Certican 0,5 mg tablete

PresaĎivanje bubrega i srca

Certican je indiciran za prevenciju odbacivanja organa u alogenom presaĎivanju bubrega ili srca u odraslih bolesnika s niskim do umjerenim imunološkim rizikom. Kod presaĎivanja bubrega i srca Certican se treba koristiti u kombinaciji s ciklosporinom u mikroemulziji i kortikosteroidima.

PresaĎivanje jetre

Certican je indiciran za prevenciju odbacivanja organa u odraslih primatelja jetrenog presatka. U presaĎivanju jetre Certican se treba koristiti u kombinaciji s takrolimusom i kortikosteroidima.

Liječenje Certicanom smiju započeti i provoditi samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon presaĎivanja organa te oni koji imaju mogućnost nadziranja koncentracije everolimusa u punoj krvi.

Doziranje Odrasle osobe

Bolesnicima s bubreţnim ili srčanim presatkom uz istodobnu primjenu sa ciklosporinom, općenito se preporučuje početna doza od 0,75 mg dvaput na dan, koju treba primijeniti što je moguće prije nakon presaĎivanja.

Za primatelje jetrenog presatka preporučena je doza od 1,0 mg dvaput na dan uz istodobnu primjenu s takrolimusom, koju je potrebno uvesti pribliţno 4 tjedna nakon presaĎivanja.

Kod bolesnika koji primaju Certican moţe biti potrebno prilagoditi dozu, ovisno o postignutim koncentracijama u krvi, podnošljivosti, individualnom odgovoru bolesnika, promjeni istodobno

primijenjenih lijekova, te kliničkoj situaciji. PrilagoĎavanje doze moţe se provoditi u razmacima od 4 do 5 dana (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka).

Posebne populacije Bolesnici crne rase

Incidencija biopsijom dokazanih epizoda akutnog odbacivanja bila je značajno veća u bolesnika crne rase primatelja bubreţnog presatka u usporedbi s bolesnicima drugih rasa. Postoje ograničeni podaci koji upućuju da bi u bolesnika crne rase mogle biti potrebne više doze Certicana kako bi se postigla djelotvornost slična onoj kod bolesnika drugih rasa (vidjeti dio 5.2). Trenutno su podaci o djelotvornosti i sigurnosti previše ograničeni da bi omogućili posebne preporuke za primjenu everolimusa u bolesnika crne rase.

Pedijatrijska populacija

Certican se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika s jetrenim i bubreţnim presatkom. Sigurnost i djelotvornost Certicana u pedijatrijskih bolesnika sa srčanim presatkom nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Kliničko iskustvo u bolesnika >65 godina starosti je ograničeno. Iako su podaci ograničeni, ne postoje očite razlike u farmakokinetici everolimusa u bolesnika ≥65-70 godina starosti (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nuţno je paţljivo pratiti najniţe koncentracije everolimusa u punoj krvi. Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A), dozu treba smanjiti na pribliţno dvije trećine uobičajene doze, kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) na pribliţno polovicu uobičajene doze, dok kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) dozu treba smanjiti na pribliţno jednu trećinu uobičajene doze . Dodatno titriranje doze potrebno je temeljiti na terapijskom praćenju lijeka (vidjeti dio 5.2). Sljedeća tablica sadrţi prikaz smanjenih doza zaokruţenih na najbliţu jačinu tablete:

Tablica 1 Smanjene doze Certicana u bolesnika s oštećenjem jetre

832104-1144643 Normalna jetrena funkcija Blago oštećenje jetre (Child-Pugh A) Umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh B) Teško oštećenje jetre (Child-Pugh C) PresaĎivanje bubrega i srca 0,75 mg dvaput na dan 0,5 mg dvaput na dan 0,5 mg dvaput na dan 0,25 mg dvaput na dan PresaĎivanje jetre 1 mg dvaput na dan 0,75 mg dvaput na dan 0,5 mg dvaput na dan 0,5 mg dvaput na dan

Terapijsko praćenje lijeka

Preporučuje se provesti analitičke postupke s odgovarajućim karakteristikama za otkrivanje niskih koncentracija ciklosporina ili takrolimusa.

Certican ima uski terapijski indeks što moţe zahtijevati prilagodbu doze kako bi se odrţao terapijski odgovor. Preporučuje se rutinsko terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi. Prema analizama izloţenosti-djelotvornosti i izloţenosti-sigurnosti, primijećeno je da je incidencija biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja bubreţnog, srčanog i jetrenog presatka niţa u bolesnika kod kojih je najniţa koncentracija everolimusa u punoj krvi dosegla vrijednost 3 ng/ml, u usporedbi s bolesnicima čije su najniţe koncentracije ispod 3,0 ng/ml. Preporučena gornja granica terapijskog raspona iznosi 8 ng/ml. Izloţenost lijeku iznad 12 ng/ml nije ispitivana. Ovi preporučeni rasponi everolimusa temelje se na kromatografskim metodama.

90098854791609009885687949

Posebno je vaţno pratiti koncentracije everolimusa u krvi u bolesnika s oštećenom jetrom, tijekom istodobne primjene jakih CYP3A4 induktora i inhibitora, pri promjeni formulacije i/ili kada se izrazito sniţava doza ciklosporina (vidjeti dio 4.5). Koncentracije everolimusa mogu biti nešto niţe nakon primjene tablete za oralnu suspenziju.

U idealnom slučaju, prilagoĎavanje doze Certicana treba se temeljiti na najniţim koncentracijama postignutim 4-5 dana nakon prethodne promjene doze. Poznata je interakcija izmeĎu ciklosporina i everolimusa pa se koncentracije everolimusa stoga mogu smanjiti u slučaju izrazito sniţene izloţenosti ciklosporinu (tj. najniţa koncentracija 50 ng/ml).

U bolesnika s oštećenjem jetre najniţe koncentracije trebaju biti, ako je moguće, u gornjem dijelu raspona izloţenosti od 3-8 ng/ml.

Nakon početka liječenja ili nakon prilagodbe doze kontrolu je potrebno napraviti svakih 4 do 5 dana sve dok 2 uzastopne najniţe koncentracije ne pokaţu stabilne koncentracije everolimusa, jer produljeni poluvijek lijeka u bolesnika s oštećenjem jetre odgaĎa trenutak postizanja stanja dinamičke ravnoteţe (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2). Prilagodba doza mora se temeljiti na stabilnim najniţim koncentracijama everolimusa.

Preporučeno doziranje ciklosporina kod presaĎivanja bubrega

Certican se ne bi trebao koristiti zajedno s punim dozama ciklosporina tijekom duţeg vremena. U bolesnika s bubreţnim presatkom liječenih Certicanom, smanjena izloţenost ciklosporinu poboljšava funkciju bubrega. Na temelju iskustva dobivenog u ispitivanju A2309, smanjenje izloţenosti ciklosporinu treba započeti odmah nakon presaĎivanja sa sljedećim preporučenim rasponima najniţih koncentracija u punoj krvi:

Tablica 2

PresaĎivanje bubrega: preporučeni ciljni rasponi najniţih koncentracija ciklosporina u krvi

Ciljni ciklosporin C0 (ng/ml)

Certican skupine

Certican je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na everolimus, sirolimus ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Imunosupresija

U kliničkim ispitivanjima se Certican primjenjivao zajedno s ciklosporinom u mikroemulziji, basiliksimabom ili takrolimusom, i kortikosteroidima. Primjena Certicana u kombinaciji s ostalim imunosupresivima nije odgovarajuće ispitana.

Certican nije odgovarajuće ispitan u bolesnika s visokim imunološkim rizikom.

Kombinacija s indukcijom timoglobulina

Preporučuju se stroge mjere opreza prilikom primjene indukcijske terapije timoglobulinom (kunićjim antitimocitnim globulinom) i reţima Certican/ciklosporin/steroid. U kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali primatelji srčanog presatka (Ispitivanje A2310, vidjeti dio 5.1), zapaţena je povećana incidencija ozbiljnih infekcija uključujući infekcije sa smrtnim ishodom u prva tri mjeseca nakon presaĎivanja u podskupini ispitanika koji su primali indukcijsku terapiju kunićjim antitimocitnim globulinom.

Ozbiljne i oportunističke infekcije

Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući Certicanom, izloţeni su povećanom riziku od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih te onih uzrokovanih protozoama). MeĎu tim stanjima su i nefropatija povezana s BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom. Ove infekcije su često povezane s visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem te mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja koje liječnici trebaju uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem bubreţne funkcije ili neurološkim simptomima. U bolesnika liječenih Certicanom zabiljeţene su infekcije i sepse sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima s Certicanom nakon presaĎivanja, osobito u bolesnika s povišenim rizikom od oportunističkih infekcija, bila je preporučena antimikrobna profilaksa protiv upale pluća izazvane s Pneumocystis jiroveci (carinii) i za citomegalovirus (CMV).

Oštećenje jetrene funkcije

4

U bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2) preporučuje se paţljivo praćenje najniţih koncentracija everolimusa u punoj krvi (C0) te prilagodba doze everolimusa.

Zbog duljeg poluvremena everolimusa u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2), nakon uvoĎenja terapije ili prilagodbe doze potrebno je provoditi terapijsko praćenje everolimusa sve dok se ne postignu stabilne koncentracije.

Interakcija s oralnim supstratima CYP3A4

Kad se Certican kombinira s peroralnom primjenom supstrata CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom potrebno je primijeniti mjere opreza zbog moguće interakcije lijekova. Ako se primjena Certicana kombinira s peroralnom primjenom supstrata CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, kinidinom ili derivatima ergot alkaloida), bolesnika je potrebno pratiti kako bi se pravodobno uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku za peroralno primijenjen supstrat CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Interakcija s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (PgP)

Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje različitih lijekova, P-glikoproteina (PgP) (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) moţe povećati razine everolimusa u krvi i ne preporučuje se osim ako korist nadmašuje rizik.

Istodobna primjena s jakim induktorima CYP3A4 i/ili PgP-a (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) nije preporučljiva, osim u slučaju da korist nadmašuje rizik.

Ako se istodobna primjena induktora ili inhibitora CYP3A4 i/ili PgP-a ne moţe izbjeći, praćenje najniţih koncentracija everolimusa u punoj krvi i kliničkog stanja bolesnika se preporučuje tijekom njihove istodobne primjene s everolimusom, kao i nakon prekida njihove primjene. Moţda će biti potrebno prilagoditi dozu everolimusa (vidjeti dio 4.5).

Limfomi i ostale zloćudne bolesti

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući Certican, izloţeni su povećanom riziku za nastanak limfoma ili ostalih zloćudnih bolesti, osobito koţe (vidjeti dio 4.8). Čini se da je apsolutni rizik više povezan s trajanjem i intenzitetom imunosupresije, nego s primjenom specifičnog lijeka. Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi nastanka neoplazmi koţe, te savjetovati minimalno izlaganje UV zračenju i sunčevoj svjetlosti, kao i upotrebu odgovarajućeg sredstva za zaštitu od sunca.

Hiperlipidemija

U bolesnika s presatkom primjena Certicana s ciklosporinom u mikroemulziji ili takrolimusom bila je povezana s povišenim kolesterolom i trigliceridima u serumu, što moţe zahtijevati liječenje. Bolesnike koji primaju Certican potrebno je kontrolirati zbog hiperlipidemije, i ako je potrebno, liječiti hipolipemicima te im odgovarajuće prilagoditi način prehrane (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s utvrĎenom hiperlipidemijom potrebno je prije uvoĎenja imunosupresivnog reţima liječenja koji uključuje Certican uzeti u obzir omjer rizika i koristi. TakoĎer je potrebno ponovno procijeniti odnos rizika i koristi pri kontinuiranoj terapiji Certicanom u bolesnika s teškom refrakternom hiperlipidemijom. Bolesnike koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate mora se pratiti radi mogućeg razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava, kao što je opisano u Saţetku opisa svojstava lijeka navedenog lijeka (lijekova) (vidjeti dio 4.5).

Angioedem

Primjena Certicana bila je povezana s razvojem angioedema. U većini prijavljenih slučajeva bolesnici su istodobno bili liječeni ACE inhibitorima.

Bubreţna disfunkcija izazvana everolimusom i inhibitorom kalcineurina

Kod presaĎivanja bubrega i srca primjena Certicana s punom dozom ciklosporina povećava rizik od bubreţne disfunkcije. Potrebna je primjena smanjenih doza ciklosporina u kombinaciji s Certicanom kako bi se izbjegla pojava bubreţne disfunkcije. U bolesnika s povišenim koncentracijama serumskog kreatinina mora se razmotriti odgovarajuće prilagoĎavanje imunosupresivnog reţima, naročito smanjenje doze ciklosporina.

60492649815830

U ispitivanju u kojem su sudjelovali primatelji jetrenog presatka nije utvrĎeno da bi Certican u kombinaciji sa smanjenom izloţenošću takrolimusu doveo do pogoršanja bubreţne funkcije u usporedbi sa standardnom izloţenošću takrolimusu bez Certicana. Preporučuje se redovito praćenje funkcije bubrega u svih bolesnika. Oprez je nuţan kad se istodobno primjenjuju drugi lijekovi za koje je poznato da imaju negativan učinak na funkciju bubrega.

Proteinurija

Primjena Certicana s inhibitorima kalcineurina u primatelja bubreţnog presatka bila je povezana s povećanom proteinurijom. Rizik se povećava s višim koncentracijama everolimusa u krvi. U bolesnika s bubreţnim presatkom s blagom proteinurijom za vrijeme imunosupresivne terapije odrţavanja koji uključuje inhibitor kalcineurina (CNI, od engl. calcineurin inhibitor) prijavljeni su slučajevi pogoršanja proteinurije kada se CNI zamijenio Certicanom. Prekidom liječenja Certicanom i ponovnim uvoĎenjem CNI uočena je reverzibilnost. Sigurnost i djelotvornost prijelaza s liječenja CNI--om na Certican u takvih bolesnika nisu ustanovljene. Potrebno je pratiti bolesnike koji primaju Certican radi proteinurije.

Tromboza bubreţnog presatka

Zabiljeţen je povećani rizik od arterijske i venske tromboze bubrega, koji dovodi do gubitka presatka, uglavnom unutar prvih 30 dana nakon presaĎivanja.

Komplikacije sa zacijeljivanjem rana

Certican, poput drugih mTOR (od engl. mammalian target of rapamycin) inhibitora, moţe oslabiti zacijeljivanje i time dovesti do povećane pojave komplikacija nakon presaĎivanja kao što su dehiscencija rane, nakupljanja tekućine te infekcije rana koje mogu zahtijevati daljnje kirurško zbrinjavanje. Najčešće prijavljeni dogaĎaj takve vrste u primatelja bubreţnog presatka je limfokela, te se obično češće pojavljuje u bolesnika s višim indeksom tjelesne mase. U primatelja srčanog presatka povećana je učestalost perikardijalnog i pleuralnog izljeva, dok je u primatelja jetrenog presatka povećana učestalost incizijske kile.

Trombotska mikroangiopatija/Trombotska trombocitopenična purpura/Hemolitičko-uremijski sindrom Istodobna primjena Certicana s inhibitorom kalcineurina (CNI) moţe povećati rizik od razvoja hemolitičko-uremijskog sindroma/ trombotske trombocitopenične purpure/ trombotske mikroangiopatije uzrokovane primjenom CNI.

Cijepljenja

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor bolesnika na cjepivo. Tijekom liječenja imunosupresivima, uključujući everolimus, cijepljenje moţe biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu ţivih cjepiva.

Intersticijska plućna bolest/ne-infektivni pneumonitis

U bolesnika sa simptomima koji odgovaraju infektivnoj upali pluća, ali ne reagiraju na antibiotsku terapiju, te u kojih su infektivni, neoplastički i drugi uzroci nevezani uz lijek isključeni odgovarajućim pretragama, potrebno je razmotriti dijagnozu intersticijske plućne bolesti (IPB). S Certicanom su zabiljeţeni slučajevi IPB-a koji se u pravilu razriješe s prekidom primjene lijeka sa ili bez terapije glukokortikoidima. MeĎutim, zabiljeţeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Novonastala šećerna bolest

Pokazalo se da Certican povećava rizik od novonastale šećerne bolesti nakon presaĎivanja. Potrebno je paţljivo pratiti koncentracije glukoze u krvi u bolesnika liječenih Certicanom.

Neplodnost muškaraca

U literaturi su zabiljeţeni slučajevi reverzibilne azoospermije i oligospermije u bolesnika liječenih mTOR inhibitorima. Budući da su pretklinička toksikološka ispitivanja pokazala da everolimus moţe smanjiti spermatogenezu, neplodnost muškaraca se mora uzeti u obzir kao mogući rizik produljene

terapije Certicanom.

Rizik od nepodnošenja pomoćnih tvari

6

9009883369563max (raspon 1,3-Djelatna tvar prema interakciji Interakcija – Promjena u AUC/Cmax everolimusa Omjer geometrijskih sredina (uočeni raspon) Preporuke u vezi s istodobnom primjenom Snažni CYP3A4/Pgp inhibitori Ketokonazol AUC ↑15,3 puta (raspon 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 puta (raspon 2,6-7,0) Istodobna primjena sa snaţnim CYP3A4/Pgp-inhibitorima ne preporučuje se osim ako korist ne premašuje rizik. Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol Nije bila ispitivana. Očekuje se veliko povećanje koncentracije everolimusa. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Umjereni CYP3A4/Pgp inhibitori Eritromicin AUC ↑4,4 puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 puta (raspon 0,9-3,5) Najniţe koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pratiti kadgod se istodobno primjenjuju inhibitori CYP3A4/Pgp te nakon prestanka njihove primjene. Valja postupati oprezno kad se istodobna primjena umjerenih CYP3A4 inhibitora ili Pgp inhibitora ne moţe izbjeći. Paţljivo pratiti nuspojave i prilagoditi dozu everolimusa prema potrebi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Imatinib AUC ↑3,7 puta CVerapamil AUC ↑3,5 puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 puta Oralni ciklosporin AUC ↑2,7 puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 puta (raspon 1,3-2,6)

Certican tablete sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Everolimus se uglavnom metabolizira preko CYP3A4 u jetri i u odreĎenoj mjeri u stijenci crijeva, te je supstrat za pumpu za izbacivanje različitih lijekova, P-glikoprotein (Pgp). Stoga, na apsorpciju i posljedičnu eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa mogu djelovati lijekovi koji imaju utjecaj na CYP3A4 i/ili P-glikoprotein. Istodobna primjena s jakim 3A4 inhibitorima i induktorima se ne preporučuje. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti izbacivanje everolimusa iz intestinalnih stanica i povećati koncentracije everolimusa u krvi. In vitro, everolimus se pokazao kao kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inibitor CYP2D6. Sva in vivo ispitivanja interakcija su provedena bez istodobno primijenjenog ciklosporina.

Tablica 3 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

900988-6742034Kanabidiol (inhibitor P-glikoproteina) AUC ↑ 2,5 puta Cmax ↑ 2,5 puta Flukonazol Nije bila ispitivana. Očekuje se povećana izloţenost. Diltiazem, nikardipin Dronedaron Nije bila ispitivana. Očekuje se povećana izloţenost. Amprenavir, fosamprenavir Nije bila ispitivana. Očekuje se povećana izloţenost. Sok od grejpa ili druga hrana koja utječe na CYP3A4/Pgp Nije bila ispitivana. Očekuje se povećana izloţenost (učinak se uvelike razlikuje). Valja izbjegavati kombinaciju. Snaţni i umjereni CYP3A4 induktori Rifampicin AUC ↓63% (raspon 0-80%) Cmax ↓58% (raspon 10-70%) Istodobna primjena sa snaţnim CYP3A4 induktorima ne preporučuje se osim ako korist ne premašuje rizik. Rifabutin Nije bila ispitivana. Očekuje se smanjena izloţenost. Karbamazepin Nije bila ispitivana. Očekuje se smanjena izloţenost. Fenitoin Nije bila ispitivana. Očekuje se smanjena izloţenost. Fenobarbital Nije bila ispitivana. Očekuje se smanjena izloţenost. Najniţe koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pratiti kagod se istodobno primjenjuju induktori CYP3A4 te nakon prestanka njihove primjene. Efavirenz, nevirapin Nije bila ispitivana. Očekuje se smanjena izloţenost. Gospina trava (Hypericum perforatum) Nije bila ispitivana. Očekuje se veliko smanjenje izloţenosti. Pripravci koji sadrţe gospinu travu ne bi se trebali koristiti tijekom liječenja everolimusom

Tvari čije koncentracije u plazmi everolimus moţe promijeniti:

Oktreotid

Istodobna primjena everolimusa (10 mg dnevno) s depo oktreotidom povećala je Cmin oktreotida omjerom geometrijskih sredina (everolimus/placebo) od 1,47 puta.

Ciklosporin

Certican je imao neznatan klinički utjecaj na farmakokinetiku ciklosporina u bolesnika s bubreţnim i srčanim presatkom koji primaju ciklosporin u mikroemulziji.

Atorvastatin (CYP3A4 supstrat) i pravastatin (Pgp supstrat)

Primjena jednokratne doze Certicana u zdravih ispitanika, bilo s atorvastatinom ili pravastatinom, nije

6049264109957 utjecala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao ni na ukupnu bioreaktivnost

HMG-CoA reduktaze u plazmi u klinički značajnoj mjeri. Ovi se rezultati, meĎutim, ne mogu ekstrapolirati na ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze. Bolesnike se mora promatrati radi razvoja rabdomiolize i ostalih štetnih dogaĎaja opisanih u Saţetku opisa svojstava lijeka za inhibitore HMG-CoA reduktaze.

Oralni supstrati CYP3A4

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncetracije dobivene nakon oralnih dnevnih doza od 10 mg čine inhibiciju Pgp, CYP3A4 i CYP2D6 malo vjerojatnom. MeĎutim, inhibicija CYP3A4 i Pgp u crijevima ne moţe se isključiti. Ispitivanje interakcija kod zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljive supstratne probe CYP3A4, i everolimusa dovela do 25%-tnog povećanja Cmax-a midazolama te 30%-tnog povećanja AUC-a midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije intestinalnog CYP3A4, posredovane everolimusom. Stoga everolimus moţe utjecati na bioraspoloţivost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. MeĎutim, ne očekuje se klinički značajan učinak na izloţenost sistemski primjenjivanih supstrata CYP3A4. Ako se everolimus kombinira s peroralnom primjenom supstrata CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, kinidinom ili derivatima ergot alkaloida), potrebna je kontrola bolesnika kako bi se pravodobno uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku za peroralno primijenjeni supstrat CYP3A4.

Cijepljenja

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor bolesnika na cjepivo te cijepljenje tijekom liječenja Certicanom moţe biti manje učinkovito. Potrebno je izbjegavati primjenu ţivih cjepiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci iz primjene Certicana u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala pojavu reproduktivne toksičnosti, uključujući embrio-fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Certican se ne smije davati trudnicama, osim ukoliko moguća korist nadmašuje mogući rizik za fetus. Ţene reproduktivne dobi treba savjetovati da tijekom primjene Certicana koriste učinkovite kontracepcijske metode, kao i do 8 tjedana nakon završetka liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. U ispitivanjima na ţivotinjama, uočeno je da everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prelaze u mlijeko ţenki štakora u laktaciji. Stoga ţene koje uzimaju Certican ne smiju dojiti.

Plodnost

U literaturi su zabiljeţene reverzibilna azoospermija i oligospermija u bolesnika liječenih mTOR inhibitorima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3). Nije poznato moţe li everolimus uzrokovati neplodnost u bolesnika i bolesnica, meĎutim zabiljeţeni su slučajevi muške neplodnosti i sekundarne amenoreje.

Certican ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

a) Saţetak sigurnosnog profila

Učestalosti niţe navedenih nuspojava izvedene su iz analize incidencije dogaĎaja zabiljeţenih tijekom 12 mjeseci u multicentričnim, randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima Certicana u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina (CNI) i kortikosteroidima u odraslih primatelja presadaka. U svim su

604926423853 H A L ispitivanjima, osim u njih dva (presaĎivanje bubrega), postojale i skupine ispitanika koji su primali M E D

8229609809480 M E D - 2024R E N O 10 H A L 22 - 07O D O B 832104900023683210471741038321048181467

standardnu terapiju temeljenu na CNI-ju, bez Certicana. Kombinirana terapija Certicanom i ciklosporinom ispitivana je u pet ispitivanja u primatelja bubreţnog presatka s ukupno 2497 bolesnika (uključujući dva ispitivanja s kontrolnom skupinom koja nije primala Certican), te u tri ispitivanja u primatelja srčanog presatka s ukupno 1531 bolesnikom (ITT populacije, vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija Certicanom i takrolimusom ispitivana je u jednom ispitivanju, u kojem je sudjelovalo 719 primatelja jetrenog presatka (ITT populacija, vidjeti dio 5.1).

Najčešći su dogaĎaji bili: infekcije, anemija, hiperlipidemija, novonastala šećerna bolest, nesanica, glavobolja, hipertenzija, kašalj, konstipacija, mučnina, periferni edem, oštećeno zacjeljivanje (uključujući pleuralni i perikardijalni izljev).

Pojava štetnih dogaĎaja moţe ovisiti o reţimu imunosupresivne terapije (odnosno stupnju i trajanju). U ispitivanjima u kojima su sudjelovali bolesnici koji su primali Certican u kombinaciji s ciklosporinom, porast serumskog kreatinina češće je zabiljeţen u bolesnika koji su uzimali Certican u kombinaciji s punom dozom ciklosporina u mikroemulziji nego u kontrolnim skupinama bolesnika. Ukupna incidencija štetnih dogaĎaja bila je niţa kod sniţenih doza ciklosporina u mikroemulziji (vidjeti dio 5.1).

Sigurnosni profil Certicana kada je primijenjen sa sniţenom dozom ciklosporina bio je sličan opisanom u 3 ključna ispitivanja u kojima je primijenjena puna doza ciklosporina, osim što je porast serumskog kreatinina bio rjeĎi, a srednja vrijednost i medijan serumskog kreatinina su bili niţi, nego u ispitivanjima faze III.

b) Tablični saţetak nuspojava

Tablica 4 sadrţi nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s Certicanom, a uočene su u kliničkim ispitivanjima faze III. Ako nije drugačije navedeno, ti su poremećaji utvrĎeni povećanom incidencijom u ispitivanjima faze III u kojima su se usporeĎivali bolesnici liječeni Certicanom s bolesnicima na reţimu standardne terapije bez Certicana, ili jednakom incidencijom u slučaju da je dogaĎaj poznata nuspojava komparatora MPA u ispitivanjima presaĎivanja bubrega i srca (vidjeti dio 5.1). Osim gdje je to drugačije navedeno, profil nuspojava razmjerno je dosljedan u svim indikacijama za presaĎivanje. Sastavljen je prema standardnoj MedDRA klasifikaciji organa.

Nuspojave su navedene prema njihovoj učestalosti koja je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

Tablica 4 Nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s liječenjem Certicanom

832104167251

Organski sustav Infekcije i infestacije

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Incidencija Vrlo često

Često Često

Manje često

Vrlo često

Često

Nuspojava

Infekcije (virusne, bakterijske, gljivične), infekcija gornjega dišnog sustava, infekcije donjega dišnog sustava i pluća (uključujući pneumoniju)1, infekcije mokraćnih puteva2

Sepsa, infekcija rane

Zloćudni ili nespecificirani tumori, zloćudne i nespecificirane koţne novotvorine

Limfomi/posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaji (PTLD)

Leukopenija, anemija/eritropenija, trombocitopenija1

Pancitopenija, trombotične mikroangiopatije

(uključujuči trombotičnu trombocitopeničnu

832104251764883210427462488321042976372832104342747683210445175178321045154549832104538314983210462490348321046701663832104734479083210420680688321044067937832104583882583210471177158321048022971

832104850025832104903purpuru/hemolitičko-uremijski sindrom)

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i prehrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji ţivčanog sustava Srčani poremećaji

Krvoţilni poremećaji

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji jetre i ţuči

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Pretrage

Manje često

Vrlo često

Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često Vrlo često Često

Vrlo često Manje često Vrlo često Često

Manje često Često

Često

Često

Često

Manje često Vrlo često

Često

Često

Muški hipogonadizam (sniţeni testosteron, povišen FSH i LH)

Hiperlipidemija (kolesterol i trigliceridi), novonastala šećerna bolest, hipokalemija

Nesanica, anksioznost Glavobolja Perikardijalni izljev3 Tahikardija

Hipertenzija, venski tromboembolijski dogaĎaji Limfokela4, epistaksa, tromboza bubreţnog presatka

Pleuralni izljev1, kašalj1, dispneja1 Intersticijska plućna bolest5

Bol u trbuhu, proljev, mučnina, povraćanje

Pankreatitis, stomatitis/ulceracije u ustima, orofaringealna bol

Neinfektivni hepatitis, ţutica Angioedem6, akne, osip

Mijalgija, artralgija

Proteinurija2, nekroza bubreţnih tubula7

Erektilna disfunkcija, menstrualni poremećaj (uključujući amenoreju i menoragiju)

Ciste na jajnicima

Periferni edem, bol, oštećeno zacjeljivanje, pireksija

Incizijska kila

Poremećene vrijednosti jetrenih enzima8

822960307761 često kod presaĎivanja bubrega i jetre 2 često kod presaĎivanja srca i jetre

3 često kod presaĎivanja srca

4 kod presaĎivanja bubrega i srca

5 pretraga za IPB temeljena na SMQ-u pokazala je učestalost IPB-a u kliničkim ispitivanjima. Ta opseţna pretraga uključivala je i slučajeve uzrokovane povezanim dogaĎajima, npr. infekcijama. Kategorija učestalosti navedena ovdje izvedena je iz medicinske revizije poznatih slučajeva.

6 preteţno kod bolesnika koji istodobno primaju ACE-inhibitore 7 kod presaĎivanja bubrega

822960112452 8 povišeni γ-GT, AST, ALT

11 22 - 07 - 2024

83210462490349009885936360891844691959690098854593499009886594983

c) Opis odabranih nuspojava

Budući da su pretklinička toksikološka ispitivanja pokazala da everolimus moţe smanjiti spermatogenezu, neplodnost muškaraca mora se smatrati mogućim rizikom produljene terapije Certicanom. U literaturi su zabiljeţeni slučajevi reverzibilne azoospermije i oligospermije u bolesnika liječenih mTOR inhibitorima.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, u kojima je ukupno 3256 bolesnika koji su primali Certican u kombinaciji s drugim imunosupresivima bilo praćeno tijekom najmanje godinu dana, u ukupno 3,1% došlo je do razvoja zloćudnih bolesti, s time da je 1,0% razvilo zloćudne bolesti koţe, a 0,60% limfom ili limfoproliferativne poremećaje.

U bolesnika koji su primali rapamicin i derivate, uključujući Certican, javili su se slučajevi intersticijske plućne bolesti, koji upućuju na intraparenhimalnu upalu pluća (pneumonitis) i/ili fibrozu neinfektivne etiologije, ponekad sa smrtnim ishodom. Stanje se uglavnom razrješuje nakon prekida primjene Certicana i/ili dodatkom glukokortikoida. No, zabiljeţeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

d) Nuspojave iz spontanih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeće su nuspojave izvedene iz iskustva nakon stavljanja Certicana u promet putem spontanih izvješća o slučajevima i slučajeva iz literature. Budući da se te nuspojave prijavljuju dobrovoljno iz populacije neutvrĎene veličine, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost, koja se stoga kategorizira kao nepoznata. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima iz MedDRA-e. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 5 Nuspojave iz spontanih izvješća i literature (učestalost nepoznata)

832104165523

Organski sustav

Poremećaji metabolizma i prehrane

Krvoţilni poremećaji

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva

Incidencija

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato

Nuspojava

Nedostatak ţeljeza

Leukocitoklastični vaskulitis, limfedem

Plućna alveolarna proteinoza

Eritroderma

Pedijatrijska populacija

Sigurnosne informacije u djece i adolescenata temelje se na 36-mjesečnim podacima u pedijatrijskih primatelja bubreţnog i 24-mjesečnim podacima u pedijatrijskih primatelja jetrenog presatka (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1556258525174navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava

U ispitivanjima na ţivotinjama everolimus je pokazao niski potencijal za akutnu toksičnost. Nakon jednokratne oralne doze od 2000 mg/kg (granični test), nije zabiljeţena smrtnost ili teška toksičnost ni u miševa, ni u štakora.

12 22 - 07 - 2024

Zabiljeţeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno; poznat je jedan slučaj nehotičnog uzimanja 1,5 mg everolimusa u dvogodišnjeg djeteta, pri čemu nisu opaţeni nikakvi štetni dogaĎaji. Jednokratne doze do 25 mg primijenjene su bolesnicima s presatkom, uz prihvatljivu akutnu podnošljivost.

U svim slučajevima predoziranja potrebno je primijeniti opće suportivne mjere.

Farmakoterapijska skupina: inhibitori kinaze ciljnog mjesta rapamicina u sisavaca (mTOR). ATK oznaka: L04AH02.

Mehanizam djelovanja

Everolimus, inhibitor signala proliferacije, sprječava odbacivanje alogenog presatka u glodavaca i nečovjekolikih primata, u modelima alogenog presaĎivanja. Everolimus iskazuje svoj imunosupresivni učinak inhibirajući proliferaciju, a time i klonalnu ekspanziju antigenom aktiviranih T limfocita, potaknutu interleukinima specifičnim za T limfocite, npr. interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira unutarstanični signalni put koji se pokreće vezanjem ovih faktora rasta T limfocita na njihove odgovarajuće receptore, što normalno dovodi o stanične proliferacije. Blokiranje ovog signala everolimusom rezultira zastojem stanica u G1 stadiju staničnog ciklusa.

Na molekularnom nivou, everolimus stvara kompleks s citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisutnosti everolimusa inhibirana je fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta. Kako je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (naziva se i m-TOR), to upućuje da se kompleks everolimus-FKBP-12 veţe na, odnosno interferira s funkcijom FRAP-a. FRAP je ključan regulacijski protein koji upravlja metabolizmom, rastom i proliferacijom stanica; onemogućavanje djelovanja FRAP-a objašnjava zastoj staničnog ciklusa koji izaziva everolimus.

Everolimus, prema tome, ima drugačiji način djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alogenog presaĎivanja, kombinacija everolimusa i ciklosporina bila je učinkovitija u usporedbi sa svakim spojem pojedinačno.

Učinak everolimusa nije ograničen samo na T limfocite. On inhibira proliferaciju hematopoetskih, kao i nehematopoetskih stanica općenito, stimuliranih faktorom rasta, kao što su glatke mišićne stanice stijenke krvnih ţila. Ozljedom stanica endotela pokreće se proliferacija glatkih mišićnih stanica stijenke krvnih ţila stimulirana faktorom rasta, koja dovodi do stvaranja novog sloja intime (neointima), što igra glavnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja. Pretklinička ispitivanja s everolimusom su pokazala inhibiciju stvaranja neointime u modelu alogenog presaĎivanja aorte u štakora.

Klinička djelotvornost i sigurnost Presađivanje bubrega

Certican je u fiksnim dozama od 1,5 mg/dan i 3 mg/dan, u kombinaciji sa standardnim dozama ciklosporina u mikroemulziji i kortikosteroidima, ispitivan u dva ispitivanja faze III s de novo bubreţnim presatkom (B201 i B251) u odraslih. Za usporedbu je korišten mofetilmikofenolat (MMF) 1 g, podijeljen u dvije doze na dan. Primarni kompozitni ishodi ispitivanja bili su nedostatak djelotvornosti (biopsijom dokazano akutno odbacivanje, gubitak presatka, smrt ili nemogućnost praćenja bolesnika) tijekom 6 mjeseci, te gubitak presatka, smrt ili nemogućnost praćenja bolesnika tijekom 12 mjeseci. U ovim ispitivanjima, Certican je općenito bio neinferioran u odnosu na MMF. Incidencija biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja tijekom 6 mjeseci u B201 ispitivanju bila je 21,6% pri dozi Certicana od 1,5 mg/dan, 18,2% pri dozi Certicana od 3 mg/dan i 23,5% u skupini koja je primala MMF. U ispitivanju B251, incidencije su bile 17,1% (Certican 1,5mg/dan), 20,1% (Certican 3 mg/dan) i 23,5% (MMF).

13 22 - 07 - 2024

83210464776348229606881496

Smanjena funkcija alogenog presatka, uz povišen serumski kreatinin, bila je učestalija meĎu ispitanicima koji su primali Certican u kombinaciji s punom dozom ciklosporina u mikroemulziji, u odnosu na bolesnike koji su primali MMF. Taj učinak ukazuje da Certican povećava nefrotoksičnost ciklosporina. Analiza koncentracije lijeka-farmakodinamike pokazala je da bubreţna funkcija nije bila oštećena sa smanjenom izloţenošću ciklosporinu, dok se djelotvornost očuvala dokle god je najniţa koncentracija everolimusa u krvi bila odrţana iznad 3 ng/ml. Ovaj koncept je naknadno potvrĎen u dva daljnja ispitivanja faze III (A2306 i A2307, u kojima je uključeno 237 odnosno 256 bolesnika), u kojima se ispitivala djelotvornost i sigurnost Certicana u dozama od 1,5 mg i 3 mg na dan (početne doze; daljnje doziranje bilo je temeljeno na ciljnim najniţim koncentracijama 3 ng/ml), u kombinaciji sa smanjenom izloţenošću ciklosporinu. U oba ispitivanja, očuvana je bubreţna funkcija bez kompromitiranja djelotvornosti. MeĎutim, u ovim ispitivanjima nije postojala skupina bez Certicana za usporedbu. Dovršeno je multicentrično, randomizirano, otvoreno, kontrolirano ispitivanje faze III, A2309, u kojem je 833 de -novo primatelja bubreţnog presatka bilo randomizirano na jedno od dvaju reţima liječenja Certicanom, koja su se razlikovala po dozi, a koja su primijenjena u kombinaciji sa smanjenom dozom ciklosporina ili standardnim reţimom liječenja natrijevim mikofenolatom (MPA) + ciklosporinom te su bili liječeni tijekom 12 mjeseci. Svi su bolesnici primili basiliksimab kao uvodnu terapiju prije presaĎivanja te na 4. dan nakon presaĎivanja. Steroidi su se davali po potrebi nakon presaĎivanja.

Početne doze u dvjema skupinama bolesnika na Certicanu bile su 1,5 mg/dan odnosno 3 mg/dan u dvije podijeljene doze, što je naknadno modificirano od 5. dana nadalje kako bi se odrţale ciljne najniţe koncentracije everolimusa u krvi od 3-8 ng/ml odnosno 6-12 ng/ml. Doza natrijevog mikofenolata bila je 1,44 g/dan. Doze ciklosporina bile su prilagoĎene kako bi se odrţali ciljni rasponi najniţe koncentracije u krvi kao što je prikazano u tablici 6. Stvarno izmjerene vrijednosti koncentracija everolimusa i ciklosporina u krvi (C0 i C2) su prikazane u tablici 7.

Iako je reţim liječenja višom dozom Certicana bio jednako djelotvoran kao i reţim s niţom dozom, sveukupna sigurnost bila je lošija pa se stoga ne preporučuje reţim s višom dozom.

Preporučuje se reţim liječenja niţom dozom Certicana (vidjeti dio 4.2).

Tablica 6 Ispitivanje A2309: Ciljni rasponi najniţe koncentracije ciklosporina u krvi

832104159414

Ciljni ciklosporin C0 (ng/ml)

Certican skupine MPA skupine

Apsorpcija

Vršna koncentracija everolimusa javlja se 1-2 sata nakon peroralno primjenjene doze. Koncentracije everolimusa u krvi bolesnika s presatkom proporcionalne su dozama, u rasponu doza od 0,25 do 15 mg. Relativna bioraspoloţivost tableta za oralnu suspenziju, u usporedbi s tabletama, iznosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07), temeljeno na omjeru AUC-a.

Utjecaj hrane

Cmax i AUC everolimusa smanjene su za 60% odnosno 16%, ako se tableta uzme s punomasnim obrokom. Kako bi se odstupanje minimaliziralo, Certican treba dosljedno uzimati sa ili bez obroka.

Distribucija

Omjer everolimusa u krvi i plazmi ovisan je o koncentraciji i kreće se od 17% do 73%, u rasponu od 5 do 5000 ng/ml. Vezanje na proteine plazme iznosi pribliţno 74% u zdravih ispitanika i bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Volumen distribucije povezan s terminalnom fazom (Vz/F) u terapiji odrţavanja bolesnika s bubreţnim presatkom iznosi 342  107 litara.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Nakon peroralne primjene, on je glavni cirkulirajući spoj u ljudskoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa uočeno je u ljudskoj krvi, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste konfiguracije i fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ti su metaboliti bili uočeni i u ţivotinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti i pokazala su otprilike 100 puta manje aktivnosti od samog everolimusa. Stoga se smatra da ishodišna tvar doprinosi većini cjelokupne farmakološke aktivnosti everolimusa.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze radioaktivno označenog everolimusa primijenjenog u bolesnika s presatkom koji primaju ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti pronaĎena je u stolici, dok se vrlo mala količina (5%) izlučila mokraćom. Ishodišni lijek nije otkriven ni u mokraći ni u stolici.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteţe

60492641138659 Farmakokinetika u bolesnika s bubreţnim i srčanim presatkom koji su primali everolimus dvaput na dan, istodobno s ciklosporinom u emulziji, je usporediva. Stanje dinamičke ravnoteţe dosegnuto je do 4. dana, s 2 do 3 puta većom akumulacijom u krvnim koncentracijama, u usporedbi s izloţenosti nakon prve doze. Tmax se javlja 1 do 2 sata nakon doziranja. Cmax prosječno iznosi 11,1  4,6 odnosno 20,3  8,0 ng/ml, dok AUC prosječno iznosi 75  31 odnosno 131  59 ng·h/ml, pri dozi od 0,75 odnosno 1,5 mg podijeljeno u dvije doze na dan. Najniţe koncentracije u krvi (Cmin) prije doziranja, prosječno iznose 4,1  2,1 i 7,1  4,6 ng/ml, pri dozi od 0,75 odnosno 1,5 mg podijeljeno u dvije doze

24 22 - 07 - 2024

na dan. Izloţenost everolimusu ostaje stabilna tijekom prve godine nakon presaĎivanja. Cmin značajno korelira s AUC, uz koeficijent korelacije izmeĎu 0,86 i 0,94. Prema farmakokinetskoj analizi populacije, oralni klirens (CL/F) iznosi 8,8 l/h (27% varijacije meĎu bolesnicima), a središnji volumen distribucije (Vc/F) iznosi 110 l (36% varijacije meĎu bolesnicima). Ostatna varijabilnost u koncentracijama u krvi iznosi 31%. Poluvrijeme eliminacije iznosi 28  7 h.

Posebne populacije Oštećenje jetre

U 6 bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) AUC everolimusa bio je prosječno 1,6 puta veći nego u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. U dvije neovisno ispitivane skupine od 8 i 9 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B), prosječni AUC everolimusa bio je 2,1 puta odnosno 3,3 puta veći, a u 6 bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) prosječni AUC everolimusa bio je 3,6 puta veći. Srednje poluvrijeme u bolesnika s blagim oštećenjem jetre bilo je 52 sata, u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre 59 sati, dok je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre srednje poluvrijeme bilo 78 sati. Produljeno poluvrijeme odgaĎa trenutak postizanja stanja dinamičke ravnoteţe koncentracija everolimusa u krvi.

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega nakon presaĎivanja (CCr raspon 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa.

Pedijatrijska populacija

Četrnaest pedijatrijskih bolesnika s de novo bubreţnim presatkom (u dobi od 2 do 16 godina) primalo je Certican tablete za oralnu suspenziju pri početnoj dozi od 0,8 mg/m2 (maksimalno 1,5 mg) dvaput na dan s ciklosporinom u mikroemulziji. Njihove su doze zatim bile individualizirane na temelju terapijskog praćenja lijeka kako bi se odrţale najniţe koncentracije od ≥3 ng/ml prije doziranja. U stanju dinamičke ravnoteţe najniţa koncentracija everolimusa bila je 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax je bio 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC je bio 118 ± 28 ng.h/ml, što je usporedivo s odraslim osobama koje primaju Certican ciljano prema sličnim najniţim koncentracijama prije doziranja. CL/F u stanju dinamičke ravnoteţe bio je 7,1 ± 1,7 l/h/m2, a poluvijek eliminacije bio je 30 ± 11 h u pedijatrijskih bolesnika.

Stariji bolesnici

U odraslih bolesnika (raspon ispitivane dobi 16-70 godina) procijenjeno je ograničeno smanjenje oralnog klirensa everolimusa za 0,33% po godini. Smatra se da nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Rasna pripadnost

Prema farmakokinetskoj analizi populacije, oralni klirens (CL/F) je prosječno za 20% veći kod bolesnika crne rase s presatkom. Vidjeti dio 4.2.

Odnos izmeĎu izloţenosti i odgovora

Tijekom prvih 6 mjeseci nakon presaĎivanja, prosječna vrijednost najniţe koncentracije everolimusa bila je povezana s incidencijom biopsijom potvrĎenog akutnog odbacivanja te trombocitopenijom u bolesnika s bubreţnim i srčanim presatkom (vidjeti tablicu 22). U bolesnika s jetrenim presatkom odnos izmeĎu prosječne vrijednosti najniţe koncentracije everolimusa i incidencije biopsijom potvrĎenog akutnog odbacivanja je manje jasno definiran. Nije uočena nikakva povezanost izmeĎu povišene izloţenosti everolimusu i štetnih dogaĎaja kao što je trombocitopenija (vidjeti tablicu 22).

Tablica 22 Odnos izloţenosti i odgovora na everolimus u primatelja presatka

60492649815830

832104-1157209Trombocitopenija (<75 x 109/l) 5 % 5 % 6 % 8 % 9 % PresaĎivanje jetre: Najniţa koncentracija (ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Bez liječenog akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 88% 98% 92% Trombocitopenija (≤75 x 109/l) 35% 13% 18%

Pretklinički profil sigurnosti everolimusa procijenjen je kod miševa, štakora, mini svinja, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su muški i ţenski reproduktivni sustav (tubularna degeneracija sjemenika, smanjen sadrţaj sperme u pasjemenicima te atrofija maternice) u nekoliko vrsta, dok su samo u štakora bili pluća (povećanje broja alveolarnih makrofaga) i oči (opaciteti na liniji prednjeg spoja leće). Manje promjene na bubrezima uočene su u štakora (egzacerbacija o dobi ovisnog lipofuscina u tubularnom epitelu) i miševa (egzacerbacija podleţećih lezija). Nije bilo naznaka bubreţne toksičnosti u majmuna i mini svinja.

Čini se da se pri liječenju everolimusom pogoršavaju spontano javljajuće bolesti u podlozi (kronični miokarditis u štakora, infekcije Coxsackie virusom u plazmi i srcu u majmuna, infestacije kokcidijom u gastrointestinalnom traktu mini svinja, koţne lezije u miševa i majmuna). Ovi nalazi su općenito uočeni pri sistemskim koncentracijama izloţenosti unutar raspona terapijske izloţenosti ili iznad, uz iznimku u nalazima kod štakora, kod kojih se to javilo ispod koncentracije terapijske izloţenosti, zbog visoke raspodjele u tkiva.

Ciklosporin u kombinaciji s everolimusom uzrokovao je višu sistemsku izloţenost everolimusu i povećanu toksičnost. Nisu primijećeni novi ciljni organi u štakora. U majmuna su zabiljeţena krvarenja i arteritis u nekoliko organa.

U ispitivanju muške plodnosti u štakora, uočen je utjecaj na morfologiju sjemenika pri dozi od 0,5 mg/kg i više, a doza od 5 mg/kg, koja se nalazi unutar raspona terapijske izloţenosti, dovela je do smanjene pokretljivosti i broja spermija, te niţih koncentracija testosterona u plazmi, što je uzrokovalo smanjenu plodnost u muţjaka. Postojali su dokazi da su ove promjene reverzibilne. Na plodnost ţenki nije bilo utjecaja, ali everolimus je prolazio kroz placentu te bio toksičan za zametak. U štakora je everolimus pri sistemskoj izloţenosti ispod terapijske izloţenosti izazvao embrio-fetalnu toksičnost, što se očitovalo kao mortalitet i smanjena teţina fetusa. Incidencija skeletnih odstupanja i malformacija pri dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg (npr. rascjep prsne kosti) bila je povećana. U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom kasnih resorpcija.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su uključivala relevantne genotoksične ishode nisu ukazala na klastogenu ili mutagenu aktivnost. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine, do najviših doza koje su 8,6 i 0,3 puta veće od procijenjene kliničke izloţenosti, nije ukazala na onkogeni potencijal u miševa, odnosno štakora.

butilhidroksitoluen (E321) magnezijev stearat (E470 B) laktoza hidrat

hipromeloza (tipa 2910) krospovidon (tipa A) laktoza, bezvodna

26

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Aluminij/poliamid/aluminij/PVC blister. Pakiranja sadrţe 50/60/100/250 tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.