Bramitob 300 mg/4 ml otopina za nebulizator

Liječenje kronične plućne infekcije uzrokovane bakterijom Pseudomonas aeruginosa u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od navršenih 6 godina i starijih.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antibakterijskih lijekova.

BRAMITOB je namijenjen samo za inhaliranje te se ne smije primjenjivati parenteralnim putem. Liječenje započinje liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s cističnom fibrozom.

Doziranje

Preporučena doza u odraslih i djece iznad 6 godina jest ona u jednom jednodoznom spremniku (300 mg) dva puta na dan (ujutro i navečer) tijekom 28 dana. Razmak izmeĎu doza bi morao iznositi što je moguće bliže 12 sati. Nakon 28 dana liječenja BRAMITOBOM bolesnici moraju prestati s liječenjem tijekom sljedećih 28 dana. Izmjenični ciklusi od 28 dana liječenja, nakon kojih slijedi 28 dana bez liječenja, moraju se poštivati (ciklus: 28 dana uzimanja lijeka i 28 dana neuzimanja).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost BRAMITOBA u djece ispod 6 godina nije ispitivana.

Stariji bolesnici

Tobramicin treba primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika koji mogu imati smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Tobramicin se mora koristiti oprezno u bolesnika s poznatom ili suspektnom disfunkcijom bubrega. Primjenu BRAMITOBA treba prekinuti u slučaju pojave nefrotoksičnosti, sve dok koncentracije tobramicina u serumu ne padnu ispod 2 μg/ml (vidjeti dio 4.4.).

Bolesnici s insuficijencijom jetre

U slučaju insuficijencije jetre nisu potrebne izmjene u doziranju BRAMITOBA.

- 1 - 15 - 09 - 2020

Doziranje se ne odreĎuje prema tjelesnoj težini. Svaki bolesnik dobiva jedan jednodozni spremnik BRAMITOBA (300 mg tobramicina) dva puta na dan.

Liječenje tobramicinom u naizmjeničnim ciklusima treba nastavljati tako dugo dok liječnik smatra da bolesnik ima kliničke koristi od uključivanja BRAMITOBA u program liječenja. Ako kliničko pogoršanje plućnog statusa postane očigledno, treba razmotriti dodatno antipseudomonasno liječenje.

Način primjene

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka.

Jednodozni spremnik treba otvoriti neposredno prije primjene lijeka. Sva otopina koja nije odmah upotrijebljena treba se zbrinuti i ne smije se pohranjivati za ponovnu primjenu.

BRAMITOB treba primjenjivati prema općim higijenskim standardima. Aparat za primjenu mora biti čist i ispravan. Nebulizator služi samo za osobnu primjenu te ga treba održavati čistim i redovito dezinficirati.

Za čišćenje i dezinfekciju nebulizatora koristite uputu koja je priložena uz nebulizator.

Maksimalno podnošljiva dnevna doza

Maksimalno podnošljiva dnevna doza BRAMITOBA nije utvrĎena.

Upute za otvaranje spremnika:

1) Savijte jednodozni spremnik u oba smjera.

2) Odvojite taj jednodozni spremnik od preostalih spremnika, prvo iznad, a zatim u sredini.

3) Otvorite jednodozni spremnik okretanjem pokretnog poklopca u smjeru koji pokazuje strelica. 4) Umjereno jakim pritiskom na stjenke jednodoznog spremnika pustite da lijek isteče u staklenu

tubu nebulizatora.

Sadržaj jednodoznog spremnika (300 mg), koji se pretočio u nebulizator, primjenjuje se inhalacijom tijekom približno 15 minuta pomoću nebulizatora PARI LC PLUS za višekratnu uporabu, uz odgovarajući kompresor PARI TURBO BOY (protok lijeka je 6,2 mg/min, ukupna doza 92,8 mg, srednji aerodinamski promjer D10 0,65 μm, D50 3,15 μm, D90 8,99 μm) ili pomoću PARI LC SPRINT uz odgovarajući kompresor PARI BOY Sx (protok lijeka je 6,7 mg/min, ukupna doza 99,8 mg, srednji aerodinamski promjer D10 0,70 μm, D50 3,36 μm, D90 9,41 μm).

BRAMITOB se inhalira dok bolesnik uspravno sjedi ili stoji i normalno diše kroz nastavak za usta na nebulizatoru. Štipaljka za nos može pomoći bolesniku da lakše diše na usta. Bolesnik mora nastaviti sa standardnim postupkom prsne fizioterapije. Uporaba odgovarajućih bronhodilatatora mora se nastaviti prema kliničkoj potrebi. U bolesnika koji primaju nekoliko različitih respiratornih terapija, preporuča se da se terapije provode sljedećim redoslijedom: bronhodilatator, respiratorna fizioterapija, ostali inhalirani lijekovi i na kraju BRAMITOB.

BRAMITOB se ne smije miješati s drugim inhalacijskim lijekovima.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili ostale aminoglikozide.

Kontraindiciran je i u bolesnika koji uzimaju jake diuretike, poput furosemida ili etakrinske kiseline, koji su dokazano ototoksični.

Opća upozorenja

Tobramicin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom ili suspektnom disfunkcijom bubrega, auditivno-vestibularnog ili neuromuskularnog sustava, te u onih s teškom aktivnom hemoptizom.

- 2 - 15 - 09 - 2020

Treba pomno nadzirati funkciju bubrega i osmog kranijskog živca u bolesnika u kojih je potvrĎeno ili u kojih se sumnja na oštećenje bubrega, kao i u onih čija je bubrežna funkciju u početku normalna, ali koji razviju simptome što ukazuju na poremećaj funkcije bubrega tijekom liječenja. Dokaz o oštećenju funkcije bubrega, vestibularnog i/ili slušnog aparata zahtjeva prekid primjene lijeka ili barem prilagodbu doze lijeka.

Koncentracije tobramicina u serumu prate se samo vaĎenjem krvi iz vene, a ne iz prsta, jer nije validirana metoda odreĎivanja. Zapaženo je da kontaminacija kože prstiju tijekom pripreme i primjene tobramicina raspršivanjem može pogrešno ukazati na povišene razine lijeka u serumu. Ta se kontaminacija u potpunosti ne može izbjeći pranjem ruku prije testiranja.

Bronhospazam

Bronhospazam koji može nastupiti nakon inhalacije lijekova opisan je i uz primjenu atomiziranog tobramicina. Prva doza BRAMITOBA mora se dati pod nadzorom liječnika, te ako se u sklopu aktualnog liječenja već daju bronhodilatatori, oni se moraju dati prije primjene atomiziranog tobramicina. FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen) se mora mjeriti prije i nakon primjene atomiziranog tobramicina. Ako se utvrdi da u bolesnika koji ne prima bronhodilatatore terapija izazva bronhospazam, test se mora ponoviti drugom prilikom uz primjenu bronhodilatatora. Nastup bronhospazma uz terapiju bronhodilatatorima može ukazivati na alergijsku reakciju. Ako se sumnja na alergijsku reakciju, davanje BRAMITOBA se mora prekinuti. Bronhospazam se mora liječiti na klinički primjeren način.

Neuromuskularni poremećaji

Tobramicin se mora primjenjivati s velikim oprezom u bolesnika s neuromuskularnim poremećajima, kao što je parkinsonizam ili neka druga bolest praćena mijastenijom, uključujući mijasteniju gravis, stoga što aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost zbog potencijalnog učinka na neuromuskularnu funkciju poput onog što ga izaziva kurare.

Nefrotoksičnost

Iako se parenteralna terapija aminoglikozidima povezuje s nefrotoksičnošću, nije bilo dokaza nefrotoksičnih učinaka tobramicina tijekom kliničkih ispitivanja. Lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom ili suspektnom bubrežnom disfunkcijom, uz praćenje koncentracija tobramicina u serumu, tj. treba kontrolirati razine u serumu nakon dvije ili tri doze kako bi se dozu već u početku prilagodilo u slučaju potrebe, a isto tako u razdobljima od tri do četiri dana tijekom liječenja. U slučaju promjena u funkciji bubrega, razine koncentracija u serumu treba pratiti češće i prema njima prilagoĎavati doziranje i intervale doziranja. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega, tj. s kreatininom u serumu > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Na temelju postojeće kliničke prakse, preporučuje se provjeriti osnovne funkcije bubrega. Nadalje, funkciju bubrega treba periodički redovito provjeravati mjerenjem razine uree i kreatinina najmanje jedanput svakih 6 punih ciklusa liječenja tobramicinom (180 dana liječenja atomiziranim tobramicinom). U slučaju da se dokažu nefrotoksični učinci, liječenje tobramicinom mora se prekinuti sve dok minimalna koncentracija lijeka u serumu ne padne ispod 2 μg/ml. Nakon toga se liječenje tobramicinom može nastaviti prema uputi liječnika. Bolesnici koji istodobno primaju parenteralnu terapiju aminoglikozidima moraju biti pod strogim nadzorom, zbog opasnosti od kumulativne toksičnosti.

Kontrola funkcije bubrega od izuzetne je važnosti u starijih bolesnika koji mogu imati smanjenu funkciju bubrega neuočljivu u rutinskim testovima za probir, primjerice uree u krvi ili kreatinina u serumu. OdreĎivanje klirensa kreatinina može biti korisnije.

Važno je pratiti povišeno izlučivanje proteina, stanica i cilindra u mokraći. Kreatinin u serumu ili klirens kreatinina (što je bolje u odnosu na odreĎivanje uree u krvi) treba periodički pratiti.

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja se manifestira i kao auditivna i kao vestibularna toksičnost, opisana je u vezi s primanjem parenteralnih aminoglikozida. Vestibularna toksičnost može se manifestirati kao vrtoglavica, ataksija ili omaglica.

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja tobramicina, opisane su umjerena hipoakuzija i vrtoglavica, dok tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene drugih lijekova koji sadrže atomizirani

- 3 - 15 - 09 - 2020

tobramicin, nije opisana auditivna toksičnost, bilo da je bila opisana kao prijavljen gubitak sluha ili kao promjene tijekom audiometrijskog ispitivanja.

U otvorenim ispitivanjima i postmarketinškoj praksi, u nekih bolesnika koji su ranije dugotrajno ili istodobno primali intravenske aminoglikozide, zabilježen je gubitak sluha.

Liječnik mora uzeti u obzir mogućnost da aminoglikozidi mogu prouzročiti vestibularnu i kohlearnu toksičnost pa se sluh mora provjeravati tijekom čitavog trajanja liječenja BRAMITOBOM. Možda će biti neophodno razmotriti provoĎenje audiološke obrade prije početka liječenja tobramicinom u bolesnika s predisponirajućim rizikom zbog prethodne dugotrajne sustavne terapije aminoglikozidima. Nastanak tinitusa ukazuje na potreban oprez, jer predstavlja ototoksički simptom. Ako bolesnik prijavi tinitus ili gubitak sluha tijekom liječenja aminoglikozidima, liječnik mora procijeniti jesu li audiološki testovi neophodni. Kada je to moguće preporučuje se učiniti periodičke audiograme u bolesnika na kontinuiranoj terapiji, koji zbog toga imaju naročito visoki rizik od ototoksičnosti. Bolesnike koji istovremeno primaju aminoglikozide parenteralnim putem mora se nadgledati na klinički odgovarajući način, uzimajući u obzir rizik od kumulativne toksičnosti.

Hemoptiza

Inhalacija atomiziranih otopina može potaknuti refleks kašlja. BRAMITOB se smije primijeniti u bolesnika s teškom aktivnom hemoptizom samo ako se smatra da korist od liječenja opravdava rizik od izazivanja daljnje hemoragije.

Mikrobiološka rezistencija

U kliničkim ispitivanjima su neki bolesnici liječeni atomiziranim tobramicinom pokazali povećanje minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) aminoglikozida za ispitivane izolate bakterije P. aeruginosa. Teoretski postoji rizik da bolesnici liječeni atomiziranim tobramicinom razviju izolate bakterije P. aeruginosa otporne na intravenski tobramicin (vidjeti dio 5.1.). U kliničkim ispitivanjima nema podataka o bolesnicima s Burkholderia cepacia infekcijom.

Za podatke o primjeni tijekom trudnoće i dojenja vidjeti dio 4.6.

Treba izbjegavati istodobnu i/ili uzastopnu primjenu BRAMITOBA s drugim potencijalno nefrotoksičnim ili ototoksičnim lijekovima. Neki diuretici mogu pojačati toksičnost aminoglikozida time što povisuju koncentracije antibiotika u serumu i tkivima. BRAMITOB se ne smije primjenjivati istodobno s etakrinskom kiselinom, furosemidom, ureom ili intravenskim i oralnim manitolom.

Drugi lijekovi za koje je opisano da povećavaju potencijal toksičnosti parenteralno primijenjenih aminoglikozida uključuju:

- amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polimiksin (povećan rizik od nefrotoksičnosti); lijekovi koji sadrže platinu (povećan rizik od nefrotoksičnosti i ototoksičnosti), antikolinesteraze, botulinum toksin: kombinaciju s tobramicinom treba izbjegavati zbog njihovog neuromuskularnog učinka.

Ostalo

Bolesnici, koji su u kliničkim ispitivanjima uzimali atomizirani tobramicin istodobno s dornazom alfa, mukoliticima, β-agonistima, inhalacijskim kortikosteroidima i drugim peroralnim ili parenteralnim antipseudomonas antibioticima, imali su slične nuspojave kao i bolesnici u kontrolnoj skupini.

BRAMITOB se ne smije uzimati tijekom trudnoće ili dojenja osim u slučaju ako korist liječenja majke opravdava rizik kojem se izlaže fetus ili dijete.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi tobramicina primijenjenog putem inhalacije u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke tobramicina (vidjeti dio 5.3.). MeĎutim,

6049264105288aminoglikozidi mogu prouzročiti oštećenja ploda (npr., kongenitalnu gluhoću) kad se u trudnica

- 4 - 15 - 09 - 2020

postignu visoke sistemske koncentracije lijeka. Ako se BRAMITOB koristi tijekom trudnoće ili trudnoća nastupi za vrijeme trajanja liječenja BRAMITOBOM, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućim rizicima za plod.

Dojenje

Tobramicin, prisutan sistemski u tijelu, izlučuje se u majčino mlijeko. Nije poznato hoće li inhalirani tobramicin postići dovoljno visoku koncentraciju u serumu kako bi se otkrio u majčinom mlijeku. Zbog potencijalnog rizika od ototoksičnosti i nefrotoksičnosti tobramicina u dojenčadi, mora se donijeti odluka ili o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja BRAMITOBOM.

Nisu raĎena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Na temelju prijavljenih nuspojava, pretpostavlja se da tobramicin vjerojatno nema učinak na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. MeĎutim, mogu se pojaviti omaglica i/ili vrtoglavica pa bolesnike treba na to upozoriti, ako planiraju voziti ili upravljati nekim strojem.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima (4) i nekontroliranom kliničkom ispitivanju (1) s BRAMITOBOM (565 liječenih bolesnika), najčešće opisivane nuspojave bile su vezane uz dišni sustav (kašalj i disfonija).

Nuspojave opisane u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dolje) po učestalosti su podijeljene na česte (> 1/100 i < 1/10), manje česte (> 1/1000 i < 1/100), rijetke (> 1/10000 i < 1/1000) i vrlo rijetke (< 1/10000).

832104-4102172Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Infekcije i infestacije gljivična infekcija, oralna kandidijaza manje često Poremećaji živčanog sustava glavobolja manje često Poremećaji uha i labirinta vrtoglavica, hipoakuzija, gluhoća neurosenzorna (vidjeti dio 4.4.) manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja kašalj, disfonija često smanjeni forsirani ekspiratorni volumen, dispnea, krepitacije, hemoptiza, orofaringealna bol, produktivni kašalj manje često Poremećaji probavnog sustava pojačana salivacija, glositis, bol u gornjem dijelu abdomena, mučnina manje često Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija, nelagoda u prsnom košu, suhoća sluznice manje često Pretrage povišene transaminaze manje često

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja s drugim lijekovima koji sadrže atomizirani tobramicin, disfonija i tinitus su bile jedine nuspojave zabilježene u značajno više bolesnika nego u onih liječenih s tobramicinom (13% u liječenih tobramicinom prema 7% u kontrolnoj skupina) i (3% liječenih tobramicinom prema 0% u kontrolnoj skupini). Isti slučajevi tinitusa su prolazni i riješeni su bez

- 5 - 15 - 09 - 2020

prekida liječenja tobramicinom, te prema audiološkom testiranju nisu povezani s trajnim gubitkom sluha.

Ponovnim ciklusom liječenja s tobramicinom ne povećava se rizik od tinitusa.

Dodatne nuspojave, od kojih su neke obično posljedica osnovne bolesti, ali za koje se ne može isključiti da nisu posljedica uzimanja tobramicina: promijenjena boja sputuma, infekcija dišnog sustava, mialgija, polipi u nosu i otitis media.

Uz to su, u kumulativnim postmarketinškim podacima o primjeni lijekova koji sadrže atomizirani tobramicin, zabilježene sljedeće nuspojave (učestalost klasificirana kao što je i prethodno navedeno):

832104-6402296Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Infekcije i infestacije laringitis rijetko gljivične infekcije, oralna kandidijaza vrlo rijetko Poremećaji krvi i limfnog sustava limfadenopatija vrlo rijetko Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost vrlo rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane anoreksija rijetko Poremećaji živčanog sustava omaglica, glavobolja, afonija rijetko somnolencija vrlo rijetko Poremećaji uha i labirinta tinitus, gubitak sluha (vidjeti dio 4.4.) rijetko slušni poremećaji, bol u uhu vrlo rijetko Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja kašalj, faringitis, disfonija, dispneja manje često bronhospazam, bol u prsima, plućne bolesti, hemoptiza, epistaksa, rinitis, astma, produktivni kašalj rijetko hiperventilacija, hipoksija, sinusitis vrlo rijetko Poremećaji probavnog sustava disgeuzija, ulcerozne promjene u ustima, povraćanje, mučnina rijetko proljev, abdominalna bol vrlo rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip rijetko urtikarija, svrbež vrlo rijetko Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leĎima vrlo rijetko Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija, pireksija, bol u prsima, bol, mučnina rijetko malaksalost vrlo rijetko Pretrage smanjene vrijednosti na testu funkcije pluća rijetko

Tijekom provoĎenja otvorenih ispitivanja te prema postmarketinškom iskustvu, u nekih bolesnika s anamnezom produljene prethodne ili istodobne primjene intravenskih aminoglikozida opisan je gubitak sluha (vidjeti dio 4.4.).

- 6 - 15 - 09 - 2020

Parenteralno primijenjeni aminoglikozidi povezani su s reakcijama preosjetljivosti, ototoksičnosti i nefrotoksičnost (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918320448900988481992Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Primjena inhalacijom rezultira malom sistemskom bioraspoloživošću tobramicina. Simptomi predoziranja aerosolom mogu uključivati tešku promuklost.

U slučaju nenamjerne ingestije BRAMITOBA, toksičnost se vjerojatno neće razviti s obzirom da se tobramicin slabo apsorbira iz neoštećenog probavnog sustava.

U slučaju nenamjerne intravenske primjene BRAMITOBA mogu nastupiti znakovi i simptomi predoziranja parenteralnim tobramicinom, kao što su omaglica, tinitus, vrtoglavica, gubitak sluha, respiratorni distres i/ili neuromuskularna blokada i oštećenje bubrega.

Liječenje

Akutna toksičnost liječi se trenutnim prekidom primjene BRAMITOBA. Moraju se napraviti osnovni testovi funkcije bubrega. Serumske koncentracije tobramicina mogu biti od pomoći u praćenju predoziranja. U slučaju bilo kakvog predoziranja, mogućnost interakcije lijeka s promjenama u eliminaciji BRAMITOBA ili drugog lijeka mora se uzeti u obzir.

Farmakoterapijska skupina: Ostali aminoglikozidi, ATK oznaka: J01GB01

Mehanizam djelovanja

Tobramicin je aminoglikozidni antibiotik dobiven iz Streptomices tenebrarius. Uglavnom djeluje prekidanjem sinteze proteina, što dovodi do promjena u propusnosti stanične membrane, progresivnog prekida stanične stjenke i eventualne smrti stanice. Tobramicin ima baktericidne učinke u koncentracijama jednakim ili malo većim od inhibicijskih koncentracija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Granica osjetljivosti

Ustanovljena granica osjetljivost za parenteralnu primjenu tobramicina ne odgovara onoj kod inhalacijske primjene lijeka. Sputum kod cistične fibroze (CF) pokazuje inhibitorno djelovanje na lokalnu biološku aktivnost inhalacijskih aminoglikozida.

Uslijed toga potrebno je da koncentracije inhalacijskog tobramicina u sputumu budu nekih deset i dvadeset pet puta iznad minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) za supresiju rasta bakterije P. aeruginosa i baktericidnu aktivnosti. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima 90% bolesnika koji su primali tobramicin imalo je u sputumu 10 puta veće koncentracije od minimalne inhibicijske koncentracije (MIC) za P. aeruginosa izoliranih u tih bolesnika i 84% bolesnika koji su primali tobramicin postigli su 25 puta više vrijednosti od najviše MIC vrijednosti. Klinička korist je i dalje postignuta u većine bolesnika s izoliranim sojevima, za koje je MIC vrijednost znatno viša od granica osjetljivosti za parenteralnu primjenu.

- 7 - 15 - 09 - 2020

Osjetljivost

U nedostatku konvencionalne granice osjetljivosti, kod inhalacijske primjene, moraju se primijeniti mjere opreza kod definiranja organizma kao osjetljivog ili neosjetljivog na inhalacijski tobramicin.

U kliničkim ispitivanjima s inhalacijskim tobramicinom, većina bolesnika (88%) s izolatima bakterije P. aeruginosa s MIC < 128 μg/ml u kontroli za tobramicin, pokazali su poboljšanje plućne funkcije nakon liječenja. Bolesnici s izolatima bakterije P. aeruginosa u kojih je na početku liječenja MIC za tobramicin ≥ 128 μg/ml imaju manje izgleda za klinički odgovor.

Na osnovi in vitro podataka i/ili iskustava kliničkih ispitivanja, za organizme vezane za plućne infekcije kod CF, može se očekivati sljedeći odgovor na terapiju tobramicinom:

Liječenje tobramicinom u kliničkim ispitivanjima pokazuje malo, ali jasno povećanje MIC-ova (minimalne inhibicijske koncentracije) za izolirane sojeve P. aeruginosa za tobramicin, amikacin i gentamicin. Svakih dodatnih 6 mjeseci liječenja rezultiralo je postupnim povećanjima sličnim u veličini, kao što su primijećene tijekom 6 mjeseci kontroliranih ispitivanja. Prevladavajući mehanizam rezistencije na aminoglikozide sojeva P. aeruginosa, izoliranih kod kronično inficiranih pacijenata s CF-om, je nepropusnost definirana kao opći nedostatak osjetljivosti za sve aminoglikozide. Izolati bakterije P. aeruginosa u bolesnika s CF-om pokazuju i adaptivnu rezistenciju na aminoglikozide koju karakterizira vraćanje te osjetljivosti nakon što se antibiotik ukine.

Ostali podaci

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje BRAMITOBOM se provodilo u naizmjeničnim ciklusima kako je prethodno opisano, što je dovelo do poboljšanja funkcije pluća, s rezultatima koji su se održali iznad početnih vrijednosti tijekom terapije i tijekom 28 dana bez terapije.

U kliničkim ispitivanjima s tobramicinom nema podataka u bolesnika ispod 6 godina.

Nema dokaza da su bolesnici liječeni tobramicinom do najviše 18 mjeseci imali veći rizik od infekcije s B. cepacia, S. maltophili ili A. xylosoxidans, nego što se očekuje u bolesnika koji nisu liječeni tobramicinom. Vrste Aspergillus se češće nalaze u sputumu bolesnika koji su liječeni tobramicinom, meĎutim klinički ishod poput alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA) rijetko je zabilježen i sa sličnom učestalošću kao u kontrolnoj skupini.

Apsorpcija i distribucija

Nakon oralne primjene samo 0,3–0,5% lijeka pojavljuje se u mokraći kao dokaz sistemske apsorpcije. Nakon primjene putem nebulizatora u 6 bolesnika s cističnom fibrozom, srednja apsolutna bioraspoloživost bila je oko 9,1% doze. Sistemska apsorpcija tobramicina prilikom inhalacije aerosola je vrlo mala, s ograničenim prelaskom inhaliranog lijeka u sistemsku cirkulaciju. Procjenjuje se da se približno 10% količine lijeka prethodno raspršenog taloži u plućima, dok preostalih 90% ili ostaje u nebulizatoru, u ustima i ždrijelu i biva progutano ili je izdahnuto u atmosferu.

Koncentracije u sputumu: Deset minuta nakon inhalacije prvih 300 mg doze BRAMITOBA, prosječna koncentracija tobramicina u sputumu bila je 695,6 μg/g (u rasponu: od 36 do 2 638 μg/g). Tobramicin se ne akumulira u sputumu. Nakon 20 tjedana liječenja BRAMITOBOM prosječna koncentracija tobramicina u sputumu, 10 minuta nakon inhalacije, iznosila je 716,9 μg/g (u rasponu: od 40 do 2 530 μg/g). Zabilježena je velika promjenjivost koncentracije tobramicina u sputumu. Dva sata nakon inhalacije koncentracije u sputumu pale su za približno 14% u odnosu na koncentracije tobramicina izmjerene 10 minuta nakon inhalacije.

- 8 - 15 - 09 - 2020

5377561483234Koncentracije u serumu: Medijan koncentracija tobramicina u serumu, 1 sat nakon inhalacije jedne doze od 300 mg BRAMITOBA u bolesnika s CF-om, iznosio je 0,68 μg/ml (u rasponu: 0,06 μg/ml –1,89 μg/ml). Nakon 20 tjedana liječenja tobramicinom medijan koncentracija tobramicina u serumu, 1 sat nakon uzimanja doze, iznosio je 1,05 μg/ml (raspon: BLQ (od engl. Below the Limit of Quantitation) - 3,41μg/ml).

Eliminacija

Eliminacija tobramicina primijenjenog inhalacijom nije ispitivana. Nakon intravenskog davanja sistemski se apsorbirani tobramicin izlučio uglavnom glomerularnom filtracijom. Poluvrijeme eliminacije tobramicina iz seruma iznosi oko 2 sata. Manje od 10% tobramicina veže se na proteine plazme. Nakon primjene, neresorbirani tobramicin se vjerojatno primarno eliminira iskašljavanjem sputuma.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ciljni organi toksičnosti su bubrezi i vestibularno-kohlearna funkcija. Općenito, znakovi i simptomi nefrotoksičnosti i ototoksičnosti pojavili su se pri sistemskim koncentracijama tobramicina višim od onih koje se mogu postići inhalacijom u preporučenoj kliničkoj dozi.

U nekliničkim ispitivanjima, primjena inhaliranog tobramicina u periodu do 28 uzastopnih dana, dovodi do umjerenih, nespecifičnih i potpuno reverzibilnih (nakon prekida liječenja) znakova iritacije dišnih putova, a pri najvišim dozama i do znakova toksičnog djelovanja na bubrege.

Nisu vršena ispitivanja toksičnosti inhaliranog tobramicina na reproduktivnu funkciju, ali potkožna primjena doze u visini do 100 mg/kg/dan tijekom organogeneze u štakora, nije dovela do teratogenih učinaka. Kod kunića je potkožna primjena doza 20 - 40 mg/kg izazvala toksičnost za majku i pobačaje, ali nije bilo dokaza o teratogenim učincima.

Na osnovu podataka prikupljenih u ispitivanjima na životinjama, ne može se isključiti rizik od toksičnih učinaka (ototoksičnosti) za vrijeme prenatalne izloženosti lijeku.

Tobramicin nije pokazao genotoksičnost.

Natrijev klorid Sulfatna kiselina

Natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) Voda za injekcije

BRAMITOB se ne smije razrjeĎivati, niti miješati s drugim lijekovima u nebulizatoru, zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti.

2 godine

Nakon prvog otvaranja jednodoznog spremnika: Odmah upotrijebiti.

Rok valjanosti u primjeni: BRAMITOB vrećice sa spremnicima (prije ili nakon otvaranja) mogu biti pohranjene do 3 mjeseca pri temperaturi do 25°C.

Čuvati u hladnjaku (na 2-8°C).

- 9 - 15 - 09 - 2020

Otopina BRAMITOBA u jednodoznom spremniku uobičajeno je žućkaste boje. Moguće je uočiti promjenu boje, koja ne znači gubitak djelotvornosti lijeka, ukoliko je lijek čuvan prema propisanim uvjetima.

56 (14x4) jednodoznih polietilenskih spremnika s 4 ml otopine, po 4 spremnika u zaštitnoj vrećici, u kutiji.

Za jednokratnu uporabu.

Upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja jednodoznog spremnika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bramitob sadrži tobramicin koji je antibiotik iz obitelji aminoglikozida. Koristi se za liječenje infekcija izazvanih bakterijom Pseudomonas aeruginosa.

Bramitob se koristi za liječenje kroničnih plućnih infekcija izazvanih bakterijom Pseudomonas u bolesnika s cističnom fibrozom. Uništava bakterije i pridonosi poboljšanju disanja. Pseudomonas je vrlo rasprostranjena bakterija. Gotovo svi bolesnici s cističnom fibrozom tijekom svog života u nekom periodu budu inficirani tom bakterijom. Neki bolesnici dobiju ovu infekciju tek kasnije u životu, dok ih neki dobiju u ranoj životnoj dobi. Ukoliko infekcija nije pod odgovarajućom kontrolom, uništava tkivo pluća, uzrokujući tako daljnje probleme. Bramitob je antibiotik koji se inhalira (udiše), te na taj način tobramicin može izravno doprijeti u pluća i tamo djelovati protiv bakterija koje uzrokuju infekciju.

Bramitob je indiciran samo u bolesnika od navršenih 6 godina života i više.

Kako bi se postigli najbolji rezultati, molimo Vas da uzimate lijek onako kako je preporučeno.

Nemojte primjenjivati Bramitob:

- ako ste alergični na tobramicin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) ili bilo koju vrstu aminoglikozidnih antibiotika.

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u dijelu Drugi lijekovi i Bramitob.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Bramitob.

Tobramicin u Bramitobu pripada skupini lijekova koja ponekad može izazvati gubitak sluha, omaglicu i oštećenje bubrega (vidjeti također dio

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Upute za uporabu Bramitoba navedene su nakon dijela o doziranju.

- 2 - 08 - 04 - 2024

Bramitob se ne smije miješati niti razrjeĎivati u nebulizatoru s drugim lijekovima.

Ako uzimate nekoliko različitih lijekova za liječenje cistične fibroze, morali biste ih uzimati sljedećim redoslijedom:

- bronhodilatator (npr., salbutamol), nakon toga - prsna fizioterapija, nakon toga

- drugi lijekovi za inhaliranje, nakon toga - Bramitob

Provjerite s Vašim liječnikom ovaj redoslijed Vašeg liječenja.

Bramitob bi se trebao uzimati s čistim, suhim nebulizatorom PARI LC PLUS ili PARI LC SPRINT za višekratnu uporabu (samo za Vašu osobnu uporabu) uz odgovarajući kompresor. Upitajte Vašeg liječnika ili fizioterapeuta za savjet oko uporabe kompresora.

Jednodozni spremnik Bramitoba otvara se neposredno prije uporabe. Sva odmah neiskorištena otopina mora se baciti.

Doziranje

- Doza (jedan spremnik od 4 ml) je ista za sve bolesnike iznad 6 godina.

- Koristite dva spremnika na dan tijekom 28 dana. Udahnite sadržaj jednog spremnika ujutro i jednog navečer. Razmak izmeĎu doza mora iznositi 12 sati.

- Zatim imate 28 dana tijekom kojih ne uzimate lijek, a nakon toga opet slijedi ciklus od 28 dana liječenja.

- Važno je koristiti proizvod dva puta na dan, svaki dan tijekom 28 dana liječenja i da se pridržavate naizmjeničnih ciklusa od 28 dana uzimanja i 28 dana neuzimanja lijeka. Bramitob koristite na ovaj način sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Ako primijenite više Bramitoba nego što ste trebali

Ako udahnete previše Bramitoba, možete postat jako promukli. Obavezno se javite liječniku čim prije.

Ako ste zaboravili primijeniti Bramitob

- ako je preostalo više od 6 sati do sljedeće uobičajene doze odmah uzmite Bramitob. - ako je preostalo manje od 6 sati do sljedeće uobičajene doze preskočite ovu dozu. Nakon toga nastavite sa sljedećom dozom prema uobičajenom rasporedu.

Upute za uporabu:

Bramitob je namijenjen za uporabu putem nebulizatora. Nemojte ga koristiti na neki drugi način.

1. Temeljito operite ruke sapunom i vodom prije otvaranja jednodoznog spremnika prema sljedećim uputama.

2. Savijte jednodozni spremnik u smjeru naprijed-natrag (slika A).

3. Pažljivo odvojite taj spremnik od preostalih spremnika, prvo s vrha, a zatim u sredini (slika B), a ostale spremnike ostavite u zaštitnoj vrećici.

4. Otvorite jednodozni spremnik okretanjem pokretnog poklopca kako je prikazano na slici u smjeru označenom strelicom (slika C).

5. Nježno istisnite sadržaj spremnika u komoru nebulizatora (slika D).

- 3 - 08 - 04 - 2024

6. Uključite kompresor.

7. Provjerite izlazi li neprekidno izmaglica iz nastavka za usta. 8. Uspravno sjednite ili stojte tako da možete normalno disati.

9. Postavite nastavak za usta izmeĎu zubi i na vrh jezika. Dišite normalno, ali samo na usta (možete se poslužiti štipaljkom za nos). Pokušajte svojim jezikom ne blokirati kraj nastavka za usta i time prekinuti protok.

10. Nastavite tako disati sve dok ne potrošite sav Bramitob, što traje otprilike 15 minuta.

11. Ako Vas prekinu, ako morate kašljati ili se odmoriti tijekom ovog postupka, isključite kompresor kako biste sačuvali lijek. Ponovno uključite kompresor kad budete spremni nastaviti s postupkom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Održavanje nebulizatora i kompresora:

Pridržavajte se uputa proizvoĎača za održavanje i uporabu Vašeg nebulizatora i kompresora.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga. Ako niste sigurni što su neke od navedenih nuspojava, upitajte Vašeg liječnika za pojašnjenje.

Najčešće nuspojave Bramitoba koje se mogu javiti u više od 1 od 100 osoba su: kašalj, promuklost.

Manje česte nuspojave Bramitoba koje se mogu javiti u više od 1 od 1000 osoba su: bjelkaste naslage u ustima (upale uzrokovane kandidom), vrtoglavica, gubitak sluha, pojačano lučenje sline, upala jezika, osip, grlobolja i povećana vrijednost jetrenih enzima u krvi, glasno disanje, mučnina, suhoća sluznice nosa, iskašljavanje krvi, grlobolja (orofaringitis), bol u prsnom košu, glavobolja, nedostatak zraka, slabost, jače stvaranje sputuma (sadržaja koji iskašljavate) nego obično, bol u želucu i gljivična infekcija.

Rijetke nuspojave koje se mogu javiti u više od 1 od 10 000 osoba su: gubitak apetita, zvonjenje u ušima, stezanje u prsima ili otežano disanje, gubitak glasa, krvarenje iz nosa, curenje iz nosa, vrijedovi u ustima, povraćanje, promjene osjeta okusa, astma, omaglica, gubitak snage, vrućica i bol, lagingitis (promjena glasa s grloboljom i otežanim disanjem).

Vrlo rijetke nuspojave koje se mogu javiti u manje od 1 od 10 000 osoba su: oticanje limfnih čvorova, omamljenost, problemi s ušima, uhobolja, hiperventilacija, sinusitis, proljev, alergijske reakcije uključujući urtikariju i svrbež, manjak raspoloživog kisika u krvi i tjelesnim tkivima (hipoksija), bol u leĎima, bol u trbuhu, i općenito loše se osjećati.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek je namijenjen za jednokratnu uporabu.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici, vrećici i kutiji.

- 4 - 08 - 04 - 2024

Bramitob možete koristiti i u slučaju promjene boje.

Rok valjanosti tijekom uporabe: Bramitob vrećice sa spremnicima (originalne ili otvorene) mogu biti pohranjene do 3 mjeseca na temperaturi ne višoj od 25ºC.

Čuvati u hladnjaku (na 2-8ºC). MeĎutim, ako nemate hladnjak primjerice, tijekom transporta lijeka, možete čuvati spremnike na sobnoj temperaturi, do 25ºC, najdulje 3 mjeseca.

Čuvajte spremnike u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja spremika: Odmah upotrijebiti.

Nakon prve uporabe: Odmah zbrinite upotrebljeni jednodozni spremnik.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bramitob sadrži

- Djelatna tvar je tobramicin. Jedan jednodozni spremnik od 4 ml sadrži 300 mg tobramicina.

- Drugi sastojci su natrijev klorid, sulfatna kiselina, natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) i voda za injekcije.

Kako Bramitob izgleda i sadržaj pakiranja Otopina za nebulizator.

Bistra, žućkasta otopina.

Jedno pakiranje Bramitoba sadrži 56 (14x4) jednodoznih polietilenskih spremnika s 4 ml otopine, po 4 spremnika u zaštitnoj vrećici.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16

1010 Beč Austrija

ProizvoĎač

Chiesi Farmaceutici S.p.A. 96, Via S. Leonardo 43122 Parma

Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Providens d.o.o.

Kaptol 24

10 000 Zagreb Republika Hrvatska tel: +385 1 48 74 500

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2024.

- 5 - 08 - 04 - 2024