Entresto*

Zatajivanje srca u djece

Entresto je indiciran u djece i adolescenata u dobi od jedne ili više godina za liječenje simptomatskog kroničnog zatajivanja srca sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (vidjeti dio 5.1).

24

Doziranje

Opće napomene

Entresto se ne smije primjenjivati istodobno s inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB). Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se primjenjuje istodobno s ACE inhibitorom, on se ne smije uvesti u terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Valsartan sadržan u lijeku Entresto više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu (vidjeti dio 5.2).

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Entresto, sljedeću dozu treba uzeti prema rasporedu.

Zatajivanje srca u djece

U Tablici 1 prikazana je preporučena doza za pedijatrijske bolesnike. Preporučena doza uzima se peroralno dvaput na dan. Dozu je potrebno povećavati svaka 2 – 4 tjedna do ciljne doze, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi.

Najniža preporučena doza je 6 mg/6 mg. Doze se mogu zaokružiti prema gore ili prema dolje na najbližu kombinaciju cijelih kapsula od 6 mg/6 mg ili 15 mg/16 mg. Kod zaokruživanja doze prema gore ili prema dolje tijekom faze postupnog povećavanja doze, potrebno je imati u vidu potrebu osiguravanja progresivnog povećavanja do ciljne doze.

Za bolesnike tjelesne težine iznad 40 kg mogu se koristiti Entresto filmom obložene tablete.

Tablica 1 Preporučena titracija doze

900684-1508202Bolesnikova težina Davati dvaput na dan Polovica početne doze* Početna doza Srednja doza Ciljana doza Pedijatrijski bolesnici s manje od 40 kg 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg# Pedijatrijski bolesnici od najmanje 40 kg, manje od 50 kg 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg Pedijatrijski bolesnici od najmanje 50 kg 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg * Pola početne doze preporučuje se za bolesnike koji prethodno nisu uzimali ACE inhibitor ili ARB ili su uzimali niske doze tih lijekova, bolesnike koji imaju oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR]

< 60 ml/min/1,73 m2) i bolesnike koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (vidjeti „Posebne populacije”).

#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg i 3,1 mg/kg odnosi se na kombiniranu količinu sakubitrila i valsartana i daje se koristeći granule.

U bolesnika koji trenutačno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili uzimaju niske doze tih lijekova, preporučuje se pola početne doze. U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 40 kg do manje od

50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dvaput na dan (koja se daje u obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećati na standardnu početnu dozu prema preporučenoj titraciji doze u Tablici 1 i prilagođavati svaka 3 – 4 tjedna.

Na primjer, pedijatrijski bolesnik tjelesne težine od 25 kg koji prethodno nije uzimao ACE inhibitor trebao bi početi s pola standardne početne doze, što odgovara 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dva puta na dan u obliku granula. Nakon zaokruživanja na najbliži broj punih kapsula, to odgovara 2 kapsule od 6 mg/6 mg sakubitril/valsartan dvaput na dan.

25

Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika koji imaju razinu kalija u serumu od > 5,3 mmol/l ili sistolički krvni tlak (SKT) < 5. percentila za bolesnikovu dob. Ako bolesnici imaju poteškoća s podnošljivošću (SKT < 5. percentila za bolesnikovu dob, simptomatska hipotenzija, hiperkalijemija, bubrežna disfunkcija), preporučuje se prilagodba istodobno primijenjenih lijekova, privremeno postupno smanjenje doze ili obustava primjene Entresta (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim (eGFR 60 – 90 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega.

Pola početne doze treba se razmotriti u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 – 60 ml/min/1,73 m2). Budući da postoji vrlo ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 5.1), lijek Entresto u tih bolesnika treba primjenjivati s oprezom te se preporučuje pola početne doze. U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dvaput na dan. Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećavati prema preporučenoj titraciji doze svaka 2 – 4 tjedna.

Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena lijeka Entresto u tih bolesnika ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se Entresto primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (stupanj A prema Child-Pugh klasifikaciji).

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj B) ili s vrijednostima aspartat transaminaze (AST) / alanin transaminaze /ALT) dvostruko višim od gornje granice normale. Entresto treba primjenjivati s oprezom u tih bolesnika te se preporučuje pola početne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dvaput na dan. Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećavati prema preporučenoj titraciji doze svaka 2 – 4 tjedna.

Entresto je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Entresto u djece u dobi ispod 1 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Entresto granule primjenjuju se otvaranjem kapsule i posipanjem sadržaja na malu količinu meke hrane (1 do 2 čajne žličice). Hrana s granulama mora se odmah konzumirati. Bolesnici mogu dobiti kapsule od 6 mg/6 mg (bijela kapica) ili od 15 mg/16 mg (žuta kapica) ili oboje da bi se postigle potrebne doze (vidjeti dio 6.6). Kapsule se ne smiju gutati. Prazne ovojnice moraju se odložiti nakon uporabe i ne smiju se gutati.

26

· Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Istodobna primjena s ACE inhibitorima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Entresto se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom.

· Angioedem u anamnezi povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om (vidjeti dio 4.4).

· Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).

· Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

· Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza (vidjeti dio 4.2).

· Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

· Kombinacija sakubitrila/valsartana s ACE inhibitorom kontraindicirana je zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Sakubitril/valsartan se ne smije započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine liječenje sakubitrilom/valsartanom, terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

· Kombinacija sakubitrila/valsartana s direktnim inhibitorima renina kao što je aliskiren nije preporučljiva (vidjeti dio 4.5). Kombinacija sakubitrila/valsartana s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

· Entresto sadrži valsartan i stoga se ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Hipotenzija

Liječenje se ne smije započeti dok SKT nije ≥ 100 mmHg za odrasle bolesnike ili ≥ 5. percentila SKT-a za dob pedijatrijskog bolesnika. Bolesnici čiji je SKT ispod tih vrijednosti nisu bili ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije zabilježeni su u odraslih bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina, bolesnika s bolesti bubrega i bolesnika s niskim SKT-om (< 112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tijekom titracije doze sakubitrila/valsartana, potrebno je rutinski pratiti krvni tlak. Ako dođe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.2). Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze diuretika, istodobno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerojatnost da će se pojaviti simptomatska hipotenzija u bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenja unosa soli, proljeva ili povraćanja. Snižena razina natrija i/ili smanjeni volumen tekućine treba korigirati prije početka liječenja sakubitrilom/valsartanom, međutim, takve korektivne mjere potrebno je pažljivo odvagnuti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom.

27

Oštećenje funkcije bubrega

Procjena bolesnika sa zatajivanjem srca uvijek treba uključivati procjenu bubrežne funkcije. Bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega izloženi su većem riziku od razvoja hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Postoji vrlo ograničeno iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni GFR < 30 ml/min/1,73m2) te bi ti bolesnici mogli biti izloženi najvećem riziku od hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega te se primjena sakubitrila/valsartana u tih bolesnika ne preporučuje.

Pogoršanje bubrežne funkcije

Primjena sakubitrila/valsartana može biti povezana sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ovaj se rizik može dodatno povećati dehidracijom ili istodobnom primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) (vidjeti dio 4.5). Postupno sniženje doze treba razmotriti u bolesnika u kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubrežne funkcije.

Hiperkalijemija

Liječenje se ne smije započeti u odraslih bolesnika s razinom kalija u serumu > 5,4 mmol/l, niti u pedijatrijskih bolesnika s razinom > 5,3 mmol/l. Primjena sakubitrila/valsartana može biti povezana s povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako može doći i do hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalija u serumu, osobito u bolesnika koji imaju rizične čimbenike kao što su oštećenje funkcije bubrega, šećerna bolest ili hipoaldosteronizam ili koji su na prehrani s visokim udjelom kalija ili koji uzimaju antagoniste mineralokortikoidnih receptora (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagođavanje lijekova koji se istodobno primjenjuju, ili privremeno postupno sniženje doze ili trajni prekid primjene. Ako je razina kalija u serumu > 5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Entresto.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom. Ako se pojavi angioedem, primjenu sakubitrila/valsartana treba odmah prekinuti te pružiti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znakovi i simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Lijek se ne smije ponovno primijeniti. U slučajevima potvrđenog angioedema kada je oticanje ograničeno na lice i usta, stanje se općenito povuklo bez liječenja, iako su antihistaminici korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom larinksa može biti smrtonosan. Ako je uključen jezik, glotis ili larinks, što može uzrokovati opstrukciju dišnih puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr. otopinu adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i/ili mjere potrebne da bi se osigurao otvoreni dišni put.

Bolesnici s angioedemom u anamnezi nisu bili ispitivani. Budući da oni mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema, preporučuje se oprez ako se sakubitril/valsartan koristi u tih bolesnika. Sakubitril/valsartan je kontraindiciran u bolesnika s angioedemom u anamnezi koji je povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARB-om ili u bolesnika s nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema (vidjeti dio 4.8).

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka sakubitril/valsartan i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

28

Bolesnici sa stenozom bubrežne arterije

Sakubitril/valsartan može povećati razine ureje u krvi i kreatinina u serumu u bolesnika s obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne arterije. Potreban je oprez u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.

Bolesnici sa stupnjem IV prema NYHA (Njujorško udruženje za srce) funkcionalnoj klasifikaciji

Potreban je oprez kada se započinje terapija sakubitrilom/valsartanom u bolesnika sa stupnjem IV prema NYHA funkcionalnoj klasifikaciji zbog ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.

B-tip natriuretskog peptida (BNP)

BNP nije odgovarajući biomarker zatajivanja srca u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom zato što je supstrat neprilizina (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj B) ili s AST/ALT vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog raspona. U tih bolesnika, izloženost može biti povećana i sigurnost nije utvrđena. Stoga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sakubitril/valsartan je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (Child-Pugh stupanj C) (vidjeti dio 4.3).

Psihijatrijski poremećaji

Psihijatrijski događaji kao što su halucinacije, paranoja i poremećaji spavanja, u kontekstu psihotičnih događaja, bili su povezani s primjenom sakubitrila/valsartana. Ako bolesnik primijeti takve događaje, potrebno je razmotriti obustavu liječenja sakubitrilom/valsartanom.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 97 mg/103 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije koje rezultiraju kontraindikacijom

ACE inhibitori

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana s ACE inhibitorima je kontraindicirana, jer istodobna inhibicija neprilizina (NEP) i ACE-a može povećati rizik od angioedema. Primjena sakubitrila/valsartana ne smije se započinjati do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije se započinjati do 36 sati nakon zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Aliskiren

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana i lijekova koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR

< 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3). Kombinacija sakubitrila/valsartana i izravnih inhibitora renina kao što je aliskiren nije preporučena (vidjeti dio 4.4). Kombinacija sakubitrila/valsartana s aliskirenom je potencijalno povezana s višom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

29

Interakcije koje rezultiraju time da se ne preporučuje istodobna primjena

Sakubitril/valsartan sadrži valsartan pa se stoga ne smije primjenjivati zajedno s drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dio 4.4).

Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza

Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini

In vitro podaci upućuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3 prijenosnike. Entresto stoga može povećati sistemsku izloženost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istodobna primjena sakubitrila/valsartana povećala je Cmax atorvastatina i njegovih metabolita za do 2 puta te AUC za do 1,3 puta. Potreban je oprez kada se sakubitril/valsartan primjenjuje istodobno sa statinima. Nije primijećena klinički značajna interakcija prilikom istodobne primjene simvastatina i lijeka Entresto.

PDE5 inhibitori uključujući sildenafil

Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog tlaka u usporedbi s primjenom samog sakubitrila/valsartana. Stoga je potreban oprez kada se započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.

Kalij

Istodobna primjena diuretika koji štede kalij (triamteren, amilorid), antagonista mineralokortikoidnih receptora (npr. spironolakton, eplerenon), nadomjestaka kalija, zamjena za sol koje sadrže kalij ili drugih tvari (kao što je heparin) može dovesti do povišenja kalija u serumu, te do povišenja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje kalija u serumu ako se sakubitril/valsartan primjenjuje istodobno s tim tvarima (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) U starijih bolesnika, bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine (uključujući one na terapiji diureticima), ili bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, istodobna primjena sakubitrila/valsartana i NSAID-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se započinje ili modificira liječenje u bolesnika na sakubitrilu/valsartanu koji istodobno uzimaju NSAID-e (vidjeti dio 4.4).

Litij

Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući sakubitril/valsartan. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako se pokaže da je nužna primjena kombinacije, preporučuje se pažljivo praćenje razina litija u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litija može se dodatno povećati.

Furosemid

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana i furosemida nije imala učinka na farmakokinetiku sakubitrila/valsartana, ali smanjila je Cmax furosemida za 50 % i AUC za 28 %. Iako nije bilo relevantne promjene u volumenu urina, izlučivanje natrija putem urina smanjilo se u roku od 4 sata i 24 sata nakon istodobne primjene. Prosječna dnevna doza furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu do kraja ispitivanja PARADIGM-HF u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom.

30

Nitrati, npr. nitroglicerin

Nije bilo interakcije između sakubitrila/valsartana i intravenski primijenjenog nitroglicerina s obzirom na smanjenje krvnog tlaka. Istodobna primjena nitroglicerina i sakubitrila/valsartana bila je povezana s terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u usporedbi s primjenom samog nitroglicerina. Sličan učinak na srčanu frekvenciju može se javiti kada se sakubitril/valsartan istodobno primjenjuje sa sublingualnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U principu, nije potrebno prilagođavanje doze.

OATP i MRP2 prijenosnici

Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je također supstrat MRP2. Stoga istodobna primjena sakubitrila/valsartana s inhibitorima OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr. tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) može povećati sistemsku izloženost LBQ657 ili valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajući oprez kod započinjanja ili završavanja istodobnog liječenja s takvim lijekovima.

Metformin

Istodobna primjena sakubitrila/valsartana s metforminom smanjila je i Cmax i AUC metformina za 23 %. Klinička relevantnost tih nalaza nije poznata. Stoga je potrebno ocijeniti klinički status bolesnika kada se započinje terapija sakubitrilom/valsartanom u bolesnika koji primaju metformin.

Bez značajne interakcije

Nije bila uočena klinički značajna interakcija kada se sakubitril/valsartan primjenjivao istodobno s digoksinom, varfarinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili kombinacijom levonorgestrel/etinilestradiol.

Trudnoća

Primjena sakubitrila/valsartana se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće te je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Valsartan

Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije zaključan, međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s ARB-ovima, slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije ARB-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjenska antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju. Poznato je da izloženost terapiji ARB-ovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju).

Ako je do izloženosti ARB-ovima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ARB-ove treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3).

31

Sakubitril

Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila u trudnica. Ispitivanja u životinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Sakubitril/valsartan

Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila/valsartana u trudnica. Ispitivanja sakubitrila/valsartana u životinja su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se sakubitril i njegov aktivni metabolit LBQ657 izlučuju u majčino mlijeko u vrlo malim količinama s procijenjenom relativnom dozom za dojenče od 0,01% za sakubitril i 0,46% za aktivni metabolit LBQ657 kada se primjenjuju dojiljama u dozi od 24 mg/26 mg sakubitrila/valsartana, dvaput na dan. Prema istim podacima, valsartan je bio ispod granice detekcije. Nema dovoljno podataka o učinku sakubitrila/valsartana na novorođenčad/dojenčad. Zbog potencijalnog rizika od nuspojava u dojene novorođenčadi/dojenčadi, Entresto se ne preporučuje u žena koje doje.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku sakubitrila/valsartana na ljudsku plodnost. Nije dokazano narušavanje plodnosti u ispitivanjima u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Sakubitril/valsartan malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da povremeno može doći do omaglice ili umora.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih tijekom liječenja sakubitrilom/valsartanom bile su hipotenzija (17,6 %), hiperkalijemija (11,6 %) i oštećenje funkcije bubrega (10,1 %) (vidjeti dio 4.4). Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom (0,5 %) (vidjeti opis „Odabranih nuspojava”).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su poredane po klasifikaciji organskih sustava i zatim po učestalosti, pri čemu su najučestalije navedene prve, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

32

Tablica 2 Popis nuspojava

972311-5776683Klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam Kategorija učestalosti Poremećaji krvi i limfnog sustava Anemija Često Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost Manje često Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperkalijemija* Vrlo često Hipokalijemija Često Hipoglikemija Često Hiponatrijemija Manje često Psihijatrijski poremećaji Halucinacije** Rijetko Poremećaji spavanja Rijetko Paranoja Vrlo rijetko Poremećaji živčanog sustava Omaglica Često Glavobolja Često Sinkopa Često Posturalna omaglica Manje često Mioklonus Nepoznato Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica Često Krvožilni poremećaji Hipotenzija* Vrlo često Ortostatska hipotenzija Često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj Često Poremećaji probavnog sustava Proljev Često Mučnina Često Gastritis Često Intestinalni angioedem Vrlo rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva Pruritus Manje često Osip Manje često Angioedem* Manje često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Oštećenje funkcije bubrega* Vrlo često Zatajenje bubrega (zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega) Često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Umor Često Astenija Često *Vidjeti „Opis odabranih nuspojava”. **Uključujući slušne i vidne halucinacije

Opis odabranih nuspojava

Angioedem

Angioedem je prijavljen u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom. U ispitivanju PARADIGM-HF, angioedem je bio zabilježen u 0,5 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, u usporedbi s 0,2 % bolesnika liječenih enalaprilom. Viša incidencija angioedema bila je uočena u bolesnika crne rase liječenih sakubitrilom/valsartanom (2,4 %) i enalaprilom (0,5 %) (vidjeti dio 4.4).

Hiperkalijemija i kalij u serumu

U ispitivanju PARADIGM-HF, hiperkalijemija i koncentracije kalija u serumu > 5,4 mmol/l bile su prijavljene u 11,6 % i 19,7 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, odnosno u 14,0 % i 21,1 % bolesnika liječenih enalaprilom.

33

Krvni tlak

U ispitivanju PARADIGM-HF, hipotenzija i klinički značajan niski sistolički krvni tlak (< 90 mmHg i smanjenje od početne vrijednosti > 20 mmHg) bili su prijavljeni u 17,6 % i 4,76 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom, odnosno u 11,9 % i 2,67 % bolesnika liječenih enalaprilom.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju PARADIGM-HF, oštećenje funkcije bubrega je prijavljeno u 10,1 % bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom te u 11,5 % bolesnika liječenih enalaprilom.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju PANORAMA-HF, sigurnost sakubitrila/valsartana procjenjivala se u randomiziranom, aktivno kontroliranom, 52-tjednom ispitivanju u 375 pedijatrijskih bolesnika sa zatajivanjem srca (engl. heart failure, HF) u dobi od 1 mjeseca do < 18 godina, u usporedbi s enalaprilom. 215 bolesnika koji su prešli u dugoročni otvoreni nastavak ispitivanja (PANORAMA-HF OLE) bilo je liječeno tijekom medijana od 2,5 godine, do najviše 4,5 godine. Sigurnosni profil opažen u oba ispitivanja bio je sličan profilu opaženom u odraslih bolesnika. Sigurnosni podaci u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 1 godine su ograničeni.

Dostupni su ograničeni sigurnosni podaci u pedijatrijskih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098319842900684480116Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju u ljudi. Jednokratna doza od 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana i višestruke doze od 437 mg sakubitrila/463 mg valsartana (14 dana) bile su ispitivane u zdravih odraslih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.

Hipotenzija je najvjerojatniji simptom predoziranja zbog učinaka sakubitrila/valsartana na smanjenje krvnog tlaka. Potrebno je osigurati simptomatsko liječenje.

Nije vjerojatno da će se lijek ukloniti hemodijalizom zbog visokog stupnja vezanja za proteine (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; blokatori receptora angiotenzina II, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09DX04

34

Mehanizam djelovanja

Sakubitril/valsartan pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora angiotenzinskog receptora i neprilizina tako što istodobno inhibira neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog metabolita prolijeka sakubitrila, te blokira receptor angiotenzina II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi sakubitrila/valsartana u bolesnika sa zatajivanjem srca pripisuju se povećanju količine peptida koje neprilizin razgrađuje, kao što su natriuretski peptidi (NP), pomoću LBQ657 i istodobnoj inhibiciji učinaka angiotenzina II od strane valsartana. NP-i ostvaruju svoje učinke aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih s guanilil ciklazom, što rezultira povišenim koncentracijama drugog glasnika cikličkog guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo rezultirati vazodilatacijom, natriurezom i diurezom, povećanjem glomerularne filtracije i protoka krvi kroz bubrege, inhibicijom otpuštanja renina i aldosterona, smanjenjem simpatičke aktivnosti te antihipertrofičnim i antifibrotičkim učincima.

Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne učinke angiotenzina II tako što selektivno blokira AT1 receptor te također inhibira otpuštanje aldosterona ovisno o angiotenzinu II. To sprječava održanu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava koja bi rezultirala vazokonstrikcijom, zadržavanjem natrija i tekućine putem bubrega, aktivacijom staničnog rasta i proliferacije te naknadnim maladaptivnim kardiovaskularnim remodeliranjem.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci sakubitrila/valsartana ocjenjivani su nakon primjene jednokratne i višekratnih doza u zdravih ispitanika i u bolesnika sa zatajivanjem srca, te su u skladu s istodobnom inhibicijom neprilizina i blokadom RAAS-a. U 7-dnevnom valsartanom kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa sniženom ejekcijskom frakcijom (HFrEF), primjena sakubitrila/valsartana rezultirala je početnim povećanjem natriureze, povećanjem koncentracije cGMP-a u mokraći te smanjenim razinama u plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida (MR-proANP) i

N-terminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida (NT-proBNP) u usporedbi s valsartanom. U 21-dnevnom ispitivanju u bolesnika s HFrEF-om, sakubitril/valsartan je značajno povećao ANP i cGMP u mokraći te cGMP u plazmi, a smanjio NT-proBNP, aldosteron i endotelin-1 u plazmi u usporedbi s početnim vrijednostima. AT1 receptor je također blokiran što je dokazano povećanom aktivnosti renina u plazmi i koncentracijama renina u plazmi. U ispitivanju PARADIGM-HF, sakubitril/valsartan je smanjio NT-proBNP u plazmi i povećao BNP u plazmi i cGMP u mokraći u usporedbi s enalaprilom. U ispitivanju PANORAMA-HF, smanjeni NT-proBNP bio je opažen u 4. i 12. tjednu za sakubitril/valsartan (40,2 % i 49,8 %) i enalapril (18,0 % i 44,9 %) u usporedbi s početnim vrijednostima. Razine NT-proBNP-a nastavile su se smanjivati za trajanja ispitivanja uz smanjenje od 65,1 % za sakubitril/valsartan i 61,6 % za enalapril u 52. tjednu u usporedbi s početnim vrijednostima. BNP nije prikladan biomarker zatajivanja srca u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije supstrat neprilizina i stoga je prikladniji biomarker.

U temeljitom kliničkom ispitivanju QTc intervala u zdravih muških ispitanika, jednokratne doze sakubitrila/valsartana od 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana te 583 mg sakubitrila/617 mg valsartana nisu imale učinak na srčanu repolarizaciju.

Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens amiloida-β (Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tekućine. Primjena sakubitrila/valsartana 194 mg sakubitrila/206 mg valsartana jedanput na dan tijekom dva tjedna u zdravih ispitanika bila je povezana s povećanjem Aβ1-38 u cerebrospinalnoj tekućini u usporedbi s placebom; nije bilo promjena u koncentracijama Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini. Klinička relevantnost ovog nalaza nije poznata (vidjeti dio 5.3).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Doze od 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg se u nekim publikacijama nazivaju 50, 100 ili 200 mg.

35

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF, ključno ispitivanje faze 3, je bilo multinacionalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u 8442 bolesnika u kojem se uspoređivao sakubitril/valsartan s enalaprilom, gdje su oba lijeka primjenjivana u odraslih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca, NYHA klase II-IV i smanjenom ejekcijskom frakcijom (ejekcijska frakcija lijevog ventrikula [LVEF] ≤ 40 %, kasnije izmijenjeno u ≤ 35 %) uz druge terapije za zatajivanje srca. Primarni kompozitni ishod obuhvatio je kardiovaskularnu (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Bolesnici koji su imali SKT

< 100 mmHg, teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i teško oštećenje funkcije jetre bili su isključeni kod probira i stoga nisu bili prospektivno ispitivani.

Prije sudjelovanja u ispitivanju bolesnici su bili dobro liječeni standardnom terapijom koja je uključivala ACE inhibitore/ARB-ove (> 99 %), beta blokatore (94 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (58 %) i diuretike (82 %). Medijan trajanja praćenja bio je 27 mjeseci, a bolesnici su se liječili do 4,3 godine.

Bolesnici su trebali prekinuti postojeću terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om te ući u uzastopno jednostruko slijepo ulazno razdoblje tijekom kojeg su primali terapiju enalaprilom 10 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje sakubitrilom/valsartanom 100 mg dvaput na dan, povećano na 200 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tijekom tog razdoblja). Zatim su bili randomizirani u dvostruko slijepo razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su primali ili sakubitril/valsartan 200 mg ili enalapril 10 mg dvaput na dan [sakubitril/valsartan (n = 4209); enalapril (n = 4233)].

Srednja dob ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19 % imalo je 75 godina ili više. Kod randomizacije je 70 % bolesnika bilo NYHA klase II, 24 % je bilo klase III, a 0,7 % je bilo klase IV. Srednja LVEF bila je 29 % i bilo je 963 (11,4 %) bolesnika s početnom LVEF > 35 % i ≤ 40 %.

U skupini koja je primala sakubitril/valsartan, 76 % bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 200 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 375 mg). U skupini koja je primala enalapril, 75 % bolesnika ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dvaput na dan na kraju ispitivanja (srednja dnevna doza od 18,9 mg).

Sakubitril/valsartan je bio superioran u odnosu na enalapril, smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog zatajivanja srca na 21,8 % u usporedbi s 26,5 % kod bolesnika liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7 % za kompozitni ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca, 3,1 % samo za KV smrt te 2,8 % samo za prvu hospitalizaciju zbog zatajivanja srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20 % u odnosu na enalapril (vidjeti Tablicu 3). Ovaj je učinak bio uočen rano i održao se za vrijeme trajanja ispitivanja (vidjeti Sliku 1). Obje su komponente doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt predstavljala je 45 % kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20 % u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom u usporedbi s bolesnicima liječenim enalaprilom (omjer hazarda [HR] 0,80, p = 0,0082). Zatajivanje srca kao pumpe predstavljalo je 26 % kardiovaskularnih smrti i bilo je smanjeno za 21 % u bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom u usporedbi s bolesnicima liječenima enalaprilom (HR 0,79, p = 0,0338).

Ovo smanjenje rizika bilo je dosljedno uočavano u podskupinama koje su uključivale: spol, dob, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III), ejekcijsku frakciju, bubrežnu funkciju, šećernu bolest ili hipertenziju u anamnezi, prijašnju terapiju za zatajivanje srca i fibrilaciju atrija.

Sakubitril/valsartan je poboljšao preživljenje uz značajno smanjenje smrtnosti od svih uzroka od 2,8 % (sakubitril/valsartan, 17 %, enalapril, 19,8 %). Relativno smanjenje rizika bilo je 16 % u usporedbi s enalaprilom (vidjeti Tablicu 3).

36

9033375123174Vrijeme do prve pojave KV smrti ilihospitalizacije zbog zatajivanja srca u PARADIGM-HF-u40Enalapril(N=4212)P<0,0001HR (95%CI):0,798 (0,731, 0,871)Vrijeme od randomizacije (dani)u KM procjena kumlativnestope neuspjeha (%)Entresto418739223663301822571544896249Vrijeme do pojave KV smrti uPARADIGM-HF-u00403030Enalapril (N=4212)Entresto(N=4187)Entresto(N=4187)P<0,0001HR (95%CI):0,799 (0,715, 0,893)20201010Vrijeme od randomizacije(dani)018036054072090010801260018036054072090010801260KM procjena kumulativnestope neuspjeha(%)Entresto4187405638913282247817161005280Enalapril421238833579292221231488853236Enalapril421240513860323124101726994279Br. izloženih rizikuBr. izloženih riziku

Tablica 3

Učinak liječenja za primarni kompozitni ishod, njegove komponente i smrtnost od svih uzroka tijekom medijana praćenja od 27 mjeseci

906018-2474865 Sakubitril/ valsartan N = 4187♯ n (%) Enalapril N = 4212♯ n (%) Omjer hazarda (95 % CI) Relativno smanje-nje rizika p-vrijedno-st *** Primarni kompozitni ishod KV smrti i hospitalizacija zbog zatajivanja srca* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87) 20 % 0,0000002 Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda KV smrt** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89) 20 % 0,00004 Prva hospitalizacija zbog zatajivanja srca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71, 0,89) 21 % 0,00004 Sekundarni ishod Smrtnost od svih uzroka 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76, 0,93) 16 % 0,0005 *Primarni ishod bio je definiran kao vrijeme do prvog događaja KV smrti ili hospitalizacije zbog zatajivanja srca.

**KV smrt uključuje sve bolesnike koji su umrli do isključnog datuma bez obzira na prethodnu hospitalizaciju.

***Jednostrana p-vrijednost ♯ Potpuni set za analizu

Slika 1

Kaplan-Meierove krivulje za primarni kompozitni ishod i komponentu KV smrti

TITRATION

TITRATION je bilo 12-tjedno ispitivanje sigurnosti i podnošljivosti u 538 bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca (NYHA klasa II–IV) i sistoličkom disfunkcijom (ejekcijska frakcija lijevog ventrikula ≤ 35 %) koji nisu nikada primali terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om ili na različitim dozama ACE inhibitora ili ARB-a prije ulaska u ispitivanje. Bolesnici su primali početnu dozu sakubitrila/valsartana od 50 mg dvaput na dan te bili titrirani na 100 mg dvaput na dan, zatim na ciljnu dozu od 200 mg dvaput na dan, s režimom doziranja od 3 tjedna ili od 6 tjedana.

Više je bolesnika koji nikada prije nisu primali terapiju ACE inhibitorom ili ARB-om ili koji su bili na terapiji niskom dozom (ekvivalentno < 10 mg enalaprila/dan) moglo postići i održati dozu sakubitrila/valsartana od 200 mg kada se doza titrirala prema većoj tijekom 6 tjedana (84,8 %) u odnosu na 3 tjedna (73,6 %). Ukupno je 76 % bolesnika postiglo i održalo ciljnu dozu sakubitrila/valsartana 200 mg dvaput na dan bez ikakvog prekida u doziranju ili postupno sniženje doze tijekom 12 tjedana.

37

Pedijatrijska populacija

PANORAMA-HF

PANORAMA-HF, ispitivanje faze 3, bilo je multinacionalno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u kojem su se uspoređivali sakubitril/valsartan i enalapril u 375 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 18 godina sa zatajivanjem srca zbog sistemske sistolične disfunkcije lijeve klijetke (LVEF ≤ 45 % ili frakcionalno skraćenje ≤ 22,5 %). Primarni cilj bio je utvrditi je li sakubitril/valsartan superioran u odnosu na enalapril u pedijatrijskih bolesnika s HF-om za vrijeme trajanja liječenja od 52 tjedna na temelju mjere ishoda u vidu globalnog ranga. Primarna mjera ishoda u vidu globalnog ranga izvedena je rangiranjem bolesnika (od najgoreg do najboljeg ishoda) na temelju kliničkih događaja kao što su smrt, uvođenje mehaničkog održavanja života, uvrštavanje na popis za hitnu transplantaciju srca, pogoršanje HF-a, mjere funkcionalnog kapaciteta (rezultati za NYHA/ROSS) i simptomi HF-a prema prijavama bolesnika (Ljestvica bolesnikovog općeg dojma, [engl. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Bolesnici sa sistemskom desnom klijetkom ili jednom klijetkom i bolesnici s restriktivnom ili hipertrofičnom kardiomiopatijom bili su isključeni iz ispitivanja. Ciljna doza održavanja sakubitrila/valsartana bila je 2,3 mg/kg dvaput na dan u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 1 godine te 3,1 mg/kg dvaput na dan u bolesnika u dobi od 1 do < 18 godina uz najveću dozu od 200 mg dvaput na dan. Ciljna doza održavanja enalaprila bila je 0,15 mg/kg dvaput na dan u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 1 godine te

0,2 mg/kg dvaput na dan u bolesnika u dobi od 1 do < 18 godina uz najveću dozu od 10 mg dvaput na dan.

U ispitivanju je 9 bolesnika bilo u dobi od 1 mjeseca do < 1 godine, 61 bolesnik je bio u dobi od

1 godine do < 2 godine, 85 bolesnika je bilo u dobi od 2 do < 6 godina, a 220 bolesnika je bilo u dobi od 6 do < 18 godina. Na početku je 15,7 % bolesnika bilo NYHA/ROSS klase I, 69,3 % bilo je

klase II, 14,4 % bilo je klase III, a 0,5 % bilo je klase IV. Srednja vrijednost LVEF-a bila je 32 %. Najčešći osnovni uzroci zatajivanja srca bili su povezani s kardiomiopatijom (63,5 %). Prije sudjelovanja u ispitivanju bolesnici su se najčešće liječili ACE inhibitorima/ARB-ovima (93 %), beta-blokatorima (70 %), antagonistima aldosterona (70 %) i diureticima (84 %).

Omjer izgleda prema Mann-Whitney-u za primarnu mjeru ishoda u vidu globalnog ranga bio je 0,907 (95 % CI 0,72; 1,14), numerički u korist sakubitrila/valsartana (vidjeti Tablicu 4). Sakubitril/valsartan i enalapril pokazali su usporediva klinički relevantna poboljšanja sekundarnih mjera ishoda u vidu promjene NYHA/ROSS klase i rezultata za PGIS u odnosu na početne. U 52. su tjednu promjene NYHA/ROSS funkcionalne klase u odnosu na početnu bile sljedeće: poboljšana u 37,7 % odnosno 34,0 %; nepromijenjena u 50,6 % odnosno 56,6 %; pogoršana u 11,7 % odnosno 9,4 % bolesnika za sakubitril/valsartan odnosno enalapril. Slično tome, promjene rezultata za PGIS u odnosu na početni bile su: poboljšani u 35,5 % odnosno 34,8 %; nepromijenjeni u 48,0 % odnosno 47,5 %; pogoršani u 16,5 % odnosno 17,7 % bolesnika za sakubitril/valsartan odnosno enalapril. NT-proBNP je bio znatno smanjen u odnosu na početni u obje terapijske skupine. Razmjer smanjenja NT-proBNP-a s Entrestom bio je sličan razmjeru opaženom u odraslih bolesnika sa zatajivanjem srca u ispitivanju PARADIGM-HF. Budući da je sakubitril/valsartan poboljšao ishode i smanjio NT-proBNP u ispitivanju PARADIGM-HF, smanjeni NT-proBNP uz simptomatska i funkcionalna poboljšanja u odnosu na početak opažena u ispitivanju PANORAMA-HF smatrala su se razumnom osnovom za donošenje zaključka o kliničkim koristima u pedijatrijskih bolesnika sa zatajivanjem srca. Bilo je premalo bolesnika mlađih od 1 godine da bi se mogla ocijeniti djelotvornost sakubitrila/valsartana u toj dobnoj skupini.

38

Tablica 4

Učinak liječenja na primarnu mjeru ishoda u vidu globalnog ranga u ispitivanju PANORAMA-HF

903732-1001665 Sakubitril/valsartan N = 187 Enalapril N = 188 Učinak liječenja Primarna mjera ishoda u vidu globalnog ranga Vjerojatnost povoljnog ishoda (%)* Vjerojatnost povoljnog ishoda (%)* Izgledi** (95 % CI) 52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) *% vjerojatnosti povoljnog ishoda ili Mann-Whitney-u vjerojatnost (MWP) za primijenjeno liječenje procijenjeno je na temelju postotka dobitaka parovnih usporedba globalnog ranga između bolesnika liječenih sakubitrilom/valsartanom naspram bolesnika liječenih enalaprilom (svaki viši rezultat računa se kao jedan dobitak, a svaki jednaki rezultat računa se kao pola dobitka).

**Omjer izgleda prema Mann-Whitney-u izračunat je kao procijenjeni MWP za enalapril podijeljen s procijenjenim MWP za sakubitril/valsartan, pri čemu su izgledi < 1 bili u korist sakubitrila/valsartana, a > 1 u korist enalaprila.

Valsartan sadržan u sakubitrilu/valsartanu više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u sakubitrilu/valsartanu ekvivalentno je 40 mg, 80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim formulacijama tableta na tržištu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sakubitrila/valsartana ocjenjivala se u pedijatrijskih bolesnika sa zatajivanjem srca u dobi od 1 mjesec do < 1 godine te od 1 godine do < 18 godina i ukazala je da je farmakokinetički profil sakubitrila/valsartana u pedijatrijskih i odraslih bolesnika sličan.

Odrasla populacija

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, sakubitril/valsartan se disocira u valsartan i prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metabolizira u aktivni metabolit LBQ657. Oni postižu vršne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat, odnosno 2 sata. Procjenjuje se da je apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60 %, odnosno 23 %.

Nakon doziranja sakubitrila/valsartana dvaput na dan, razine sakubitrila, LBQ657 i valsartana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za tri dana. U stanju dinamičke ravnoteže, sakubitril i valsartan ne akumuliraju se značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena s hranom nema klinički značajan utjecaj na sistemske izloženosti sakubitrila, LBQ657 i valsartana. Sakubitril/valsartan se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

Distribucija

Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi (94-97 %). Na temelju usporedbe izloženosti plazme i cerebrospinalne tekućine, LBQ657 prelazi krvno-moždanu barijeru u ograničenoj mjeri (0,28 %). Prosječni prividni volumen distribucije valsartana i sakubitrila bio je

75 litara odnosno 103 litre.

Biotransformacija

Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c; LBQ657 se dalje ne metabolizira u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno metabolizira, budući da se samo oko 20 % doze vraća u obliku metabolita. Utvrđen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi pri niskim koncentracijama

(< 10 %).

39

Budući da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450 enzimima minimalan, ne očekuje se da će istodobna primjena lijekova koji utječu na CYP450 enzime utjecati na farmakokinetiku.

In vitro metabolička ispitivanja ukazuju na to da je potencijal za interakcije s lijekovima na temelju CYP450 nizak, budući da je metabolizam sakubitrila/valsartana putem CYP450 enzima ograničen. Sakubitril/valsartan ne inducira niti inhibira CYP450 enzime.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, 52-68 % sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i ~13 % valsartana i njegovih metabolita izlučuje se mokraćom; 37-48 % sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86 % valsartana i njegovih metabolita izlučuje se stolicom.

Sakubitril, LBQ657 i valsartan eliminiraju se iz plazme sa srednjim vremenom polueliminacije (T½) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati, odnosno 9,90 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je otprilike linearna u rasponu doza sakubitrila/valsartana od 24 mg sakubitrila/26 mg valsartana do 97 mg sakubitrila/103 mg valsartana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Uočena je korelacija između bubrežne funkcije i sistemske izloženosti LBQ657 u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izloženost LBQ657 u bolesnika s umjerenim

(30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) i teškim oštećenjem funkcije bubrega

(15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) bila je 1,4-puta odnosno 2,2-puta viša u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) koji su bili najveća skupina bolesnika uključena u PARADIGM-HF. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su na dijalizi. Međutim, LBQ657 i valsartan u velikoj se mjeri vežu za protein u plazmi i stoga je malo vjerojatno da će se ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, izloženosti sakubitrilu povećale su se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno 1,9 puta, a valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Međutim, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre izloženosti slobodnih koncentracija LBQ657 povećale su se za 1,47 odnosno 3,08 puta, a izloženosti slobodnih koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima. Sakubitril/valsartan nije bio ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Učinak spola

Farmakokinetika sakubitrila/valsartana (sakubitrila, LBQ657 i valsartana) slična je između muških i ženskih ispitanika.

Neklinički podaci (uključujući ispitivanja s komponentama sakubitrilom i valsartanom i/ili sakubitrilom/valsartanom) ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti.

40

Plodnost, reprodukcija i razvoj

Liječenje sakubitrilom/valsartanom tijekom organogeneze rezultiralo je povećanom embriofetalnom smrtnosti u štakora pri dozama ≥ 49 mg sakubitrila/51 mg valsartana/kg/dan (≤ 0,72 puta najveće preporučene doze za ljude [engl. maximum recommended human dose, MRHD] na temelju AUC-a) i u zečeva pri dozama ≥ 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan (2 odnosno 0,03 puta MRHD-a na temelju AUC-a valsartana, odnosno LBQ657). On je teratogen na temelju niske incidencije fetalne hidrocefalije, povezano s toksičnim dozama za majku, što je bilo uočeno u zečeva uz dozu sakubitrila/valsartana ≥ 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan. Kardiovaskularne abnormalnosti (uglavnom kardiomegalija) uočene su u fetusa zečeva pri dozama koje nisu toksične za majku

(1,46 mg sakubitrila/1,54 mg valsartana/kg/dan). Blago povećanje dviju varijacija fetusnog skeleta (deformirana sternebra, dvostrana osifikacija sternebre) bilo je uočeno u zečeva pri dozi sakubitrila/valsartana od 4,9 mg sakubitrila/5,1 mg valsartana/kg/dan. Štetni embriofetalni učinci sakubitrila/valsartana pripisuju se antagonističkoj aktivnosti prema angiotenzinskom receptoru (vidjeti dio 4.6).

Liječenje sakubitrilom tijekom organogeneze rezultiralo je embriofetalnom smrtnošću i embriofetalnom toksičnošću (smanjena fetalna tjelesna težina i malformacije skeleta) u zečeva pri dozama povezanima s maternalnom toksičnošću (500 mg/kg/dan; 5,7 puta MRHD-a na temelju AUC-a LBQ657). Blago generalizirana odgoda osifikacije bila je uočena u dozama > 50 mg/kg/dan.

Taj nalaz se ne smatra štetnim. Nisu uočeni dokazi embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti u štakora liječenih sakubitrilom. Embriofetalna razina bez opaženih štetnih učinaka (NOAEL) za sakubitril bila je najmanje 750 mg/kg/dan u štakora i 200 mg/kg/dan u zečeva (2,2 puta MRHD-a na temelju AUC-a LBQ657).

Ispitivanja prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora provedena sa sakubitrilom u visokim dozama do 750 mg/kg/dan (2,2 puta MRHD-a na temelju AUC-a) i valsartanom u dozama do 600 mg/kg/dan (0,86 puta MRHD-a na temelju AUC-a) ukazuju na to da liječenje sakubitrilom/valsartanom tijekom organogeneze, gestacije i laktacije može utjecati na razvoj i preživljenje mladunčadi.

Ostali neklinički nalazi

Sakubitril/valsartan

Učinci sakubitrila/valsartana na koncentracije amiloida-β u cerebrospinalnoj tekućini i moždanom tkivu ocijenjeni su u mladih (2-4 godine starosti) cynomolgus majmuna liječenih sakubitrilom/valsartanom (24 mg sakubitrila/26 mg valsartana/kg/dan) tijekom dva tjedna. U ovom ispitivanju klirens Aβ-a u cerebrospinalnoj tekućini u cynomolgus majmuna bio je smanjen, povećavajući razine Aβ1-40, 1-42 i 1-38 u cerebrospinalnoj tekućini; nije bilo odgovarajućeg povećanja razina Aβ-a u mozgu. Povećanja Aβ1-40 i 1-42 u cerebrospinalnoj tekućini nisu bila uočena u dvotjednom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1). Uz to, u toksikološkom ispitivanju u cynomolgus majmuna liječenih sakubitrilom/valsartanom u dozi od 146 mg sakubitrila/154 mg valsartana/kg/dan tijekom 39 tjedana, nije bilo dokaza prisutnosti amiloidnih plakova u mozgu. Amiloidni sadržaj nije, međutim, bio kvantitativno mjeren u ovom ispitivanju.

41

Sakubitril

U juvenilnih štakora liječenih sakubitrilom (postnatalni dani od 7. do 70.), došlo je do smanjenja razvoja koštane mase i produljenja kosti povezanih s dobi uz otprilike dvostruku AUC izloženost aktivnom metabolitu sakubitrila, LBQ657, na temelju pedijatrijske kliničke doze sakubitrila/valsartana od 3,1 mg/kg dvaput na dan. Mehanizam tih nalaza u juvenilnih štakora pa time i relevantnost za ljudsku pedijatrijsku populaciju nisu poznati. Ispitivanje u odraslih štakora pokazalo je samo minimalan prolazan inhibitorni učinak na mineralnu gustoću kostiju, ali ne na bilo koje druge parametre relevantne za rast kostiju, što ukazuje da nema relevantnog učinka sakubitrila na kosti u populacijama odraslih bolesnika pod normalnim uvjetima. Međutim, blaga prolazna interferencija sakubitrila s ranom fazom zacjeljivanja prijeloma u odraslih ne može se isključiti. Klinički podaci u pedijatrijskih bolesnika (ispitivanje PANORAMA-HF) nisu pokazali dokaze da sakubitril/valsartan utječe na tjelesnu težinu, visinu, opseg glave i stopu prijeloma. Gustoća kostiju nije bila mjerena u ispitivanju. Dugoročni podaci u pedijatrijskih bolesnika (PANORAMA-HF OLE) nisu pokazali dokaze o štetnim učincima sakubitrila/valsartana na rast (kostiju) ili stope prijeloma.

Valsartan

U juvenilnih štakora liječenih valsartanom (postnatalni dani od 7. do 70.), doze već od 1 mg/kg/dan proizvele su trajne ireverzibilne promjene na bubrezima koje su odgovarale tubularnoj nefropatiji (ponekad popraćene nekrozom tubularnog epitela) i dilataciju zdjelice. Te promjene na bubrezima predstavljaju očekivani pretjerani farmakološki učinak inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora angiotenzina II tipa 1; takvi se učinci uočavaju ako se štakori liječe tijekom prvih 13 dana života. Ovo se razdoblje podudara s 36 tjedana gestacije u ljudi, koje bi se povremeno moglo produžiti do 44 tjedna nakon začeća u ljudi. Funkcionalno sazrijevanje bubrega proces je koji se odvija tijekom prve godine života u ljudi. Posljedično tomu ne može se isključiti klinička relevantnost u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 1 godine, dok pretklinički podaci ne ukazuju na sigurnosni problem za pedijatrijske bolesnike starije od 1 godine.

Jezgra granule

Celuloza, mikrokristalična Hidroksipropilceluloza Magnezijev stearat

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Talk

Film ovojnica

Kopoli(butadien/metakrilat), lužnati Talk

Stearatna kiselina Natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule

Entresto 6 mg/6 mg granule u kapsulama za otvaranje Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171)

Entresto 15 mg/16 mg granule u kapsulama za otvaranje Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

42

Tinta za označavanje

Šelak Propilenglikol

Željezov oksid, crveni (E172) Amonijak, koncentrirana otopina Kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

PA/Alu/PVC blisteri.

Entresto 6 mg/6 mg granule u kapsulama za otvaranje

Veličina pakiranja: 60 kapsula

Entresto 15 mg/16 mg granule u kapsulama za otvaranje

Veličina pakiranja: 60 kapsula

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Uporaba u pedijatrijskoj populaciji

Bolesnike i njegovatelje potrebno je uputiti da otvore kapsulu (kapsule) pažljivo kako bi izbjegli prosipanje ili raspršivanje sadržaja kapsule u zrak. Preporučuje se držati kapsulu uspravno s obojenom kapicom prema gore te odignuti kapicu s tijela kapsule.

Sadržaj kapsule mora se posuti na 1 do 2 čajne žličice meke hrane u maloj posudi.

Hrana s granulama mora se odmah konzumirati.

Prazne ovojnice kapsule moraju se odmah odbaciti.

43

Entresto je lijek za srce koji sadrži inhibitor angiotenzinskog receptora i neprilizina. Sastoji se od dvije djelatne tvari, sakubitrila i valsartana.

Entresto se koristi za liječenje jedne vrste dugotrajnog zatajivanja srca u djece i adolescenata (u dobi od jedne godine i starijih).

Ova vrsta zatajivanja srca nastaje kada je srce slabo i ne može pumpati dovoljno krvi u pluća i ostatak tijela. Najčešći simptomi zatajivanja srca su nedostatak zraka, umor, zamor i oticanje gležnjeva.

2. Što morate znati prije nego Vi (ili Vaše dijete) počnete uzimati Entresto

Nemojte uzimati Entresto

· ako ste Vi (ili Vaše dijete) alergični na sakubitril, valsartan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

· ako Vi (ili Vaše dijete) uzimate drugu vrstu lijeka koji se zove inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor) (primjerice enalapril, lizinopril ili ramipril) koji se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka ili zatajivanja srca. Ako uzimate ACE inhibitor, pričekajte 36 sati nakon uzimanja posljednje doze prije nego počnete uzimati Entresto (pogledajte „Drugi lijekovi i Entresto”).

· ako ste Vi (ili Vaše dijete) ikada imali reakciju koja se zove angioedem (brzo oticanje ispod kože u područjima kao što je lice, grlo, ruke i noge koje može biti opasno po život ako oteklina grla blokira dišne putove) kada ste uzimali ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskog receptora (ARB) (kao što su valsartan, telmisartan ili irbesartan).

· ako Vi (ili Vaše dijete) imate povijest angioedema koji je nasljedan ili za koji je uzrok nepoznat (idiopatski).

· ako Vi (ili Vaše dijete) imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i pri tome se liječite lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren (pogledajte „Drugi lijekovi i Entresto”).

· ako Vi (ili Vaše dijete) imate tešku bolest jetre

· ako ste Vi (ili Vaše dijete) trudni više od 3 mjeseca (pogledajte „Trudnoća i dojenje”).

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, nemojte uzeti Entresto i obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete ili dok uzimate Entresto:

· ako se Vi (ili Vaše dijete) liječite blokatorom angiotenzinskog receptora (ARB) ili aliskirenom (pogledajte „Nemojte uzimati Entresto”).

· ako ste Vi (ili Vaše dijete) ikada imali angioedem (pogledajte „Nemojte uzimati Entresto” i dio

Nemojte uzimati Entresto

· ako ste alergični na sakubitril, valsartan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

· ako uzimate drugu vrstu lijeka koji se zove inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor) (primjerice enalapril, lizinopril ili ramipril) koji se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka ili zatajivanja srca. Ako uzimate ACE inhibitor, pričekajte 36 sati nakon uzimanja posljednje doze prije nego počnete uzimati Entresto (pogledajte „Drugi lijekovi i Entresto”).

· ako ste ikada imali reakciju koja se zove angioedem (brzo oticanje ispod kože u područjima kao što je lice, grlo, ruke i noge koje može biti opasno po život ako oteklina grla blokira dišne putove) kada ste uzimali ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskog receptora (ARB) (kao što su valsartan, telmisartan ili irbesartan).

· ako imate povijest angioedema koji je nasljedan ili za koji je uzrok nepoznat (idiopatski).

· ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i pri tome se liječite lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren (pogledajte „Drugi lijekovi i Entresto”).

· ako imate tešku bolest jetre

· ako ste trudni više od 3 mjeseca (pogledajte „Trudnoća i dojenje”).

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, nemojte uzeti Entresto i obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete ili dok uzimate Entresto:

· ako se liječite blokatorom angiotenzinskog receptora (ARB) ili aliskirenom (pogledajte „Nemojte uzimati Entresto”).

· ako ste ikada imali angioedem (pogledajte „Nemojte uzimati Entresto” i dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Vaš (ili djetetov) liječnik odlučit će koja je početna doza na temelju tjelesne težine i drugih čimbenika, uključujući prethodno korištene lijekove. Liječnik će prilagođavati dozu svaka 2 – 4 tjedna dok ne pronađe koja je najbolja.

Entresto se uzima dvaput na dan (jedanput ujutro i jedanput uvečer).

Pogledajte u uputama za uporabu kako se pripremaju i uzimaju Entresto granule.

Bolesnici koji uzimaju Entresto mogu razviti niski krvni tlak (omaglicu, ošamućenost), visoku razinu kalija u krvi (koja bi se otkrila prilikom provođenja krvnih pretraga) ili smanjenu funkciju bubrega. Ako se to dogodi, Vaš liječnik može smanjiti dozu bilo kojeg drugog lijeka kojeg Vi (ili Vaše dijete) uzimate, privremeno smanjiti dozu lijeka Entresto ili u potpunosti prekinuti liječenje lijekom Entresto.

Ako uzmete više lijeka Entresto nego što ste trebali

Ako ste Vi (ili Vaše dijete) slučajno uzeli previše Entresto granula, ili ako je netko drugi uzeo Vaše granule, odmah se obratite svom liječniku. Ako Vi (ili Vaše dijete) osjetite jaku omaglicu i/ili nesvjesticu, recite to što prije svom liječniku i legnite.

Ako ste Vi (ili Vaše dijete) zaboravili uzeti Entresto

Preporučljivo je da uzimate svoj lijek u isto vrijeme svakog dana. Međutim, ako Vi (ili Vaše dijete) zaboravite uzeti dozu, jednostavno uzmite sljedeću u planirano vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako Vi (ili Vaše dijete) prestanete uzimati Entresto

Ako prekinete liječenje lijekom Entresto, stanje bi Vam se moglo pogoršati. Nemojte prestati uzimati lijek ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

· Prestanite uzimati Entresto i zatražite hitnu liječničku pomoć ako Vi (ili Vaše dijete) primijetite bilo što od navedenoga u nastavku: oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može uzrokovati poteškoće s disanjem ili gutanjem. To bi mogli biti znakovi angioedema (manje česta nuspojava koja se može javiti u do 1 na 100 osoba).

Ostale moguće nuspojave:

Ako bilo koja od nuspojava navedenih u nastavku postane teška, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· nizak krvni tlak, koji može izazvati simptome omaglice i ošamućenosti (hipotenzija)

· visoka razina kalija u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hiperkalijemija)

· smanjena bubrežna funkcija (oštećenje funkcije bubrega)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· kašalj

· omaglica

· proljev

· niska razina crvenih krvnih stanica, vidljivo iz krvne pretrage (anemija)

· umor

· (akutna) nemogućnost pravilnog rada bubrega (poremećaj bubrega)

· niska razina kalija u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hipokalijemija)

· glavobolja

· nesvjestica (sinkopa)

· slabost (opća slabost)

· osjećaj mučnine

· niski krvni tlak (omaglica, ošamućenost) kod promjene položaja iz sjedećeg ili ležećeg u stajaći

· gastritis (bol u trbuhu, mučnina)

· osjećaj vrtnje (vrtoglavica)

· niska razina šećera u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hipoglikemija)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· alergijska reakcije uz osip i svrbež (preosjetljivost)

· omaglica kod promjene položaja iz sjedećeg u stajaći (posturalna omaglica)

· smanjena razina natrija u krvi, vidljivo iz krvne pretrage (hiponatrijemija)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· vidjeti, čuti ili osjetiti stvari kojih nema (halucinacije)

· promjene u spavanju (poremećaji spavanja)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

· paranoja

· intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· iznenadno, nevoljno trzanje mišića (mioklonus)

Prijavljivanje nuspojava

Ako Vi (ili Vaše dijete) primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su na pakiranju vidljivi znakovi otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Entresto sadrži

· Djelatne tvari su sakubitril i valsartan.

o Jedna Entresto 6 mg/6 mg granule u kapsuli za otvaranje (granule u kapsuli) sadrži četiri granule što odgovara 6,1 mg sakubitrila i 6,4 mg valsartana (u obliku kompleksa natrijevih soli sakubitrila i valsartana).

o Jedna Entresto 15 mg/16 mg granule u kapsuli za otvaranje (granule u kapsuli) sadrži deset granula što odgovara 15,18 mg sakubitrila i 16,07 mg valsartana (u obliku kompleksa natrijevih soli sakubitrila i valsartana).

· Drugi sastojci granula su mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat, koloidni bezvodni silicijev dioksid i talk.

· Sastojci filma kojim su obložene granule su lužnati kopoli(butadien/metakrilat), talk, stearatna kiselina i natrijev laurilsulfat (pogledajte kraj dijela 2. pod „Entresto sadrži natrij”).

· Sastojci ovojnice kapsule su hipromeloza, titanijev dioksid (E171), željezov oksid (žuti) (E172) (samo Entresto 15 mg/16 mg) i tinta za označavanje.

o Sastojci tinte za označavanje su šelak, propilenglikol, željezov oksid (crveni) (E172), koncentrirana otopina amonijaka i kalijev hidroksid.

Kako Entresto izgleda i sadržaj pakiranja

Entresto 6 mg/6 mg granule su bijele do žućkaste boje i okruglog oblika, promjera od otprilike 2 mm i dolaze u kapsuli. Kapsula se sastoji od bijele kapice, s crvenom oznakom „04” i prozirnim tijelom, označenim crvenim slovima „NVR”. I na tijelu i na kapici otisnuta je strelica.

Entresto 15 mg/16 mg granule su bijele do žućkaste boje i okruglog oblika, promjera od otprilike 2 mm i dolaze u kapsuli. Kapsula se sastoji od žute kapice, s crvenom oznakom „10” i prozirnim tijelom, označenim crvenim slovima „NVR”. I na tijelu i na kapici otisnuta je strelica.

Entresto 6 mg/6 mg granule u kapsulama za otvaranje i Entresto 15 mg/16 mg granule u kapsulama za otvaranje isporučuju se u pakiranjima koja sadrže po 60 kapsula.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irska

Proizvođač

Lek farmacevtska družba d.d. Verovskova Ulica 57

1526 Ljubljana Slovenija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova Ulica 57

1000 Ljubljana Slovenija

Novartis Farmaceutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Bъlgariя

Novartis Bulgaria EOOD Tel: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

Upute za uporabu Entresto 6 mg/6 mg granula u kapsulama za otvaranje i Entresto 15 mg/16 mg granula u kapsulama za otvaranje

Kako biste bili sigurni da pravilno koristite Entresto granule za svoje dijete, važno je da slijedite ove upute. Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra pokazat će Vam kako to napraviti. Obratite im se ako imate bilo kakvih pitanja.

Entresto granule su sadržane u kapsulama i dostupne u dvije jačine: granule od 6 mg/6 mg i granule od 15 mg/16 mg. Kapsule su pakirane u blister karticama. Mogli biste dobiti jednu ili obje jačine ovisno o dozi koja je potrebna Vašem djetetu.

Jačine možete razlikovati prema boji kapice na kapsuli i znaku koji je otisnut na njima.

· Kapsula koja sadrži granule od 6 mg/6 mg ima bijelu kapicu s otisnutim brojem 04.

· Kapsula koja sadrži granule od 15 mg/16 mg ima žutu kapicu s otisnutim brojem 10.

Kapsule koje sadrže Entresto granule moraju se otvoriti prije uporabe.

NE gutati cijelu kapsulu. NE gutati praznu ovojnicu kapsule.

Ako koristite obje jačine Entresto granula, pazite da upotrijebite točan broj kapsula svake jačine prema uputama koje ste dobili od liječnika, ljekarnika ili medicinske sestre.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za sakubitril/valsartan, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

Uzimajući u obzir dostupne podatke u vezi s izlučivanjem sakubitrila i valsartana u majčino mlijeko u ljudi iz literature, PRAC smatra da je izlučivanje sakubitrila u majčino mlijeko u ljudi barem razumna mogućnost.

Uzimajući u obzir dostupne podatke o mioklonusu iz literature, spontanih prijava uključujući u nekim slučajevima blisku vremensku povezanost i pozitivan dechallenge, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između sakubitrila/valsartana i mioklonusa barem razumna mogućnost.

PRAC je zaključio da je sukladno tome potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže sakubitril/valsartan.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za sakubitril/valsartan, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) sakubitril/valsartan nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.