Co-Roswera 20 mg/10 mg filmom obložene tablete

Primarna hiperkolesterolemija/homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Co-Roswera je indicirana kao zamjenska terapija te dodatak dijeti i drugim nefarmakološkim oblicima liječenja (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne mase), za primjenu u odraslih bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotnom obiteljskom i ne-obiteljskom) ili homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, koji su odgovarajuće kontrolirani s pojedinačnim komponentama danim u istim dozama kao i u kombinaciji fiksnih doza, ali u obliku zasebnih lijekova.

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

Co-Roswera je indicirana za nadomjesnu terapiju u odraslih bolesnika kojima je stanje odgovarajuće kontrolirano rosuvastatinom i ezetimibom primijenjenima istodobno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lijekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS) i s akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Prije uvoĎenja liječenja bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje kolesterola i ona se mora nastaviti i tijekom liječenja.

Preporučena doza lijeka Co-Roswera je jedna tableta dnevno. Co-Roswera se može davati u bilo koje vrijeme tijekom dana, s hranom ili bez nje.

Prije prebacivanja na Co-Rosweru bolesnici trebaju biti kontrolirani na stabilnim dozama monokomponenata koje se uzimaju u isto vrijeme. Doza Co-Roswere trebala bi odgovarati dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prebacivanja.

Co-Roswera nije prikladna kao terapija za početak liječenja. Početak liječenja ili prilagodbu doze, ako je potrebno, provodi se isključivo primjenom monokomponentnih lijekova, a nakon odreĎivanja odgovarajućih doza, može se prijeći na primjenu fiksne kombinaciju lijekova odgovarajuće jačine.

Istodobna primjena sa sekvestrantima (adsorbensima) žučnih kiselina

Doziranje Co-Roswere treba biti ili najmanje 2 sata prije ili ne manje od 4 sata nakon primjene sekvestranta (adsorbensa) žučnih kiselina (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

U bolesnika starijih od 70 godina preporučuje se započeti liječenje s dozom od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). Nijedna druga prilagodba doze nije potrebna u odnosu na dob.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Doze od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg su kontraindicirane u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena Co-Roswere u svim dozama kontraindicirana je za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

6049264149450

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (po Child Pugh klasifikaciji: 5 - 6 bodova).

Liječenje Co-Roswerom u bolesnika s umjerenim (Child Pugh klasifikacija: 7 - 9 bodova) ili teškim (Child Pugh klasifikacija: ˃9 bodova) oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Co-Roswera je kontraindicirana u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu uočena je u Azijata (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg. Doze od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg su kontraindicirane u tih bolesnika.

Genski polimorfizam

Pokazalo se da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani s povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za bolesnike za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovica uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika sa predisponirajućim faktorima za miopatiju, preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). U nekih od tih bolesnika je kontraindicirana primjena u dozama od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg (vidjeti dio 4.3).

Istodobna terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin, tikagrelor i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama kada je istodobna primjena navedenih lijekova s rosuvastatinom neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizici istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene Co-Roswere u djece mlaĎe od 18 godina nisu ustanovljene. Co-Roswera se ne preporučuje za primjenu u bolesnika mlaĎih od 18 godina.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Co-Roswera je kontraindicirana:

- u bolesnika s preosjetljivošću na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

- u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti,

- u bolesnika s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), - u bolesnika s miopatijom,

- u bolesnika koji se istodobno liječe kombinacijom sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5),

- u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin,

6049264147245- za vrijeme trudnoće i dojenja te u žena u fertilnoj dobi koje ne koriste primjerene kontraceptivne

60492649817100

mjere.

Co-Roswera 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg je kontraindicirana u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Takvi faktori uključuju:

- umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) - hipotiroidizam

- osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

- prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom - zloupotreba alkohola

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi - Azijati

- istodobna primjena fibrata (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2)

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, uglavnom tubularna, primijećena u bolesnika koji su primali velike doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet je veća za dozu od 40 mg. Tijekom rutinskoga praćenja bolesnika koji uzimaju dozu od 30 mg ili 40 mg treba razmotriti i procjenu funkcije bubrega.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci rosuvastatina na skeletne mišiće, primjerice mijalgija, miopatija i, rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali bilo koju dozu rosuvastatina, ali osobito dozu >20 mg.

U razdoblju nakon stavljanja ezetimiba u promet, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika u kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istodobno s ezetimibom. MeĎutim, rabdomioliza je vrlo rijetko bila prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko prilikom dodavanja ezetimiba drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s povećanim rizikom od rabdomiolize. Ako se na osnovi mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona potvrĎena razinom kreatinin fosfokinaze (CPK) 10 puta većom od gornje granice normale, neophodno je odmah obustaviti ezetimib kao i svaki statin, te sve od tih drugih lijekova koje bolesnik istodobno uzima. Svi bolesnici koji počinju liječenje Co-Roswerom moraju biti upozoreni na rizik od miopatije i treba ih uputiti da odmah prijave svaku nerazjašnjenu slabost, bol ili osjetljivost u mišićima (vidjeti dio 4.8).

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Co-Roswera potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne bi trebala odreĎivati nakon napornoga vježbanja ili kad postoji bilo kakav prihvatljivi alternativni uzrok CK povećanja koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su CK vrijednosti značajno povećane kod prvog odreĎivanja (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti za 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne CK vrijednosti više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Co-Roswera, kao i ostale inhibitore reduktaze HMG-CoA, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

- oštećenje funkcije bubrega

- hipotiroidizam

- osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

- prethodna pojava mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima - zloupotreba alkohola

- dob >70 godina

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dijelove 4.2., 4.5. i 5.2.)

- istodobna primjena fibrata.

U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su CK vrijednosti značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, osobito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti vrijednost CK. Liječenje treba prekinuti ako su CK vrijednosti značajno povećane (>5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je CK vrijednost povišena ≤5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Kad se simptomi povuku, a CK vrijednosti se vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvoĎenje Co-Roswere ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižim dozama, uz pomni nadzor. Rutinsko praćenje CK vrijednosti kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano.

Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. MeĎutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija Co-Roswere i gemfibrozila se ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni Co-Roswere i fibrata treba pažljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doza od 30 mg i 40 mg rosuvastatina i fibrata (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Co-Rosweru ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjima koja upućuju na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedica rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirani napadaji).

Fusidatna kiselina

Co-Roswera se ne smije davati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena

fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da se odmah obrate liječniku ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir.

Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

6049264469861U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom Co-Roswere i fusidatne kiseline treba razmotriti individualno i pod strogim liječničkim nadzorom.

Učinci na jetrenu funkciju

Kao i kod drugih inhibitora reduktaze HMG-CoA, Co-Rosweru treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju pretjerane količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage za procjenu jetrene funkcije. Co-Roswera se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Učestalost prijava ozbiljnih jetrenih nuspojava (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije terapije Co-Roswerom.

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su dobivali ezetimib sa statinom, opaženo je uzastopno povećanje transaminaza (jednako ili više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Moraju se obaviti testovi funkcije jetre kod uvoĎenja terapije Co-Roswerom (vidjeti dio 4.8).

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku u Azijata u usporedbi s pripadnicima bijele rase (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvoĎenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s odreĎenim inhibitorima proteaze bez prilagodbe doze rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, posebice za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak budućeg dijabetesa mogu producirati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, meĎutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

U ispitivanju JUPITER učestalost prijave diabetes mellitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika u kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do

6,9 mmol/l.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ezetimiba i fibrata nije ustanovljena.

Ako se sumnja na kolelitijazu u bolesnika koji uzimaju Co-Rosweru i fenofibrate, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a primjenu lijeka treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

6049264149023Antikoagulansi

Ako se Co-Roswera dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je odgovarajuće nadzirati meĎunarodni normalizirani omjer, INR (eng. International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5).

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Co-Roswera treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene lijeka Co-Roswera bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom Co-Roswera u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Pomoćne tvari

Co-Roswera sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Co-Roswera sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindicirane kombinacije:

Ciklosporin: Istodobna primjena Co-Roswere je kontraindicirana u bolesnika koji istodobno dobivaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Tijekom istodobne primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednosti površine ispod krivulje (AUC) rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju u kojoj se ispitivalo osam bolesnika s transplantiranim bubregom i klirensom kreatinina od > 50 ml/min na stabilnim dozama ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg rezultirala je povećanjem od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9-puta) srednje vrijednosti AUC za ukupan ezetimib u usporedbi sa zdravom populacijom iz drugog ispitivanja koja je primala samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, u bolesnika s transplantiranim bubregom i dijagnosticiranim teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin uz druge lijekove, primijećena je 12-puta veća izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su istodobno primali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju s dva perioda, 12 zdravih ispitanika tijekom 8 dana svakodnevno je uzimala 20 mg ezetimiba te sedmi dan jednokratno dozu ciklosporina od 100 mg što je rezultiralo povećanjem prosječne AUC vrijednosti ciklosporina od 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi s uzimanjem samo jednokratne doze ciklosporina od 100 mg. Kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s transplantiranim bubregom nije provedeno.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Inhibitori proteaze: Iako točan mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može znatno povećati izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Na primjer, u ispitivanju farmakokinetike, istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombinacije lijeka koja sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih je ispitanika bila povezana s otprilike trostrukim povećanjem AUC i sedmerostrukim povećanjem Cmax rosuvastatina. Stoga se primjena rosuvastatina u bolesnika koji istodobno primaju neke kombinacije inhibitora proteaze treba razmotriti nakon pažljivog odreĎivanja prilagoĎene doze rosuvastatina na temelju očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 te Tablicu 1).

6049264149296Tikagrelor: Tikagrelor inhibira transporter BCRP, uzrokujući 2,6 puta povećanje AUC-a

rosuvastatina, što može dovesti do povećanog rizika od miopatije. Potrebno je uzeti u obzir koristi od prevencije velikih nepovoljnih kardiovaskularnih dogaĎaja primjenom rosuvastatina i rizike povezane s povećanim koncentracijama rosuvastatina u plazmi.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat odreĎenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 te Tablicu 1 u 4.5).

Fibrati: Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila rezultira dvostrukim povećanjem Cmax i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat i ostali fibrati povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMGCoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija. Kontraindicirana je istodobna primjena u dozama od 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg sa fibratima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Ovi bolesnici trebaju takoĎer započeti terapiju s dozom od 5 mg.

U bolesnika koji primaju fenofibrat i ezetimib, liječnici moraju imati na umu mogući rizik od kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ako se u bolesnika koji uzima ezetimib i fenofibrat sumnja na kolelitijazu, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a navedenu terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena s fenofibratom ili gemfibrozilom blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1,5-puta, odnosno 1,7-puta). Istodobna primjena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana.

Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što može dovesti do kolelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima povećao kolesterol u žuči žučnog mjehura, no ne u svih vrsta životinja (vidjeti dio 5.3). Rizik od nastanka žučnih kamenaca povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

Fusidatna kiselina: Ispitivanja interakcija s rosuvastatinom i fusidatnom kiselinom nisu provedena. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke fatalne) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti takoĎer dio 4.4.

Ostale interakcije:

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije utjecala na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije nije bila klinički značajna.

Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminij i magnezij hidroksid rezultira smanjivanjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

6049264469953Antikoagulansi: U ispitivanju na dvanaest zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. MeĎutim, postoje izvještaji iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o povećanom INR-u

6049264981710087050896811598613649862516

(engl. International Normalised Ratio) u bolesnika kojima je uz varfarin ili fluindion dodan ezetimib. Ako se ezetimib dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu, ili fluindionu, INR treba nadzirati na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a (eng. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze rosuvastatina može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim je situacijama poželjno odgovarajuće praćenje INR-a.

Eritromicin: Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira 20%-tnim smanjivanjem površine ispod krivulje (AUC) i 30%-tnim smanjivanjem vršne koncentracije (Cmax) rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije izmeĎu lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U nekliničkim ispitivanjima pokazano je da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 za metabolizam lijekova. Klinički značajne farmakokinetičke interakcije izmeĎu ezetimiba i lijekova za koje je poznato da se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili N-acetiltransferaze nisu opažene.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodavanjem ezetimiba kolestiraminu, dodatno smanjenje lipoproteina male gustoće (LDL kolesterola) zbog navedene interakcije može biti smanjeno (vidjeti dio 4.2).

Digoksin: Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): Istodobna primjena rosuvastatina i nekog peroralnog kontraceptiva rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) etinil estradiola i norgestrela za 26%, odnosno 34%. To povećanje razine u plazmi treba uzeti u obzir kad se odreĎuje doza peroralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. MeĎutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu 1): Kada se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, mora se prilagoditi doza rosuvastatina. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom na dan ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeĎe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).

Ako se uoči da lijek povećava AUC rosuvastatina manje od dvostruko, početnu dozu ne treba smanjivati, ali potreban je oprez ako se doza rosuvastatina povećava iznad 20 mg.

Tablica 1. Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Dvostruko ili više od dvostrukog povećanja AUC rosuvastatina

6049264981710082296096811598705081176274870508557644387050857550058705086096381870508768286587050884531187050874359778705088024622

Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voksilaprevir (100 mg) OD, 15 dana

Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 mjeseci

Darolutamid 600 mg BID, 5 dana Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dana Roksadustat 200 mg QOD

Velpatasvir 100 mg OD Momelotinib 200 mg OD, 6 dana Tikagrelor 90 mg BID, 2 dana

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana

Teriflunomid, Leflunomid

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dana Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dana

Kapmatinib 400 mg BID

Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi, te dodatno 75 mg nakon 24 sata

Tafamidis 61 mg BID 1. i 2. dana, nakon čega slijedi OD od 3. do 9. dana

Fostamatinib 100 mg BID Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana Febuksostat 120 mg OD

Manje od dvostrukog povećanja AUC rosuvastatina Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dana

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dana Dronedaron 400 mg BID

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana Ezetimib 10 mg OD, 14 dana

Smanjenje AUC rosuvastatina

Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju

Eritromicin 500 mg QID, 7 dana Baikalin 50 mg TID, 14 dana

Režim doziranja rosuvastatina

10 mg, jedna doza

10 mg OD, 10 dana

5 mg, jedna doza 5 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza 5 mg, jedna doza

Nije dostupno

10 mg, jedna doza 5 mg OD, 7 dana 20 mg OD, 7 dana

10 mg, jedna doza 20 mg, jedna doza

10 mg, jedna doza

20 mg, jedna doza 80 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza

Režim doziranja rosuvastatina

10 mg, jedna doza 10 mg OD, 7 dana

10 mg, jedna doza Nije dostupno

10 mg, jedna doza 10 mg, OD, 14 dana

Režim doziranja rosuvastatina

80 mg, jedna doza 2 mg, jedna doza

Promjena AUC rosuvastatina* 7,4 puta 

7,1 puta 

5,2 puta  3,8 puta ↑ 3,1 puta  2,9 puta  2,7 puta  2,7 puta  2,6 puta  2,6 puta 

2,5 puta  2,3 puta  2,2 puta  2,1 puta 

2,1 puta  2 puta 

2,0 puta 

2,0 puta  1,9 puta  1,9 puta 

Promjena AUC rosuvastatina* 1,6 puta 

1,5 puta 

1,4 puta  1,4 puta  1,4 puta ** 1,2 puta **

Promjena AUC rosuvastatina* 20% 

47% 

8321042270*Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer izmeĎu primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog.

Porast je prikazan kao “”, sniženje kao “”.

** Provedeno je više ispitivanja interakcija s različitim dozama rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer

AUC = površina ispod krivulje; OD = jednom dnevno; BID = dvaput dnevno; TID = triput dnevno; QID =

četiri puta dnevno, QOD = svaki drugi dan

Sljedeći lijekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan učinak na omjer AUC rosuvastatina u istodobnoj primjeni: aleglitazar 0,3 mg 7 dana; fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; rifampicin 450 mg 7 dana OD doziranje; silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

U kliničkim ispitivanjima interakcije tijekom istodobne primjene, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin, istodobno primijenjen s ezetimibom, nije imao utjecaja na bioraspoloživost ezetimiba.

Pedijatrijska populacija: Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Co-Roswera je kontraindicirana za vrijeme trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.3).

8827005185

Trudnoća

Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje. Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, liječenje odmah treba prekinuti.

Klinički podaci o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće nisu dostupni. Ispitivanja primjene ezetimiba kao monoterapije u životinja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod ili razvoj nakon roĎenja (vidjeti dio 5.3).

8705084259Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća o slučajevima ukazuju na to da su i rosuvastatin i ezetimib prisutni u majčinom mlijeku u malim količinama. Zbog mehanizma djelovanja rosuvastatina postoji potencijalni rizik od nuspojava u dojenčeta. Co-Roswera je kontraindiciran tijekom dojenja.

8827005212Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora, rosuvastatin je u višim dozama pokazao testikularnu toksičnost u majmuna i pasa (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja utjecaja rosuvastatina ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. No pri upravljanju vozilima i rukovanjem strojevima valja imati na umu da se pri uzimanju lijeka katkada može javiti omaglica.

- Vrlo često ( 1/10)

- Često ( 1/100 i < 1/10)

- Manje često ( 1/1000 i < 1/100) - Rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000)

- Vrlo rijetko (< 1/10 000)

- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Sažetak sigurnosnog profila

6049264107590Nuspojave pri uzimanju rosuvastatina općenito su blage i prolazne. Iz kontroliranih kliničkih

ispitivanja zbog nuspojava pri uzimanju rosuvastatina povučeno je manje od 4% ispitanika.

Profil nuspojava rosuvastatina baziran je na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave su bile češće prijavljene u bolesnika koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju (N=2396) nego u skupini koja je uzimala placebo (N=1159), ili u bolesnika koji su primali ezetimib sa statinom (N=11308) češće nego u skupini koja je primala samo statin (N=9361). Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet za ezetimib izvedene su iz izvješća koja sadrže ezetimib, primijenjen sam ili sa statinom.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2. Nuspojave na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

60492649817100

832104-6280135kolelitijaza – Nepoznato kolecistitis – Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva pruritus Manje često Manje često osip Manje često Manje često urtikarija Manje često Manje često Stevens-Johnsonov sindrom Nepoznato – multiformni eritem – Nepoznato reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Nepoznato – Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mijalgija Često Često miopatija (uključujući miozitis) Rijetko Nepoznato rabdomioliza Rijetko Nepoznato artralgija Vrlo rijetko Manje često imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija Nepoznato – poremećaji tetiva, ponekad zakomplicirani rupturom Nepoznato – bol u leĎima – Manje često slabost u mišićima – Manje često bol u udovima – Manje često grčenje mišića, bol u vratu – Manje često sindrom nalik lupusu Rijetko – ruptura mišića Rijetko – Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava hematurija Vrlo rijetko – Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki ginekomastija Vrlo rijetko – Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija Često Manje često edem Nepoznato – periferni edem – Manje često umor – Često bol u prsištu, bol – Manje često Pretrage povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a – Često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze, promijenjene vrijednosti testova funkcije jetre – Manje često 1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti).

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava rosuvastatina ovisna je o dozi.

Opis odabranih nuspojava

Učinci na bubrežnu funkciju: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika koji su se liječili rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od „negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su u <1% bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u približno 3% koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u tragovima“ do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost izmeĎu

proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Opažena je hematurija u bolesnika pri primjeni rosuvastatina i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza s ili bez akutnog zatajenja bubrega prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a osobito s dozom višom od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju vrijednosti kreatin kinaze više od

5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Učinci na jetru: Kao i slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće nuspojave su prijavljene pri liječenju pojedinim statinima: - poremećaji seksualne funkcije

- iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih dogaĎaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu od 40 mg.

Laboratorijski nalazi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene ezetimiba kao monoterapije, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta iznad gornje granice normale) bila je podjednaka meĎu skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinirane primjene, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su uz ezetimib primali jedan od statina bila je 1,3%, dok je u bolesnika koji su primali samo statin učestalost bila 0,4%. Uglavnom su ova povišenja bila bez simptoma i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi pale na početne nakon prekida ili s nastavkom liječenja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima s ezetimibom zabilježene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (više od 10 puta iznad gornje granice normale) u 4 od 1674 (0,2 %) bolesnika koji su primali samo ezetimib naspram 1 od 786 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo, te u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin naspram 4 od 929 (0,4 %) bolesnika koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast miopatije ili rabdomiolize povezan s primjenom ezetimiba tableta u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili statin sam) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Porast kreatin kinaze >10 x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi nakon vježbanja ili povećane tjelesne aktivnosti zabilježeni su u kliničkom ispitivanju tijekom 52 tjedna češće u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4). U drugim je aspektima sigurnosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata bio sličan onom kod odraslih.

U kliničkom ispitivanju s ezetimibom u koje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom ili ne-obiteljskom hiperkolesterolemijom (n=138) povišene vrijednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) opažene su u 1,1%

bolesnika (1 bolesnik) koji su primali ezetimib u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Nije bilo povišenih vrijednosti kreatin fosfokinaze (≥10 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6049264308666Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi uvesti potporne mjere.

Rosuvastatin

Moraju se nadzirati funkcija jetre i vrijednosti CK. Hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima primjena ezetimiba, 50 mg/dan u 15 zdravih ispitanika tijekom 14 dana, ili 40 mg/dan u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom tijekom 56 dana, uglavnom se dobro podnosila. U životinja, nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa, te 3000 mg/kg u pasa, toksičnost nije opažena.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom. Većina nije bila povezana sa štetnim dogaĎajima. Prijavljeni štetni dogaĎaji nisu bili ozbiljni.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide; Kombinacije različitih lijekova koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA06.

Rosuvastatin

Mehanizam djelovanja

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za snižavanje kolesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini stanice, povećavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a (lipoproteina niske gustoće). Rosuvastatin koči sintezu VLDL-a (lipoproteini vrlo niske gustoće) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

Farmakodinamički učinci

Rosuvastatin smanjuje povećani LDL-kolesterol (LDL-C), ukupni kolesterol (ukupni C) i trigliceride (TG) te povećava HDL-kolesterol (HDL-C). Smanjuje, takoĎer, ApoB, ne-HDL kolesterol (ne-HDL-C), VLDL kolesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (vidjeti Tablicu 3). Rosuvastatin takoĎer snižava omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i omjere neHDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Rosuvastatin

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiže se za približno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin brzo prodire u jetru gdje primarno dolazi do sinteze kolesterola i klirensa LDL-C-a. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina veže se za bjelančevine u plazmi, uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin se djelomično metabolizira (otprilike 10%). Studije metabolizma in vitro na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam s pomoću citokroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metaboliziranje rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni identificirani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil je za približno 50% manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulirajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Približno 90% rosuvastatina izluči se nepromijenjeno u fecesu (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), a ostatak se izlučuje u urinu. Približno 5% izluči se u urinu nepromijenjeno. Poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 19 sati. Poluvrijeme eliminacije ne povećava se s većim dozama. Geometrijska sredina klirensa plazme otprilike iznosi 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u jetrene stanice uključen je membranski prijenosnik OATP-C. Taj prijenosnik važan je u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim pokazateljima nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Posebne populacije:

Dob i spol

U odraslih osoba dob ili spol ne utječe značajno na farmakokinetiku rosuvastatina. Farmakokinetika rosuvastatina u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom bila je slična onoj u odraslih dobrovoljaca (vidjeti dio „Pedijatrijska populacija“ u tekstu u nastavku).

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijana površine ispod krivulje (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) u krvi u azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejanci) za razliku od pripadnika bijele rase. Azijati-Indijci pokazuju približno 1,3 puta povećanje medijana površine ispod krivulje i maksimalne koncentracije. Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici izmeĎu pripadnika bijele rase i pripadnika crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem oštećenja funkcije bubrega uočeno je da blaga do umjerena bubrežna bolest ne utječe na koncentraciju rosuvastatina i metabolita N-desmetil u plazmi. Ispitanici s teško narušenom funkcijom bubrega (kreatinin klirens manji od 30 ml/min) imali su u plazmi trostruko povećanje koncentracije i deveterostruko povećanje koncentracije metabolita N-desmetila u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika na dijalizi bila je približno 50% veća u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

6049264149192

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza za povećanu izloženost rosuvastatinu u ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji. Dva ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemne izloženosti u odnosu na ispitanike s manje bodova po istoj klasifikaciji. Nema iskustva s ispitanicima s više od 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji.

Genski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP kodirane genom SLCO1B1 (OATP1B1) i genom ABCG2 (BCRP). OdreĎene varijante ovih gena, poput SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA, povezane su s približno 1,6 puta većom izloženošću rosuvastatinu (AUC) ili 2,4 puta većom izloženošću, u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Za bolesnike za koje se zna da imaju ove genotipove (SLCO1B1 c.521CC ili ABCG2 c.421AA), preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dva farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina (primijenjenog u obliku tableta) u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 bolesnika) pokazala su da je izloženost lijeku u pedijatrijskih bolesnika usporediva ili manja od izloženosti u odraslih bolesnika. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidljiva s obzirom na dozu i vrijeme tijekom 2-godišnjeg razdoblja.

Ezetimib

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nastupaju unutar 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne može se odrediti jer je ovaj spoj gotovo netopljiv u vodenim medijima pogodnim za injekciju.

Istodobna primjena s hranom (obroci bogati mastima ili bez njih) nije imala učinka na oralnu bioraspoloživost ezetimiba kada se primjenjivao kao ezetimib tablete od 10 mg. Ezetimib se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Ezetimib i ezetimib glukuronid vezani su 99,7% odnosno od 88 do 92% na proteine ljudske plazme.

Biotransformacija

Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri konjugacijom s glukuronidom (reakcija II. faze) koju zatim slijedi ekskrecija u žuč. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija I. faze) opažen je u svim vrstama koje su evaluirane. Ezetimib i ezetimib glukuronid su glavni derivati lijeka koji su detektirani u plazmi, koji čine približno 10 do 20%, odnosno 80 do 90% ukupnog lijeka u plazmi. Ezetimib kao i ezetimib glukuronid se sporo eliminiraju iz plazme, dokazana je značajna enterohepatična recirkulacija. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene 14C ezetimiba (20 mg) u ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno 78% odnosno 11% radioaktivne doze detektirano je u fecesu, odnosno urinu, tijekom perioda sakupljanja od 10 dana. Nakon 48 sati razina radioaktivnosti u plazmi više nije bila mjerljiva.

Posebne populacije:

Pedijatrijska populacija

6049264149411Farmakokinetika ezetimiba u djece starije od 6 godina i odraslih je podjednaka. Za pedijatrijsku

populaciju mlaĎu od 6 godina nema podataka o farmakokinetici lijeka. Klinička iskustva s pedijatrijskom populacijom i adolescentima uključuju bolesnike s obiteljskom homozigotnom ili heterozigotnom hiperkolesterolemijom ili sitosterolemijom.

Starije osobe

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su približno 2 puta više u starijih (≥ 65 godina) nego u mlaĎih (od 18 do 45 godina) ispitanika. Smanjenje LDL kolesterola i profil neškodljivosti izmeĎu starijih i mlaĎih ispitanika liječenih ezetimibom su usporedivi. Zbog toga u starijih nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC-a za ukupni ezetimib porasla je približno 1,7 puta u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasifikacija: 5 ili 6 bodova), u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju s višekratnim dozama (10 mg dnevno) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasifikacija: 7-9 bodova) srednja vrijednost AUC-a za ukupni ezetimib porasla je približno 4 puta na Dan 1 i Dan 14 u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije neophodna. S obzirom da u bolesnika s umjerenim ili teškim (Child Pugh klasifikacija: >9 bodova) oštećenjem funkcije jetre učinci povećane izloženosti ezetimibu nisu poznati, primjena ezetimiba se u takvih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8; srednji CrCl <30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC-a za ukupni ezetimib povećala se za približno 1,5 puta, u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n=9). Ocijenjeno je da ovaj rezultat nije klinički značajan. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega prilagodba doze nije neophodna.

Bolesnik koji je naknadno uključen u isto ispitivanje (nakon presaĎivanja bubrega i koji je primao više lijekova, uključujući i ciklosporin), imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Spol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su nešto više (približno 20%) u žena nego u muškaraca. Budući da su smanjenje LDL kolesterola i profil neškodljivosti usporedivi u muškaraca i u žena liječenih ezetimibom, prilagodba doze s obzirom na spol nije neophodna.

Rosuvastatin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti. Specifični testovi za učinke na hERG nisu procjenjivani. Sljedeći neželjeni dogaĎaji nisu primijećeni u kliničkim studijama, ali su primijećeni na životinjama pri razinama izloženosti sličnima kliničkim razinama izloženosti: u studiji toksičnosti ponovljenih doza, histopatološke promjene jetre, vjerojatno uzrokovane farmakološkim učinkom rosuvastatina, primijećene su u miševa, štakora, a u manjoj mjeri primijećeni su učinci na žučni mjehur u pasa, ali ne i u majmuna. Dodatno, testikularna toksičnost je primijećena u majmuna i pasa pri višim dozama.

Reproduktivna toksičnost uočena je u štakora, sa smanjenom veličinom i težinom mladunčadi te njihovim smanjenim preživljenjem. Ti su učinci primijećeni pri dozama toksičnim za majku, pri sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske razine.

Ezetimib

6049264630615Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba u životinja nisu identificirala ciljne organe za toksične učinke. U pasa tretiranih ezetimibom tijekom četiri tjedna (0,03 mg/kg/dan ili više) koncentracija kolesterola u žuči iz žučnog mjehura povišena je za činitelj 2,5 do 3,5. MeĎutim, u jednogodišnjem ispitivanju u pasa kojima su davane doze do 300 mg/kg/dan nije opažena povećana incidencija

kolelitijaze ili drugi hepatobilijarni učinci. Iako značaj ovih podataka za ljude nije poznat, litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetimiba ne može se isključiti.

U ispitivanjima s istodobnom primjenom ezetimiba i statina, opaženi toksični učinci su uglavnom bili oni koji su obično povezani sa statinima. Pojedini od tih toksičnih učinaka su bili izraženiji nego što je to opaženo za vrijeme liječenja samo sa statinima, što se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama pri istodobnoj primjeni. Takve interakcije nisu opažene u kliničkim ispitivanjima. Miopatija se pojavila u štakora tek nakon izloženosti dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijske doze za ljude (približno 20 puta veće od vrijednosti AUC za statine i 500 do 2000 puta veće od vrijednosti AUC za djelatne metabolite).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primijenjen samostalno ili zajedno sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Dugotrajni testovi karcinogenosti s ezetimibom bili su negativni.

Ezetimib nije imao učinka na fertilitet mužjaka ili ženki štakora i nije bio teratogen u štakora ili zečeva niti je utjecao na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib prelazi placentnu barijeru štakora i zečeva kojima su u trudnoći davane višekratne doze od 1000 mg/kg/dan. Istodobna primjena ezetimiba i statina u štakora nije bila teratogena. Tijekom gravidnosti u ženki zečeva opažen je manji broj skeletnih deformiteta (spojeni torakalni i kaudalni kralješci, smanjeni broj kaudalnih kralješaka). Istodobna primjena ezetimiba s lovastatinom dovela je do uginuća zametaka.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična (E460) laktoza

manitol (E421) krospovidon vrste A karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E470b) povidon K30

natrijev laurilsulfat (E487)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Ovojnica tablete: laktoza hidrat hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) triacetin

željezov oksid, žuti (E172) – za 10 mg/10 mg, 15 mg/10 mg i 30 mg/10 mg

željezov oksid, crveni (E172) – za 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg željezov oksid, crni (E172) – za 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg

Nije primjenjivo.

3 godine

6049264149589Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 filmom obloženih tableta, u kutiji. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Co-Roswera sadrži dvije različite djelatne tvari. Jedna djelatna tvar je rosuvastatin, koji pripada skupini lijekova koja se naziva statini, a druga djelatna tvar je ezetimib.

Co-Roswera snižava razine ukupnog kolesterola u krvi, „lošeg“ kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se nazivaju trigliceridi. Osim toga, Co-Roswera povećava razine “dobrog” kolesterola (HDL kolesterola). HDL kolesterol često se naziva „korisnim“ kolesterolom zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Co-Roswera snižava razinu kolesterola na dva načina: smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu kao i kolesterol koji tijelo samo stvara.

Co-Roswera primjenjuje se u bolesnika u kojih se razina kolesterola ne može držati pod kontrolom samo pomoću dijete za snižavanje kolesterola. Tijekom uzimanja ovog lijeka nužno je nastaviti s dijetom za snižavanje kolesterola.

Liječnik Vam može propisati lijek Co-Roswera ako već uzimate rosuvastatin i ezetimib u istim dozama.

Ako imate srčanu bolest, Co-Roswera smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, kirurškog zahvata radi poboljšanja protoka krvi u srce ili hospitalizacije zbog boli u prsnom košu.

Co-Roswera ne pomaže u smanjivanju težine.

Morate nastaviti uzimati lijek Co-Roswera čak i ako Vam se kolesterol smanjio na prikladnu razinu,

zato što sprječava ponovno povećanje razine kolesterola što uzrokuje nakupljanje masnih naslaga. MeĎutim, lijek trebate prestati uzimati u slučaju da Vam tako savjetuje Vaš liječnik ili u slučaju da zatrudnite.

Nemojte uzimati lijek Co-Roswera

- ako ste alergični na rosuvastatin/ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tijekom uzimanja Co-Roswere, odmah prekinite s njegovim uzimanjem i obavijestite svog liječnika. Žene tijekom uzimanja Co-Roswere ne bi trebale planirati trudnoću i trebale bi se štititi odgovarajućom metodom kontracepcije.

- ako imate neku od bolesti jetre.

- ako imate teško narušenu funkciju bubrega.

- ako imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima.

- ako uzimate kombinaciju lijekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koristi se u liječenju virusne infekcije jetre pod nazivom hepatitis C).

- ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi se npr. poslije presaĎivanja organa).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili sumnjate da se odnosi na Vas), obratite se svom liječniku.

Nadalje, nemojte uzimati Co-Rosweru 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg (najviša doza):

- ako imate umjereno narušenu funkciju bubrega (ako sumnjate na nju, obratite se liječniku). - ako imate poremećenu funkciju štitnjače.

- ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali bilo kakve probleme s mišićima ili ako ste prije pri uzimanju lijekova za smanjenje kolesterola imali problema s mišićima.

- ako redovito pijete velike količine alkohola.

- ako ste podrijetlom Azijat (Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac). - ako uzimate druge lijekove za smanjenje kolesterola koji se zovu fibrati.

- ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili sumnjate da se odnosi na Vas), obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Co-Roswera. - ako imate poteškoće s bubrezima.

- ako imate poteškoće s jetrom.

- ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili netko u obitelji imali poteškoće s mišićima, ili ako ste u prošlosti imali poteškoće s mišićima prilikom uzimanja drugih lijekova za snižavanje kolesterola. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite neobjašnjive bolove u mišićima, a osobito ako se ne osjećate dobro ili imate vrućicu. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika i ako osjećate konstantnu slabost u mišićima.

- ako redovito konzumirate veće količine alkohola. - ako Vam štitna žlijezda ne funkcionira primjereno.

- ako uzimate druge lijekove koji se zovu fibrati radi snižavanja kolesterola. Molimo da pažljivo pročitate ovu uputu, čak i ako ste već prije uzimali druge lijekove za visoki kolesterol.

- ako uzimate lijekove za suzbijanje HIV infekcije, primjerice ritonavir s lopinavirom i/ili atazanavir, pogledajte „Drugi lijekovi i Co-Roswera“.

- ako uzimate ili ako ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek s nazivom fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijskih infekcija) primijenjen kroz usta ili u injekciji. Kombinacija fusidatne kiseline i Co-Roswere može dovesti do ozbiljnih poteškoća s mišićima (rabdomiolize).

- ako imate više od 70 godina (Vaš liječnik mora odrediti dozu Co-Roswere koja je primjerena za Vas).

- ako imate teško zatajenje dišnog sustava.

- ako ste porijeklom iz Azije - iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje ili Indije. Vaš će liječnik odrediti dozu tableta Co-Roswere koja je primjerena za vas.

- ako ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja rosuvastatina ili drugih srodnih lijekova.

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4).

Za vrijeme uzimanja lijeka Vaš će liječnik redovito pratiti Vaše stanje ako imate šećernu bolest ili postoji opasnost od nastanka šećerne bolesti. Postoji vjerojatnost rizika od razvoja šećerne bolesti ako imate visoku razinu šećera i masnoća u krvi, ako imate prekomjernu težinu i imate visok krvni tlak.

Kod malog broja ljudi statini mogu utjecati na funkciju jetre. To se može utvrditi jednostavnim testom kojim se otkriva povišena razina jetrenih enzima u krvi. Zbog toga će Vaš liječnik obično tražiti krvne pretrage (testiranje funkcije jetre) prije i tijekom liječenja lijekom Co-Roswera.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja rosuvastatinom. Prestanite uzimati Co-Rosweru i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Co-Roswere u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Co-Roswera

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

- ciklosporin (koristi se, primjerice, poslije presaĎivanja organa),

- varfarin, klopidogrel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lijek protiv zgrušavanja krvi kao što su fenprokumon, acenokumarol ili fluindion),

- fibrati (kao što su gemfibrozil i fenofibrat) ili neki drugi lijek koji se koristi za smanjivanje kolesterola (kao što je ezetimib),

- lijekove protiv probavnih smetnji (koji se koriste za neutraliziranje kiseline u želucu), - eritromicin (antibiotik),

- kontraceptive koji se uzimaju kroz usta (tablete), - hormonsku nadomjesnu terapiju,

- regorafenib (koristi se za liječenje raka), - darolutamid (koristi se za liječenje raka), - kapmatinib (koristi se za liječenje raka),

- fostamatinib (koristi se za liječenje niskog broja trombocita),

- febuksostat (koristi se za liječenje i prevenciju visokih razina mokraćne kiseline u krvi), - teriflunomid (koristi se za liječenje multiple skleroze),

- leflunomid (koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa),

- bilo koje od sljedećih lijekova koji se koriste za liječenje virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekciju, same ili u kombinaciji (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir,

- roksadustat (koristi se za liječenje anemije u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega), - tafamidis (koristi se za liječenje bolesti koja se naziva transtiretinska amiloidoza),

- kolestiramin (lijek za snižavanje kolesterola), jer utječe na način na koji djeluje ezetimib, - momelotinib (koristi se za liječenje mijelofibroze u odraslih s anemijom),

- ako trebate uzimati fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijske infekcije, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Vaš će Vam liječnik reći kada možete ponovno sigurno početi uzimati Co-Rosweru. Uzimanje Co-Roswere s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti mišića na dodir ili bolova u mišićima

(rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

Co-Roswera može promijeniti djelovanje ovih lijekova ili bi oni mogli promijeniti djelovanje Co-Roswere.

Co-Roswera s hranom i pićem

Možete uzimati Co-Rosweru sa ili bez hrane.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Co-Rosweru ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite za vrijeme uzimanja Co-Roswere odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika. Žene tijekom uzimanja Co-Roswere ne bi smjele planirati trudnoću i trebale bi se štititi odgovarajućom metodom kontracepcije. Obratite se za savjet svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Većina ljudi može upravljati vozilima i strojevima dok uzima Co-Rosweru, jer on neće utjecati na njihove sposobnosti. MeĎutim, neki ljudi mogu osjećati omaglicu tijekom liječenja Co-Roswerom. Ako osjećate omaglicu, obratite se svom liječniku prije vožnje ili upravljanja strojevima.

Co-Roswera sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

- Prije početka uzimanja Co-Roswere morate biti na prehrani za snižavanje kolesterola i liječeni rosuvastatinom i ezetimibom u istim dozama. Ovaj lijek nije prikladan za započinjanje liječenja.

- Trebate nastaviti s prehranom za snižavanje kolesterola dok uzimate Co-Rosweru.

Preporučena doza je jedna Co-Roswera tableta kroz usta jednom dnevno. Možete ih uzeti u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje. Progutajte cijelu tabletu s vodom. Lijek uzimajte uvijek u isto vrijeme svaki dan.

Primjena u djece i adolescenata

Co-Roswera se ne smije koristiti u djece i adolescenata.

Redovita provjera razine kolesterola

Važno je redovito odlaziti liječniku na provjeru razine kolesterola kako biste bili sigurni da Vam je kolesterol reguliran i održan na odgovarajućoj razini.

Ako uzmete više lijeka Co-Roswera nego što ste trebali Obratite se svom liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu.

Ako odete u bolnicu ili se u bolnici liječite zbog nekog drugog razloga, obavijestite medicinsko osoblje da uzimate Co-Rosweru.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Co-Roswera

Ne brinite, samo uzmite sljedeću dozu u točno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Co-Roswera

Obavijestite svog liječnika ako želite prestati koristiti Co-Rosweru. Ako prestanete koristiti Co-

Rosweru, razina kolesterola se može ponovno povećati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Važno je znati koje su moguće nuspojave. One su obično blage i nestaju nakon kratkog vremena.

Odmah prestanite uzimati Co-Rosweru i potražite medicinsku pomoć: - ako imate bilo koju od sljedećih alergijskih reakcija:

- poteškoće pri disanju, s ili bez oticanja lica, usana, jezika i/ili grla - oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje može otežati gutanje

- teški svrbež kože (s promjenama na koži). - ili ako imate bilo što od sljedećeg:

- sindrom nalik lupusnoj bolesti (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

- puknuće mišića

- crvenkaste mrlje u razini kože, u obliku mete ili kružne mrlje na trupu, često sa središnjim mjehurićima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom).

- Široko raširen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takoĎer poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

TakoĎer, prestanite uzimati Co-Rosweru i odmah se obratite svom liječniku ako budete imali bilo kakvu neuobičajenu bol u mišićima koja traje dulje nego što je očekivano. Kao i kod drugih statina, vrlo mali broj ljudi osjeti neugodne pojave u mišićima što rijetko prijeĎe u potencijalno po život opasno oštećenje mišića, koje se naziva rabdomioliza.

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba - glavobolja

- bol u želucu - zatvor

- mučnina

- bol u mišićima - osjećaj slabosti - omaglica

- povećanje proteina u urinu – razina proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja Co-Roswere (samo za dozu od 40 mg rosuvastatina)

- šećerna bolest. Veća je vjerojatnost za ovo ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak. Vaš liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

- povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije jetre (transaminaze) - osjetljivost ili slabost u mišićima

- proljev - nadutost

- osjećaj umora

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba - osip, svrbež ili druge reakcije na koži

- povećanje proteina u urinu – razina proteina obično se vraća na normalne vrijednosti bez potrebe za prestankom uzimanja Co-Roswere (samo za doze od 5 mg do 20 mg rosuvastatina)

- trnci

- suha usta

- koprivnjača - bol u leĎima

- slabost u mišićima; bol u rukama i nogama - oticanje, osobito šaka i stopala

- povišene vrijednosti nekih laboratorijskih krvnih pretraga funkcije mišića (kreatin kinaza) - kašalj

- poteškoće s probavom - žgaravica

- bol u zglobovima - grčevi u mišićima - bol u vratu

- smanjen apetit - bol

- bol u prsištu

- navale vrućine - visok krvni tlak

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

- teške alergijske reakcije – znakovi uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, teško gutanje i disanje, teški svrbež kože (s promjenama na koži). Ako smatrate da imate alergijsku reakciju, prestanite uzimati Co-Rosweru i odmah potražite medicinsku pomoć.

- oštećenje mišića u odraslih – kao mjeru opreza prestanite uzimati Co-Rosweru i odmah se obratite svom liječniku ako budete imali bilo kakvu neuobičajenu bol u mišićima koja traje dulje nego što je očekivano.

- jaka bol u trbuhu (upala gušterače)

- smanjenje broja krvnih stanica što može uzrokovati modrice/krvarenje (trombocitopenija)

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba - žutica (žućkasta boja kože i očiju)

- hepatitis (upala jetre) - tragovi krvi u urinu

- oštećenje živaca nogu i ruku (kao što je primjerice obamrlost) - gubitak pamćenja

- povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka - poremećaj spavanja, uključujući nesanicu i noćne more

- poremećaj seksualne funkcije - depresija

- poteškoće s disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu - ozljede tetiva

- mišićna slabost koja je dugotrajna - tegobe s jetrom

- odignuti crveni osip, ponekad s promjenama u obliku mete (multiformni eritem) - razgradnja mišića

- žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (koja može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu i povraćanje)

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Co-Roswera sadrži

- Djelatne tvari su rosuvastatin i ezetimib.

5 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

10 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

15 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 15 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

20 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

30 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

40 mg/10 mg: Jedna filmom obložena tableta sadrži 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija) i 10 mg ezetimiba.

- Drugi sastojci u jezgri tablete su: mikrokristalična celuloza (E460), laktoza, manitol (E421), krospovidon vrste A, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat (E470b), povidon K30, natrijev laurilsulfat (E487) i koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551).

Drugi sastojci u ovojnici tablete su: laktoza hidrat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin, žuti željezov oksid (E172) – za 10 mg/10 mg, 15 mg/10 mg i 30 mg/10 mg; crveni željezov oksid (E172) – za 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg i crni željezov oksid (E172) – za 30 mg/10 mg i 40 mg/10 mg.

Vidjeti dio 2 „Co-Roswera sadrži laktozu i natrij“.

Kako Co-Roswera izgleda i sadržaj pakiranja

5 mg/10 mg: Bijele do gotovo bijela, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta (tableta) ukošenih rubova, s utisnutom oznakom R1 na jednoj strani tablete. Promjer tablete: oko 10 mm.

10 mg/10 mg: Blijedo smećkastožuta do blijedo smeĎežuta, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta (tableta) ukošenih rubova, s utisnutom oznakom R2 na jednoj strani tablete. Promjer tablete: oko 10 mm.

15 mg/10 mg: Blijedo ružičastonarančasta, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta (tableta) ukošenih rubova, s utisnutom oznakom R3 na jednoj strani tablete. Promjer tablete: oko

10 mm.

20 mg/10 mg: Blijedo ružičasta, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta (tableta) ukošenih rubova, s utisnutom oznakom R4 na jednoj strani tablete. Promjer tablete: oko 10 mm.

30 mg/10 mg: SvijetlosmeĎa, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta (tableta) ukošenih rubova, s utisnutom oznakom 30 na jednoj strani tablete. Promjer tablete: oko 10 mm.

40 mg/10 mg: Blijedo sivkastoljubičasta do blijedo sivoljubičasta, okrugla, blago bikonveksna filmom obložena tableta (tableta) ukošenih rubova, s utisnutom oznakom R5 na jednoj strani tablete. Promjer tablete: oko 10 mm.

Co-Roswera je dostupna u blisterima koji sadrže 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 filmom obloženih tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.