ovojnica tablete od 97 mg/103 mg filmom obložena tableta sadrži djelomično hidroliziran poli(vinil-alkohol); titanijev dioksid; makrogol; talk; crveni željezov oksid (E172) i i žuti željezov oksid (E172).

Kako Culbista izgleda i sadržaj pakiranja

Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete su bijele, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „S7V” s jedne strane i „L1” s druge strane. Približne dimenzije tablete 13 mm x 5 mm.

Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete su ružičaste, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „S7V” s jedne strane i „M2” s druge strane. Približne dimenzije tablete 12 mm x 5 mm.

Culbista 97 mg/103 mg filmom obložene tablete su roze, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „S7V” s jedne strane i „H3” s druge strane. Približne dimenzije tablete 16 mm x 6 mm.

Lijek Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete i Culbista 97 mg/103 mg filmom obložene tablete dostupan je u blisterima koja sadrže 14, 20, 28, 56, 168 ili 196 filmom obloženih tableta te u višestrukom pakiranju koje sadrži 3 kutije od kojih svaka sadrži 56 filmom obloženih tableta ili 7 kutija od kojih svaka sadrži 28 filmom obloženih tableta.

Lijek Culbista 49 mg/51 mg filmom obložene tablete i Culbista 97 mg/103 mg filmom obložene tablete dostupn je u blisterima s jediničnom dozom koja sadrže 14x1, 20x1, 28x1, 56x1, 168x1 ili 196x1 filmom obloženih tableta te u višestrukom pakiranju koje sadrži 3 kutije od kojih svaka sadrži 56x1 filmom obloženih tableta ili 7 kutija od kojih svaka sadrži 28x1 filmom obloženih tableta.

Lijek Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete dostupan je u blisterima koja sadrže 14, 20, 28, 56, ili 196 filmom obloženih tableta te u višestrukom pakiranju koje sadrži 7 kutija od kojih svaka sadrži 28 filmom obloženih tableta.

Lijek Culbista 24 mg/26 mg filmom obložene tablete dostupn je u blisterima s jediničnom dozom koja sadrže 14x1, 20x1, 28x1, 56x1 ili 196x1 filmom obloženih tableta te u višestrukom pakiranju koje

sadrži 7 kutija od kojih svaka sadrži 28x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja:

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

ProizvoĎač

Synthon Hispania S.L. Calle De Castello 1 Sant Boi De Llobregat Barcelona 08830 Španjolska

Synthon B.V. Microweg 22 Nijmegen Gelderland 6545 CM Nizozemska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku: Stada d.o.o.

Hercegovačka 14, 10 000 Zagreb Hrvatska

Telefon: +385 1 37 64 111

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Nizozemska, Češka, Estonija, Poljska: Culbista Hrvatska: Culbista filmom obložene tablete Litva: Culbista plėvele dengtos tabletės Latvija: Culbista apvalkotās tabletes

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2025.